CN102824342B

CN102824342B - 一类用作抗癫痫药的化合物及其可药用盐

Info

Publication number: CN102824342B
Application number: CN201110170659.8A
Authority: CN
Inventors: 全哲山; 宫国华; 魏成喜; 邓先清; 孙先宇
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-06-17
Filing date: 2011-06-17
Publication date: 2016-03-30
Anticipated expiration: 2031-06-17
Also published as: CN102824342A

Abstract

由通式Ⅰ表示的化合物、其与可药用酸的加成盐，药物组合物在制备抗癫痫药物的用途。

Description

一类用作抗癫痫药的化合物及其可药用盐

技术领域

本发明涉及4-烷氧基苯基-1，2，4-三唑-1-酮衍生物、其与可药用酸的加成盐在制备抗癫痫药中的用途以及含有它们的药物组合物。

背景技术

癫痫是用于描述一组慢性惊厥病症的集合术语，这些症状的共同特征是发生暂时性癫痫发作并伴随有意识丧失或障碍。临床应用中已有多种抗癫痫药可供使用，如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、丙戊酸。尽管这些药物都能够在不同程度上保护患者不发生各种癫痫性惊厥，但其存在副作用和难受性，从而阻止了在长期治疗中使用它们。为了改善治疗效果和消除或降低副反应，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。

发明内容

为解决如上问题的不足，本发明提供一种具有毒性小，并且显示出有价值的作为抗惊厥剂的药理性质的新的4-烷氧基苯基-1，2，4-三唑-3-酮衍生物、其与可药用酸的加成盐在制备抗癫痫药中的用途以及含有它们的药物组合物。

本发明是以如下方式实现的。本发明提供由通式Ⅰ表示的化合物、其与可药用酸的加成盐：

其中，R选自：n-C₃H₇(正丙基)，n-C₄H₉(正丁基)，n-C₅H₉(正戊基)，n-C₆H₁₁(正己基)，n-C₇H₁₃(正庚基)，n-C₈H₁₅(正辛基)。

可药用酸的加成盐：可非限制性地提及的酸有：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸。

本发明还包括一种药物组合物，其包括由通式Ⅰ表示的任何一种化合物、其与可药用酸的加成盐中的任一化合物，以及至少一种可药用赋型剂。

所述的可药用赋型剂为惰性无毒赋性剂。在本发明的药物组合物中，可特别提及适合口腹、非肠道(静脉或皮下)和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液等。

本发明的如上所述的药物组合物用于治疗癫痫病。

本发明化合物具有抗惊厥特性，从而使得它们可用作抗癫痫化合物。本发明的新化合物(如化合物1)的药理实验结果(见表1)，其抗惊厥活性(抗癫痫作用)不仅优于对照药卡马西平，而且神经毒性很低。化合物1在小鼠在体抗惊厥试验中，在10mg/kg剂量下即可在口服给药途径下，显示抗惊厥作用，而在500mg/kg大剂量也未产生明显的神经毒性反应，保护指数PI值，即半数神经毒性与半数有效剂量的比(TD₅₀/ED₅₀)大于50。保护指数明显高于对照药卡马西平的14.1和苯妥英钠的9.59。现临床应用的抗癫痫药的最大不良反应为对神经系统的毒性反应.所以，现开发新的抗癫痫药时，神经毒性是重要评价指标。本发明的化合物的最大的优点是神经毒性很低。小鼠急性毒性实验结果，本发明的化合物的全身的毒性也很低。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明进行更为详细的说明。

实施例A：抗惊厥药理实验和神经毒性实验

对本文提供的所有化合物进行筛选，评价它们的癫痫中防治电学诱发的癫痫的能力。最大电休克MES试验，用来显示抗癫痫药物对抗全身癫痫发作的效力。通过对小鼠进行口服(P.O)给药，本发明化合物可以用来抑制或防止惊厥。

还用小鼠作了旋转棒运动失调试验以评价提出权利要求的各药剂的神经毒性，测出TD₅₀以及保护指数PI.用小鼠，试验了受试化合物在最大电休克(MES)试验癫痫发作阈值试验中的生物活性及神经毒性。参见Krall，R.J.；Penry，J.K.；White，B.G.；Kupferberg，H.J.；Swinyard，E.A.Epilepsia.1978，19，409.

表1.抗惊厥药理实验和神经毒性实验结果(mg/kg，p.o)

实施例B：药物组合物

每片含100mg活性成分的1000片片剂配方：

4-(4-庚氧基)苯基-2H-1，2，4-三唑-3(4H)酮--------------100g

羟丙基纤维素--------------------------------------2g

小麦淀粉---------------------------------------10g

乳糖-----------------------------------------100g

硬脂酸镁---------------------------------------3g

滑石-----------------------------------------3g

所用剂量应适应于疾病的性质和严重程度，给药途径以及患者的年龄和体重。日剂量在0.01mg-1g之间变化，而且可以一次或分数次给药。

上述说明仅是对本发明实施例的详细描述，但本发明并不限定于上述实施方式。在权利要求书和说明书及其附图所示的范围之内通过一些修改，可实现不同的实施方式，而这种修改应属于本发明的范围。

Claims

1.由通式I表示的化合物、其与可药用酸的加成盐在制备抗癫痫药物的用途，

通式I中，包括如下范围的化合物：

4-(4-正丙氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮；

4-(4-正丁氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮；

4-(4-正戊氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮；

4-(4-正已氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮；

4-(4-正庚氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮；

4-(4-正辛氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述可药用酸包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸。