HU211474A9 - Azole compounds, their production and use - Google Patents

Azole compounds, their production and use Download PDF

Info

Publication number
HU211474A9
HU211474A9 HU95P/P00243P HU9500243P HU211474A9 HU 211474 A9 HU211474 A9 HU 211474A9 HU 9500243 P HU9500243 P HU 9500243P HU 211474 A9 HU211474 A9 HU 211474A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
compound
salt
difluorophenyl
triazolone
Prior art date
Application number
HU95P/P00243P
Other languages
English (en)
Inventor
Katsumi Itoh
Kenji Okonogi
Norikazu Tamura
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU211474A9 publication Critical patent/HU211474A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Polymerization Catalysts (AREA)
  • Coloring (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1. A találmány tárgya
A találmány tárgyát gombaölő hatású gyógyászati készítményekként alkalmazható azol-vegyületek és ezek alkalmazása képezi.
2. A technika állása
Számos gombaölő hatású vegyületet írtak már eddig le (például EPA 122 693, 122 056 és 332 387). Ezeknek a vegyületeknek a gyógyászati hatása a gombaölő aktivitás, a gombaölő spektrum, a mellékhatások és a farmakokinelikai viselkedés szempontjából azonban nem kielégítő.
A szokásos gombaölő szerek nem fejtenek ki megfelelő gyógyhatást, emellett számos probléma lép fel a mellékhatások, a farmakokinetikai viselkedésük, az ismételt fertőzés és a hatóanyaggal szemben fellépő rezisztencia következtében.
Az említett problémák megoldásának céljából szükség van nagy biztonságú, in vivő jobb abszorpciós képességű és potenciálisabb gombaölő hatású gyógyászati anyagokra.
A találmány összefoglalása
Találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű azolvegyületek. ahol Ar jelentése helyettesített fenilcsoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. vagy rövidszénláncú alkilcsoport. vagy R1 és R2 együtt rövidszénláncú alkiléncsoportot alkot, R3 jelentése szénatomon keresztül kapcsolódó csoport. R4 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport.
X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport. és Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport. amely adott esetben rövidszénláncú alkilcsoportlal lehet helyettesítve.
valamint sóik.
Találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű azolvegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények is.
Az előnyös megvalósítási módok
Az (I) általános képletben Árjelentésében a helyettesített fenilcsoport például olyan fenilcsoport lehet, amely egymástól függetlenül 1-3 szubsztituenst tartalmaz a következők közül: halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), halogénezett rövidszénláncú (C|_3) alkilcsoport és halogénezett rövidszénláncú (C|_J alkoxicsoport. így 2,4-difluor-fenil-, 2,4-diklórfenil-. 4-klór-fenil-. 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 2-fluor-fenil-. 4-(trifluor-metil)-fenil-, 2-fluor-4-klór-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil-, 4-(trifluor-metoxi)-fenil-. 2,4,6trifluor-fenil-. 4-bróm-fenil-csoport. amelyek közül különösen előnyös az egy vagy két fluoratommal helyettesített fenilcsoport.
R1 és R2 jelentésében a rövidszénláncú alkilcsoportok lehetnek például egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoportok. így metil-, etil-, propil- vagy izopropil-esoport, amelyek közül különösen előnyös a metilcsoport.
R1 és R2 jelentésében előnyösek a következő kombinációk: hidrogénatom és hidrogénatom, hidrogénatom és metilcsoport, és metilcsoport és metilcsoport. R1 és R2 jelentésében a rövidszénláncú alkiléncsoport lehet egyenes szénláncú rövidszénláncú (C2^) alkiléncsoport, így etilén-, propilén- vagy butiléncsoport, amelyek közül különösen előnyös az etiléncsoport.
R3 jelentésében a szénatomon keresztül kapcsolódó csoport lehet például adott esetben helyettesített alifás vagy aromás szénhidrogéncsoport, vagy adott esetben helyettesített aromás heterociklusos csoport.
Az adott esetben helyettesített alifás szénhidrogéncsoport például alkil-, cikloalkil-, alkenil- és alkinilcsoport, amelyek mindegyike lehet helyettesített. Az alkilcsoport lehet például egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos csoport, így metil-, etil-, propil-, butil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil- vagy dodecilcsoport, amelyek közül előnyösek a rövidszénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok (például metil-, etil-, propilvagy butilcsoport). A cikloalkilcsoport például 3-8 szénatomos lehet. így például lehet ciklopropil, ciklobutil-, ciklopentil-. ciklohexil-. cikloheptil- vagy ciklooktil-csoport, amelyek közül előnyösek a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok (például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoport). Az alkinilcsoport például 2-4 szénatomos alkenilcsoport, így lehet vinil-, propenil- és hűteni 1-csöpört, amelyek közül előnyösek a 2-3 szénatomos alkenilcsoportok (például vinil- vagy propenil-csoport). Az alkenilcsoportok például 2-4 szénatomosak, így etinil-, propinil- vagy buttnil-csoport, amelyek közül előnyösek a 2 vagy 3 szénatomos csoportok (például etinil- vagy propinil-csoport).
Az adott esetben helyettesített aromás szénhidrogéncsoport például adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport. Ilyen arilcsoport a fenil-, naftil-. bifenilil-, antril- és indenilcsoport, amelyek közül előnyösek a 6-10 szénatomos arilcsoportok (például fenil- vagy naftilcsoport).
Az adott esetben helyettesített aromás heterociklusos csoport például adott esetben helyettesített kondenzált vagy nem kondenzált aromás heterociklusos csoport, amely legalább egy nitrogén-, kén- vagy oxigén heteroatomot tartalmaz. A heterociklusos csoportok példáiként megemlítjük a következőket: imidazolil-, triazolil-. tetriazolil-. pirazolil-, piridil-, tiazolil-, tiadiazolil-, tienil-. furil-, pirrolil-, pirazinil-, pirimidinil-, oxazolil-, izoxazolil-, benzimidazolil-, imidazopirimidinil-, imidazopiridinil-, imidazopirazinil-, imidazopiridazinil-. benzotiazolil-, kinolil-. izokinolil-, kinazolinil- vagy indolil-csoporl. amelyek közül előnyösek az adott esetben helyettesített 5- vagy 6-tagú 1-3 heteroatomot. így nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok (például imidazolil-, triazolil-. tiazolil-. tiadiazolil-. tienil-, furil-. piridil- és pirimidinil-csoport).
Az adott esetben helyettesített alifás vagy aromás szénhidrogén csoportok és az adott esetben helyettesített aromás heterociklusos csoportok szubsztituense R3 jelentésénél az. adott (I) általános képletben lehet például a következő: hidroxilcsoport, adott esetben észte2
HU 211 474 A9 reze» karboxilcsoport (például karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy butoxi-karbonil-csoport), nitrocsoport, aminocsoport, acil-amino-csoport (például alkanoil-amino-csoport, így például acetil-amino-, propionil-amino- és butiril-amino-csoport), alkil-amino-csoport (például metil-amino-, dimetil-amino-, dielil-amino- vagy dibutil-amino csoport), adott esetben helyettesített ciklusos aminocsoport (például pirrolidinil-, morfolino-, piperidino-, piperazinil-, N-benzil-piperazinil-, Ν-acetil-piperazinil-, N-(p-metoxi-fenil)-piperazinil-, N-[p-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-piperazinil-, pirazolizinil- vagy perhidroazepinil-csoport), alkoxicsoport (például metoxi-, etoxi- vagy butoxicsoport), halogénatom (például fluor-, klór- vagy brómatom), halogén-alkil-csoport (például trifluor-metil-. diklór-metil- vagy trifluor-etil-csoport), halogénalkoxi-csoport (például trifluor-metoxi-, 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, 2,2,3,3-tetrafluorpropoxi-, 2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi-,
2,2,3,3.4,4,5,5-oktafluor-pentoxi- vagy 2-fluor-etoxicsoport), vagy oxocsoport, tioxocsoport, merkaptocsoport, alkil-tio-csoport (például metil-tio-, etil-tio- vagy butil-tio-csoport), alkilszulfonil-csoport (például mentánszulfonil-, etánszulfonil- vagy butánszulfonil-csoport), és alkanoilcsoport (például acetil-, formil-, propionil- vagy butiril-csoport). A szubsztituens lehet adott esetben helyettesített alkil-, cikloalkil-, alkenilvagy alkinilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport és adott esetben helyettesített kondenzált vagy nem kondenzált aromás heterociklusos csoport mint azt R3 jelentésénél megadtuk.
Az (I) általános képletben R4 jelentésében az acilcsoport lehet szerves karbonsavból származó acilcsoport, így például alkanoil-csoport, előnyösen 1-7 szénatomos alkanoil-csoport (például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pentánod-, hexánod- vagy heptanoil-csoport). különösen előnyösen 1-3 szénatomos alkanoilcsoport; aril-karbonil-csoport, előnyösen 7-15 szénatomos aril-karbonil-csoport (például benzoil- vagy naftalin-karbond-csoport). különösen előnyösen 7-11 szénatomos aril-karbonil-csoport; alkoxi-karbonil-csoport, előnyösen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbond-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonilcsoport), különösen előnyösen 2-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport; aril-oxi-karbond-csoport, előnyösen 715 szénatomos aril-oxi-karbond-csoport (például fenoxikarbonil-csoport), különösen előnyösen 7-11 szénatomos aril-oxi-karbond-csoport; aralkil-karbonil-csoport, előnyösen 8-20 szénatomos aralkil-karbonil-csoport (például benzd-karbonil-, fenetil-karbonil-, fenil-propilkarbond- vagy naftil-etil-karbonil-csoport), különösen előnyösen 8-14 szénatomos aralkil-karbonil-csoport; és így tovább. A felsorolt csoportok lehetnek egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítettek. A szubsztituensek lehetnek adott esetben halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport és halogénatom, mint azokat az előzőekben a nitrogéntartalmú heterociklusos csoportoknál felsoroltuk.
A felsorolt acilcsoportok előnyösen in vivő hidrolizálható csoportok. Külön példaként megemlítjük a formil-, az acetil-, a benzoil- és benzil-karbond-csoportokat.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak a molekulában, így két vagy több sztereoizomerként fordulhatnak elő. A sztereoizomerek, valamint ezek elegye is találmányunk tárgyát képezi. Az optikai izomerek szempontjából előnyös, ha R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metilcsoport, és az a szénatom, amelyhez az Ar jelentésében lévő helyettesített fenilcsoport kapcsolódik, és az a szénatom, amelyhez az R2 szubsztituens kapcsolódik, R konfigurációjú.
Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket és sóikat előállíthatjuk például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott - vagy sójával reagáltatunk.
A reakciót lefolytathatjuk a reakcióval szemben inért oldószerben. Ilyen oldószer például a víz; a ketonok, így az aceton; a szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid; az éterek, így a dietil-éter, a tetrahidrofurán és a dioxán; a nitrilek, így az acetonitril; az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és xilol; a halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, a kloroform és az 1,2-diklór-etán; az észterek, így az etil-acetát; az amidok, így a dimetil-formamid, az acetamid és a dimetilacetamid; az ureilének, így az l,3-dimetil-2-imidazolidinon; és hasonlók. A felsorolt oldószereket használhatjuk önmagukban vagy megfelelő keverési arányban.
A reakciót előnyösen bázis jelenlétében folytatjuk le. Ilyen bázis lehet például alkálifém-hidroxid (például lítium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid), alkálifém-hidrid (például kálium-hidrid vagy nátriumhidrid), alkálifém-karbonát (például lítium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, cézium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát), szerves sav sója (például nátrium-acetát), alkálifém-alkoholát (például nátriummetilát vagy kálium-terc-butilát), tetrabutil-ammóniumfluorid, bisz(tri-n-butil-ón)-oxid, és hasonlók.
A (III) általános képletű vegyület helyett fémsóját (például alkálifémsóját, így nátrium- vagy káliumsóját) is használhatjuk, és a reakciót az előzőekben megadott oldószerben folytathatjuk le a kívánt vegyület előállítására.
A bázist a (II) általános képletű vegyületre számítva általában mintegy 0,001 és 100 ekvivalens, előnyösen mintegy 0,01 és 50 ekvivalens közötti mennyiségben alkalmazzuk.
A (III) általános képletű vegyületet vagy sóját a (II) általános képletű vegyületre számítva mintegy 1 és 100 ekvivalens, előnyösen mintegy 1 és 50 ekvivalens közötti mennyiségben alkalmazzuk.
A reakcióhőmérséklel nem különösebben korlátozott, általában mintegy 0 és 150 ’C, előnyösen mintegy 10 és 120 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakcióidő általában mintegy néhány perctől néhány tíz óráig (például 5 perctől 50 óráig) terjed.
HU 211 474 A9
Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket és sóikat előállíthatjuk például úgy, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentés a fentiekben megadott - vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott - vagy sójával reagáltatunk.
A reakciót általában a reakcióval szemben inért oldószerben folytatjuk le. Ilyen oldószerek lehetnek a víz; ketonok, így aceton; szulfoxidok, így dimetil-szulfoxid; éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; nitrilek, így például acetonitril; aromás szénhidrogének, így például benzol, toluol vagy xilol; halogénezett szénhidrogének, így például diklór-metán, kloroform vagy 1,2-diklór-etán; észterek, így például etil-acetát; amidok, így például dimetil-formamid, acetamid vagy dimetil-acetamid; ureilének, így például 1,3-dimetil-2-imidazolidinon; és hasonlók. Az oldószereket használhatjuk önmagukban vagy megfelelő arányú elegyeik formájában.
A reakciót előnyösen bázis jelenlétében folytatjuk le. A bázis lehet alkálifém-hidroxid (például lítium-hidroxid. kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid); alkálifém-hidrid (így például kálium-hidrid vagy nátriumhidrid), alkálifém-karbonát (például lítium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, cézium-karbonát, káliumkarbonát vagy nátrium-karbonát), szerves sav sója (például nátrium-acetát), alkálifém-alkoholát (például nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát). tetrabutilammónium-fluorid és hasonlóak.
A bázist a (IV) általános képletű vegyületre számítva általában mintegy 0,01 és 100 ekvivalens, előnyösen mintegy 0.01 és 50 ekvivalens közötti mennyiségben használjuk.
Az (V) általános képletű vegyületet vagy sóját a (IV) általános képletű vegyületre vagy sójára számítva mintegy 1 és 100 ekvivalens, előnyösen mintegy 1 és 50 ekvivalens közötti mennyiségben használjuk.
A reakcióhőmérséklet nem különösebben korlátozott. általában mintegy 0 és 150 °C, előnyösen mintegy 10 és 120 °C közötti.
A reakcióidő általában néhány perctől néhány tíz óráig (például 5 perctől 50 óráig) terjed.
Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket és sóikat előállíthatjuk például úgy, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott - vagy sóját egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott - reagáltatjuk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott - hidrolizáljuk.
A (IV) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját általában oldószer nélkül vagy a reakcióval szentben mert oldószer jelenlétében folytatjuk le. Ilyen oldószerek például a halogénezett 'szénhidrogének (például diklór-metán, kloroform vagy szén-tetraklorid), az aromás szénhidrogének (például benzoi, toluol, xilol). az éterek (például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán és hasonlók). A reakcióhőmérséklet nem különösen korlátozott, általában mintegy 20 és 200 °C, előnyösen mintegy 150 és 190 °C közötti. A reakcióidő mintegy 30 perctől 4 óráig terjed.
A (VII) általános képletű vegyület hidrolízisét szokásos módon víz vagy szerves oldószer (például alkohol, így metanol és etanol; éter, így dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán) jelenlétében folytatjuk le, ezeket használhatjuk önmagukban vagy keverékeik formájában, és a reakciót mintegy 0 és mintegy +40 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakciósebesség meggyorsításának céljából a reakcióelegyhez adhatunk bázist (például nátrium-hidroxidot, kálium-karbonátot, tetrabutil-ammónium-fluoridot, kálium-fluoridot és cézium-fluoridot), vagy savat (például sósavat, ecetsavat, bór-trifluoridot, titán-tetrakloridot, ón-tetrakloridot és Dowex 50 W-t). A reakcióhőmérséklet általában mintegy 0 és 20 °C közötti, a reakcióidő általában mintegy 30 perc és 2 óra közötti.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállíthatók úgy is, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott - vagy sóját egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése a fentiekben megadott és W jelentése halogénatom (például klór-, bróm- vagy jódatom) vagy R5SO?- általános képletű csoport - ahol R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. trifluor-metil-, fenil- vagy tolilcsoport - reagáltatunk.
A reakciót általában víz vagy szerves oldószer (például alkohol, így metanol, etanol, izopropil-alkohol; éter. így tetrahidrofurán és dioxán; amid, így dimetilformamid; szulfoxid. így dimetil-szulfoxid; aromás szénhidrogén, így benzol és toluol) jelenlétében folytatjuk le. amelyeket használhatunk önmagukban vagy keverékeik formájában, és a reakciót mintegy -20 *C és +100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakciósebesség meggyorsítására adhatunk a reakcióelegyhez bázist, így alkálifém-alkoholátot (például nátriummetilátot vagy nátrium-etilátot), alkálifém-hidroxidot (például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot), alkálifém-karbonátot (például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot).
Az (I) általános képletű vegyületeket (ahol R4 jelentése acilcsoport) és sóikat előállíthatjuk egy (I) általános képletű vegyületnek (ahol R4 jelentése hidrogénatom) vagy sójának az acilezésével is. Az acilezést például úgy folytatjuk le, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott - vagy sóját egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben R6 jelentése egy R4-nél a fentiekben megadott acilcsoport és W' jelentése halogénatom (például klór-vagy brómatom) vagy OR7 általános képletű csoport [ahol R7 jelentése szerves karbonsavból származó acilcsoport (előnyösen alkanoilcsoporl. így acetil- vagy propionilcsoport)] vagy sójával reagáltatunk.
A reakciót általában oldószer nélkül vagy a reakcióval szemben inért oldószerben folytatjuk le. Az oldószerek lehelnek ketonok. így aceton; szulfoxidok, így dimetil-szulfoxid; éterek, így dietil-éter. tetrahidrofu4
HU 211 474 A9 rán vagy dioxán; nitrilek, így acetonitril; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol; halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform vagy 1,2diklór-etán; észterek, így etil-acetát; amidok, így dimetil-formamid, acetamid vagy dimetil-acetamid; ureilének, így l,3-dimetil-2-imidazolidinon és hasonlók. A reakciósebesség meggyorsításának céljából a reakcióelegyhez bázist (például dimetil-amino-piridint, piridint, pikolint vagy trietil-amint) adhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket használhatjuk sóikként is, a sók lehetnek farmakológiailag elfogadható sók, így szervetlen sók (például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok vagy foszfátok), és szerves sók (például acetátok, tartarátok, citrátok, fiimarátok, maleátok, toluolszulfonátok vagy metánszulfonátok).
A kiindulási (III), (IV), (VII), (VIII) és (X) általános képletű vegyületek sói az (I) általános képletű vegyületeknél is említett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a reakcióelegyből ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. így extrahálással, bepárlással, semlegesítéssel, szűréssel, átkristályosítással, oszlopkromatográfiásan vagy vékonyrétegkromatográfiásan.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik legalább két sztereóizomerrel rendelkeznek. Az izomerek és izomer-elegyek is találmányunk oltalmi körébe tartoznak, de kívánt esetben az izomereket külön állíthatjuk elő. így például az (I) általános képletű vegyület egyik izomerjét előállíthatjuk a (II), (IV), (VII), (VIII) és (X) általános képletű kiindulási vegyület egyes izomerjéből. Ha termékként két vagy több izomer elegyet kapunk, ezeket ismert elválasztási módszerekkel választhatjuk el. így például optikailag aktív savval (például kámforszulfonsavval vagy borkősavval) sót képzünk, vagy pedig különböző kromatográfiás módszerekkel, frakcionált átkristályosítással és így tovább.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyülethez az előzőekben említett szervetlen vagy szerves savnak az adagolásával.
A (XV) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (II) általános képletű intermedierek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, annak a szénatomnak, amelyhez az Ar szubsztituens kapcsolódik, a konfigurációja S, és annak a szénatomnak, amelyhez az R2 szubsztituens tartozik, a konfigurációja R, előállíthatjuk az a) reakcióvázlat szerint. A képletekben Me jelentése metilcsoport, Et jelentése etilcsoport, Pr jelentése propil csoport, Ph jelentése fenilcsoport, a többi szubsztituensek jelentése pedig a fentiekben megadott.
A találmány szerinti (XII) általános képletű vegyületeket a b) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban THP jelentése tetrahidropiranil-csoport, a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (IV) általános képletű intermedierek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport és annak a szénatomnak, amelyhez az Ar szubsztituens kapcsolódik, a konfigurációja R, és annak a szénatomnak, amelyhez R2 szubsztituens kapcsolódik, a konfigurációja S, előállíthatjuk a c) reakcióvázlat szerint. A képletben Ms jelentése metánszulfonil-csoport, a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott.
A (XXIII) általános képletű intermediereket élőállíthatjuk a d) reakcióvázlat szerint is, ahol a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott.
A (XXVI) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (VIII) általános képletű intermedierek, ahol R1 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport és annak a szénatomnak, amelyhez az Ar szubsztituens kapcsolódik, a konfigurációja R, és annak a szénatomnak, amelyhez az R2 szubsztituens kapcsolódik, a konfigurációja R, előállíthatjuk az e) reakcióvázlat szerint. A képletekben Bu jelentése butilcsoport, a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott.
A kapott (XXVI) általános képletű vegyületeket az olyan (VIII) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, ahol R4 jelentése acilcsoport, a reakciót a (X) általános képletű vegyületek acilezési reakciójához hasonlóan folytatjuk le.
A (XXVIII) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (V) általános képletű intermedierek, ahol Y és Z jelentése metincsoport, előállíthatjuk az f) reakcióvázlat szerint. A képletekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott.
Az Y helyén nitrogénatomot és Z helyén metincsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket, azaz a (XXX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a g) reakcióvázlat szerint. A képletekben Ac jelentése acetilcsoport, a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott.
Az Y helyén metincsoportot és Z helyén nitrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket, azaz a (XXXII) általános képletű vegyületeket a h) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A képletekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott.
Az Y és a Z helyén nitrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket, azaz a (XXIV) általános képletű vegyületeket az i) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A képletekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott.
A találmány szerinti (VI) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő.
Az előzőekben ismertetett kiindulási vegyületeket a reakcióelegyből ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, így extrahálással, bepárlással, semlegesítéssel, szűréssel, átkristályosítással, oszlopkromatográfiásan és vékonyrétegkromatográfiásan.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik alacsony toxicitásúak és potenciális gombaölő hatásúak, széles gombaölő spektrummal (például hatásosak a Candida, Aspergillus és Cryptococcus törzsekbe tartozó gombákkal szemben) rendelkeznek, és alkalmazhatók a gombás fertőzések (így candidosis, aspergillosis vagy cryptococcosis) megelőzésére és kezelésére emlősöknél (például embereknél, háziállatoknál, szárnyasoknál). Az (I) általános képletű vegyületek és sóik alkalmazhatók mezőgazdasági célra is gombaölő készítményekben.
Az (1) általános képletű vegyületeket és sóikat biz5
HU 211 474 A9 tonságosan adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan a megfelelő gyógyászati készítmények formájában embereknek, így orális készítményekként (például porok, granulátumok, tabletták vagy kapszulák formájában), parenterális készítményekként [például injekciós készítmények, külsőleg alkalmazható készítmények, (így orron át vagy bőrön alkalmazható készítmények), kúpok (például rektális vagy vaginális kúpok) és így tovább formájában] önmagukban vagy pedig megfelelő farmakológiailag elfogadható hordozóanyaggal, töltőanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt.
A készítményeket a gyógyszeriparban ismert módon állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját például injekciós készítménnyé, így vizes injekciós készítménnyé alakíthatjuk diszpergálószerrel (például Tween 80-nal [Atlas Powder cég terméke, Amerikai Egyesült Államok], HCO 60-nal [Nikko Chemicals cég terméke, Japán], karboxi-metil-cellulózzal vagy nátrium-algináttal), konzerválószerrel (például metil-parabénnel, propil-parabénnel, benzil-alkohollal vagy klór-butanollal), izotonizálószerrel (például nátrium-kloriddal, glicerinnel, szorbittal vagy glükózzal), vagy hasonlókkal, vagy készíthetünk olajos injekciós készítményt növényi olajban (például olívaolajban, szezámolajban, földimogyoróolajban, gyapotmagolajban vagy kukoricaolajban). vagy propilén-glikolban vagy hasonlóban történő oldással, szuszpendálással vagy emulgeálással.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat orális készítményekké alakíthatjuk például úgy, hogy azokat például töltőanyagokkal (például laktózzal, cukorral vagy keményítővel), szétesést elősegítő szerekkel (például keményítővel vagy kalcium-karbonáttal), kötőanyaggal (például keményítővel, gumiarábikummal, karboxi-metil-cellulózzal, polivinil-pirrolidonnal vagy hidroxi-propil-cellulózzal), síkosítóanyaggal (így talkummal, magnézium-sztearáttal vagy polietilén-gliko) 6000-rel). vagy hasonlóval nyomás alatt sajtoljuk, majd kívánt esetben ismert módon ízmaszkírozó vagy enterális vagy késleltetett hatóanyagleadású bevonattal vonjuk be. A bevonószer lehet például hidroxi-propilmetil-cellulóz. etil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, polioxietilén-glikol, Tween 80, Pluronic F68, cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, hidroxi-metil-cellulóz-acetát-szukcinát. Eudoragit (Rohm cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság; metakrilsav és akrilsav kopolimerje) és színezékek. így titán-oxid és vörös vas-oxid.
Külsőleg alkalmazásra kerülő készítmények esetén az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját például szilárd, félszilárd vagy folyékony készítménnyé alakíthatjuk, ismert módon. A szilárd készítmények előállítása esetén az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját alkalmazhatjuk önmagában vagy töltőanyagokkal (például glükózzal, mannittal, keményítővel vagy mikrokristályos cellulózzal), sűrítőszerekkel (például természetes gumival, cellulóz-származékokkal, akrilsav polimerekkel). stb. együtt, és így állítunk elő por készítményt. Folyékony készítmények előállítása esetén az előállítási lépések az olajos vagy vizes szuszpenzióknak az injekciós készítmények esetén történő előállításához hasonló. Félszilárd készítmények közül előnyösek a vizes vagy olajos gélek és kenőcsök. A felsorolt készítményekhez adhatunk pH-beállító szert (például karbonsavat, foszforsavat, citromsavat, sósavat vagy nátrium-hidroxidot), antiszeptikus szert (például p-hidroxi-benzoátokat, klór-butanolt vagy benzalkóniumkloridot) és hasonlót. A vegyületek alkalmazhatók a bőr vagy a nyálkahártya membrán sterilizálására, illetve fertőtlenítésére kenőcskészítményekben, amelyek mintegy 0,1-100 mg hatóanyagot tartalmaznak 1 g vazelin vagy lanolin alapanyagra számítva.
Kúpok előállításának céljából az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját ismert módon olajos vagy vizes szilárd, félszilárd vagy folyékony kúpokká alakítjuk. Az olajos alapanyag lehet nagy szénatomszámú zsírsav-glicerid (például kakaóvaj, Witepszol-ok [Dynamite-Nobel cég terméke], közepes szénalomszámú zsírsavak, például Migriol [Dynamite-Nobel cég terméke], növényi olaj, például szezámolaj, szójababolaj vagy gyapotmagolaj), és hasonlók. A vizes alapanyag lehet polietilén-glikol vagy propilén-glikol, a vizes gél alapanyag pedig természetes gumi, cellulózszármazék, vinil-polimer vagy akrilsav-polimer.
Az adagolási mennyiség a fertőzéstől és az adagolás módjától függően változhat, felnőtt betegeknél (50 kg testtömeg) candidosis esetén orális adagolással az adagolási mennyiség mintegy 0,01 és 100 mg/kg/nap közötti, előnyösen mintegy 0.1 és 50 mg/kg/nap közötti, különösen előnyösen mintegy 0,1 és 20 mg/kg/nap közötti.
Ha az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat mezőgazdasági területen alkalmazzuk gombaölő szerként, akkor a hatóanyagot megfelelő folyékony hordozóanyagban (például oldószerben) oldjuk vagy diszpergáljuk, vagy pedig megfelelő szilárd hordozóanyaggal (például hígítószerrel vagy töltőanyaggal) keverjük össze, vagy ezen adszorbeáljuk, és kívánl esetben emulgeálószert, szuszpendálószert, szétterülést elősegítő szert, penetrációt elősegítő szert, nedvesítőszert, sűrítőszert, stabilizátort, stb. is adagolunk, és így állítunk elő emulziót, hidratált készítményt, port vagy granulátumot. A felsorolt készítményeket ismert módon állíthatjuk elő. Az utóbb említett esetben az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának a mennyisége például rizs üszög esetén mintegy 25 és 150 g, előnyösen mintegy 40 és 80 g közötti 1 hektár elárasztott rizsföldre vonatkoztatva.
A folyékony hordozóanyag lehet víz, alkohol (például metil-alkohol, etil-alkohol, n-propil-alkohol, izopropil-alkohol vagy etilén-glikol), éter (például dioxán vagy tetrahidrofurán), alifás szénhidrogén (például kerozin, vílágílőolaj vagy tüzelőolaj), aromás szénhidrogén (például benzol vagy toluol)), halogénezett szénhidrogén (például metilén-klorid vagy kloroform), savamid (például dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid), észter (például etil-acetát vagy butil-acetát), nitril (például acetonitril vagy propionitril) és hasonlók. A felsorolt hordozóanyagokat alkalmazhatjuk önmagukban vagy megfelelő keverési arányban.
HU 211 474 A9
A szilárd hordozóanyag lehet növényi por (például kaolin vagy bentonit), alumínium-oxid, kénpor, aktívszén. Ezeket használhatjuk külön-külön vagy pedig megfelelő keverési arányban.
Példák
Találmányunkat a következőkben a referenciapéldákkal és előállítási példákkal mutatjuk be.
Az ’H-NMR spektrumokat Varian Gemini 200 típusú spektrométerrel (200 MHz) mértük, belső standardként tetrametil-szilánt használva. A δ értékeket ppmben adtuk meg. Az oldószerelegyek esetén a zárójelben megadott adatok az oldószerek keverési arányát jelölik térfogatrészben. A % jelölés, ha egyébként nem adjuk meg. súly%-ot jelent.
A példákban a következő jelöléseket alkalmazzuk: s: szingulett, d: dublett, t: triplett, q: kvartett, dd: dublett dublett: m: multiplett; br: széles; J: kapcsolási állandó.
1. referenciapélda
2-[( 1 R)-l -(3.4,5.6-Tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxietil]-2-(2.4,-difluor-fenil)-oxiránt (82 g; a 04/074168-A számú japán közrebocsátási irat szerint állítjuk elő) és 6,3 g pirídinium-p-toluolszulfonátot feloldottunk 600 ml etanolban, és az oldatot 1 órán át 55 °C hőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk csökkentett nyomáson. A visszamaradó anyagot feloldottuk 1 liter etil-acetátban, és a kapott oldatot vízzel (2x200 ml) mostuk. A vizes fázist etil-acetáttal (2x100 ml) extraháltuk. A szerves fázist egyesítettük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szántottuk és csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk (eluálószer: hexán/etil-acetál 10:1 —> 8:1 —> 3:1 arányú elegye), így 31.5 g (1R)-1-(2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolt kaptunk halványsárga olajként.
’H-NMR (CDCI,): δ = 1,14-1,23 (3H, m), 1,77, 2,22 (1H), 2.80, 2,92 (1H), 3,27-3,32 (1H), 4,00-4,20 (1H. m), 6,75-6,94 (2H, m), 7,36-7,48 (1H. m).
2. referenciapélda (ÍR)-1-(2-(2,4-Difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolt (31,5 g) és 40 g 3,5-dinitro-benzoil-kloridot feloldottunk 500 ml metilén-kloridban, és jéghűtés közben hozzácsepegtettünk 24,1 ml trietil-amint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 3,5 órán át, 150 ml vízzel, majd 150 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kiváló kristályokat szűrései elválasztottuk, és metilénkloriddal mostuk. Az anyalúgot és a mosófolyadékot egyesítettük, és csökkentett nyomáson lepároltuk, majd a visszamaradó anyaghoz 25 ml etil-acetátot és 300 ml metanolt adtunk, és a reakcióelegyet jéggel hűtöttük. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtöttük, és 25 ml etil-acetát és 250 ml metanol elegyéből átkristályosítottuk. így 28,7 g {(lR)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)2-oxiranil]-elil}-3,5-dinitro-benzoátot kaptunk színtelen tűkristályokként.
Op.: 104-107 °C (etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítva).
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,46 (3H, dd, J = 6,6 Hz, J = 1,2
Hz), 3,01 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,23 (IH, d, J = 4,6
Hz), 5,33 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,85-7,07 (2H, m),
7,54 (1H, m), 9,13 (2H, d, J = 2,2 Hz), 9,25 (1H, t,
J = 2,2, Hz)
3. referenciapélda {(1R)-1 -[(2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-oxiranil]-etil) 3,5-dinitro-benzoátot (50 g) feloldottunk 2 liter metanolban és szobahőmérsékleten hozzácsepegtettünk 255 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 órán át, majd 127 ml 1 n sósav-oldattal semlegesítettük. A metanolt csökkentett nyomással lepároltuk, majd a visszamaradó anyaghoz 1 liter etil-acetátot és 200 ml vizet adtunk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szántottuk és csökkentett nyomáson lepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk (eluálószer: etilacetát/hexán 1:3 arányú elegye), így 25 g (1R)-1 -[(2R)2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolt kaptunk halványsárga olajként.
Ή-NMR (CDCI,): δ = 1,17 (3H, dd, J = 6,6 Hz, 1,2
Hz), 2,05 (1H, széles), 2,80 (1H, d, J = 2,5 Hz),
3,30 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,01-4,17 (1H, m), 6.756,93 (2H, m), 7,36-7,48 (1H, m).
4. referenciapélda
16,1 g (lR)-l-[(2R)-2-(2,4-diflour-fenil)-2-oxiranil]-etanolnak 320 ml tetrahidrofruánban készített oldatához jéghűtés közben hozzáadtunk 63,3 g trifenilfoszfint. 29,5 g benzoesavat és 42,0 g dietil-azodikarboxilátot, és a reakcióelegyet argon légkörben kevertük szobahőmérsékleten 6 órán át. A kapott reakcióelegyhez 800 ml etil-acetátot és 500 ml vizet adtunk, a fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist 200 ml etilacetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk (eluálószer: hexán/etil-acetát 15:1 —» 7:1 arányú elegye), így 19,2 g {(lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etil}-benzoátot kaptunk színtelen olajként.
Ή-NMR (CDCI,): δ = 1,37 (3H, dr, J = 6,6 Hz), 2,90 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,28 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,36 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,74-6,94 (2H, m), 7,38-7,60 (4H, m), 7,94-8,01 (2H, m).
IR v nmeaa' cm’: 1725, 1615, 1600, 1505, 1450, 1425.
((1S)-1 -[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-ox iranil ]-etil} benzoátot (15,9 g) feloldottunk 800 ml metanolban. A kapott oldathoz jéghűtés közben nátrium-metilátnak 28%-os metanolos oldatát (12,9 ml) adtuk, és a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kapott reakcióelegyhez 63,2 ml 1 n sósav-oldatot adtunk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk.
HU 211 474 A9
A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk (eluálószer: hexán/etil-acetát 6:1 —> 2:1 arányú elegye), így 9,7 tg (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolt kaptunk színtelen olajként. ’H-NMR (CDCl,): δ = 1,20 (3H, dd, J = 6,4 Hz, 2,2
Hz), 2,24 (1H, d, J = 1 Hz), 2,92 (1H, d, J = 5 Hz),
3,28 (1H, d, J = 5 Hz), 4,12 (1H, q, J = 6,4 Hz),
6,77-6,95 (2H, m), 7,34 (1H, m).
IR v nmea] cm*1: 3420, 2980, 1615, 1600, 1500, 1425.
5. referenciapélda
535 mg (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolnak 15 ml diklór-metánban készített oldatához nitrogén légkörben hozzáadtunk 0,51 ml diizopropil-etil-amint -78 °C hőmérsékleten, majd 3 perc alatt becsepegtettünk 0,49 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten kevertük 20 percig, majd -20 “C hőmérsékleten 20 percig, és mintegy 9 ml térfogatra pároltuk be -10 °C hőmérsékleten. A bepárolt anyagot flash-kromatográfiásan kezeltük szilikagélen (3.2x4 cm), és diklór-metán/hexán (1:1) elegyével eluáltuk A kívánt frakciót mintegy 3 ml-re pároltuk be, a visszamaradó anyagot hozzáadtuk 1 -[ 4-(trifluor-metil)-fenil]-2( 1 H,3H)-imidazolon-nátri um-sónak az oldatához (606 mg l-[4-(trifluor-metil)fenil]-2( 1.3 H)-imidazolonból. 3 ml dimetil-formamidból és 85 mg 60%-os olajos nátrium-hidridből állítottuk el) -10 °C hőmérsékleten és 10 percig kevertük. A kapott reakcióelegyet tovább kevertük 0 °C hőmérsékleten 20 percig. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (30 ml) adtunk, és 30 ml etil-acetáttal extraháltuk négyszer. Az etil-acetátos fázist 20 ml vízzel mostuk kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer. vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. így színtelen olajat kaptunk. A kapott olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk (eluálószer: hexán:etil-acetát 3:1 —> 2:1 -> 1:1 arányú elegye), így 362 mg 1-[(1R, 2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2.3-epoxi-l-metil-propil]-3-[4-(trifluormetil)-fenil]-2( 1H, 3H)-imidazolont és 209 mg (2R)-2(2,4-dífIuor-fenil)-2—<( 1R)-1 -{l-[4-(trifluor-metiI)-fenil]-imidazolil-oxi}-etil>-oxiránt kaptunk.
-[(1 R,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metilpro-pil]-3-[4-(trifluor-metiI)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolon. színtelen prizmák.
Op.: 135-136 ’C.
’H-NMR (CDClJ: δ = 1,37 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2,72 (1H, d. J = 4.4 Hz), 2,82 (1H, d. J = 4,4 Hz), 5,09 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,80-6,97 (2H, m), 7,35-7,50 (1H. m), 7,69 (2H. d, J = 8.4 Hz), 7,82 (2H, d, J =
8.4 Hz).
IR v KBrmilx cm’1: 3010. 1684, 1616, 1523.
Elemanalízis a ΟιθΗ,,Ε,ΝιΟι összegképlet alapján: számítolt: C% = 58,54,’ ’ H% = 3,68, N% = 6,83 kapott: C% = 58,80, H% = 3,90, N% = 6,81 (2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1R)-1 -{1 -[4-(trifluormetil)-fenil]-2-imidazolil-oxi }-etil>-oxirán, színtelen olaj.
’H-NMR (CDCIj): δ = 1,46 (3H, dd, J = 6,6, 1,6 Hz),
2.89 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,16 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,24 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,70-6,91 (4H, m), 7,227,40 (1H, m). 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (2H, d,
J = 8,4 Hz).
IR v m ea; cm’1: 3010, 1620, 1616, 1599, 1547.
6. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 423 mg (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 207 mg l-metil-2-(lH, 3H)-imidazolonból [Journal of American Chemical Society 98. kötet, 8218. oldal (1976) irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő] 102 mg l-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-3-metil-2( 1H, 3H)-imidazolont színtelen olajként.
’H-NMR (CDC1,): δ = 1,40 (3H, dd, J = 6,4, 1,4 Hz),
2.90 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,23 (1H, d, J = 5,4 Hz),
3,37 (3H, s ). 5,18 (1H, q, J = 6,4 Hz ), 6,48 (1H, d,
J = 1,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 1,6 Hz ), 6,75-6,98 (2H, m), 7.41-7,59 (lH,m).
IR v nmea] cm*1: 2980, 1734, 1616, 1600, 1539,1506.
SIMS (m/z): 281 (M+H)+.
7. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,95 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,39 g l-(4-fluor-fenil)-2(lH,3H)-imidazolonból 1.10 g 1 -[(1 R,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3epoxi-1-metil-propil]-3-(4-fluor-fenil)-2-( lH,3H)-imidazolont és 0.88 g (2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-[(lR)l-[ 1-(4-fluor-fenil )-2-imidazolil-oxi]-etil)-oxiránt.
l-[(lR.2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metilpropil]-3-(4-fluor-fenil)-2-(lH.3H)-imidazolon, színtelen olaj.
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,37 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,70 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2,81 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,07 (1H q. J = 7.2 Hz), 6,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,52 (1H d, J = 3.2 Hz). 6.79-6.98 (2H. m), 7,02-7,20 (2H. m), 7.35-7,50 (1H, m), 7,50-7,68 (2H. m).
IR v cm-’: 3130, 3050, 2985, 1736, 1693, 1618, 1600, 1512.
SIMS (m/z): 361 (M+H)+.
(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-{ (1R)-1 -[ 1 -(4-fluor-fe nil)-2-imidazolil-oxi]-etil}-oxirán, színtelen olaj. Ή-NMR (CDCl j): δ = 1,44 (3H, dd, J = 6,4, 1,6 Hz),
2,88 (1H. d, J = 4,8 Hz), 3,14 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,16 (1H. q, J = 6,4 Hz), 6,65-6,80 (4H, m), 7,017,19 (2H,m) 7,20-7,38 (3H,m).
IR v nmeax' cm-': 3060, 2980, 1698, 1618, 1601, 1539, 1514. 1462.
SIMS (m/z): 361 (M+H)+.
8. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,36 g (lS)-l-|(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,06 g l-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH, 3H)-imidazolonból 0,53 g l-[(lR.2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil|-3-(2,4-difluor-fenil )-2-( lH.3H)-imid8
HU 211 474 A9 azolont és 0,56 g (2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2- {(1R)-1 - [ 1 (2,4-difluor-feniI)-2-imidazolil-oxi]-etil}-oxiránt.
-[(1 R,2S )-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metilpropil]-3-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH,3H)-imidazolon, halványsárga olaj.
’H-NMR (CDCI,): δ = 1,38 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,72 (1H, d, J = 4,6 HZ), 2,83 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,06 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,44 (2H, s), 6,78-7,03 (4H, m),
7,42 (1H, m), 7,60 (1H, m).
IR v nmea' cm-1: 1699, 1616, 1519, 1430, 1267.
(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2- {(1R)-1 - [ 1 -(2,4-difluorfenil)-2-imidazolil-oxi]-etil)-oxirán, halványsárga olaj. ’H-NMR (CDClj): δ = 1,39 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,87 (1H, d, J = 5 Hz), 3,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,14 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,62-7,05 (6H, m), 7,15-7,45 (2H, m).
IR v nmea; cm’1: 1705, 1616, 1549, 1520, 1462, 1435.
9. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1.35 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 963 mg 4-(4-fluor-fenil)-3-(2H,4H)1.2.4-triazolonból 583 mg 2-[(lR,2S)-2-(2.4-difluorfenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-4-(4-fluor-fenil)-3-(2 H,4H)-l,2,4-triazolont színtelen tükristályokként.
Op.: 100-101 ’C.
’H-NMR (CDCI,): δ = 1,47 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,88 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,16 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,94 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,70-6,91 (2H, m), 7,08-7,22 (2H. m), 7,25-7,51 (3H, m), 7,63 (1H, s).
IR v KBrmax cm-1: 3128, 3068, 2995, 1693, 1618, 1514. 1502.1396.
Elemanalízis a C18H|4F3N?O2 összegképlet alapján: számított: C% = 59,84, H% = 3.91, N%= 11,63, kapott: C% = 59,85. H% = 3,93, N%= 11,74.
10. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,66 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,26 g l-(4-metoxi-fenil)-2(lH, 3H)imidazolonból 1-[(1R, 2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3epoxi-1 -metil-propil]-3-(4-metoxi-fenil)-2( 1H,3H)imidazolont (617 mg) színtelen prizmákként.
Op.: 150-151 ’C.
Ή-NMR (CDCI,): δ = 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,70 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,81 (1 H.d, J = 4,8 Hz), 3,82 (3H, s), 5,07 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,41 (1H, d, J =
Hz), 6,49 (1H, d, J = 3 Hz), 6,78-6,95 (2H, m), 6,94 (2H, d, J = 9 Hz), 7,35-7,50 (1H, m),
7,49 (2H,d, J = 9Hz).
IR V KBrmax cm-·: 3250, 3010, 1693, 1620, 1514, 1504, 1441.
Elemanalízis a C20H|8F2N2O, összegképlet alapján: számított: C% = 64,51 H% = 4,87 N%=7,52 kapott: C% = 64,26 H% = 4,97 N% = 7,46
11. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,73 g (lS)-l-[(2R-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,32 g 4-(4-metoxi-fenil)-3(2H,4H)1.2.4- triazolonból 2-[(ÍR, 2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3epoxi-1 -metil-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-3(2H,4H)1.2.4- triazolont (869 mg) színtelen olajként.
Ή-NMR (CDCI,): δ = 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 2,88 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,16 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,83 (3H, s), 4,95 (1H, q, J = 7 Hz), 6,74-6,90 (2H, m),
6,96 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,28-7,42 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 9,2), 7,59 (1H, s).
IR v nmeaí cm'1: 3100, 3005, 2920, 1699, 1616, 1601, 1556, 1519.
SIMS (m/z): 374 (M+H)+.
12. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,36 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,32 g l-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]2(lH,3H)-imidazolonból 1-[(1R, 2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-3-[4-(trifluor-metoxi)feni 1]-2( 1H, 3H)-imidazolont (0,60 g) és 0,46 g (2R)-2(2,4-difluor-fenil)-2-<(lR)-l-{ l-[4-(trifluor-metoxi)fenil]-2-imidazolil-oxi]-etil>-oxiránt.
-[(1 R,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metilpropil]-3-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolon, színtelen kristályok.
Op.: 99-100’C.
Ή-NMR (CDCI,): δ = 1,37 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2, 71 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,80 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,07 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,46 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,56 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,80-6,96 (2H, m), 7,28 (2H, d,
J = 9 Hz), 7,40 (1H, m), 7,67 (2H, d, J = 9 Hz).
IR vKBrmax cm’1: 1682. 1620, 1606, 1516, 1433, 1253.
(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1R)-1 - {1 -[4-(trifluormetoxi)-fenil]-2-imidazolil-oxi}-etil>-oxirán, halványsárga olaj.
Ή-NMR (CDCI,): δ = 1,45 (3H, dd, J = 6,6 Hz, J = 1,6
Hz), 2,90 (1H, d, J = 5 Hz), 3,14 (1H, d, J = 5 Hz),
5,19 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,70-6,90 (4H, m), 7,187,50 (5H, m).
IR v nmea[ cm-1: 1616, 1558, 1541, 1516, 1458, 1261.
13. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,64 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból, valamint 1,87 g4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolonból 2-[(lR,2S)-2-(2,4difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-4-[4-(trifluormetil)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolont (1,26 g) színtelen kristályok formájában.
’H-NMR (CDCI,): δ = 1,48 (3H, d, J = 7,4 Hz), 2,89 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,16 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,95 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,74-6,90 (2H, m), 7,28-7,42
OH. m), 7,64-7,86 (5H, m).
IR v KBrmax cm-1: 1700. 1620. 1390, 1320, 1110.
Elemanalízis a C|9Hi4F5N,O2 összegképlet alapján:
számított: C% = 55,48 H% = 3,43 N% = 10,22 kapott: C% = 55,66 H% = 3,43 N%= 10,15
HU 211 474 A9
14. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 2,49 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 2,52 g 2-[4-(trifluor-metil)-fenil]3(2H,4H)-l,2,4-triazolonból 4-[(lR,2S)-2-(2,4-difluorfenil )-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-2-[4-(trifluor-metil)fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolont (1,13 g) és 618 mg (2R )-2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1R)-1 - {1 -[4-(trifluor-metil)-fenil]-1 Η-1,2,4-triazol-5-il-oxi }-etil>-oxiránt.
4-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2.3-epoxi-l-metilpropil]-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon, színtelen prizmák.
Op.: 164-165 ’C.
'H-NMR (CDCI,): δ = 1,44 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,74 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,78 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,02 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,80-7,01 (2H, m), 7,35-7,51 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,8 Hz).
IR v KBrmax cm’1: 3060, 1772, 1619, 1601, 1564, 1524.
Elemanalízis a C19H14F5N3O1 összegképlet alapján: számított: C% = 55.48 ’ H% = 3.43 N% = 10,22 kapott: C% = 55,17 H% = 3,39 N%= 10,19 (2R )-2-(2.4-difluor-fenil)-2-( 1R)-1 - {1 - [4- (trifluormetil)-fen il ] -1 Η-1,2,4-triazol-5-il-oxi }-etil>-oxirán, színtelen olaj.
‘H-NMR (CDCI,): δ = 1.53 (3H, dd, J = 6.6 1,6 Hz).
2,94 (1H. d. J = 4,8 Hz). 3,22 (1H, d, J = 4,8 Hz).
5,37 (1H, q. J = 6,6 Hz), 6,75-6,98 (2H, m), 7,387,52 (1H, m). 7,68 (1H, s). 7,70 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz).
IR v”^ cm’1: 3050. 1618. 1599. 1558, 1540.
15. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1.36 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,33 g 4-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]3(2H.4H)-1,2,4-triazolonból 2-[(1 R,2S)-2-(2,4-difluorfenil )-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-4-[4-(trifluor-metoxi )fenil]-3(2H.4H)-1.2,4-triazolont (1,45 g) színtelen prizmák formájában.
Op.: 103-106’C.
'H-NMR (CDCI,): δ = 1,48 (3H, d. J = 7 Hz), 2,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,16 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,94 (1H. q. J = 7 Hz), 6,72-6,92 (2H, m), 7,25-7,45 (3H, m), 7,56 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,66 (1H, s).
IR v KBrmax cm-': 3136. 3082. 1697, 1620, 1562, 1514, 1430. 1392, 1257. 1222.
16. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0.83 g (1S)-1 -[(2R)-2-(2,4-difluor-feniI)-2-oxiranil]-etanolból és 0.83 g l-(4-izopropil-fenil)-2(lH,3H)-imidazolonból 1 -[(1 R.2S )-2-(2.4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-3-(4-izopropil-fenil)-2( 1 H.3H)-imidazolont (0,25 g) és 0.22 g (2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-{(1R)-1 [ 1 -(4-izopropil-fenil)-2-imidazolil-oxi]-etil }-oxiránt.
l-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metilpropiI]-3-(4-izopropil-fenil)-2(IH,3H)-imidazolon színtelen kristályok.
Op.: 119-120’C.
'H-NMR (CDCI,): δ = 1.25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,36 (3H, d, J = 7,4), 2,70 (1H, d, J = 5 Hz), 2,81 (1H, d,
J = 5 Hz), 2,92 (1H, kvintett, J = 7,0 Hz), 5,08 (1H, q, J = 7,4 Hz), 6,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,80-6,93 (2H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35-7,48 (1H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR v KBrtnax cm-': 2950, 1680, 1515, 1495, 1420. (2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-{ (1R)-1 -[ 1 -(4-izopropil-fenil)-2-imidazolil-oxi]-etil}-oxirán, színtelen olaj. 'H-NMR (CDCI,): δ =1,30 (6H, d, J = 7 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,88 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,97 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,15 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,14 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,67-6,82 (4H,m), 7,26 (4H, s),
7,22-7,35 (1H, m).
17. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,36 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,07 g 4-(2,4-difluor-fenil)-3(2H,4H)1,2,4-triazolonból kiindulva 2-[(lR,2S)-2-(2,4-difluorfenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-4-(2,4-difluor-fenil)-3 (2H,4H)-l,2,4-triazolont (1,20 g) színtelen olaj formájában.
'H-NMR (CDCI,): δ = 1.48 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,89 (1H, d, J = 4.6 Hz), 3,18 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,94 (1H, q, J = 7.2 Hz). 6.76-6,94 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m), 7.28-7,42 (1H. m), 7,50-7,65 (1H, m),
7,58 (1H, d. J = 2.2 Hz).
IR v cm': 1716. 1616. 1558, 1519, 1427, 1403, 1270.
18. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 2,72 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-elanolból és 1,80 g 2-(4-fluor-fenil)-3(2H,4H)1,2,4-triazolonból kiindulva 848 mg 4-[( 1 R,2S)-2-(2,4difluor-fenil)-2.3-epoxi-l-metil-propil]-2-(4-fluor-fenil)3(2H,4H)-1,2.4-triazolont és 446 mg (2R)-2-(2,4-difluor-fenil )-2- ((1R)-1 -(1 -(4-fluor-fenil)-1 Η-1,2,4-triazol5-il-oxi]-etil}-oxiránt.
4-[( ÍR,2S )-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metilpropil]-2-(4-f!uor-fenil)-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon, színtelen prizmák.
Op.: 163-164 ’C.
'H-NMR (CDCI,): δ = 1,43 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,73 (1H. d. J = 4,2 Hz). 2.77 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,01 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,82-7,01 (2H, m), 7,12 (2H, t,
J = 8,8 Hz) 7,35-7,50 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,96 (2H, dd, J = 8,8, 4,6 Hz).
IR v KBrn,x cnT1: 3060, 1714, 1620, 1603, 1562, 1512.
Elemanalízis a C18H|4F,N,O2 összegképlet alapján: számított: C% = 59,84 H% = 3,91 N%= 11,63 kapott: C% =59.51 H% = 3,83 N%= 11,83 (2R)-2-(2,4-difluor-feni I )-2-{(1R)-1 -[ 1 -(4-fluorfenil)-1H-1,2.4-triazol-5-il-oxi]-etil}-oxirán, színtelen olaj.
'H-NMR (CDCI,): δ = 1.50 (3H, dd, J = 6,6, 1,6 Hz),
2,93 (1H. d, J = 4,8 Hz), 3.20 (1H, d, J = 4,8 Hz),
HU 211 474 A9
5,27 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,76-6,98 (2H, m), 7,13 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,30-7,49 (1H, m), 7,63 (2H, dd,
J = 4,6 Hz, 8,2 Hz), 7,64 (1H, s).
IR v nmea' cm-1: 3077, 2995, 1618, 1601, 1543,
19. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 681 mg (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,0 g 4-[(4-benzil-l-piperazinil)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolonból 293 mg 2-[(lR,2S)-2(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-4-[4-(4benzil-1 -piperazinil)-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolont színtelen por formájában.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,45 (3H, d, J = 7 Hz), 2,61 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,16 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,22 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,57 (2H, s). 4,96 (1H, q, J = 7 Hz), 6,72-6,91 (2H, m),
6,94 (2H, d, J = 9 Hz), 7,21-7,45 (8H, m), 7,57 (1H, s).
20. referenciapéla
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,72 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil-etanolból és 1,68 g 4-(4-izopropil-fenil)-3(2H,4H)1.2.4-triazolonból kiindulva 2-{(lR,2S)-2-(2,4-difluorfenil)-2.3-epoxi-l-metil-propil]-4-(4-izopropil-fenil)3(2H.4H)-l,2,4-triazolon és (lR)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanol 1:1 arányú elegyét (0,89 g). Ή-NMR (CDC1,): δ = 1,16 (dd, J = 6,6 1,0 Hz), 1,25 (dr, J = 6,8 Hz), 1,46 (d, J = 7 Hz), 1,78 (d, J = 8
Hz), 2,79 (d, J = 5 Hz), 2,88 (d, J = 5 Hz), 2,94 (q,
J = 6,8 Hz), 3,16 (d, J = 5 Hz), 3,30 (d, J = 5 Hz),
4,02-4,17 (m), 4,96 (q, J = 7 Hz), 6,73-6,92 (m),
7,27-7,45 (m), 7,62 (s).
21. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,41 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,30 g l-[4-(trifluor-metil)-fenil]5(lH,4H)-tetriazolonból kiindulva 1,38 g 1-[(1R,2S)2-(2,4-difIuor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-5-(lH,4H)-tetriazolont és 0,168 g (2R )-2-(2,4-difl uor-fen í 1 )-2-(1R)-1 -{1 -[4-(trifluor-met il)-fenil]-lH-tetriazol-5-il-oxi}-etil>-oxiránt.
l-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metilpropil]-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-5-(lH,4H-tetrazolon, színtelen olaj.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,61 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,93 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,16 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,97 (1H, q, J = 7,2 Hz) 6,72-6,94 (2H, m), 7,23-7,40 (1H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,13 (2H, d, J =
8,4 Hz).
IR v nmea' cm’1: 3100, 1734, 1618, 1522, 1508, 1429.
SIMS (m/z): 413 (M+H)+.
(2R)-2-(2,4-difI uor- fen i 1)-2-( 1R)-1 -{1 -[4-(trifluormetil)-fenil]-1 H-tetriazol-5-il-oxi}-etil>-oxirán, színtelen olaj.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,59 (3H, dd, J = 6,6 1,6 Hz),
2.98 (1H. d. J = 4,6 Hz), 3,23 (1H. d, J = 4,6 Hz),
5,39 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,75-6,98 (2H, m), 7,327,49 (1H, m), 7,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,82 (2H, d,
J = 9 Hz).
SIMS (m/z): 413 (M+H)+.
22. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,50 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 0,72 g 1-(4-(2,2,3,3-tetraíluor-propoxi)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolonből kiindulva 0,21 g 1[(1 R,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2(lH,3H)imidazolont és 0,14 g (2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2/(lR)-l-{ 1-(4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolil-oxi }-etil/-oxiránt.
l-[(lR),2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metilpropil]-3-(4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2(lH,
3H)-imidazolon.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,70 (1H, d, J = 4,7 Hz), 2,81 (1H, d, J = 4,7 Hz), 4,36 (2H, t, J = 12 Hz), 5,07 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,06 (1H, tt, J = 4,8, 53 Hz), 6,43 (1H, d, J = 3 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3 Hz). 6,79-7.02 (4H, m), 7,26-7,47 (1H. m), 7,52-7,60 (2H,m).
(2R)-2-(2,4 Difluor-fenil)-2-(lR)-l-{ 1-(4-(2,2.3.3tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolil-oxi}-etil>-oxirán.
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,43 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,86 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,14 (1H, d, J = 5,2 Hz),
4,32-4,47 (2H, m), 5,19 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 4,8 53 Hz), 6,72-6,83 (4H, m). 6,907,02 (2H, m), 7,24-7,47 (3H, m).
23. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 543 mg (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 809 mg 4-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil) -3(2H,4H)-1,2,4-triazolonból [a
Journal of Medicinái Chemistry, 27. kötet, 894. oldalán (1984) leírtak szerint állítottuk elő] 373 mg 2-[(lR,2S)2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-4-{4-[4(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4triazolont színtelen prizmák formájában.
Op.: 175-176 °C.
Ή-NMR (CDCIj): δ = 1,46 (3H. d, J = 7,2 Hz), 2,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,16 (1H, d, J = 4,8 Hz),
3,17-3,30 (8H, m), 3,79 (3H, s), 4,96 (1H, q, J = 7,2
Hz), 6,73-6,96 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 9,2 Hz),
6.96 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,01 (2H, s, J = 8,8 Hz),
7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,41 (1H, m), 7,58 (lH,s).
Elemanalízis a C29H29F2N5O3 összegképlet alapján: számított: C% = 65,28 H% = 5,48 N% = 13,13 kapott: C% = 65 30 H%=5,50 N%= 13,03.
24. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,2 g (lS)-l-[(2R-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 1,1 g 4-[3-(trifluor-metil)-fenil]3(2H,4H)-1,2,4-triazolonból kiindulva 0,85 g 211
HU 211 474 A9 [(1 R),2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-4-[3-(trifluor-metiI)-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolont színtelen por formájában.
Ή-NMR (CDCl,) δ = 1,47 (3H, d, J = 7 Hz), 2,89 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,16 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,95 (1H, q, J = 7 Hz), 6,75-6,90 (3H, m), 7,28-7,45 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,71-7,82 (2H, m).
25. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,43 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,03 g l-(4-fluor-fenil)-5(lH,4H)-tetriazolonból kiindulva 1,22 g l-[(lR,2S)-2-(2,4-difluorfenil )-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5( 1H, 4H)-telriazolont és 205 mg (2R)-2-(2,4-difluor-fenil)2- {(1R)-1 -[ 1 -(4-fluor-fenil)-1 H-tetriazol-5-il-oxil]-etil} oxiránt.
-[(1 R,2S )-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metilpropil]-4-(4-fluor-fenil)-5(lH,4H)-tetriazolon, színtelen olaj.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1.60 (3H, d. J = 7,2 Hz), 2,93 (1H, d, J = 4,4 Hz). 3,17 (1H, d, J = 4,4, Hz), 4,93 (1H. q, J = 7.2 Hz). 6.75-6,92 (2H. m), 7,10-7.40 (3H, m). 7.82-7,99 (2H,m).
SIMS (m/z): 363 (M+H)+.
(2R )-2-(2,4-difluor-fenil)-2- {(1R)-1 -[ 1 -(4-fluor-fenil)-1 H-tetriazol-5-il-oxi]-etil}-oxirán, színtelen olaj. Ή-NMR (CDCl,): δ= 1,56. (3H, dd, J = 6,6, 1,6 Hz),
2,96 (1H. d, J = 4.6 Hz). 3,20 (1H, d, J = 4,6 Hz),
5,31 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6,74-6,96 (2H, m), 7,23 (2H. t, J = 9 Hz). 7.30-7.49 (1H, m), 7.65 (2H, dd.
J = 9.4.6 Hz).
SIMS (m/z): 363 (M+H)+
26. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,42 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 0,92 g 4-(4-piridil)-3(2H,4H)-1,2,4triazolonból kiindulva 0,66 g 2-[( 1 R,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-4-(4-piridil)-3(2H,4H)1,2.4-triazolont színtelen prizmák formájában.
Op.: 96-97 °C.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,47 (3H, d, J = 7 Hz), 2,88, (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,15 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,93 (1H, q. J = 7 Hz), 6,72-6,91 (2H, m), 7,26-7,40 (1H, m), 7,62 (2H. dd. J = 4,8, 1,6 Hz), 7,83 (1H, s),
8,70 (2H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz).
Elemanalízis a C17H14F2N4O2 összegképlet alapján: számított: C% = 59,30 H% =4,10 N% = 16,27 kapott C% = 59,23 H%=4,12 N% = 16,36.
27. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 536 mg (lS)-l-|(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 305 mg 4-(4-pirimidinil)-3(2H.4H)-l .2.4triazolonból kiindulva 199 mg 2-[( 1 R,2S)-2-(2.4-difluorfenil )-2.3-epoxi-1 -metil-propil]-4-(4-pirimidinil)3(2H,4H)-l,2.4-triazolont színtelen olaj formájában. Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,47 (3H. d, J = 7,2 Hz), 2,90 (1H, d. J = 4,6 Hz), 3.16 (1H, d. J = 4,6 Hz), 4,90 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,72-6,90 (2H, m), 7,25-7,40 (1H, m), 8,34 (1H, dd, J = 5,6, 1,2 Hz), 8,46 (1H, s),
8,80 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,03 (1H, d, J = 1,2 Hz).
SIMS (m/z): 346 (M+H)+.
28. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,36 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 0,91 g 4-(2,2,2-trifluor-etil)3(2H,4H)-l,2,4-triazolonból kiindulva 1,25 g 2[(1 R,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-4-(2,2,2-trifluor-etil)-3(2H,4H)-1,2,4-triazolont színtelen olaj formájában.
IR v cm-1 (film): 1716, 1704, 1652, 1616, 1558, 1508.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,43 (3H, d, J = 7 Hz), 2,86 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,11 (1H, d, J = 4,6 Hz),
4,05-4,35 (2H, m), 4,87 (1H, q, J = 7 Hz), 6,706,90 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,46 (1H, s).
29. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,0 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 1,16 g 4-(4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l ,2,4-triazolonból kiindulva 1,34 g 2[(lR,2S)-2-(2.4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1-metil-propil]-4-[4-(2.2,3.3-tetrafluor-propoxil)-fenil]-3(2H.4H)1,2,4-triazolont színtelen olaj formájában.
IR v cm-1 (film): 1716, 1705, 1616, 1558, 1516, 1257, 1108.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,47 (3H. d, J = 7 Hz), 2,88 (1H. d. J = 4.8 Hz). 3,16 (1H. d. J = 4,8 Hz), 4,38 (2H, t, J = 11,8 Hz). 4,94 (1H, q, J = 7 Hz). 6,07 (1H. tt. J = 53 Hz, J = 4,8 Hz). 6.75-6,90 (2H, m).
6,95-7,12 (2H. m), 7,28-7,55 (3H, m), 7,63 (1H, s).
30. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírlak szerint állítottunk elő 1,0 g (1S)-1 -[(2R)-2-(2.4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 1,1 g 4-[2-(trifluor-metil )-fenil]3(2H,4H)-1,2,4-triazolonból kiindulva 0,4 g 2[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-4-[2-(trifluor-metil)-fenil]-3-(2H,4H)-l,2,4-triazolont színtelen por formájában.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,48 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,91 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,19 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,97 (IH. q. J = 7,2 Hz), 6,75-6,90 (2H, m), 7,29-7,45 (3H, m), 7.56-7,84 (3H, m).
31. referenciapélda
Az 5. refcrenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1.43 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 0,94 g 4-(4-izopropoxi-fenil)3(2H,4H)-1.2.4-lriazolonból kiindulva 0,84 g 2-[(ÍR, 2S)-2-(2.4-diíluor-fenil)-2.3-epoxi-l-metil-propiI]-4(4-izopropoxi-fcnil)-3(2H,4H)-l,2,4-triazolont színtelen olaj formájában.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,34 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,46 (3H, d, J = 7.2 Hz). 2.88 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,17 (1H, d. J = 4.6 Hz), 4,56 (1H, szeptett, J = 6,2 Hz),
HU 211 474 A9
4,96 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,72-6,91 (2H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28-7,40 (1H, m), 7,34 (2H, d,
J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, s).
SIMS (m/z): 402 (M+H)+.
32. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,38 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,21 g 4-(3-metil-butil)-3(2H,4H)1.2.4- triazolonból kiindulva 1,15 g 2-[(lR,2S)-2-(2,4difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-4-(3-metil-butil)-3(2H,4H)-l,2,4-triazolont színtelen olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13): δ = 0,94 (6H, dd, J = 6,2, 1,8 Hz),
1,41 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,40-1,70 (3H, m), 2,85 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,10 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,91 (1H, q, J = 7,2 Hz),
6,67-6,79 (1H, s), 7,72-7,39 (1H, m).
SIMS (m/z): 338 (M+H)+
33. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1.0 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 1,11 g 4-(4-(1, l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolonból kiindulva 0,99 g 2[(1 R,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-4-[4-( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4triazolont színtelen olaj formájában.
IR v cm-' (film): 1699, 1619, 1600, 1554, 1510, 1400.
'H-NMR (CDClj): δ = 1,47 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,89 (1H. d, J = 4,6 Hz), 3.16 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,95 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,93 (1H, tt, J = 53 Hz, 2,8 Hz).
6,74-6.90 (2H. m), 7,25-7,45 (3H, m), 7.55 (2H. dt. J = 9 Hz. J = 2,2 Hz), 7.67 (1H, s).
34. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1.34 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,15 g 2-(4-klór-fenil)-3(2H,4H)1.2.4- triazolonból kiindulva 519 mg 2-(4-klór-fenil)-4[(lR.2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolont és 424 mg (2R)-2-{(lR)1 -[ 1 -(4-klór-fenil)-1 Η-1,2,4-triazolon-5-il-oxil]-etil} 2-(2,4-difluor-fenil)-oxiránt.
2-(4-klór-fenil)-4-[(IR,2S )-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3epoxi-1 -metil-propil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon, színtelen prizmák.
Op.: 172-173 C.
Ή-NMR (CDClj,: δ = 1,42 (3H, d, J = 7,4 Hz), 2,73 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,77 (1H, d, J = 4,4 Hz), 500 (1H, q, J = 7,4 Hz), 6,81-6,99 (2H, m), 7,32-7,48 (1H, m). 7,39 (2H. d, J = 9 Hz), 7,60 (1H, s), 7,96 (2H.d, J = 9 Hz).
Elemanalízis a CjgH^CIFjNjOzO^HjO összegképlet alapján:
számított: C% = 55,90 H% = 3,91 N% = 10,86 kapott: C% = 56,20 H% = 3,69 N% = 10,93 (2R)- {(1R)-1 -[ 1 - (4-klór- fen i 1)-1 Η-1,2,4-triazol-5il-oxil]-etil]-2-(2.4-difluor-fenil)-oxirán, színtelen olaj.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1,51 (3H, dd, J = 6,6, 1,6 Hz),
2,93 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,20 (1H, d, J = 4,6 Hz),
5,30 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,78-6,96 (2H, m), 7,317,46 (1H, m), 7,40 (2H, d, J = 9 Hz), 7,62 (2H, d,
J = 9Hz), 7,46 (1H, s).
SIMS (m/z): 378 (M+H)+35. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,53 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,50 g 2-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]3(2H,4H)-1,2,4-triazolonból kiindulva 829 mg 4[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-2-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolont és 778 mg (2R)-2-(2,4-difl uor-fenil)-2-<(lR)-l{1 - [4-(trifluor-metoxi)-fenil]-1 Η-1,2,4-triazol-5-iloxi}-etil>-oxiránt.
4-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metilpropil]-2-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]-(2H,4H)-l,2,4-triazolon, színtelen prizmák.
Op.: 116-137 ’C.
Ή-NMR (CDClj): δ = 1.43 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,74 (1H, d, J = 4 Hz), 2,77 (1H, d J = 4 Hz), 5,01 (1H, q. J = 7,2 Hz), 6,80-7,00 (2H, m), 7,28 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,33-7,50 (1H, m), 7,61 (1H, s), 8,05 (2H, d, J = 9,2 Hz).
Elemanalízis a C19HJ4F5N3O3 összegképlet alapján: számított: C% = 53,40 H% = 3,30 N% = 9,83 kapott: C% = 53,09 H% = 3,23 N% = 9,83.
(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1R)-1 -{l-[4-(trifluormetoxi)-fenil]-1 Η-1,2,4-triazol-5-il-oxi} -etib-oxirán, színtelen olaj.
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,94 (1H, d. J = 4,8 Hz), 3,20 (1H, d, J = 4,8 Hz). 5,31 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,78-6,98 (2H, m), 7,29 (2H, d,
J = 9 Hz), 7,35-7,50 (1H. m), 7,65 (1H, s), 7,71 (2H, d, J = 9 Hz).
SIMS (m/z): 428 (M+H)+.
36. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,54 g (lS)-l-((2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,52 g l-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]5(lH,4H)-tetriazolonból kiindulva 1,76 g 1-[(1R,2S)2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-4-(4-(trifluor-metoxi)-fenil]-5(lH,4H)-tetriazolont színtelen olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,60 (3H, d, J = 7,4 Hz),
2,93 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,17 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,93 (1H, q. J = 4,4 Hz) 6,75-6,96 (2H, m), 7,24-7,43 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,2 Hz).
IR v nmeaa' cm-': 2980, 1732, 1620, 1601, 1514, 1427.
SIMS (m/z): 429 (M+H)+.
37. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,39 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,63 g 1-(4-(2,2.3.3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-5(lH,4H)-tetriazolonból kiindulva 1,27 g 113
HU 211 474 A9 [(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-5(lH,4H)tetriazolont színtelen olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,60 (3H. d, J = 7,2 Hz), 2,93 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,17 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,40 (2H. t, J = 11,8 Hz), 4,93 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,08 (1H, tt, J = 53,2, 4,6 Hz), 6,73-6,94 (2H, m), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 7,23-7,41 (1H, m), 7,86 (2H, d,
J = 9 Hz),
IR v nmea\ cm-': 3000, 1745, 1622, 1601, 1522, 1431.
SIMS (m/z): 475 )M+H)+
38. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,38 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,09 g l-(4-klór-fenil)-5(lH,4H)-tetriazolonból kiindulv ’ 27 g l-(4-klór-fenil)-4-[(lR,2S)2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-5( 1 H,4H)tetriazolont színtelen olaj formájában.
Ή-NMR (CDC1,): δ = 1,60 (3H. d, J = 7,2 Hz), 2,92 (1H. d, J = 4,4 Hz), 3,16 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,92 (1H, q. J = 7.2 Hz), 6,75-6,96 (2H, m), 7,25-7,41
11H. m). 7.45 (2H. d. J = 9 Hz). 7,90 (2H. d, J = 9
Hz).
IR v nmcaa( cm’1: 3018. 1732. 1620, 1506, 1425.
SIMS (m/z): 379 (M+H)+.
39. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,01 g (lS)-l-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 1,15 g 1-(4-( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2( lH.3H)-imidazolonból kiindulva 0.36 g 1[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2.3-epoxi-l-metiI-propil]-3-[4-( 1. l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2(lH, 3H)imidazolont színtelen tűkristályok formájában.
Op.: 117-118 °C.
'H-NMR (CDC1,): δ = 1,37 (3H, d. J = 7,2 Hz), 2,71 (1H. d, J = 5 Hz), 2,81 (1H, d, J = 5 Hz). 5,08 (1H. q, J = 7,2 Hz), 5,93 (1H, tt, J = 53, 2,8 Hz), 6,46 (1H, d. J = 3 Hz), 6,57 (1H, d, J = 3Hz), 6,80-6,95 (2H. m), 7.28 (2H, d, J = 9 Hz). 7,36-7,48 (1H, m), 7,67. d, J = 9 Hz).
40. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,80 g (lS)-l-[(2R)-2-(2.4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 0,78 g l-(4-klór-fenil)-2-(lH,3H)-imidazoIonból kiindulva 0,18 g 1 -(4-klór-fenil)-3-[(ÍR,2S)-2-(2,4di fluor-fenil )-2.3-epoxi-1 -metiI-propil]-2( 1 H,3H )-imidazolonl színtelen viszkózus olaj formájában.
Ή-NMR (CDC1,): δ = 1,36 (3H, d, J = 7 Hz), 2,70 (1H, d. J = 5 Hz). 2.80 (1H, d, J = 5 Hz), 5,07 (1H, q. J = 7 Hz). 6,45 (1H, d, J = 3.2 Hz). 6,55 (1H, d,
J = 3,2 Hz). 6.79-6,94 (2H, m). 7.34-7.46 (1H, m),
7.38 (2H. d. J = 9 Hz), 7,59 (2H, d. J = 9 Hz).
41. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,66 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 0,65 g 4-(4-klór-fenil)-3(2H,4H)1,2,4-triazolonból kiindulva 0,23 g 4-(4-klór-fenil)-2[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazoIont színtelen viszkózus olaj formájában.
Ή-NMR (CDC1,): δ = 1,46, (3H, d, J = 7 Hz), 2,88 (1H, d, J = 5 Hz), 3,15 (1H, d, J = 5 Hz), 4,94 (1H, q, J = 7 Hz), 6,76-6,88 (2H, m), 7,26-7,50 (1H, m), 7,46 (4H, s), 7,66 (1H, s).
42. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,83 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,56 g l-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentoxi)-fenil]-2( 1 H,3H)-imidazolonból kiindulva 0,30 g l-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-lmetil-propil]-3-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluor-pentoxi)fenil]-2(lH,3H)-imidazolont színtelen viszkózus olaj formájában.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,70 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2,80 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,48 (2H, t, J = 13 Hz), 5,07 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,09 (1H, tt, J = 52, 5.6 Hz), 6,43 (1H, d, J = 3,2 Hz),
6,51 (1H. d, J = 3,2 Hz), 6,79-6,96 (2H, m). 7,00 (2H, d, J = 9 Hz). 7,34-7,47 (1H, m), 7,57 (2H, d,
J = 9 Hz).
43. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,68 g (lS)-l-[(2R)-(2,4-difIuor-feniI)-2-oxiranil]etanolból és 0,70 g 1-(4-(2,2.2-trifluor-etoxi)-fenil]2(lH,3H)-imidazolonból kiindulva 0,30 g 1 -[(1R,2S)2-(2.4-difluor-fenil-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-3-[4(2.2,2-trifluor-e(oxi)-fenil]-2(l H,3H)-imidazolont színtelen tűkristályok formájában.
Ή-NMR (CDC1,): δ = 1,36, (3H, d, J = 7.2 Hz), 2,71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2,81 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,37 (2H, q, J = 8 Hz), 5,07 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,43 (1H, q, J = 3,2 Hz),
6,80-6,95 (2H, m), 7,00 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,357.48 (1H, m). 7.57 (2H, d. J = 9,2 Hz).
44. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,0 g (1 S)-l-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiraniljetanolból és 1,23 g 1 -(4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)fenil]-2(lH,3H)-imidazolonból kiindulva 0,43 g 1[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-3-[ 4-(2.2,3.3,3-pentafluor-propoxi)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolont színtelen lemezek formájában. 'H-NMR (CDC1J: δ = 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,71 (1H, d. J = 4,8 Hz), 2,81 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,44 (2H. t, J = 12 Hz), 5,08 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,44 (1H, d, J = 3,2 Hz). 6,52 (1H. d, J = 3,2 Hz),
6.78-6.95 (2H, m). 7.00 (2H. d, J = 9,2 Hz), 7,357.48 (1H. m). 7,57 (2H. d. J = 9,2 Hz).
45. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,73 g (IS)-1-[(2R)-(2,4-difIuor-feniI)-2-oxiranil]14
HU 211 474 A9 etanolból és 0,75 g 4-(4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil3(2H,4H)-l,2,4-triazolonból kiindulva 0,74 g 2[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4triazolont színtelen olaj formájában.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 2,88 (IH, d, J = 4,6 Hz), 3,15 (IH, d, J = 4,6 Hz), 4,38 (2H, q, J = 8 Hz), 4,94 (IH, q, J = 7 Hz), 6,74-6,90 (2H, m), 7,02 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,36-7,50 (IH, m), 7,44 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,62 (IH, s).
46. Referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,94 g (lS)-l-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 1,16 g 4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolonból kiindulva 0,68 g 2[(1 R,2S )-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-fenil]-3(2H.4H)-l,2,4-triazolont színtelen olaj formájában. 'H-NMR (CDCl,): δ = 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 2,88 (IH. d. J = 4,6 Hz), 3,15 (IH, d, J = 4,6 Hz), 4,44 (2H. t. J = 12 Hz). 4.94 (IH, q, J = 7 Hz), 6,72-6,92 (2H. m). 7.02 (2H, dt, J = 9,2 Hz J = 2,2 Hz),
7,30-7,50 (1H, m), 7,44 (2H. dt. J = 9,2 Hz, J = 2,2
Hz). 7.62 (lH,s).
47. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0.70 g (lS)-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 1,17 g 4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentoxi)-fenil]-3(2H.4H)-l,2,4-triazolonból kiindulva 0.18 g 2-[(lR.2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-lmetil-propil]-4-[4-(2,2.3,3,4,4,5,5-oktafluor-propoxi)fenil]-3(2H.4H)-l,2,4-triazolont színtelen viszkózus olaj formájában.
1 H-NMR (CDCl,): δ = 1.47 (3H, d, = Hz), 2,88 (IH, d, J =
Hz). 3.16 (ÍH, dr, J = 5 Hz), 4,49 (2H, t, J = 13 Hz),
4,95 (IH, q, J = 7 Hz), 6,10 (IH, tt, J = 52. 5,4 Hz),
6.75-6,90 (2H, m), 7,04 (2H, d. J= 9,0 Hz), 7,25-7,42 (1H. m). 7,45 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H. s).
48. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,971 g (lS)-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 1,0 g 2-(4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]3(2H,4H)-l,2,4-triazolonból kiindulva 0,825 g 4[(1 R,2S)-2-(2,4-difluor-fenil )-2,3-epoxi~ 1-metil-propil]-2-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4triazolont színtelen prizmák formájában.
Op.: 118-119’C.
'H-NMR (CDCl,): δ = 1,42 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,73 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,77 (1H, d, J = 4,2 Hz), 4,37 (2H, q,
J = 8,2 Hz), 5.00 (IH. q, J = 7,2 Hz), 6,81-7,02 (2H, M), 7,00 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,31-7,50 (IH, m), 7,59 (IH, s), 7,93 (2H, d, J = 9,2).
49. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,98 g (lS)-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 1,04 g 2-(4-(2,2.3.3.3-pentafluor-propoxi)fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolonból kiindulva 0,882 g 4-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolont színtelen prizmák formájában.
Op.: 128-129 ’C.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,43 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,73 (IH, d, J = 4,2 Hz), 2,77 (IH, d, J = 4,2 Hz), 4,44 (2H, t, J = 12,2 Hz), 5,01 (IH, q, J = 7,2 Hz), 6,80-7,01 (2H, m), 7,01 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,32-7,49 (IH, m), 7,59 (IH, s), 7,94 (2H, d, J = 9,2Hz).
50. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő
345 mg (lS)-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 410 mg 2-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluor-pentoxi)fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolonból kiindulva 371 mg 4[(lR,2S)-2-(2,4-dÍfluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]2-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluor-pentoxi)-fenil]-3(2H,4H)1.2.4- triazolont színtelen prizmák formájában.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,42 (3H, d, J = 7 Hz), 2,73 (IH, d, J = 4.2 Hz). 2,77 (IH, d, J = 4,2 Hz). 4,49 (2H. t. J = 13 Hz). 5.00 (IH. d, J = 7 Hz). 6,12 (IH, tt, J = 52. 5,4 Hz). 6,80-7.01 (2H. m), 7,01 (2H, d,
J = 9.2 Hz), 7,30-7,50 (IH. m), 7,59 (IH. s), 7,94 (2H, d, J = 9,2 Hz).
57. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,975 mg (1 S)-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 1,13 g2-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolonbóI kiindulva 0,847 g 4[(1 R,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-2-[4-(2,2.3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-3(2H,4H)1.2.4- triazolont színtelen prizmák formájában.
Op.: 116-117 ’C.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,42 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,73 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,77 (IH, d, J = 4,2 Hz), 4,37 (2H, tt, J = 11,8, 1,6 Hz), 5,00 (IH, q, J = 7,2 Hz),
6,08 (IH, tt, J = 53, 5 Hz), 6,79-7,04 (2H. m). 6,99 (2H, d, J = 9.4 Hz). 7,32-7,49 (IH, m), 7,59 (IH. s).
7,93 (2H, d, J = 9,4 Hz).
52. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,15 g (lS)-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 1,27 g 2-[4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l ,2,4-triazolonból kiindulva 1,20 g 4[(1 R,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-2-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)1.2.4- triazolont színtelen tűkristályok formájában.
Op.: 105-106’C.
'H-NMR (CDCl,): δ = 1,43 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,74 (IH, d, J = 4,4 Hz), 2,77 (IH, d, J = 4,4 Hz), 5.01 (IH, q, J = 7,2 Hz), 5,92 (IH, tt, J = 53, 2.8 Hz),
6,81-7,01 (2H, m), 7,28 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,307,49 (IH, m), 7,61 (IH, s), 8,04 (2H, d, J = 9,2 Hz).
53. referenciapélda
2,4-difluor-anilint (25 g) és 25.2 g piridint feloldottunk 200 ml diklór-metánban. az oldathoz jéghűtés
HU 211 474 A9 közben hozzácsepegtettünk 33,3 g fenil-klór-formiátot. A reakcióelegyet jeghűtés közben kevertük 30 percig, majd vízzel mostuk és szárítottuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláltuk, így fenil-2,4-difluor-fenil-karbamát és piridin elegyét kaptuk. A kapott reakcióelegyhez hozzáadtunk 0,7 g 2-(dietoxi)-etil-amint és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertük. A kiváló kristályokat szűrtük, petroléterrel mostuk, így 37,8 g N-(2,2-dietoxi-etil)-N’-(2,4-difluor-fenil)-karbamidot kaptunk színtelen kristályos anyagként.
A kapott karbamid-származékot (37,5 g) feloldottuk 560 ml metanol és 280 ml víz elegyében, és az oldathoz hozzáadtunk 300 ml, 0,84 m sósav-oldatot, és az így kapott reakcióelegyet 3 napon át kevertük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A kiváló kristályokat víz és metanol (5:1) elegyével mostuk, így 22,8 g 1-(2,4difluor-fenil)-2(lH,3H)-imidazolont kaptunk színtelen porként.
Op.: 192-194 ’C.
Elemanalízis a C9H6F2N2O összegképlet alapján: számított: C% = 55,11 H% = 3,08 N%= 14,28.
kapott: C% =55,14 H% = 3,29 N% = 14,18
54—63. referenciapélda
Az 1. és 2. táblázatban felsorolt imidazolon-származékokat az 53. referenciapéldában leírtak szerint állítottuk elő.
1. táblázat (Va) általános képletű vegyületek
1 ! Referenciapélda száma -R Op. (’C)
54 155-157
55 ΛΛ oc, -Y_/~CC-3 145-146
56 167-168
í ! 57 t 0C-2^Z^Z2 157-159
58 145-151
59 ! i -0- °ηΛ=Γ’ 147-150
2. táblázat
Referenciapélda száma -R Op. (’C)
60 127-128
61 _ 00 176-178
HU 211 474 A9
Referenciapélda száma -R Op. (’C)
62 161-163
63 ΌΌ-Ο·’’* >300
64. referenciapélda
Amino-aceto-aldehid-dietil-acetáthoz (7,8 ml, 53,6 mmól) hozzácsepegtettünk 10 g (53,4 mmól) 4-(trifluor-metil)-fenilizocianátot 0 ’C hőmérsékleten 5 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtöttük és hexánnal mostuk, így 16,2 g l-(2,2-dietoxi-etil)3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-karbamidot (95%) kaptunk színtelen porként.
l-(2,2,Dietoxi-etil)-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-ka rbamidot (9.2 g. 28.7 mmól) feloldottunk 113 ml metanol és 57 ml víz elegyében. A kapott oldathoz 67,5 ml 0,48 n sósav-oldatot adtunk, és a reakcióelegyet 48 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez In nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, és így pH-értékét 7-re állítottuk be, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal (4x100 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumot vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és ledesztilláltuk. A kiváló kristályokat etilacetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítottuk, így 4.87 g l-|4-(trifluor-metil)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolont (74%) kaptunk színtelen prizmákként.
Op.: 170-171 ’C.
65. referenciapélda g 4-(trifluor-metoxi)-anilint és 9,8 g piridint feloldottunk 150 ml etil-acetátban. és az oldathoz jéghűtés közben hozzáadtunk 19.5 g fenil-klór-formiátot.
A reakcióelegyet 15 percig kevertük jéghűtés közben, majd vízzel mostuk, szárítottuk és csökkentett nyomáson lepároltuk. A kiváló kristályokat hexánnal mostuk, így 34,1 g fenil-4-(trifluor-metoxi)-karbamátot kaptunk színtelen kristályos anyagként.
A kapott karbamátot (15,0 g) és 6 ml hidrazin-hidrátot 50 ml etanolban kevertünk 2 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a visszamaradó anyagot hideg etil-acetáttal mostuk, így 11,7 g 4-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]-szemikarbazidot kaptunk színtelen kristályos anyagként.
A kapott szemikarbazidból 7,0 g-ot és 15,5 g formamidin-acetátot 150 ml dimetil-formamidban kevertünk szobahőmérsékleten 30 percig, majd a reakcióelegyhez hozzáadtunk 8,9 g ecetsavat, és az így kapott reakcióelegyet 6 órán át 80 ’C hőmérsékleten melegítettük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítottuk. így 3,44 g 4-[4(trifluor-metoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolont kaptunk színtelen kristályos anyagként.
Op.: 193-195 ’C.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 7,37 (2H, d, J = 9 Hz), 7,63 (2H, dt. J = 9 Hz, J = 2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,4
Hz). 10,23 (1H, széles).
66-84. referenciapélda
A 65. referenciapéldában leírtak szerint állítottuk elő a 3-5. táblázatban felsorolt triazolon-származékokat.
3. táblázat (Vb) általános képletű vegyületek
Referenciapélda száma -R Op. CC)
66 214
67 195-196
68 225-226
69 149-150
HU 211 474 A9
Referenciapélda száma -R Op. (’C)
70 191-192
71 ^0*0 ^-O 255-256
4. táblázat
Referenciapélda száma -R Op. (’C)
72 151-152
73 -O 278
74 \=/ 234-235
75 CHjCF, 100-104
76 163-165
77 178-180
78 208-209 _
5. táblázat
Referenciapélda száma -R Op. (’C)
79 216-217
80 177-178
81 och2cf2c?3 187-188
82 0C3,(C7z)4a 153-155
83 200-201
84 0C32C72C723 267-269 —--
HU 211 474 A9
85. referenciapélda
3-Metil-butil-aminnak (20 g, 229 mmól) 840 ml diklór-metánban készített oldatához hozzáadtunk 35,6 ml trietil-amint (255 mmól) és 28,8 ml fenil-klórformiátot (230 mmól) 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a visszamaradó anyaghoz 200 ml etil-acetátot és 200 ml vizet adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist etil-acetáttal (3x100 ml) extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert ledesztilláltuk, és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtöttük, petroléterrel mostuk. így 39,5 g feniI-3-metil-butil-karbamátot (83%) kaptunk színtelen kristályos anyagként.
Fenil-3-metil-butil-karbamátnak (18,5 g, 8,9 mmól) 210 ml dioxánban készített oldatához hozzáadtunk 22 ml hidrazin-hidrátot, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk 200 ml etil-acetátban. A kapott oldathoz 4 n, etil-acetátban készített hidrogénklorid-oldatot (22 ml) adtunk, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, etil-acetáttal (2x50 ml) mostuk és szárítottuk. így 14,8 g 4-(3-metil-butil)szemikarbazid-hidrokloridot (91%) kaptunk fehér por formájában.
13.0 g 4-(3-metil-butil)-szemikarbazid-hidrokloridnak (71,6 mmól) és 60 ml etil-ortoformiátnak az elegyét 110 °C hőmérsékleten kevertük 2 órán át Lehűlés után a reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan kezeltük (eluálószer: etil-acetát/hexán = 1:2—» 2:1 arányú elegye, majd etil-acetát:metanol 10:1 arányú elegye). A kívánt frakciót bepároltuk. A kiváló kristályokat etil-acetát/petroléter elegyéből átkristályosítottuk, így 7,0 g 4-(3-metil-butil)-3(2H,4H)-l,2,4-triazolont (63%) kaptunk színtelen tűkristályokként.
Op.: 78-79 °C.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 0,96 (6H, d, J = 6,4 Hz),
1,53-1,72 (3H, m), 3,66 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,39 (1H, s).
Elemanalízis a C7H13N3O összegképlet alapján: számított: C% = 54,17 H% = 8,44 N% = 27,07 kapott: C% = 54,14 H% = 8,47 N% = 27,14
86. referenciapélda
5,0 g 4-(trifluor-metil)-fenil-hidrazinnak (28,4 mmól), 31 ml víznek és 3,1 ml tömény sósav-oldatnak az elegyéhez hozzáadtunk 2,9 g glioxilsav-hidrátot (31,4 mmól), és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, vízzel mostuk és foszfor-pentoxid felett szárítottuk, így 6,26 g 4-(trifluor-metil)-fenil-hidrazono-ecetsavat (95%) kaptunk halványsárga porként.
4-(Trifluor-metil)-fenil-hidrazono-ecetsavat (6,26 g, 27 mmól) 176 ml toluolban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 4,0 ml trietil-amint (28,7 mmól) és 6,1 ml difenil-foszforil-azidot (28,3 mmól), és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük 120 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet 200 ml vizes kálium-hidroxid-oldattal (10%) extraháltuk. A vizes extraktumot tömény sósav-oldattal megsavanyítottuk, így pH-értékét 1-re állítottuk be. A kiváló kristályokat vízzel és hexánnal mostuk, majd foszfor-pentoxid felett szárítottuk. így 4,48 g 2-[4-(trifluor-metil)-fenil]3(2H,4H)-l,2,4-triazolont (72%) kaptunk színtelen porként.
87-94. referenciapélda
A 86. referenciapéldában leírtak szerint állítottuk elő a 6. táblázatban felsorolt triazolon-származékokat.
6. táblázat (Ve) általános képletű vegyületek
Referenciapélda száma -R Op. CC)
87 206
88 258-260
89 174-175
90 179-180
91 180-181
HU 211 474 A9
Referenciapélda száma -R Op. (’C)
92 161-162
93 ocs2ct2c-2e 186-187
94 192-193
95. referenciapélda
A 64. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő l-(4-fluor-fenil)-2(lH.3H)-imidazolont.
Op.: 166-167 ’C.
96. referenciapélda
4-(Trifluor-metil)-fenil-izocianáthoz (2,89 ml. 20,2 mmól) hozzáadtunk 5,36 ml azido-trimetil-szilánt (39,9 mmól). és a reakcióelegyet 24 órán át 110 ’C hőmérsékleten kevertük. Lehűlés után a reakcióelegyet szilikagé15 len oszlopkromatográfiásan kezeltük (elulálószer: etilacetát/hexán 1:1 —> 2:1 arányú elegye, majd etil-acetát), a kívánt frakciót összegyűjtöttük és bepároltuk. A kiváló kristályokat etil-acetát/hexán elegyéből átkritályosítottuk, így 3,64 g 1 -[4-(trifluor-metil)-fenil]-5( 1 H,4H)-tetriazolont (78%) kaptunk színtelen tűkristályokként.
97-104. referenciapélda
A 96. referenciapéldában leírtak szerint állítottuk elő a 7. táblázatban felsorolt tetriazolon-származékokat.
7. táblázat (Vd) általános képletéi vegyületek
Referenciapélda száma -R Op. (’C)
97 195-196
_ 98 -Ο-0· 152-153
99 156-157
100 207-208
101 148-151
102 151-152
103 129-130
104 164-165
HU 211 474 A9
705. referenciapélda
4-(4-( 1,1,2,2-Tetrafluor-etoxi)-fenil]-szemikarbazidot (6,0 g) és 10,6 g acetamidin-hidrokloridot feloldottunk 100 ml dimetil-formamidban. Az oldatot 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez 6,6 g ecetsavat adtunk, majd 7 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítettük, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk 200 ml etil-acetát és 40 ml víz elegyében. Az elválasztott szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és az oldószert desztillálással eltávolítottuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítottuk, így 3,6 g 5-metil-4- [4-( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4triazolont kaptunk színtelen tűkristályokként.
Op.: 204-205 °C.
’H-NMR (DMSO-d6): δ = 2,08 (3H,s), 6,84 (IH, tt, J = 51,8 Hz, J = 3,2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H. d, J = 8,8 Hz), 11,57 (IH, s).
106. referenciapélda
A 105. referenciapéldában leírtak szerint állítottuk elő az 5-metil-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]3(2H,4H)-1,2,4-triazolont.
Op.: 206-207 °C.
107. referenciapélda
4-Klór-fenil-hidrazin-hidrokloridot (5,0 g) és 3.4 g nátrium-acetátot feloldottunk 50 ml víz és 25 ml etanol elegyében, majd az oldathoz hozzácsepegtettünk szobahőmérsékleten 1,69 g 80%-os vizes acetaldehid-oldatot. és a kapott reakcióelegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten. 50 ml víz beadagolása után a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és desztilláltuk. így kaptuk az acetaldehid-4klór-fenil-hidrazont olajként.
A kapott hidrazont feloldottuk 15 ml ecetsavban, amelyhez hozzáadtuk 1.82 g nátrium-cianátnak a vizes szuszpenzióját, és a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtöttük és vízzel mostuk, így 4,8 g
2-(4-klór-fenil)-5-metil-l,2,4-triazolizin-3-ont kaptunk vörösbarna porként.
1,0 g 2-(4-klór-fenil)-5-metil-l,2,4-triazolizin-3-onnak, 2,28 g nátrium-hidroxid 50%-os vizes oldatának és 0,11 g tributil-ammónium-bromidnak 25 ml toluolban készített elegyét 4 órán át 60 °C hőmérsékleten kevertük. Lehűlés után a reakcióelegyet 25 ml vízzel hígítottuk. Az elválasztott vizes fázist tömény sósav-oldattal megsavanyítottuk. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtöttük és etil-acetát/diizopropil-éter elegyéből átkristályosítottuk, így 0,56 g 2-(4-klór-fenil)-5-metil-3(2H,4H)-l,2,4triazolont kaptunk színtelen tűkristályokként.
Op.: 218-219 C.
’H-NMR (CDCI,): δ = 2,34 (3H, s), 7,40 (2H, tt, J =
9,2 Hz. J = 2,2 Hz), 7,91 (2H, tt, J = 9,2 Hz, J = 2,2
Hz). 11.65 (IH, széles).
108. referenciapélda
A 107. referenciapéldában leírtak szerint állítottuk elő az 5-metil-2-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]-3(2H,4H)1,2,4-triazolont.
Op.: 213-214 C.
709. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,44 g (1 S)-l-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 0,48 g l-<4-(4-(4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-1 -piperazinil} -fenil>-2-( 1 H,3H)-imidazolonból kiindulva 0,11 g l-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-3-{ 4-(4-(2,2,3,3,-tetrafluor-propoxi)-fenil]-1 -piperazinil} -feni l>-2( 1 H,3H)imidazolont színtelen por formájában.
’H-NMR (CDCI,): δ = 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,70 (IH, d, J = 4,8 Hz), 2,81 (IH, d, J = 4,8 Hz),
3,22-3,40 (8H, m), 4,31 (2H, t, J = 12 Hz), 5,07 (IH, q, J = 7,2 Hz), 6,07 (IH, tt, J = 53, 5,2 Hz),
6,40 (IH, d, J = 3,2 Hz), 6,50 (IH, d, J = 3,2 Hz),
6,70-7,03 (8H, m), 7,22-7,51 (3H, m).
770. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,31 g (lS)-l-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 0,50 g 4-<4-(4-{4-(2,2,3.3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-l-piperazinil }-fenil>-3(2H,4H)-l,2,4-triazolonból kiindulva 0,15 g 2-((lR,2S)-2-(2,4-difluorfenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-4-(4-(4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-l-piperazinil }-fenil>-3(2H,4H)1,2.4-triazolont színtelen por formájában ’H-NMR (CDC13): δ = 1,46 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2.88 (IH. d. J = 5 Hz), 3.16 (IH. d, J = 5 Hz), 3,22-3,39 (8H, m), 4,31 (2H, t, J = 12,2 Hz), 4,96 (IH, q, J =
7,0 Hz). 6,07 OH, tt, J = 53, 5,0 Hz), 6,75-7,03 (8H, m). 7,23-7,40 (3H, m). 7,59 (IH, s).
777. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,35 g (lS)-l-((2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 0,31 g 1-(4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]5(lH,4H)-tetriazolonból kiindulva l-[(lR,2S)-2-(2,4difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-5(lH,4H)-tetriazolon és (2R)-2(2,4-difluor-fenil)-2-(lR)-l-( 1-(4-(2,2,2-trifluor-etoxi )-fenil]-lH-tetriazol-5-il-oxi]-etil>-oxirán 3:2 arányú elegyét (0,22 g) színtelen olaj formájában.
’H-NMR (CDCI3): δ = 1.55 (d, J = 7 Hz), 1,60 (d, J = 8
Hz), 2,93 (d, J = 4,5 Hz). 2,96 (d, J = 4,8 Hz), 3.17 (d, J = 4,5 Hz), 3,20 (dr, J = 4,8 Hz), 4,40 (q, J = 8
Hz), 4,44 (q, J = 8 Hz), 4,93 (q, J = 8 Hz), 5,31 (q,
J = 7 Hz), 6,77-6,95 (m), 7,06 (d, J = 9,2 Hz), 7,09 (d, J = 9,2 Hz), 7,27-7,45 (m), 7,61 (d, J = 9,2 Hz),
7,86 (d. J = 9,2 Hz).
772. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 1,049 g (lS)-l-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,17 g 1-(4-( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)fenil]-5( lH,4H)-tetriazolonból kiindulva 1,28 g 121
HU 211 474 A9 [(1 R,2S)-2-(2,4,-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-4-[4-(l,2,2,2,-tetrafluor-etoxi)-fenil]-5(lH,4H)tetriazolont színtelen olajként.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,61 (3H, d, J = 7 Hz), 2,93 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3.17 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,93 (1H, q, J = 7 Hz), 5,94 (1H, tt, J = 52,8, 2,6 Hz),
6.75- 6,94 (2H, m), 7,24-7,40 (1H, m), 7,34 (2H, d,
J = 9 Hz), 7,98 (2H, d, J = 9 Hz).
IR v^'cm-1: 3060, 1734, 1618, 1599, 1510, 1427.
113. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,962 g (lS)-l-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból és 1,19 g l-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-fenil]-5(lH,4H)-tetriazolonból kiindulva 1,31 g l-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-4-[4-(2,2,3,3,3,-pentafluor-propoxi)-fenil]-5(lH,4H)tetriazolont színtelen olajként.
Ή-NMR (CDCI,): δ = 1,60 (3H, d, J = 7 Hz), 2,92 (1H. d. J = 4.4 Hz), 3,16 (1H. d, J = 4.4. Hz). 4.4, (2H. dt, J = 12.1 Hz), 4,92 (1H. q, J = 7 Hz).
6.75- 6.93 (2H, m). 7.05 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7.207,38 (1H, m). 7,86 (2H. d, J = 7 Hz).
IR v m ea' cm-': 3060, 1732, 1618. 1601, 1558, 1516. 1427.
114. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0.988 g (lS)-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxirani]etanolból és 1.55 g l-[4-(2,2,3,3,4,4.5,5-okatfluor-pentoxi)-fenil]-5(]H,4H)-teiriazolonból kiindulva 1[(1 R.2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2.3-epoxi-1 -metil-propil]-4-[4-(2,2,3.3.4,4.5,5-oktafluor-pentoxi)-fenil]-5(lH.4H)-tetriazolon és (2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2(ÍR)-1-{ l-[4-(2.2.3.3.4.4.5.5-oktafluor-pentoxi)-fenil]-1 H-tetriazol-5-il-oxi)-etil>-oxirán 7:3 arányú elegyét (1.72 g) színtelen olajként.
Ή-NMR (CDCU): δ = 1.55 (dd, J = 6,6. 1,5 Hz), 1.60 (d, J = 7,2 Hz), 2,93 (d, J = 4,5 Hz). 2,95 (d, J = 4,8
Hz), 3.17 (d. J = 4,5 Hz), 3,20 (d. J = 4,8 Hz), 4,51 (t. J = 12,9 Hz), 4,55 (t, J = 12,8 Hz), 4,93 (q, J =
7,2 Hz), 5,31 (q, J = 7,2 Hz), 6.10 (tt, J = 52, 5,5
Hz), 6.11 (tt. J = 52, 5,3 Hz), 6,74-6,94 (m), 7,06 (d, J = 9 Hz), 7,09 (d, J = 9 Hz), 7,28-7,45 (m),
7,61 (d, J = 9 Hz), 7,86 (d, J = 9 Hz).
115. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0.50 g (1 S)-l-l(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 0,61 g 5-metil-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi )-fenil]-3(2H.4H)-1,2.4-tetriazolonból kiindulva 0,45 g 2-[(lR,2S)-2-(2.4-difluor-feníl)-2,3-epoxi-lmetil-propil]-5-metil-4-14-(2,2,3.3-telrafluor-propoxi)fenil]-3(2H.4H)-1.2.4-triazolont színtelen olajként. Ή-NMR (CDCfi): δ = 1,44 (3H.d. J = 7.2 Hz). 2.11 (3H. s). 2,87 (1H. d. J = 4.8 Hz), 3.17 (1H, d, J = 4,8
Hz). 4,38 (2H. t. J = 11,8 Hz), 4,94 (1H, q, J = 7,2
Hz), 6,06 (1H. tt, J = 53 Hz. J = 4,7 Hz), 6,47-6,90 (2H. m). 7,02 (2H, dt, J = 9.2 Hz, J = 2,6 Hz), 7.18 (2H. dt. J = 9.2 Hz. J = 2.6 Hz). 7.28-7.43 (1H. m).
116. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,50 g (1S)-1 -[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 0,58 g 5-metil-4-[4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolonból kiindulva 0,46 g
2-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-5-metil-4-[4-(l,l,2,2-tetrafluorTetoxi)-fenil]-3(2H, 4H)-l,2,4-triazolont színtelen olajként.
Ή-NMR (CDC1,): δ= 1,45 (3H,d, J = 7 Hz), 2,15 (3H, s), 2,87 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,18 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,94 (1H, q, J = 7 Hz), 5,94 (1H, tt, J = 53 Hz, J = 2,6 Hz), 6,74-6,90 (2H, m), 7,25-7,42 (5H, m).
117. referenciapélda át. 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,70 g (lS)-l-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 0,62 g 2-(4-klór-fenil)-5-metil-3(2H,4H)1.2.4- triazolonból kiindulva 0,28 g 2-(4-klór-fenil)-4[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-3(2H,4H)-1.2,4-triazolont színtelen olajként. Ή-NMR (CDC1,): δ = 1,55 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,24 (3H, s), 2,94 (1H, d, J = 4,2 Hz), 3,16 (1H, d, J = 4,2
Hz). 4,81 Í1H. q. J = 7.2 Hz), 6.78-6,93 (2H, m).
7.30-7,46 (1H, m). 7,36 (2H, d, J = 9 Hz), 7,90 (2H. d, J = 9 Hz).
118. referenciapélda
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint állítottunk elő 0,50 g (1 S)-l-[(2R)-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból és 0,52 g 5-metil-2-(4-trifluor-metoxi-fenil)3(2H.4H)-1,2,4-triazolonból kiindulva 0,13 g 4[dR.2S)-2-(2.4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]5-metil-2-[4-(tri fluor-metoxi)-fenil]-3(2H,4H )-1,2,4triazolont színtelen viszkózus olajként.
Ή-NMR (CDC1,): δ = 1,55 (3H, d, J = 7 Hz), 2,24 (3H, s). 2,92 (1H. dr. J = 4 Hz), 3,16 (1H, d, J = 4 Hz), 4,81 (1H. q. J = 7 Hz), 6,78-6,91 (2H. m), 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.33-7.44 (1H. m), 7,97 (2H, d, J = 9 Hz).
1. előállítási példa
300 mg (2R,3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-[(lH1.2.4- triazol-1 -il )-metil]-oxiránt és 2,77 g l-fenil-2-(trimetil-szilil-oxi)-imidazolt 180 °C hőmérsékleten 4 órán át argon légkörben kevertünk. Lehűlés után a reakcióelegyhez 50 ml kloroformot és 50 ml vizet adtunk. Az elválasztott vizes fázist 10 ml kloroformmal extraháltuk. A szerves extraktumot egyesítettük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk (eluálószer: etil-acetát/hexán 1:2 —> 1:1 arányú elegye), így 16 mg 1 -[(lR,2R)-2-(2,4-difluorfenil)-1 -metil-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-2-(trimeti-szililoxi)-propil]-3-fenil-2( 1 H,3H)-imidazolont kaptunk. Ή-NMR (CDCl,): δ = 0,28 (9H, s), 1,09 (3H,d, J = 7
Hz), 4,35 (IH. d, J = 15 Hz), 5,06 (1H, q, J = 7 Hz),
5,28 (1H. dd. J = 15. 2 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3,2 Hz). 6.71 (1H. d. J = 3.2 Hz), 6,75-6.91 (2H, m). 7,257,65 (6H. mi. 7,67 (1H. s), 7,89 (1H. s).
118 mg előzőek szerint kapott vegyületnek 6 ml
HU 211 474 A9 tetrahidrofuránban készített oldatához hozzáadtunk 77 mg tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk (eluálószer: etil-acetát/hexán 1:1 —> 2:1 arányú elegye), így 83 mg l-[(lR,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1-il)propil]-3-fenil-2(lH,3H)-imidazolont (1. számú vegyület) kaptunk fehér porként.
‘H-NMR (CDClj): δ = 1,21 (3H, d, J = 7 Hz), 4,20 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,95 (1H, q, J = 7 Hz), 55,11 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,64 (1H, s), 6,66 (1H, d, J =
3,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,75-6,87 (2H, m), 7,40-7,69 (6H, m), 7,72 (1H, s), 7,86 (1H, s),
IR v cm-1: 1684, 1616, 1558, 1522, 1498, 1320.
SIMS (m/z): 412 (M+H)+.
2. előállítást példa
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-[4-(trifluor-metil)fenil]-2(lH,3H)-imidazolon (2. számú vegyület)
60%-os olajos nátrium-hidridet (65 mg) 4 ml dimetil-formamidban diszpergáltunk, és a kapott diszperzióhoz jeghűtés közben hozzáadtunk 118 mg 1,2,4-triazolt. A kapott reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az így kapott reakcióelegyhez az 5. referenciapélda szerint előállított 1 -[(1 R,2S)-2-(2,4difIuor-feniI)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-3-[4-(tri fluor -metil)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolonnak 362 mg-ját adtuk 2 ml dimetil-formamidban. és az így kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten melegítettük 5 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet 8 ml hideg víznek és 40 ml etil-acetátnak a beadagolása után elválasztottuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítettük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson lepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítottuk kromatográfiásan (eluálószer: etil-acetát/hexán 1:1 —> 2:1 arányú elegye, majd etil-acetát), így 350 mg 2. számú vegyületet kaptunk fehér porként.
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,19 (1H, d, J = 14,2 Hz), 500 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,11 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,46 (1H, s), 6,71 (1H, d, J =
3,2), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,72-6,90 (2H, m),
7,40-7,56 (1H. m), 7,72 (2H. d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H. s), 7.83 (2H, d, J = 8,4 Hz). 7,84 (1H, s).
IR v KBrniax cm-': 3404. 3383, 3000, 1693. 1618. 1599,
1524. 1500. 1429. 1327.
Elemanalízis a C22H|gF5N5O2 összegképlet alapján: számított: C% = 55J2 ' H% = 3,78 N% = 14,61 kapott: C% = 54,81 H% = 3,97 N% = 14,39
3-19. előállítási példa
A következő vegyületeket a 2. előállítási példában leírtak szerint állítottuk elő.
3. előállítási példa l-[( 1 R,2R )-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il )-propi 1 ] - 3-metil-2( 1 H,3H)imidazolon (3. számú vegyület), színtelen olaj.
Kitermelés: 88 mg (69%).
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,19 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,69 (IH, d, J = 14,4 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 14,4, 1,4 Hz), 5,34 (1H, q, J = 6,8 Hz), 5,60 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 1,6 Hz),
6,70-6,88 (2H, m), 7,45-7,62 (1H, m), 7,70 (1H, s), 8,06 (1H, s).
IR v nmea' cm': 3113, 1660, 1618, 1597, 1535.
SIMS (m/z): 350 (M+H)+.
4. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-(4-0 uor-fenil )-2(lH,3H-imidazolon (4. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 971 mg (74%).
'H-NMR (CDClj): δ = 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 4,20 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,95 (1H, q, J = 7 Hz), 5,10 (1H, d. J = 14,2 Hz), 5,58 (1H, széles), 6,60 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,2 Hz) 6,70-6,88 (2H, m), 7,05-7,20 (2H, m), 7,40-7,65 (3H, m), 7,73 (1H, s), 7,85 (1H, s).
IRvKBrmax cm-': 3147, 3126, 1687, 1599, 1513.
SIMS (m/z) 430 (M+H)+.
[ex]d -24,8° (c 0,4 metanol)
5. előállítási példa
-[) 1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil )-2-hidroxi-1 -metil3( 1H-1,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-(2,4-difluor-fenil)-2(1 H.3H)-imidazolon (5. számú vegyület). színtelen porszerű kristályok.
Kitermelés: 416 mg (66%).
Op.: 134-136 ’C.
'H-NMR (CDClj): δ = 1,21 (3H, d, J = 7 Hz). 4,19 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,95 (1H, q, J = 7 Hz). 5,11 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,52 (1H, széles), 6,52 (1H, t, J = 2,6 Hz), 6,70-6,86 (3H, m), 6,92-7.06 (2H, m), 7,40-7,68 (2H, m), 7.74 (IH, s), 7,85 (1H, s).
IRvKBrmaxcm-': 1693. 1614, 1515, 1428, 1269, 1248.
6. előállítási példa
2-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-(lH-l,2,4-triazol-l-iI)-propiI]-4-(4-fluor-fenil)-3(2H,4H)-triazolon (6. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 532 mg (53%).
'H-NMR (CDClj): δ = 1,30 (3H, d, J = 7 Hz), 4.36 (IH, d, J= 14,2 Hz), 5,01 (IH, d, J= 14,2 Hz), 5,08 (IH. q, J = 7 Hz), 5,44 (IH, s), 6,72-6,90 (2H, m). 7,12-7,31 (2H, m), 7,48-7,65 (3H, m), 7,69 (IH, s), 7,76 (IH, s), 7,94(IH, s).
IR v KBrmax cm-': 3420, 3130, 3000, 1703, 1620, 1599. SIMS (m/z): 431 (M+H)+.
Elemanalízis a C20H17FjN6O2H2O összegképlet alapján:
számított: C% = 53,57 H% = 4,27 N% = 18,74 kapott C% = 53,95 H% = 4.14 N% = 18,45
7. előállítási példa l-[( lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil23
HU 211 474 A9
3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-(4-metoxi-fenil)-2(lH,3H)-imidazolon (7. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 663 mg (90%).
'H-NMR (CDC1,): δ = 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,83 (3H, s), 4,21 (1H, d, J = 14,2), 4,92 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,09 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,71 (1H, br), 6,58 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,68 (1H, d, J = 3,2 Hz),
6.70- 6,88 (2H, m), 6,97 (2H, d, J = 9 Hz), 7,407,60 (1H, m), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz), 7,72 (1H, s), 7,88 (1H, s).
IR v cm-': 3500, 3120, 3000, 1680, 1614,
1516.
SIMS (m/z): 442 (M+H)+.
8. előállítási példa
2- {(I R,2R )-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazolon-1 -il)-propil]-4-(4-metoxi-fenil)3-(2H,4H)-l,2,4-triazolon (8. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 672 mg (65%).
'H-NMR (CDCJ,): δ = 1,29 (3H, d, J = 7 Hz), 3.85 (3H. s), 4,35 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,02 (1H, d. J = 14.4 Hz), 5,08 (1H, q, J = 7 Hz), 5,56 (1H. s),
6.71- 6,89 (2H. m). 7.01 (2H, d, J = 9 Hz), 7,45 (d, J = 9 Hz). 7,50-7,64 (1H. m), 7,67 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,96(lH.s).
IR v KBrmax cm-1: 3500, 3120, 3080, 1693, 1620.
1562, 1516.
SIMS (m/z): 443 (M+H)+.
Elemanalízis a C^^^N^HiO összegképlet alapján:
számított: C% = 54.78 H% = 4,82 N% = 18,25 kapott: C% = 54.86 H% = 4,64 N% = 18,06
9. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(2.4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-[4-(trifluor-metoxi)fenil]-2(lH,3H)-imidazolon (9. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 500 mg (71%).
'H-NMR (CDC1,): δ = 1,20 (3H, d, J = 7 Hz). 4.19 (1H. d, J = 14,4 Hz), 4,97 (1H. q, J = 7 Hz), 5,10 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,51 (1H, széles), 6,39 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,70-6,86 (2H, m), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz), 7,38-7,54 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 9 Hz), 7,74 (1H, s), 7,84 (1H, s).
IR v KBrmax cm-': 1691, 1620, 1599, 1514, 1427,
1252.
10. előállítási példa
2-[( ÍR, 2R )-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-[4-(trif!uor-metil)fenil]-3(2H,4H)-l,2.4-triazolon (10. számú vegyület. színtelen por.
Kitermelés: 420 mg (42%).
'H-NMR (CDC1,): δ = 1.31 (3H, d. J = 7,0 Hz), 4,38 (1H. d. J = 15 Hz). 5.03 (1H, d. J = 15 Hz). 5,09 (1H, q, J = 7,0 Hz). 5,35 (1H. széles). 6,76-6.86 (2H. m). 7.50-7,62 (1H, m), 7.66-7,84 (5H, m).
7.87 (lH.s), 7.94( 1H, s).
11. előállítási példa
4-[( 1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil -3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -i 1 )-propil ]-2-[4-(trifl uor-metil)fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (11. számú vegyület), fehér por.
Kitermelés: 304 mg (24%).
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,24 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,15 (1H, d, J = 14 Hz), 4,97 (1H, dq, J = 7,2 Hz), 5,08 (1H, q, J = 14 Hz), 5,56 (1H, d, J = 1,4 Hz),
6,79-6,91 (2H, m), 7,38-7,59 (1H, m), 7,72 (2H, d,
J = 8,6 Hz), 7,77 (1H, s), 7,80 (IH, s), 8,00 (1H, s),
8,20 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR V KBrmax cm-': 3106, 1701, 1618, 1597, 1568, 1520.
12. előállítási példa
2-[( 1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-(lH-l,2,4-triazolon-l-il)-propil]-4-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]-3(2H.4H)-l,2.4-triazolon (12. számú vegyület). színtelen por.
Kitermelés: 790 mg (47%).
Ή-NMR (CDC1,): δ = 1,31 (3H, d, J = 7 Hz), 4,37 (1H. d, J= 14,2 Hz), 5,03 (lH,d, J= 14,2 Hz). 5,09 (1H, q, J = 7 Hz), 5,41 (1H, s), 6,76-6,90 (2H, m),
7,38 (2H. d, J = 9 Hz), 7,51-7,64 (1H, m), 7,65 (2H, d, J = 9 Hz), 7,70 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,94 (1H, s).
IR v KBrmax cm’1: 1711, 1620, 1562, 1516, 1500, 1427, 1259, 1209.
13. előállítási példa
I -[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -i 1 )-propil]-3-(4-izopropil-fenil )-2(1 H.3H)-imidazolon (13. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 200 mg (84%).
'H-NMR (CDC1,): δ = 1,21 (3H, d. J = 7 Hz), 1,26 (6H. d, J = ό'δ Hz), 2,94 (1H, q, J = 6,8 Hz), 4,19 (1H, d, J= 14 Hz), 4,92 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 14
Hz), 5,6-5,8 (1H, br), 6,62 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6,7-6,9 (2H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz). 7,4-7,5 (1H, m), 7,52 (2H, d, J = 8.4
Hz). 7,71 (1H. s). 7.87 (1H, s).
14. előállítási példa
2-[(1 R,2R)-2-(2,4 Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 - il )-propi 1 ]-4-( 2,4-di fi uor-feni 1 )3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (14. számú vegyület), színtelen kristályok.
Op.: 111-113 ’C.
Kitermelés: 660 mg (47%).
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 4,36 (lH,d, J= 14,4 Hz), 5,04(lH.d,J= 14,4 Hz), 5,07 (1H, q. J = 7 Hz), 5,73 (1H, s), 6,74-6,88 (2H, m).
7,00-7.14 (2H, m). 7,50-7.75 (2H, m), 7,71 (1H, s),
7,73 (1H. d. J = 2.4 Hz). 7.95 (1H. s).
IR V KBrmax cm-': 1711, 1614, 1554, 1515, 1500,
1439. 1333. 1273.
15. előállítási példa
4-[( ÍR, 2R)-2-(2.4-Difluor- fenil )-2-hidroxi-l-metil24
HU 211 474 A9
3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-2-(4-fluor-fenil)-3(2H, 4H)-l,2,4-triazolon (15. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 545 mg (55%).
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,23 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,15 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,95 (1H, dq, J = 7,2, 1,6 Hz),
5,08 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,56 (1H, d, J = 1,6 Hz),
6,78-6,91 (2H, m), 7,14 (2H, t, J = 9,4 Hz) 7,397,62 (1H, m), 7,77 (1H, s, 7,80 (1H, s), 7,95 (1H, s),
7,99 (2H, ddr, J = 9,4, 4,8 Hz).
IR v KBrmax cm-': 3093, 1691, 1620, 1599, 1566, 1512.
16. előállítási példa
A 2. példában leírtak szerint folytattuk le a reakciót, a 2-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metilpropil]-4-(4-izopropil-fenil)-3(2H,4H)-1,2,4-triazolonnak és (lR)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiraniletanolnak az 1:1 arányú elegyét (20. referenciapélda szerint állítottuk elő) használva, és így kaptuk a 2[(lR,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH1,2,4-triazol-1 -il )-propil]-4-(4-izopropii-fenil)-3(2H, 4H)-1.2.4-triazolont (17. számú vegyület) színtelen porként.
'H-NMR (CDCl,): δ = 1,28 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,30 (3H. d. J = 7 Hz), 2.97 (1H, q, J = 6,8 Hz), 4,35 (1H. d, J = 14 Hz). 5.03 (1H, d, J = 14 Hz), 5,10 (1H, q, J = 7 Hz), 5,55 (1H, s), 6,76-6,87 (2H, m),
7,37 (2H, d. J = 8,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7.50- 7,62 (IH, m). 7,68 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7,96 (1H, s).
Elemanalízis a C23H24F2N6O2 összegképlet alapján: számított: C% = 60.78 H% = 5,32 N% = 18,49 kapott: C% = 60,48 H% = 5,49 N% = 18,32
17. előállítási példa
-[(1R,2R )-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi- 1-metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il )-propil]-4-[4-(trifluor-metil)fenil]-5(lH, 4H)-tetriazolon (18. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 21%.
’H-NMR (CDCl,): δ = 1,47 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,36
Í1H, d, J = 14.2 Hz), 5,08 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,10 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,47 (1H, s), 6,74-6,91 (2H, m),
7.50- 7,68 (1H, m), 7,73 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,8 (Hz), 7,91 (1H, s), 8,18 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Elemanalízis a C20H]6F5N7O2 összegképlet alapján:
számított: C% = 49,90 H% = 3,35 N% = 20,37 kapott: C% = 49,64 H% = 3,35 N%= 20,22
18. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolon (19. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 79%.
'H-NMR (CDCl,): δ = 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 4,20 (1H. d. J = 14 Hz), 4,37 (2H, t, J = 12 Hz), 4,94 (1H. q, J = 7 Hz), 5,09 (1H, d, J = 14 Hz), 5,555,74 (1H, széles), 6,06 (1H. tt, J = 5, 53 Hz), 6,59 (1H. d, J = 3 Hz). 6.72 (1H. d. J = 3 Hz), 6,74-6,85 (2H, m), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 7,42-7,55 (1H, m),
7,58 (2H, d, J = 9 Hz), 7,73 (1H, s), 7,86 (1H, s).
Op.: 124,5-125,5 ’C.
Elemanalízis a C24H21F6N5O, Összegképlet alapján: számított: C% = 53,24 H% = 3,91 N% = 12,93 kapott: C% = 53,12 H% = 4,19 N%= 12,76 [α]β -17,9’ (c= 0,3 metanol).
19. előállítási példa
2-[(1 R,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-[4-(4-benzil-1 -piperazinil)-fenil-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (21. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 59%.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,28 (3H, d, J = 7 Hz), 2,62 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,25 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,58 (2H, s), 4,33 (1H, d, J = 14,2), 5,01 (1H, d, J =
14,2), 5,08 (1H, q, J = 7 Hz), 5,60 (1H, s), 6,726,91 (2H, m), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 7,23-7,45 (7H, m), 7,45-7,62 (1H, m), 7,66 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,96 (1H, s).
Elemanalízis a C3|H32F2NgO2O,5H2O összegképlet alapján:
számított: C% = 62,51 H% = 5,58 N%= 18,81 kapott: C% = 62,28 H% = 5,44 N% = 18,56
20. előállítási példa
4-[4-(4-Acetil-l-piperazinil)-fenil]-2-[(lR,2R)-2(2,4-difluor-fenil-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazoll-il)-propil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (23. számú vegyület).
170 mg 21. számú vegyületnek 20 ml etanolban készített oldatához hozzáadtunk 20 mg 10%-os Pd-C-t, és az elegyet hidrogénáramban 9 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A katalizátort kiszűrtük és 5 ml etanollal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 144 mg 2-[(lR,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-lmetil-3-(l H-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-[4-( 1 -piperazinil )-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolont (22. számú vegyület) kaptunk halványsárga olajként.
144 mg 22. számú vegyületnek 20 ml metilén-kloridban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 0,044 ml trietil-amint, majd 0,030 ml ecetsavanhidridet, és a kapott elegyet 1 órán át kevertük. Az így kapott reakcióelegyet vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk (eluálószer: etil-acetát —> etil-acetát/metanol 10:1 arányú elegye), így 80 mg 23. számú vegyületet kaptunk halványsárga porként.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,29 (3H, d, J = 7 Hz), 2,16 (3H,
s), 3,15-3,35 (4H, m), 3,59-3,88 (4H, m), 4,35 (1H, d,
J= 14,4 Hz). 5.01 (lH,d,J= 14,4Hz), 5.08 (lH,q,
J = 7 Hz), 5,57 (1H, s), 6,75-6.90 (2H, m), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 7,44 (2H, d, J = 9 Hz), 7, 49-7,61 (1H,
m), 7,68 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,98 (1H, s).
Elemanalízis a C26H2gF2NgO,· 1,5H2O összegképlet alapján:
HU 211 474 A9 számított: C% = 55,20 H% = 5,52 N% = 19.81 kapott: C% = 55.55 H%=5,22 N% = 19.77
21-50 előállítási példa
A következő vegyületeket a 2. előállítási példában leírtak szerint állítottuk elő.
21. előállítási példa
2-[( 1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-{( 1H-1,2,4- tri azol- l-il)-propil]-4-{4-[4-(4-metoxifenil)-1 -piperazinilj-fenil} -3(2H,4H)-1,2,4-triazolon (24. számú vegyület), színtelen prizmák.
Op.: 204-205 ’C.
Kitermelés: 97%.
Ή-NMR (CDCl,): Ő = 1,29 (3H, d, J = 7 Hz), 3,183,30 (4H, m), 3,30-3,46 (4H, m), 3,79 (3H, s), 4,35 (lH,d.J= 14,4 Hz), 5,01 (lH,d,J= 14,4 Hz), 5,09 (1H, q, J = 7 Hz), 5,59 (1H, s), 6,72-6,90 (2H, m),
6.87 (2H. d. J = 9.2 Hz). 6,97 (2H. d, J = 9,2 Hz).
7.06 (2H. d. J = 9.2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 9,2 Hz).
7.50- 7,66 OH. m). 7.68 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7,97 (1H, s).
Elemanalízis a C,|H,2F2N8O, összegképlet alapján: számított: C% = 61.78* ’ H% = 5.35 N% = 18,59 kapott: C% = 61,45 H% = 5.37 N% = 18.29
22. előállítási példa
2-[( 1 R.2R >-2-( 2,4-di fi uor-feni 1)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2.4-triazol-1 -il )-propil]-4-[ 3-(tri fluor-metil )fenil]-3(2H. 4H)-l,2,4-triazolon (25. számú vegyület). színtelen por.
Kitermelés: 30%.
‘H-NMR (CDCl,): Ö = 1.32 (3H. d. J = 7,0 Hz). 4,36
OH, d.J = 14.6 Hz), 5.04 (1H. d.J = 14.6 Hz), 5,09 (1H. q. J = 7.0 Hz), 5,36 (1H. s). 6.76-6,86 (2H. m),
7,5-7.7 (4H. m). 7.78-7,90 (2H, m). =7,86 (1H. s),
7.93 OH. s).
Elemanalízis a C21H17F,N6O2 összegképlet alapján: számított: C% = 52.50 H% = 3.57 N% = 17,49 kapott: C% = 52.64 H% = 3.72 N% = 17.15
23. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-5(lH,4H)-tetriazolon (26. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 51 %.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,46 (3H, d, J = 7,2 Hz). 4,35
OH. d, J = 14, 4 Hz), 5,10 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,50
OH. s). 6.72-6.90 (2H. m). 7.15-7.30 (2H, m),
7.50- 7.68 (1H, m), 7,72 (1H. s), 7,91 (1H, s), 7,898.01 (2H. m).
Elemanalízis a C19H i6F,N7O2H2O összegképlet alapján:
számított: C% = 50.78 H% = 4,04 N% = 21.82 kapott: C% = 50,83 H% = 3.71 N% = 21,68
24. előállítási példa
2-[(lR.2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-( 1 Η-1,2.4-triazol-1 -il )-propil]-4-(4-piridil)-3(2H,4H>1.2.4-triazolon (27. számú vegyület). színtelen por.
Kitermelés: 41%:.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,37 (lH,d,J= 14,2 Hz), 5,01 (lH,d,J= 14,2 Hz), 5,07 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,31 (1H, s), 6,74-6,90 (2H, m),
7,50-7,65 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,75 (2H, d, J = 5,8 Hz).
Elemanalízis a C19H)7F2N7O21,5H2O összegképlet alapján:
számított: C%= 51,82 H% = 4,58 N% = 22,26 kapott: C% =51,47 H% = 4,24 N% = 22,48
25. előállítási példa
2-[( 1 R,2R)-2-(2,4-Difluor- fenil)- 2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol- l-il)-propil]-4-(4-pirimidinil)-3(2H, 4H)-1,2,4-triazolon (28. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 10%.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,41 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,78 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,90 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,41 (1H, s), 6,70-6,92 (2H. m), 7,44 OH. s). 7.89 OH. dd, J = 5.6 Hz. 1,2 Hz), 7,85-8,06 (1H. m), 8.15 (1H, s), 8,90 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,10 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,26 (1H, s). Elemanalízis a CJ8H|6F2NgO2O,5H2O összegképlet alapján:
számított: C% = 51,06 H% = 4,05 N% = 26,47 kapott: C% = 50,70 H% = 3,71 N% = 26.62
26. előállítási példa
2-[(1 R.2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 - il )-propi 1 ]-4- (2,2,2-trifluor-etil )3(2H.4H)-1.2.4-triazolon (29. számú vegyület). színtelen por.
Kitermelés: 53%.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,28 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,25 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,32 (2H, dq, J = 1,6 Hz, J = 8,6 Hz), 5,00 (1H, q. J = 7,2 Hz), 5,02 (1H, d, J = 14,5 Hz),
5,29 (1H, s). 6.72-6,88 (2H. m). 7,48-7,60 (1H. m),
7.63 Ο H. s). 7.70 (1H, s), 7,93 (1H, s).
A fenti vegyületet 4 n sósav-etil-acetát oldattal kezeltük, így hidrokloridot kaptunk színtelen por formájágban.
IR cm-' (KBr): 1716, 1700, 1689, 1652, 1618,
1560, 1506.
27. előállítási példa
2-( ÍR, 2R )-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-( 1 Η-1,2.4-triazol-1 -il)-propil]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (30. számú vegyület), színtelen kristályos por.
Kitermelés: 63%.
Op.: 150-151 ’C (izopropil-éter).
IR v KBrmax cm-1: 1716, 1697, 1618, 1558, 1517, 1506. Ή-NMR (CDCl,): δ = 1.30 (3H, d, J = 7 Hz), 4,37 (1H. d, J = 15 Hz). 4,40 (2H. tt, J = 11,8 Hz, 1,4 Hz), 5,02 (1H, d, J = 15 Hz). 5.47 (1H, s). 5,09 (1H, q, J = 7 Hz). 6.07 (1H. tt. J = 53 Hz, J = 4,8 Hz),
6.75-6.88 (2H. m), 7,07 (2H, dt, J = 9 Hz, J = 2,2 Hz). 7,53 (2H. dt. J = 9 Hz. J = 2,2 Hz), 7,50-7,64 (1H. m). 7. 69 (1H, s). 7,75 (1H, s), 7,95 (1H, s).
HU 211 474 A9
Elemanalízis a C23H20F6N6O3 összegképlet alapján: számított: C% = 50,93 H% = 3,72 N%= 15,49 kapott: C% = 50,91 H% = 3,84 N% = 15,47
28. előállítási példa
2- {(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-[2-(trifluor-metil)fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (31. számú vegyület), színtelen por. Kitermelés: 28%.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 4,29 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,06 (1H, d,J= 14,2 Hz), 5,07 (1H, q, J = 7 Hz), 5,41 (1H, s), 6,74-6,86 (2H, m),
7,48-7,60 (3H, m), 7,63-7,90 (3H, m), 7,70 (1H, s),
7,97 (1H, s).
Elemanalízis a C21H17F5N6O2 összegképlet alapján: számított: C% = 52,50 H% = 3,57 N%= 17,49 kapott C% = 52,32 H% = 3,76 N% = 17,35
SIMS (m/z): 481 (M+H)+.
29. előállítási példa
2-[ (1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidoxi-1 -metil3-( 1 Η-1.2.4-triazol-1 -il)-propil]-4-(4-izopropoxi-fenil)3(2H.4H)-l,2,4-triazolon (32. számú vegyület). színtelen por.
Kitermelés: 80%.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,29 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6 Hz), 4,35 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,58 (1H, szeptett, J = 6 Hz), 5,02 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,08 (1H, q, J = Hz), 5,57 (1H, s), 6.72-6,89 (2H, m), 6,99 (2H, d, J = 9 Hz), 7,42 (2H. d, J = 9 Hz), 7,47-7,63 (1H. m). 7,67 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,96 (1H, s). Elemanalízis a C23H24F2N6O3H2O összegképlet alapján:
számított: C% = 56,55 H% = 5,36 N% = 17,20 kapott C% = 56,36 H% = 5,15 N% = 17,26
30. előállítási példa
2-[( 1R,2R )-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi- 1-metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-(3-metil-butil)-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (33. számú vegyület), színtelen olaj.
Kitermelés: 53%.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 0,99 (6H, d J = 6,2 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,56-1,80 (3H, m), 3,72 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,20 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,97 (1H, d,
J = 14,2 Hz), 5,02 (1H, q, J = 6,8 Hz), 5,63 (1H, s),
6,72-6,90 (2H, m), 7,45-7,62 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7,96 (1H, s).
SIMS (m/z): 407 (M+H)+.
31. előállítási példa
2-[( 1R,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi- 1-metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -i 1)-propil ]-4-[4- (1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-3(2H.4H)-l,2,4-triazolon (34. számú vegyület). színtelen por.
Kitermelés: 65%.
IRvcm-1 (KBr): 1710. 1691, 1620, 1564, 1511, 1276. Ή-NMR (CDC13): δ = 1,31 (3H, d, J = 7, Hz), 4,37 (lH,d,J= 14,2 Hz), 5,02(lH,d,J= 14,2 Hz),5,09 (IH. q, J = 7 Hz). 5.41 (1H, s), 5,94 (1H, tt, J = 53
Hz, J = 2,8 Hz), 6,75-6,90 (2H, m), 7,38 (2H, d, J =
Hz) 7,50-7,70 (1H, m), 7,63 (2H, d, J = 9 Hz),
7,70 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,94 (1H, s).
32. előállítási példa
2-(4-Klór-fenil)-4-[(lR,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3(2H ,4H)-l,2,4-triazolon (35. számú vegyület), színtelen prizmák.
Kitermelés: 66%.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,23 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,14 (1H, d, J= 14,2 Hz), 4,95 (1H, dq, J = 7,2 Hz, 1,6
Hz), 5,07 (1H, d, J = 14,2, 5,54 (1H, d, J = 1,6 Hz),
6,73-6,89 (2H, m),.7,37-7,50 (1H, m), 7,41 (2H, d,
J = 9 Hz), 7,77 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,96 (lH,s),
7,98 (2H, d, J = 9 Hz).
Elemanalízis a C20H]7ClF2N6O2 összegképlet alapján: számított: C% = 53,76 H% = 3,83 N%= 18,81 kapott: C% = 53,93 H% = 4,00 N%= 18,44
33. előállítási példa
4-[( 1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il )-propil]-2-[4-(trifluor-metoxi) -fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (36. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 68%.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,24 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,14 (1H, d, J= 14,4 Hz), 4,96 (1H, dq, J = 7,2, 1,6 Hz),
5,08 (1H, d, J = 14,4 Hz). 5,56 (1H, d, J = 1,6 Hz),
6.75-6,90 (2H, m), 7,31 (2H. d, J = 9,2 Hz), 7,487,52 (1H, m), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,08 (2H, d, J = 9,2 Hz).
34. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-propil]-4-[4-(trifluor-metoxi)fenil]-5(lH,4H)-tetriazolon (37. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 43%.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,46 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,35 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,08 (1H, d, J= 13,8 Hz), 5,10 (1H, q, J = 7,2 Hz). 5,51 (1H, s), 6,71-6,90 (2H, m),
7,38 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,48-7,63 (1H, m), 7,72 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,04 (2H, d, J = 9,2 Hz).
IR v KBrmax cm-1: 3400, 3010, 1722, 1684, 1618, 1599, 1510.
[a]§ -5,7° (c = 1, metanol).
35. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il )-propi 1 ]-4- [ (4-( 2,2,3,3-tetraflu or-propoxi)-fenil]-5(lH,4H)-tetriazolon (38. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 57%.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 1,45 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,35 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,41 (2H, t, J = 11,8 Hz), 5,08 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,11 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,53 (1H, s). 6,09 (1H, tt, J = 53,2, 4,8 Hz), 6,75-6,90 (2H, m), 7,08 (2H, d, J = 9 Hz), 7,50-7,68 (1H, m),
7.72 (1H. s), 7,90 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, s).
HU 211 474 A9
IRv^cm-': 3400, 3050, 1726, 1618, 1599, 1516,
1423.
[α]ρ -2,3° (c = 0,4 metanol).
36. előállítási példa l-(4-Klór-fenil)-4-[(lR,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2hidroxi-1 -metil-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propi1] 5(lH,4H)-tetriazolon (39. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 46%.
'H-NMR (CDC13): δ = 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 4,35 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,08 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,10 (1H. q, J = 7 Hz), 5,49 (1H, s), 6,72-6,79 (2H, m),
7,42-7,61 (1H, m), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz), 7,72 (1H. s), 7.92 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 9 Hz).
IR V KBrmax cm-': 3450, 3090, 1726, 1618, 1599,
1497.
Elemanalízis a C|9H|6C1F2N7O2O,5H2O összegképlet alapján:
számított: C% = 49.95 H% = 3.75 N% =21,46 kapott: C% = 50,08 H% = 3,74 N% = 21,52 [a]§ -3.2” (c = 0.5 metanol).
37. előállítási példa
-[(lR.2R)-2-(2.4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-( 1H- 1.2,4-triazol-1 -il )-propil]-3-[4-( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-feniI]-2(lH.3H)-imidazolon (40. számú vegyület). színtelen por.
Kitermelés 66%.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.21 (3H, d, J = 7 Hz), 4,18 (1H. d. J = 14 Hz), 4.97 (1H. q. J = 7 Hz). 5,10 (1H. d. J = 14 Hz). 5.4-5.6 (1H. széles). 5.93 (1H. tt. J = 53. 2.8 Hz). 6,64 (1H. d. J = 3 Hz). 6,77 (1H, d, J = 3 Hz). 6.74-6.84 (2H, m). 7,30 (2H. d. J = 9 Hz). 7.40-7,55 (1H. m). 7.67 (2H. d, J = 9 Hz), 7,74 (1H, s). 7.84 (1H, s).
Elemanalízis a C23H]9F6N5O3 összegképlet alapján: számított: C% = 52,38 H% = 3,63 N% = 13.28 kapott: C% = 52.22 H% = 3.83 N% = 13.08 |α]ρ -18.4” (c = 0.6 metanol).
38. előállítási példa l-(4-Klór-fenil)-3-[(lR,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2hidroxi-1 -metil-3( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -i 1 )-propi 1]-2( 1H, 3H)-imidazolon (41. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 54%.
Ή-NMR (CDCI,): δ = 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 4,19 (1H. d. J = 14 Hz), 4,97 (1H. q, J = 7 Hz), 5,10 (1H, d. J = 14 Hz). 5.42-5,65 (1H, széles), 6.63 (1H, d. J = 3,2 Hz). 6,75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6,78-6,85 (2H, m). 7,42 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40-7.55 (1H, m). 7.61 (2H, d. J = 9 Hz). 7.74 ) 1H, s), 7,85 (1H, s).
39. előállítási példa
4-(4-Klór-fen il )-2-[( 1 R,2R)-2-(2.4-difluor-fenil)-2hidroxi-1 -me ti 1-3-( 1 Η-1,2.4-tri ázol -1 - i 1)-prop il ]-3(2H. 4H)-1,2.4-triazolon (42. számú vegyület). színtelen por.
Kitermelés: 42%.
'H-NMR (CDCI,): δ = 1,30 (3H, d. J = 7.0 Hz), 4,36 (1H, d, J = 14 Hz), 5,02 (1H, d, J = 14 Hz), 5,08 (1H, q, J = 7,0 Hz), 5,41 (1H, s), 6,75-6,86 (2H, m),
7.47- 7,63 (5H, m), 7,70 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,94 (1H, s).
40. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi- 1-metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5oktafluor-pentoxi)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolon (43. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 74%.
Ή-NMR (CDCI,): δ = 1,20 (3H, d, J = 7,0 Hz), 4,20 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,49 (2H, t, J = 13 Hz), 4,94 (1H, q, J = 7,0 Hz), 5,09 (1H, d, J = 14,3 Hz),
5,5-5,7 (1H, széles), 6,09 (1H, tt, J = 52, 5,4 Hz),
6,59 (1H, d. J = 3,2 Hz), 6,72 (1H, d, J = 3,2 Hz),
6,75-6,85 (2H, m), 7,03 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,427,54 (1H, m). 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,73 (1H, s).
7,85 (lH.s).
41. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il )-propi 1 ]-3-[4-( 2,2,2-triíl uoretoxi)-fenil]-2( lH,3H)-imidazolon (44. számú vegyület), színtelen porszerű kristályok.
Kitermelés: 70%.
Ή-NMR (CDCI,): δ = 1,21 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,20 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,38 (2H, q, J = 8 Hz), 4,95 (1H, q, J = 6,8 Hz), 5,10 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,60 (1H, széles). 6,60 (1H, d, J = 3 Hz), 6.73 (1H, d, J =
Hz). 6.70-6.88 (2H. m). 7,03 (2H, d. J = 9 Hz),
7.40-7,55 (1H. m). 7,58 (2H. d, J = 9 Hz), 7.73 (1H, s). 7,86 (1H, s).
42. előállítási példa
-[(1 R.2R )-2-(2.4-Difluor-fenil )-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2.4-triazol-1 -il )-propil]-3-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-íenil]-2(lH,3H)-imidazolon (45. számú vegyület), színtelen porszerű kristályok.
Kitermelés: 79%.
Ή-NMR (CDCh): δ = 1,21 (3H, d, J = 7 Hz), 4,20 (1H. d, J = 14,2 Hz), 4,45 (2H. t, J = 12 Hz), 4,95 (1H, q, J = 7 Hz), 5,10 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,60 (1H, széles), 6,60 (1H, d, J = 3, Hz), 6,74 (1H, d,
J = 3 Hz), 6,65-6,85 (2H. m), 7,03 (2H, dr, J = 8,8
Hz), 7,40-7.55 (1H, m). 7,59 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,74 (1H. s), 7,86 (1H, s).
43. előállítási példa
2-[(lR,2R)-2-(2.4-Difluor-feníl)-2-hídroxxi-l-metiI3-( 1 Η-1,2.4-triazol-1 - i 1 )-prop il]-4- [ 4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-3(2H.4H)-1.2,4-triazolon (46. számú vegyület), színtelen tűkristályok.
Kitermelés. 59%.
'H-NMR (CDCI,): δ = 1.30 (3H, d, J = 7 Hz), 4,36 (1H, d, J = 14.8 Hz). 4.41 (2H. q, J = 8 Hz). 5,02 (1H, d. J = 14.8 Hz). 5.09 (1H. q, J = 7 Hz). 5,48 (1H, s), 6.74-6,90 (2H. m). 7,09 (2H, d, J = 9 Hz).
7.48- 7,65 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 9 Hz), 7,69 (1H, s). 7.76 ί 1H, s), 7,95( 1H, s).
HU 211 474 A9
44. előállítási példa
2-[( 1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon (47. számú vegyület), színtelen tűkristályok.
Kitermelés: 46%.
’H-NMR (CDC13): δ = 1,30 (3H, d, J = 7 Hz), 4,36 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,48 (2H, t, J = 12 Hz), 5,02 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,09 (1H, q, J = 7 Hz), 5,48 (1H, s), 6,75-6,90 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 9 Hz),
7,48-7,64 (1H, m), 7,54 (2H, d, J = 9 Hz), 7,70 (1H, s), 7,76 (1H, s),7,95(lH, s).
45. előállítási példa
2-[( l R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5oktafluor-pentoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon (48. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 54%.
’H-NMR (CDCU): δ = 1,30 (3H, d, J = 7,0 Hz), 4,36 (1H, d, J = 14 Hz), 4,52 (2H, t, J = 13 Hz), 5,01 (1H, t, J = 14 Hz), 5,09 (1H, q, J = 7,0 Hz), 5,48 (1H, s), 6,10 (1H, tt, J = 52, 5,4 Hz), 6,77-6,87 (2H, m). 7,09 (2H, d. J = 9,0 Hz), 7,51-7,62 (1H, m),
7.54 (2H. d, J = 9,0 Hz), 7,70 (1H, s), 7,76 (1H, s),
7.95 (1H, s).
46. előállítási példa
4-[(IR,2R)-2-(2,4-DifIuor-fenil)-2-hidroxi-I-metiI3-( 1 Η-1,2.4-triazol-1 -il)-propi 1 ]-4-[4- (2,2,2-trifl uor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1.2.4-triazolon (49. számú vegyület). színtelen por.
Kitermelés: 68%.
’H-NMR (CDCb): δ = 1,24 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,15 (1H. d, J = 14.2 Hz), 4,39 (2H, q, J = 8,2 Hz),
4.95 (1H. dq. J = 7,2, 1.6 Hz), 5,09 (1H, d, J =
14.2 Hz), 5,56 (1H, d. J = 1,6 Hz), 6,70-6,90 (2H. m), 7,03 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,34-7,53 (1H, m). 7.77 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7,94 (1H, s). 7,96 (2H.d, J = 9,2 Hz).
47. előállítási példa
4-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon (50. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 53%.
’H-NMR (CDC13): d = 1,24 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,14 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,45 (2H, t, J = 12,2 Hz),
4.95 (1H, dq, J = 7,2, 1,6 Hz), 5,08 (1H, d, J =
14,4 Hz), 5,54 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,71-6,89 (2H, m). 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34-7,52 (1H, m), 7,77 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,96 (2H, d, J = 9 Hz).
48. előállítási példa
4-[(lR.2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-( 1 Η-1,2.4-triazol-1 -il )-propil]-2-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5oktafluor-pentoxi)-feniI]-3(2H,4H)-1.2,4-triazolon (51. számú vegyület). színtelen por.
Kitermelés: 37%.
’H-NMR (CDCh): δ = 1,24 (3H, d, J = 7 Hz), 4,14 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,49 (2H, t, J = 13 Hz), 4,94 (1H, dq, J = 7, 1,6 Hz), 5,08 (1H, d, J = 14,4 Hz),
5,54 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,10 (1H, tt, J = 52 Hz, 5,4
Hz), 6,71-6,89 (2H, m), 7,03 (2H, d, J = 9,2 Hz),
7,34-7,51 (1H, m), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,95 (2H,d,J = 9,2 Hz).
49. előállítási példa
4-[( 1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-2-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (52. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 81%.
’H-NMR (CDClj): δ = 1,23 (3H, d, J = 7 Hz), 4,14 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,49 (2H, t, J = 7, 1,6 Hz),
5,08 (1H, d, J= 14,4 Hz), 5,54 (1H, d, J= 1,6 Hz),
6,10 (1H, tt, J = 52, 5,4 Hz), 6,71-6,89 (2H, m),
7,03 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,34-7,51 (1H, m), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,95 (2H, d, J =
9,2 Hz).
50. előállítási példa
4-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il )-propil] -2- [4-( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-3(2H.4H)-l,2,4-triazolon (53. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 57%.
’H-NMR (CDClj): δ = 1,24 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,14 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,95 (1H, dq, J = 7,2, 1,6 Hz),
5,08 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,55 (1H, d, J = 1,6 Hz),
5,93 (1H, tt, J = 53, 2,8 Hz), 6,71-6,90 (2H, m),
7,30 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,34-7,51 (1H, m). 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,06 (2H, d, J =
9,2 Hz).
57. előállítási példa
60%-os olajos nátrium-hidridet (80 mg) 5 ml dimelil-formamidban diszpergáltunk, és jéghűtés közben hozzáadtunk 582 mg 4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolont. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 10 percig. A kapott reakcióelegyhez 474 mg (2RS)-2-(2,4-difluor-fenil)-2(lH1.2,4-triazol-l-il)-metil-oxiránt (az 58-32 868 számú japán közrebocsátást irat szerint állítottuk elő) adtunk, és az így kapott reakcióelegyet 15 percig 60 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűlés után a reakcióelegyet megosztottuk 20 ml hideg víz és 40 ml etil-acetát között, és az elválasztott vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az etil-acetátos fázist egyesítettük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk (eluálószer: diklór-metán/aceton 2:1 arányú elegye), így 510 mg 2-[(2RS )-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-3-(lH-1,2,4triazol- 1 -il)-propil]-4-[4-(2,2,3.3-tetrafluor-propoxi)fenil]-3(2H,4H)-l,2.4-triazolont (54. számú vegyület) kaptunk fehér porként.
HU 211 474 A9 'H-NMR (CDCI,): δ = 4.18 (1H, d, J = 15 Hz), 4,40 (2H, t, J = 12 Hz), 4,61 (1H, d, J = 15 Hz), 4,71 (2H, s), 5,80 (1H, s), 6,05 (1H, tt, J = 5,2, 54 Hz),
6,77-6,87 (2H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, s), 7,56-7,64 (1H, m),
7,84 (1H, s), 8,15 (1H, s).
Op.: 79-80 °C.
52. előállítási példa
60%-os olajos nátrium-hidridet (40 mg) 4 ml dimetil-formamidban diszpergáltunk, és jéghűtés közben hozzáadtunk 250 mg 2-[4-(trifIuor-metoxi)-feniI]3(2H,4H)-l,2,4-triazolont. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 10 percig.
Az így kapott reakcióelegyhez 237 mg (2RS)-2(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-1,2,4-triazol-l-il)-metil-oxiránt adtunk, és a reakcióelegyet 22 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet megosztottuk 15 ml hideg víz és 30 ml etil-acetát között, és az elválasztott vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítettük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk (eluálószer: etil-acetát/hexán 3:1 arányú elegye, majd etil-acetát), így 92 mg 4-[(2RS)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-3(lH1.2.4-triazol-1 -il )-propil]-4-[4-(trifluor-metoxi)-fenil] 3(2H.4H)-1.2.4-triazolon (55. számú vegyület) kaptunk fehér porként.
'H-NMR (CDCI,): δ = 4.20 (2H, s), 4,51 (1H. d. J =
14.4 Hz). 4.80 (1H. d, J = 14,4 Hz), 5,93 (1H. s),
6,80-6,89 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,517.59 (1H, m). 7.61 (1H. s). 7.87 (1H. s), 7.92 (2H. d. J = 9.2 Hz). 8,05 (lH.s).
53. előállítási példa
Az 51. előállítási példa szerint 0.19 g (2RS)-2-(2.4difluor-fenil)-2-(l-imidazolil)-metil-oxiránból és 0,23 g 4-[4-(2.2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-3(2H,4H)1,2,4-triazolonból állítottuk elő a 2-[(2RS))-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-3-( 1 -imidazolil)-propil]-4-f4(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolont (56. számú vegyület, 0,23 g) színtelen porként.
Kitermelés: 55%.
Ή-NMR (CDCI,): δ = 4.20 (1H, d, J = 15 Hz), 4.37 (2H. s). 4.37 (2H. t. J = 12 Hz), 4,57 (1H, d, J = 15
Hz). 5.76 (1H. s). 6,04 (1H, tt, J = 5.2 Hz, 54 Hz).
6,75-6,98 (2H, m), 6,92 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 9,2
Hz). 7,26 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,437,60 (1H. m), 7,45 (1H, s), 7,51 (1H, s).
54. előállítási példa
Az 51. példában leírtak szerint állítottuk elő' 0,24 g (2RS)-2-(2.4-di fluor-fenil )-2-( 1H-1,2,4-triazol-1-il)melil-oxiránból és 0,28 g 4-[4-(1.1.2.2-tetrafluor-eloxi )-fenil]-3(2H,4H)-l,2.4-triazolonból a 2-[(2R)-2(2.4-difluor-fenil)-2-hidroxi-3-(lH-l. 2.4-triazol-1 -il )propil ]-4-[4-(1.1,2.2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)1,2,4-triazolont (78. számú vegyület, 0,22 g), színtelen porként.
Kitermelés: 43%.
Ή-NMR (CDCI,): δ = 4,19 (1H, d, J = 15 Hz), 4,61 (1H, d, J = 15 Hz), 4,72 (2H, s), 5,71 (1H, s), 5,92 (1H, tt, J = 2,8 Hz, 53 Hz), 6,76-6,88 (2H, m), 7,31 (2H, d, J = 10 Hz), 7,46-7,64 (1H, m), 7,49 (2H, d, J = 10 Hz). 7,59 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,14 (1H, s).
55-61. előállítási példa
A következő vegyületeket az 54. előállítási példában leírtak szerint állítottuk elő.
55. előállítási példa
2-[(2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-3-( 1 Η-1,2,
4-triazol-l-il)-propil]-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (90. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 30%.
Ή-NMR (CDCI,): δ = 4,18 (1H, d, J = 15 Hz), 4,37 (2H, q. J = 8 Hz), 4,60 (1H, d, J = 15 Hz), 4.71 (2H, s), 5,79 (1H. s), 6,77-6,98 (2H, m), 7,02 (2H, d, J = 10 Hz), 7.37 (2H, d, J = 10 Hz), 7,46-7,64 (1H, m). 7,53 (1H. s); 7,84 (1H. s), 8,15 (1H, s).
56. előállítási példa
2-[(2R)-2-(2.4-DifIuor-fenil)-2-hidroxi-3-(lH-l,2, 4-triazol-l-il)-propil]-4-(4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-fenil]-3(2H.4H)-1.2,4-triazolon (94. számú vegyület). színtelen por.
Kitermelés: 315.
'H-NMR (CDCI,): δ = 4,18 (1H. d, J = 15 Hz), 4,44 (2H, t, J = 12 Hz), 4,60 (1H, d, J = 15 Hz), 4,71 (2H. s). 5.79 (1H. s), 6.77-6.86 (2H, m). 7.02 (2H, d, J = 8,8 Hz). 7,38 (2H, d. J = 8,8 Hz), 7.53 (1H, s). 7,56-7.64 (1H. m), 7,84 (1H, s), 8,15 (1H, s).
[α]§ +13,5° (c = 1,0, metanol).
57. előállítási példa
2-[(2S)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-3-(lH-l,2,
4-triazol-l-il)-propil]-2-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (75. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 20%.
'H-NMR (CDCI,): δ =4,14 (IH, d. J = 15 Hz), 4,24 (1H. d, J= 15 Hz). 4,32 (2H, t, J = 12 Hz), 4,51 (lH,d, J = 15 Hz). 4.77 (1H, d, J = 15 Hz), 6,02 (1H. s), 6,06 (JH, tt, J = 4.8 Hz, 54 Hz). 6,71-6,98 (2H, m), 7,03 (2H, d. J = 9.2 Hz), 7,51-7,63 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,86 (1H, s), 8,06 (1H, s).
58. előállítási példa
4-[(2S)-2-(2.4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-3-(lH-l,2.
4-triazol-1 -il )-propi 1 ]-2-14-( 1.1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1.2.4-iriazolon (79. számú vegyület). színtelen por.
Kitermelés: 23%.
Ή-NMR (CDCI,): δ = 4,15 (1H. d, J = 14 Hz), 4,24
HU 211 474 A9 (1H, d, J = 14 Hz), 4,50 (1H, d, J = 14 Hz), 4,79 (1H, d, J = 14 Hz), 5,92 (1H, tt, J = 2,8 Hz, 53 Hz),
5,94 (1H, s), 6,79-6,88 (2H, m), 7,25 (2H. d, J = 10
Hz), 7,50-7,62 (1H, m), 7,59 (1H, s), 7,87 (1H, s),
7,91 (2H, d, J = 10 Hz), 8,05 (1H, s).
[a]§ -12,4 (c = 1,0, metanol).
59. előállítási példa
4-[(2S)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-3-(lH-1,2,
4-triazol-l-il)-propil]-2-[4-(2,2,2-trifluor-propoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (91. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés; 22%.
’H-NMR (CDClj); δ = 4,14 (1H, d, J = 14 Hz), 4,24 (1H, d, J= 14 Hz), 4,35 (2H, q,J = 8Hz), 4,51 (1H, d, J = 14 Hz), 4,76 (1H, d, J = 14 Hz), 6,02 (1H, s), 6,72-6,89 (2H, m), 6,97 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,517.63 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 9,2 Hz),
7,86 (1H, s), 8,06 (1H, s).
60. előállítási példa
2-[(2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-3-( 1 Η-1,2,
4-triazol-1 -il )-propil]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (74. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 46%.
’H-NMR (CDC1,): δ = 4,18 (1H, d, J = 15 Hz), 4,40 (2H, t, J = 12 Hz), 4,61 (1H, d, J = 15 Hz), 4,71 (2H, s), 5,80 (1H, s), 6,05 (1H, tt, J = 5,2 Hz, 54
Hz). 6,77-6,87 (2H, m). 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7.37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, s), 7,56-7,64 (1H. m), 7,84 (lH,s), 8,15 (lH,s).
61. előállítási példa
2-[(2R)-2-(2.4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-3-(lH-1,2,4triazol-1 -il)-propil]-4-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]-3(2H,4H)1,2,4-triazolon (70. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 41%.
’H-NMR (CDC1,): δ = 4,19 (1H, d, J = 15 Hz), 4,60 (1H, d, J = 15 Hz), 4,72 (2H, s), 5,69 (1H, s),
6,76-6,88 (2H, m), 7,32 (2H, d. J = 9 Hz), 7,467.64 (1H, m), 7,50 (2H. d, J = 9 Hz), 7,59 (1H, s),
7,84 (lH,s), 8,14 (lH,s).
62-71. előállítási példa
A következő vegyületeket a 2. előállítási példában leírtak szerint állítottuk elő.
62. előállítási példa
-[(1 R,2R )-2-(2,4-DífIuor-feniI)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1.2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-<4- {4-[4-(2,2,3,3tetrafluor-propoxi)-fenil]-l-piperazinil}-fenil>-2(lH, 3H)-imidazolon (104. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 62%.
’H-NMR (CDCh): δ = 1,22 (3H, d, J = 7 Hz), 3,233.38 (8H, m). 4,22 (1H, d, J = 15 Hz), 4,31 (2H, t,
J = 12 Hz), 4,92 (1H, q, J = 7 Hz), 5,10 (1H, d, J =
Hz), 6,08 (1H, tt, J = 53, 5 Hz), 6,59 (1H, d, J =
3,0 Hz). 6,68 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,73-7,06 (8H, m). 7,43-7,54 (3H. m), 7,72 (1H, s), 7,89 (1H, s).
63. előállítási példa
2-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-<4- {4- [4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-l-piperazinil }-fenil>-3(2H,4H)1,2,4-triazolon (105. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 54%.
’H-NMR (CDC1,): δ = 1,29 (3H, d, J = 7,0 Hz),
3,23-3,42 (8H, m), 4,31 (2H, t, J = 12 Hz), 4,35 (1H, d, J = 15 Hz), 5,02 (1H, d, J = 15 Hz), 5,09 (1H, q, J = 7,0 Hz), 5,58 (1H, s), 6,07 (1H, tt, J =
53, 5,0 Hz), 6,76-7,00 (6H, m), 7,06 (2H, d, J = 9
Hz), 7,43 (2H, d, J = 9 Hz), 7,50-7,62 (1H, m), 7,68 (1H, s),7,73(lH, s), 7,96 (1H, s).
64. előállítási példa
- [(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil )-2-hidroxi-1 -metil 3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-5(lH,4H)-tetriazolon (106. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 27%.
’H-NMR (CDC1·,): δ = 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 4,35 (lH,d, J= 16 Hz), 4,41 (2H, q, J = 8 Hz), 5,08 (1H, d, J = 16 Hz), 5,10 (1H, q, J = 7 Hz), 5,51 (1H, s), 6,75-6,88 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 9 Hz), 7,517,63 (1H, m), 7,72 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 9 Hz), 7,91 (1H, s).
65. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-[4-( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-5(lH,4H)-tetriazolon (107. számú vegyület), színtelen prizmák.
Kitermelés: 48%.
’H-NMR (CDCI,): δ = 1,46 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,34 (1H. d,J= 14.4 Hz), 5,08 (1H, d,J= 14,4 Hz), 5,10 (1H. q, J = 7,2 Hz), 5,50 (1H, s), 5,95 (1H, tt, J =
52,8, 2,8 Hz), 6,73-6,91 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 9
Hz), 7,49-7,64 (1H, m), 7,72 (1H, s), 7,91 (1H, s),
8,01 (2H, d, J = 9 Hz).
IRvKBrmax cm’’: 3400, 3080, 1730, 1618, 1514, 1502,
1387.
66. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-fenil]-5(lH,4H)-tetriazolon (108. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 53%.
’H-NMR (CDC1,): δ) = 1,45 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,35 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,47 (2H, dt, J = 12,2, 1 Hz),
5,08 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,10 (1H, q, J = 7,2 Hz),
5,50 (1H, s), 6,74-6,90 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 9,2
Hz), 7,49-7,65 (1H, m), 7,72 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,91 (1H, s).
IRvKBrmax cm-': 3400, 3080, 1726, 1618, 1599, 1516,
1460.
67. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1.2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,531
HU 211 474 A9 oktafluor-pentoxi)-fenil]-5(lH,4H)-tetriazolon (109. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 42%.
’H-NMR (CDClj): δ = 1,46 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,35 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,53 (2H, t, J = 13 Hz), 5,08 (1H, d, J = 14 Hz), 5,10 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,52 (1H, s), 6,11 (1H, tt, J = 52, 5,4 Hz), 6,74-6,91 (2H, m), 7,10 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,50-7,66 (1H, m), 7,73 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,92 (1H, s).
IR vKBrmix cm'1: 3400, 3080, 1722, 1618, 1599,
1516, 1459.
68. előállítási példa
2-[( 1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-tri azol-1 -il)-propil]-5-metil-4-[4-(2,2,3,3tetrafluor-propoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon (110. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 44%.
’H-NMR (CDCl,): δ = 1,25 (3H, d, J = 7 Hz). 2,19 (3H. s), 4,40 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,42 (2H, t, J =
11,8 Hz), 4,97 (1H, d. J = 14,8 Hz), 5,06 (1H, q,
J = 7 Hz). 5,62 (1H. s), 6,08 (1H. tt, J = 53,2 Hz.
J = 4,6 Hz), 6,84-6,90 (2H, m), 7.09 (2H, dt. J =
Hz, J = 2.6 Hz). 7,33 (2H, dt, J = 9 Hz, J = 2,6
Hz). 7.50-7.65 (1H, m), 7,70 (1H. s), 7,98 (1H.
s).
69. előállítási példa
2-[ (1 R.2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-5-metil-4-[4-( 1,1,2,2tetrafluor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (111. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 46%.
’H-NMR (CDC1,): δ = 1,26 (3H. d, J = 7 Hz), 2,24 (3H, s), 4.42 (1H, d, J = 14,6 Hz). 4,98 (1H, d, J =
14.6 Hz), 5.07 (1H, q, J = 7 Hz), 5,55 (1H, s), 5,96 í 1H. tt. J = 53,2 Hz, J = 2,8 Hz), 6,75-6,90 (2H, m), 7,41 (4H. s), 7.50-7,65 (1H, m), 7,71 (1H. s), 7,97 (lH.s).
70. előállítási példa
2-(4-Klór-fenil)-4-[(lR,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2hidroxi-1 -metil-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -i 1 )-propi 1 ]-5-me til-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (112. számú vegyület). színtelen por.
Kitermelés: 77%.
’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 138 ’C): δ = 1,33 (3H, d. J = 7 Hz). 2,38 (3H, s). 4,49 (1H, d, J =
14,2 Hz), 4,76-4,90 (1H, m), 4,89 (1H, d, J =
14,2 Hz). 6.23 (1H, széles), 6.88-6,95 (1H, m),
6,99-7,07 (1H, m), 7,46-7,54 (1H, m). 7,46 (2H. d. J = 9 Hz), 7,55 (1H. s). 7,90 (2H. d. J = 9 Hz), 8.14 (1H. s).
IRvKBrmM cm’1: 1712. 1702. 1680. 1650, 1619, 1502.
71. előállítási példa
4-[( 1R,2R )-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -i 1 )-propi 1 j-5 - me ti 1-2-[ 4-(trifluormetoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon (113. számú vegyület), színtelen por.
Kitermelés: 72%.
IRvKBrmax cnr': 17θθ- 1678, 1610, 1508, 1256’ 122θ·
72. előállítási példa
60%-os (súly/súly) olajos nátrium-hidridnek (10 mg) és dimetil-formamidnak (2 ml) az elegyéhez hozzáadtunk 4-[4-(trifluor-metil)-fenilj3(2H,4H)-l,2,4-triazolont (59 mg) 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 10 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd hozzáadtunk (2R,3S)-2-(2,4d i fluor-fenil )-3-me ti 1-2 [ (1 Η-1,2,4-triazol-1 - il )-meti 1 ] oxiránt (63 mg). A kapott reakcióelegyet 19 órán át kevertük 70 ”C hőmérsékleten, majd vízzel (4 ml) hígítottuk és etil-acetáttal (2x4 ml) extraháltuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítottuk oszlopkromatográfiásan (eluálószer: etil-acetát/hexán 3.1 arányú elegye, majd etil-acetát), így kaptuk a
2- [( ÍR,2R)-2-(2,4-difluor-fenil )-2-hidroxi-l-metil3- ( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-[4-(trifluor-metil)fenil]-3(2H,4H)-l ,2,4-triazolont (10. számú vegyület), színtelen porként (10 mg).
73. előállítási példa
A 72. előállítási példában leírtak szerint (2R,3S)-2(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-[( 1 Η-1,2.4-triazol-1 -il )metilj-oxiránt (63 mg) 2-[4-(trifluor-metil)-fenilj3(2H,4H)-l,2,4-triazolonnal (59 mg) reagáltattunk, és így kaptuk a 4-[(]R,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-2-[4-(trifluor-metil)-fenill-3(2H,4H)-l,2,4-triazolont (11. számú vegyület), fehér porként (12 mg).
74. előállítási példa
A 72. előállítási példában leírtak szerint (2R,3S)-2(2.4-difluor-fenil)-3-metil-2-[( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)metilj-oxiránt (251 mg) 2-(4-fluor-fenil)-3(2H,4Hj1.2.4- triazolonnaI (358 mg) reagáltattunk, és így kaptuk a 4-[(lR,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-l-met il - 3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il )-propi 1 ]-2-(4-fl uor-feni 1 )3(2H,4H)-l,2,4-triazolont (15. számú vegyület) fehér por formájában (76 mg).
75. előállítási példa
A 72. előállítási példában leírtak szerint (2R,3S)-2(2.4-difl uor-fen i I)-3-meti 1 -2-[(1 Η-1,2,4-triazol-1 -i 1 )metilj-oxiránt (251 mg) 2-(4-klór-fenil)-3(2H,4H)1.2.4- triazolonnal (392 mg) reagáltattunk. és így kaptuk a 2-(4-klór-fenil)-4-[(lR,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)2-hidroxi-1 -metil-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 - i 1 )-propi 1 ]3(2H,4H)-l,2,4-triazolont (35. számú vegyület) színtelen prizmák formájában (48 mg).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőit a 8-27. táblázatban soroljuk fel bárminemű korlátozás nélkül.
HU 211 474 A9
8. táblázat (la) általános képletű vegyületek
A példa száma -A
1
2 0
3 0 X —N N—CH3 w
4
5 _ 0 _ - vy vjz ?
9. táblázat
A példa száma -A
6 0 ——(\ //—F Nsss* λ-f
J 7 0 -vAZA1*’1
8 Λ /=\ Vw 0CH3
9 0 A /=\_ oc‘3
10 0 -i’O
11 0 A /=\ —N N—6 />—«, \=M '-'
12 0 Λ /=\ /Λ-/’ K=/ '—'
HU 211 474 A9
10. táblázat
A példa száma -A
13 Λ Y új Y
14
15 0 Λ /=\
16 0 Λ /=\ —“ Y /? u=/
17 A Y /CH3 —N N—<\ /Γ ca( w γ
18 -A-CY
19 0 II /z==\ “Uw
11. táblázat
A példa száma -A
20 0 A — N N—CH,C7,C7^H \_/ 222
21 0 Α>ΧΥΟ'“· Ό
22 0 Λ=ΥλΟ
23 ~VÁ/V/'CC33
24 Q - 0*^0 Ό O0C33
25 o /Cr3 -ő<S
HU 211 474 A9
12. táblázat
A példa száma -A
26 “ÓAA·'
27 τϊ·^·
28 -N N—(/ 5» W
29 0 Λ
30 0 -iAA0”^2’
31 0 f-3 -óff
_ 32 0 A /=\ -3 'λ'ί—d /)- 0C3 (C3, ) , \ / \\_// 3 2
13. táblázat
A példa száma -A
33 0 A —N N— tea.) ,CHIC33), \,=J 22
34 0 /ΑΓΑ- OC?2CF23 »w v—y
35 Ayy
36 0
HU 211 474 A9
14. táblázat
A példa száma -A
37 0 A /=\
38 0 Á /=\ — N N -4 /V-0^2^2^2» N=N '-'
39 0 Λ /=\ C1
40 0 A _/=\ Vy-V_y CF2CF2a
41
42 c
43 0 aA/-0™’ _
15. táblázat
A példa száma -A
44 0 A z=\ -tL·/OC82<:F3
45 0 Λ —OCH2CF2CF3
46 0 A /=\ “u4/0C!iCFi M—/ \2-7
47 0 “V^C^™2 2 3
48 0 A /=\
49 0 -\-^CB,Cr, \ / \\ // 1 3 =M '-'
50 0 Α·~ο-“λ·
HU 211 474 A9
16. táblázat
A példa száma -A
51 0 A /=\ —s sj—á Λ— ocSj(Ctj)4a '-
52 0 —och2«jC72h
53 0
17. táblázat
A példa száma -A
104 0
105 0 i . . i—
-1 106 -— 0 A /=\ N=N '-'
107 0 Λ /=\ — N X—λ—OC7,CT,1 \ J (/ 2
18. táblázat
A példa száma -A
108 0 -A-CA”^· N = N v-y
109 0 —/S-C-)-oc32 tc?2’ ‘a N=U '-/
110 A /=\ “V CH3
111 0 A y=\ ^CH3
112 -Í’^- C33
113 0 A _y=\ -Μ H—(x />—OC?, CS3
HU 211 474 A9
19. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek
A példa száma X Konfiguráció C* -A
54 N (RS) 0 - A -Q
55 N (RS) 0-00
56 CH (RS) 0 000w
20. táblázat (le) általános képletű vegyületek
A példa száma Konfiguráció C* -A
57 (S> 0 A V 1/ c?3
58 (R) 0 Λ /=\ “S 0 /0cr3 W 00
59 (S) 0
60 (R) 0 Λ n — N Sí—(, />—C?.
61 (S) 0 -AVA- AA
21. táblázat
A példa száma Konfiguráció C* -A
62 (R) 0 Λ r=\ — H N—/)—~ i / v //
— 63 (S) ”000
0
64 (R) -Ά _
HU 211 474 A9
A példa száma Konfiguráció C* -A
65 (S)
66 (R)
67 (S) ö~ö^r
22. táblázat
A példa száma Konfiguráció C* -A
68 (R)
69 I (S) 0
70 (R) „A V AjH
71 (S) „A _/=\_ V~A roe-
72 (R) 0 Á /=\
73 (S) 0 A /=\
23. táblázat
A példa száma Konfiguráció C* -A
74 (R) _„A _y=\ W v/0022^25
75 (S) 0 A /=\ ~V v/ 3CWV
76 (R) 0 N=N λ-f
HU 211 474 A9
A példa száma Konfiguráció C -A
77 (S) 0
78 (R) 0 Λ _/=\ °C-2~-C N= V—7
79 (S) 0 A_y=\ ocw
24. táblázat
A példa száma Konfiguráció C* -A
80 (Rl 0 Λ /=\ /N \\ N=N V_/
81 (S) 0 A /=\ ’Vw C1
82 (R) 0 Λ μ -s S—(v ,>— Cl
83 (S) r~ \-f
84 (R) 0 A /=\
85 ÍS) A —ocaztc?2>iS
25. táblázat
1 ! A példa száma Konfiguráció C* ~A .......
86 (R) 0 —(Cr2} t3
i ! 87 IS) 0 A z=\ ocvw
88 1 1 1 (R) 0 N=íí \-/ L ,
HU 211 474 A9
A példa száma Konfiguráció C’ -A
89 (S) 0
90 (R) S /=, -V’vr6’·
91 (S) 0
26. táblázat
A példa száma Konfiguráció C* -A
92 i (R)
93 (S) 0
94 (R)
95 (S) 0
96 ÍR) 0
97 (R) íS'O-'O'
27. táblázat
A példa száma Konfiguráció C* -A
98 (R) ~lÓ’O^O,-O“0CS2<32C?2S
99 (S)
100 (R) 0 Λ /=\ — Η M—(x \-0C2,C7,C-,2 U/ v# - · CS3
HU 211 474 A9
A példa száma Konfiguráció C* -A
101 (R) 0 ocw „ 5
102 (S) 0 2 A /=\
103 (S) Λ /=\
1. készítményelőállítási példa A 27. előállítási példa szerinti 30. számú vegyületet az alábbiakban megadott komponensekkel kevertük össze. A keveréket zselatin kapszulákba töltöttük. így olyan kapszulákat kaptunk, amelyek mindegyike 50 mg 30. számú vegyületet tartalmazott.
30. számú vegyület (27. előállítási példa szerint állítottuk elő) 50 mg
Laktóz 100 mg
Búzakeményítő 40 mg
Magnézium-sztearát 10 mg
Összesen 200 mg
2. készítményelőállítási példa A 32. előállítási példa szerinti 35. számú vegyületet és magnézium-sztearátot oldható keményítő oldatban granuláltunk. A kapott terméket szántottuk, majd öszszekevertük laktózzal és búzakeményítővel. A keveréket tablettákká sajtoltuk, amelyek a következő komponenseket tartalmazzák:
35. számú vegyület (32. előállítási pél-
da szerint állítottuk elő) 50 mg
Laktóz 65 mg
Búzakeményítő 30 mg
Oldható keményítő 35 mg
Magnézium-sztearát 20 mg
Összesen 200 mg
Az (I) általános képletű vegyületek gombaölő hatá-
sát a következők szerint vizsgáltuk: szűrőpapír lemezeket (Toyo Seisakusho cég terméke. 8 mm átmérőjűek) az (I) általános képletű hatóanyagnak metanolban készített 1000 pg/ml koncentrációjú oldatába merítettük, és különböző gombákat tartalmazó agar lemezekre helyeztünk, amelyeket 28 °C hőmérsékleten inkubáltunk 2 napon át. majd a szűrőpapíron mértük a gátlási zóna növekedésének az átmérőjét. A következő tenyésztési közegeket használtuk:
A: élesztő nitrogén bázis agar közeg (pH = 7.0)
B: pepton-élesztő extraktum-glükóz agar közeg (pH =
7,0)
Az (I) általános képletű vegyületek gombaölő hatásosságát a 28. táblázatban adtuk meg.
28. táblázat
A vizsgált mikroorganiz- Közeg Gátlási zóna növekedésének átmérője (mm)
musok 1. 2. 3.
számú vegyület
Candida albicans IFO 0583 A 45 40 40
Candida utilis IFO 0619 A 45 35 22
Aspergillus niger IFO 4066 A 35 27 13
Aspergillus fumigatus IFO 6344 A 43 36 22
Cryptococcus neofor- manslFO04lö A 30 30 22
Trichophyton rubrum IFO 6467 B 55 52 35
Trichophyton mentagrophytes IFO 7522 B 55 50 20
Microsporum gypseum IFO 6076 B 55 43 20
Az (I) általános képletű vegyületek gombaölő hatását Candida albicans-szal szemben a 29-32. táblázatban adjuk meg.
29. táblázat
Vegyület száma Gátlási zóna növekedésének átmérője (mm) Candida albicans (IFO 0583) (A közeg, 28 C. kétnapos tenyészet)
4 43
5 47
6 45
7 50
8 47
9 44
10 47
11 38
HU 211 474 A9
32. táblázat
Vegyület száma Gátlási zóna növekedésének átmérője (mm) Candida albicans (1FO 0583) (A közeg, 28 °C, kétnapos tenyészet)
51 21
52 33
53 37
54 34
55 43
56 35
75 40
78 42
79 45
90 40
91 42
94 41
105 18
Az (I) általános képletű vegyületeknek egerekben létrehozott Candida albicans fertőzéssel szembeni védőhatását a 33-34. táblázatban mutatjuk be.
A vizsgálati módszer: 5-hetes Crj:CDFi egereket a Candida albicans minimális halálos adagjával intravénásán beoltottunk. A vizsgált vegyületet a beoltás után azonnal adagoljuk orálisan egyszer. A hatásosságot a Reed and Muench módszerével meghatározott ED50 értékkel mértük a fertőzést követő 7. napon tapasztalt túlélési arányból.
táblázat.
Vegyület száma ED5o (mg/kg) p.o.
2 0,35
3 11,3
4 8,0
6 0,71
8 0,39
9 2,0
10 0,18
11 0,16
12 0,35
14 0,39
15 8,0
18 2,0
21 8,0
24 8,0
25 2,0
26 2,0
27 8,0
29 1,41
30 0,32
p.o.: orális adagolás
HU 211 474 A9
34. táblázat,
— Vegyület száma ED50 (mg/kg) p.o.
— 34 0,16
35 0,088
36 0,19
37 2,0
38 2,0
39 <1,0
40 <0,25
41 2,0
42 0,18
44 <1,0
45 <1,0
46 <0,25
-- 47 <1,0
49 <0,25
50 <1.0
52 0,22
0.18

Claims (35)

1. Az (I) általános képletű azol-származékok - a képletben
Ar jelentése helyettesített fenilcsoport;
R* 1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, vagy
R1 és R2 együtt rövidszénláncú alkiléncsoportot alkot; R’ jelentése szénatomon keresztül kapcsolódó csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport; és Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport, amely adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal lehet helyettesítve -, vagy sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol X jelentése nitrogénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R4 jelentése hidrogénatom.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R1 és R2 jelentésében a rövidszénláncú alkilcsoport metilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója. ahol Árjelentése egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan egymástól függetlenül halogénatommal, halogénezett rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénezett rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója. ahol
Ar jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport.
8. A 7. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol a halogénatommal helyettesített fenilcsoport 2,4-difluor-fenil-c söpört.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R3 jelentése adott esetben helyettesített alifás vagy aromás szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített aromás heterociklusos csoport.
10. A 9. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R3 jelentése adott esetben helyettesített aromás szénhidrogéncsoport.
11. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R3 jelentése helyettesített fenilcsoport.
12. A 11. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R3 jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport.
13. A 11. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R3 jelentése halogén-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
14. A 11. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R3 jelentése halogén-alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
15. A 12. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R3 jelentése 4-klór-fenil-csoport.
16. A 13. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R3 jelentése 4-(trifluor-metil)-fenil-csoport.
17. A 14. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R3 jelentése 4-(trifluor-metoxi)-fenil-csoport.
18. A 14. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R3 jelentése 4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil-csoport.
19. A 14. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R3 jelentése 4-(1.1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil-csoport.
20. A 14. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R3 jelentése 4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenilcsoport.
21. A 14. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R3 jelentése 4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-fenil-csoport.
22. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport, amelyek adott esetben metilcsoporttal helyettesítettek.
23. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol Y és Z közül az egyik jelentése nitrogénatom és a másik jelentése metincsoport.
24. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 2[(lR,2R)-2-(2.4-difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH1.2.4- triazol-1 -il )-propil]-4-[4-(trífluor-metoxi)-fenil]3(2H,4H)-l,2,4-triazolon vagy sója.
25. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 2[(1 R.2R)-2-(2.4-difluor-feni! )-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1H1.2.4- triazol-1 -i 1 )-propi 1 ]-4-[ 4-(2,2,3,3-te trafluor-propoxi)-fenil]-3(2H.4H)-1,2.4-triazolon vagy sója.
26. Az 1. igénypont szerinti vegyület. amely 2| (1 R.2R )-2-( 2,4-difluor-fenil )-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1H1,2.4-triazol-1 -il )-propil]-4-[4-( 1,1,2,2-tetrafluor-metoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1,2.4-triazolon vagy sója.
27. Az I. igénypont szerinti vegyület. amely 444
HU 211 474 A9 [(lR,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil-3(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il )-propi l]-2-[4-(trifluor-metoxi )fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon vagy sója.
28. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 2[(1 R,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1H1.2.4- triazol-l-il)-propil]-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon vagy sója.
29. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 4[(1 R,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1H1.2.4- triazol-1 -il)-propil]-2-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon vagy sója.
30. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 2[ (1 R,2R)-2-(2,4-difluor- fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1H1.2.4- triazol-l-il)-propil]-2-[4-(l ,1,2,2-tetrafluor-etoxi)fenil]-3(2H,4H)-l,2,4-triazolon vagy sója.
31. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben a szubsztituensek jelentése az I. igénypontban az (I) általános képletnél megadott - vagy sójával reagáltatunk, vagy (ii) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadott - vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben a szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy sójával reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet acilezzük.
32. Gombaölő készítmény, amely az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű azolvegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatásos mennyiségét tartalmazza hordozóanyaggal, segédanyaggal és hígítóanyaggal együtt.
33. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amely a 24-30. igénypont szerinti vegyületektől eltérő, ahogy speciálisan leírtuk.
34. A 31. igénypont szerinti eljárás lényegében ahogy az előállítási példákban leírtuk.
35. A 32. igénypont szerinti gombaölő készítmény lényegében ahogy a készítményelőállítási példákban leírtuk.
HU95P/P00243P 1992-04-28 1995-06-16 Azole compounds, their production and use HU211474A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11040092 1992-04-28
JP2262393 1993-02-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211474A9 true HU211474A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=26359882

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301226A HUT64327A (en) 1992-04-28 1993-04-28 Process for production azolic compounds and pharmaceutical preparations containing these compounds
HU95P/P00243P HU211474A9 (en) 1992-04-28 1995-06-16 Azole compounds, their production and use

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301226A HUT64327A (en) 1992-04-28 1993-04-28 Process for production azolic compounds and pharmaceutical preparations containing these compounds

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5371101A (hu)
EP (1) EP0567982B1 (hu)
JP (1) JP2818097B2 (hu)
KR (1) KR100257619B1 (hu)
CN (1) CN1040433C (hu)
AT (1) ATE167857T1 (hu)
AU (1) AU655544B2 (hu)
CA (1) CA2094962A1 (hu)
DE (1) DE69319380T2 (hu)
DK (1) DK0567982T3 (hu)
ES (1) ES2118160T3 (hu)
FI (1) FI931901A (hu)
HU (2) HUT64327A (hu)
NO (1) NO303284B1 (hu)
NZ (1) NZ247488A (hu)
PH (1) PH31082A (hu)
SG (1) SG48939A1 (hu)
TW (1) TW218017B (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU212458B (en) * 1993-09-23 1996-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet New silyloxypropane derivatives substituted with triazole or imidazole pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
TW297813B (hu) * 1993-09-24 1997-02-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2134417A1 (en) * 1993-12-22 1995-06-23 Katsumi Itoh Optically active azole derivatives, their production and use
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
EP0746318A1 (en) * 1994-02-25 1996-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable emulsions containing antifungal triazole derivatives
US5677464A (en) * 1994-05-31 1997-10-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of optically active triazole compounds and their intermediates
US5637592A (en) * 1994-07-12 1997-06-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Acyl derivatives of azolones
US5639754A (en) * 1994-07-12 1997-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Urea and thiourea derivatives of azolones
TW318841B (hu) * 1995-02-17 1997-11-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2211458A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Kenji Okonogi Azole compounds, their production and use
US6060604A (en) * 1995-03-31 2000-05-09 Florida State University Pharmaceutical compounds comprising polyamines substituted with electron-affinic groups
US5700825A (en) * 1995-03-31 1997-12-23 Florida State University Radiosensitizing diamines and their pharmaceutical preparations
DE19520597A1 (de) * 1995-06-06 1996-12-12 Bayer Ag Mercapto-bis-triazole
JPH10507205A (ja) * 1995-08-02 1998-07-14 ホータ．ウリアッヒ イ シイア．エセ．アー． 抗真菌活性を有する新規カルボンアミド
AU6870396A (en) * 1995-08-02 1997-02-26 J. Uriach & Cia S.A. New pyrimidone derivatives with antifungal activity
ES2107376B1 (es) * 1995-08-02 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de pirimidona con actividad antifungica.
ES2120885B1 (es) * 1996-03-15 1999-06-16 Uriach & Cia Sa J Nuevas tienopirimidonas con actividad antifungica.
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
WO1997036900A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6001835A (en) * 1996-04-03 1999-12-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU6119798A (en) * 1997-03-05 1998-09-22 Takeda Chemical Industries Ltd. Crystalline form of a bis 1,2,4-triazole compound
RU2189982C2 (ru) 1997-03-31 2002-09-27 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Азольные соединения, способ их получения, противогрибковая фармацевтическая композиция и способ лечения грибковой инфекции
EP0884311A3 (en) * 1997-06-06 1999-01-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazole Derivatives and their production
US6133485A (en) * 1998-04-15 2000-10-17 Synphar Laboratories, Inc. Asymmetric synthesis of 2-(2,4-difluorophenyl)-1-heterocycl-1-yl butan-2,3-diols
US6583164B1 (en) 1998-09-29 2003-06-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antimycotic drug composition
IN191188B (hu) 2000-03-07 2003-10-04 Ranbaxy Lab Ltd
ES2159488B1 (es) 2000-03-07 2002-04-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica.
NZ521241A (en) * 2000-03-07 2004-02-27 Ranbaxy Lab Ltd Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections
BR0116570A (pt) * 2000-12-26 2005-04-12 Ranbaxy Lab Ltd Compostos de azol e seu uso como agentes antifúngicos
PL211572B1 (pl) * 2001-03-23 2012-05-31 Richter Gedeon Vegyeszet Sposób wytwarzania monohydratu i krystalicznej odmiany flukonazolu
IN191819B (hu) * 2001-07-19 2004-01-03 Ranbaxy Lab Ltd
IN192526B (hu) * 2001-09-25 2004-04-24 Ranbaxy Lab
US7028055B2 (en) * 2002-03-22 2006-04-11 Sun Microsystems, Inc. Method and apparatus for improving transaction specification by marking application states
AU2002253440A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Derivatives of 2,2,4-trisubstituted tetrahydrofuran as antifungal agents
EP2389938B1 (en) * 2002-06-18 2013-05-22 Pola Pharma Inc. Antifungal medicinal compositions
WO2004018485A1 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Ranbaxy Laboratories Limited Azole derivatives as antifungal agents
KR100572996B1 (ko) * 2003-08-12 2006-04-25 한국화학연구원 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법
ES2594874T3 (es) * 2004-11-18 2016-12-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Compuestos de triazol que modulan la actividad de HSP90
CN1304376C (zh) * 2005-03-04 2007-03-14 清华大学 一种卤化烷基咪唑型离子液体的制备方法
US7608635B2 (en) * 2005-08-12 2009-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrazole compounds that modulate HSP90 activity
AU2006338265B2 (en) * 2005-08-18 2011-04-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
PL2035396T3 (pl) 2006-05-25 2014-10-31 Synta Pharmaceuticals Corp Związki triazolowe modulujące aktywność hsp90
AU2007267852A1 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds that modulate Hsp90 activity and methods for identifying same
JP5410965B2 (ja) * 2006-05-25 2014-02-05 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物
TW200804313A (en) 2006-05-25 2008-01-16 Synta Pharmaceuticals Corp Triazole compounds that modulate HSP90 activity
WO2008021049A2 (en) 2006-08-07 2008-02-21 Stiefel Laboratories, Inc. Crystalline antifungal compounds
EP2104665A2 (en) * 2006-10-19 2009-09-30 F. Hoffmann-Roche AG Imidazolone and imidazolidinone derivatives as 11b-hsd1 inhibitors for diabetes
EP2560640A1 (en) 2010-04-19 2013-02-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
CN102824342B (zh) * 2011-06-17 2016-03-30 全哲山 一类用作抗癫痫药的化合物及其可药用盐
EP2773345A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
EP2776025A1 (en) 2011-11-02 2014-09-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions
NO171272C (no) * 1988-03-04 1993-02-17 Sankyo Co Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser
DE3837463A1 (de) * 1988-11-04 1990-05-10 Bayer Ag Substituierte bisazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
SG48939A1 (en) 1998-05-18
NZ247488A (en) 1995-02-24
EP0567982A1 (en) 1993-11-03
FI931901A0 (fi) 1993-04-27
US5466820A (en) 1995-11-14
EP0567982B1 (en) 1998-07-01
AU3822193A (en) 1993-11-04
NO303284B1 (no) 1998-06-22
KR940005616A (ko) 1994-03-21
PH31082A (en) 1998-02-05
CA2094962A1 (en) 1993-10-29
DE69319380T2 (de) 1998-10-29
DE69319380D1 (de) 1998-08-06
ES2118160T3 (es) 1998-09-16
FI931901A (fi) 1993-10-29
JP2818097B2 (ja) 1998-10-30
KR100257619B1 (en) 2000-07-01
US5371101A (en) 1994-12-06
DK0567982T3 (da) 1999-04-12
NO931533L (no) 1993-10-29
JPH06293740A (ja) 1994-10-21
AU655544B2 (en) 1994-12-22
CN1040433C (zh) 1998-10-28
TW218017B (hu) 1993-12-21
HU9301226D0 (en) 1993-07-28
ATE167857T1 (de) 1998-07-15
HUT64327A (en) 1993-12-28
CN1079467A (zh) 1993-12-15
NO931533D0 (no) 1993-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211474A9 (en) Azole compounds, their production and use
CA2680292C (en) Intermediates useful for the preparation of n-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
US7459561B2 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
JP2997947B2 (ja) トリアゾール化合物およびその用途
EP0548553A1 (en) Optically active azole compounds, their production and use
US5545652A (en) Triazole and imidazole compounds and their use as antifungal therapeutic agents
Tsuruoka et al. Synthesis and antifungal activity of novel thiazole-containing triazole antifungals. II. Optically active ER-30346 and its derivatives
JPH1045750A (ja) アゾール化合物、その製造方法及び用途
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
US6362206B1 (en) Azole compounds, their production and use
JPS5998072A (ja) トリアゾ−ル系抗真菌剤
EP0829478A2 (en) N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
US5900486A (en) N-benzylazolium derivatives
JP3056412B2 (ja) アゾール化合物およびその用途
AU740324B2 (en) New triazoles as therapeutic agents for fungal infections
RU2116304C1 (ru) Производные азола, способ их получения, фармацевтическая композиция
JPH07228574A (ja) 光学活性アゾール誘導体、その製造方法及び用途
JPH08104676A (ja) アゾール化合物、その製造方法及び用途