HU209294B - Process for producing new cyclic anthranilic acid-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing new cyclic anthranilic acid-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU209294B
HU209294B HU903887A HU388790A HU209294B HU 209294 B HU209294 B HU 209294B HU 903887 A HU903887 A HU 903887A HU 388790 A HU388790 A HU 388790A HU 209294 B HU209294 B HU 209294B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
preparation
phenyl
Prior art date
Application number
HU903887A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903887D0 (en
HUT54660A (en
Inventor
Kohno Yasushi
Kojima Eisuke
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of HU903887D0 publication Critical patent/HU903887D0/hu
Publication of HUT54660A publication Critical patent/HUT54660A/hu
Publication of HU209294B publication Critical patent/HU209294B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új gyűrűs antranilsav-karbonsav-származékok, savas vagy bázikus sóik és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított vegyületek reumaellenes szerként autoimmun betegségek kezelésére, valamint anyagcsere zavarok okozta csontmegbetegedések megelőzésére és kezelésére használhatók.
Az immunválasszal kapcsolatos krónikus megbetegedések közé tartozik többek között a reumatoid artritisz, és egyéb autoimmun betegségek (például a szisztémás lupus erythematosus, a pikkelysömörös arthritis, az atopiás dermatitis és az ízületmerevséget okozó csigolyagyulladás). Ezekről a betegségekről azt tartják, hogy ezeket baktériumok, vírus vagy autoantigének, vagy a T sejtek citokin szabályozásában fellépő zavarok okozzák. Általában a reumatoid artritiszben szenvedő betegeknél különböző immunrendellenességek tapasztalhatók, többek között a T szuppresszor sejtek csökkent működése, vagy a B sejtek túlzott aktivitása.
Nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagok széles körűen elterjedtek a reumatoid artritisz, valamint más immunológiai rendellenességnek köszönhető megbetegedés kezelésére. Mivel azonban ezek a gyógyszerek csak tüneti javulást okoznak az ilyen betegségben szenvedő betegek számára, fennáll az a veszély, hogy a megbetegedés alapjául szolgáló immunológiai rendellenességeket vagy az egész megbetegedés általános lefolyását a gyógyszerek elfedik. Ezenkívül az ilyen gyógyszerek súlyos mellékhatása is jól ismert.
A fentiek után másodsorban reumatikus megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerek közül szóbajönnek az aranysók, valamint a D-penicillinamin, amelyeknek csekély az akut gyulladásgátló hatásuk, azonban úgy tűnik, megállítják vagy lelassítják a szövetdestrukciót, különösen pedig az ízületi károsodás előrehaladását. Immunmodulátor hatásuk is van. Az ilyen gyógyszerek azonban nem adagolhatok teljes biztonsággal, hiszen az ezekkel kezelt betegek mintegy 4050%-ánál mellékhatásokat figyeltek meg.
Az anyagcserezavarokkal kapcsolatos csontmegbetegedések közül lényeges az oszteoporozis, a csontlágyulás, és a csontrostosság. Az ilyen betegségekben szenvedő betegeknél jelentős testsúlyváltozás tapasztalható, és a csont szerkezete és felépítése megváltozik a szisztémás csontképződés és reszorpciós folyamat hiányossága miatt. Ezt a különböző hormonokkal és vitaminokkal kapcsolatos szomatológiai szabályozó rendszer rendellenességei, és az oszteociták működésében fennálló született vagy szerzett rendellenességek okozzák. Ugyancsak kapcsolatban áll a rendellenes kalcium és foszfor metabolizmussal. Gyógyszerként D-vitamint, kalciumot, kalcitonint és foszfort szoktak alkalmazni, ezek hatékonysága azonban nincs teljesen bebizonyítva, és igen kívánatos egy jobb gyógyszer kifejlesztése.
A találmány célja ezért új reumaellenes gyógyszer előállítása. Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos új (I) általános képlettel jellemezhető gyűrűs antranilsav-karbonsav-származékoknak, valamint savas vagy bázikus sóiknak az adjuváns artritiszre gyógyhatásúk van anélkül, hogy a ciklooxigenáz aktivitást gátolnák.
Találmányunk tárgya ezért eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint savas vagy lúgos sóik előállítására, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karbamoilcsoport, karboxilcsoport,
1-3 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport vagy toluolszulfonil-amino-csoport.
Ezek a vegyületek az ismert vegyieteknél hatékonyabbak. Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületeknek az adjuváns artritisznél a csontkárosodásra gátló hatásuk is van.
Az (I) általános képletű vegyületben egy vagy két aszimmetriás szénatom található. Találmányunk ezért magában foglalja a vegyületek optikai izomerjei és azok keveréke előállítására vonatkozó eljárást is.
A következőkben ismertetjük az (I) általános képletű vegyület előállítását.
Ismeretes, hogy néhány gyűrűs antranilsav-származékot már előállítottak 1,7-trimetilén-izatinból lúgos oldatban hidrogén-peroxiddal végzett oxidációval [lásd E. Ziegler és munkatársai: Monatsch. Chem. 94, 698 (1963); 95, 59 (1964)], valamint kinolin-karbosavból katalitikus redukcióval [lásd C. Satyendranath és munkatársai: J. Annamalai Univ. 2, 227 (1933)], ezek gyógyhatását azonban nem írták le.
Az (I) általános képletű vegyületet a találmány szerint a következő a)-d) eljárások valamelyikével állíthatjuk elő.
a) eljárás:
Az (I) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő hidrolízis és dekarbonilezés útján. A (II) általános képletben a szubsztituensek jelentése a (I) általános képletnél megadott.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk a (II) általános képletű vegyületből, hogy azt hidrolizáljuk, majd oxidálószerrel reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületet kapjuk, ha a (II) általános képletű vegyületet kis feleslegben lévő bázist, például kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidroxidot tartalmazó oldatban melegítjük, és így hidrolizáljuk, majd egy mólfeleslegben lévő enyhe oxidálószerrel, például hidrogén-peroxiddal, perecetsavval, vagy hasonlókkal oxidáljuk. A reakciót előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten 30 perc-3 óra alatt végezhetjük. A reakciót az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. A (II) általános képletben
R* jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karbamoilcsoport, karboxilcsoport,
1-3 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, vagy toluol-szulfonil-amino-csoport. bj) eljárás:
A bj) eljárással a (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VII) általános képletű vegyületet állítjuk elő [amely olyan (I) általános képletű vegyület,
HU 209 294 B ahol R3 jelentése 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, vagy jelentése 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, vagy toluol-szulfonil-amino-csoport], úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, például dioxánban, dimetilszulfoxidban, savmegkötőszer, például trietilamin, piridin jelenlétében szobahőmérsékleten egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be. A (V), (VI) és (VII) általános képletben
R5 jelentése 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy toluol-szulfonil-csoport,
Y jelentése halogénatom, és
R1 jelentése a (I) általános képletnél megadott. bf) eljárás:
A b2) eljárásnál az (V) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyület redukálunk.
Előnyösen katalitikus redukciót végzünk 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládium jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban. A reakciót a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A (IV) és (V) általános képletben R1 jelentése úgyanaz, mint a (I) általános képletben.
Az (V) általános képletű vegyületet a bj eljárással reagáltatjuk.
c) eljárás:
A c) eljárással az (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő [amelyek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése cianocsoport] úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet kálium-cianiddal, nátrium-cianiddal vagy réz(I)-cianiddal reagáltatunk megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, piridinben, N-metil-pirrolidonban, magas hőmérsékleten keverés közben. A reakciót a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be. Itt a (VIII) és (IX) általános képletben R1 jelentése úgyanaz, mint a (I) általános képletben.
d) eljárás:
A d) eljárással a (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (X) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése karbamoilcsoport vagy karboxilcsoport oly módon, hogy egy (IX) általános képletű vegyület cianocsoportját megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban hidrolizáljuk vagy hidratáljuk, megfelelő bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében. A reakciót az 5. reakcióvázlaton mutatjuk be. A (IX) és (X) általános képletben R1 jelentése a (I) általános képletnél megadott, R6 jelentése karbamoil- vagy karboxilcsoport.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek szintén újak, ezeket ismert eljárással állíthatjuk elő (lásd például a 60-243088 számú közzétett japán szabadalmi bejelentést).
Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon sóvá alakíthatjuk. Savaddíciós sókat szerves vagy szervetlen savakkal állíthatunk elő, ilyenek például a sósav, a kénsav, a foszforsav, a metánszulfonsav, a tejsav, az ecetsav, a citromsav, a borkősav.
Az (I) általános képletű vegyületek fémsói lehetnek például alkálifémmel, így nátriummal vagy káliummal alkotott sók.
A következőkben találmányunkat példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
7. példa
5,6-Dihidro-l ,2-dioxo-4H-pirrolo[3.2.1-ij]kinolin6-karbonsav-metil-észter g l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-karbonsav-metilészter 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát viszszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük, és hozzáadjuk 30 ml oxalil-klorid vízmentes tetrahidrofurános oldatát. A reakcióelegyet 4 órán keresztül melegítjük a visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és besűrítjük. A maradékot 800 ml széndiszulfidban feloldjuk, és lassan hozzáadunk 66,7 g alumínium-kloridot. A reakcióelegyet újabb 4 órán keresztül melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd egy éjszakán át pihentetjük. Az oldószert dekantálással eltávolítjuk, és a maradékhoz 1 liter jeges vizet adunk. Ezután az elegyet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 55,15 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 83,3%. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után sötétvörös kristályokat kapunk. Olvadáspont: 135-136 °C.
Elemanalízis a C12HhNO4 összegképletre: számított: C: 63,67%, H: 4,52%, N: 5,71%;
talált: C: 63,98%, H: 4,45%, N: 5,75%.
2. példa
8-Klór-5,6-dihidro-l ,2-dioxo-4H-pirrolo[3.2.1ijjkinolin-6-karbonsav-metil-észter g 1. példa szerint előállított 5,6-dihidro-l,2-dioxo4H-pirrolo[3.2.l-ij]kinolin-6-karbonsav-metil-észtert, és 1,96 N-klór-szukcinimidet 30 ml dimetil-formamidban 80 °C-on keverés közben melegítünk 1 órán keresztül. Lehűtés után a reakcióelegyet besűrítjük, majd a maradékot 200 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 3,28 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 96,2%. Acetonitrilből történő átkristályosítás után sötétvörös tűszerű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 132-133 °C.
3. példa
8-Bróm-5,6-dihidro-l,2-dioxo-4H-pirrolo[3.2.1ij]kinolin-6-karbonsav-metil-észter
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy N-klór-szukcinimid helyett N-brómszukcinimidet használunk.
Kitermelés: 97,3%. Olvadáspont: 150-151 °C.
4. példa
8-Nitro-5,6-dihidro-l ,2-dioxo-4H-pirrolo[3.2.lij]kinolin-6-karbonsav-metil-észter g 1. példa szerint előállított vegyületet 300 ml ecetsavanhidrid és ecetsav 1:1 térfogatarányú keverékéből álló oldószerben szuszpendálunk, és jéghűtés és
HU 209 294 B keverés közben 5 ml füstölgő salétromsavat adunk az elegyhez. Az elegyet további 3 órán keresztül jéghűtés mellett keverjük, majd szobahőmérsékleten újabb 2 óráig. Ekkor 1 liter jeges vizet adunk a reakcióelegyhez. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 17,64 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 93,2%. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után sárga színű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 144-145 ’C.
Elemanalízis a Ci3H12N2O6 összegképletre: számított: C: 53,80%, H: 3,47%, N: 9,65%;
talált: C: 53,87%, H: 3,47%, N: 9,97%.
Analóg módon állítjuk elő az 1. táblázatban feltüntetett vegyületeket.
7. táblázat
Olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése -CH3 csoport
Pld. R1 R3 Kiter- melés (%) Op. (’C) Elemanalízis (%) számított/talált
C H N
5. Ph H 88,1 187 71,02 4,71 4,36
70,72 4,72 4,36
6. Ph Cl 97,5 216 217 64,14 3,97 3,94
64,07 3,98 4,37
Pld. R‘ R3 Kiter- melés (%) Op. (’C) Elemanalízis (%) számított/talált
C H N
7. Ph Br 98,7 218 219 57,02 3,53 3,50
57,21 3,44 3,55
8. Ph no2 93,2 258 259 62,30 3,85 7,65
62,18 3,73 8,04
9. példa l,2,3,4-Tetrahidro-kinolin-4,8-dikarbonsav 2,5 g 5,6-dihidro-l,2-dioxo-4H-pirrolo[3.2.1-ij]kinolin-6-karbonsav-metil-észter és 4 g nátrium-hidroxid 15 150 ml vízzel készített keverékéhez 5 ml 35 térfogat%os hidrogén-peroxidot adunk, és a reakcióelegyet órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan részeket ezután leszűrjük, a szűrlet pH-ját tömény sósav hozzáadásával 2-re állítjuk be. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 1,42 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 62,9%. Olvadáspont: 215-216 ’C. Elemanalízis a ΰπΗηΝ04 összegképletre: számított: C: 59,73%, H: 5,01%, N: 6,33%;
talált: C: 59,69%, H: 5,04%, N: 6,20%.
Analóg eljárással állítjuk elő a 2. táblázatban feltüntetett vegyületeket.
2. táblázat (I) általános képletű vegyületek
Pld. R1 R3 Kitermelés (%) Op. (’C) Elemanalízis (%) számított/talált
C H N
10. H Cl 77,0 236-237(A)* 51,68 51,70 3,94 3,85 5,48 5,43
11. H Br 84,2 238—239(A) 44,02 44,11 3,36 3,28 4,67 4,64
12. H no2 95,6 270-274(A) 49,63 49,54 3,79 3,75 10,52 10,41
13. Ph H 91,5 239-241 (A) 68,68 68,29 5,09 4,98 4,71 4,70
14. Ph Cl 93,5 274-275(A) 61,55 61,55 4,25 4,18 4,22 4,15
15. Ph Br 87,9 264-265(A) 54,27 54,18 3,75 3,58 3,72 3,66
16. Ph no2 96,4 253—254(B) 59,65 59,24 4.12 4.13 8,18 8,18
* = átkristályosító oldószer A = acetonitril
B = etanol/etil-acetát keveréke
77. példa
6-Ciano-2-fenil-l ,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav
a) 6-Bróm-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav-dibenzil-észter g 15. példa szerint elállított vegyületet, 10 g kálium-karbonátot és 9,5 ml benzil-bromidot összekeverünk, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután leszűrjük, a szűrletet besűrítjük. A maradékhoz etil-acetátot adunk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 19,29 g cím szerinti ve4
HU 209 294 B gyületet kapunk, barna színű kristályok formájában. Kitermelés: 98,9%.
b) 6-Ciano-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav-dibenzil-észter
19,29 g a) lépésben előállított vegyületet 60 ml dimetil-formamidban oldunk, és hozzáadunk 4,13 g réz-cianidot. A reakcióelegyet 21 órán keresztül melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, hozzáadunk 2,0 g vas(III)-kloridot, 2 ml tömény sósavat és 400 ml vizet. A reakcióelegyet 60 °C-on keverjük 30 percig, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, vízzel, híg sósavval, majd újra vízzel, végül telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát/n-hexán 1: 3 térfogatarányú keverékét használjuk. 10,21 g kívánt vegyületet kapunk sárga kristályok formájában. Kitermelés: 61,7%.
c) 6-Clano-7-fenil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav g b) lépésben kapott vegyületet 50 ml etanolban feloldunk, és hozzáadunk 350 mg 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládium-katalizátort. A reakcióelegyet atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogén atmoszférában keverjük 3 órán keresztül. Ezután az oldatot leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 1,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 86,2%. Etanolból végzett átkristályosítás után halványsárga színű kristályokat kapunk, amelyeknek olvadáspontja 213-232 °C.
18. példa
2-Fenll-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,6,8-trikarbonsav
5,6 g 17. példa b) lépése szerint előállított vegyületet, és 5 g nátrium-hidroxidot 20 ml vízben feloldunk, és az oldatot 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Lehűtés után hozzáadunk 200 ml vizet és a pH-ját tömény sósav segítségével 2-re állítjuk be. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 3,05 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 76,4%. Dimetil-formamid/etanol keverékéből végzett átkristályosítás után fehér színű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 300 °C.
Elemanalízis a C16H15NO6 összegképletre: számított: C: 63,34%, H: 4,43%, N: 4,10%;
talált: C: 63,13%, H: 4,47%, N:4,48%.
19. példa
6-Metánszulfonil-amino-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dlkarbonsav
a) 6-Nitro-2-fenll-l ,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav-dimetil-észter
8,92 g 16. példa szerint előállított vegyület, 10 g kálium-karbonát és 5 ml metil-jodid 30 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 2 órán keresztül keverjük, majd leszűrjük, és a szűrletet besűrítjük. A maradékot 300 ml etil-acetátban feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 7,92 g kívánt terméket kapunk sárga színű kristályok formájában. Kitermelés: 82,3%.
b) 6-Metánszulfonil-amino-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6,8-dikarbonsav-dimetil-észter
7,12 g a) lépésben kapott vegyületet a 17. példa c) lépése szerinti eljárással 6-amino származékává alakítunk. 2,8 g 6-amino-származék 30 ml dioxánnal készített oldatához 1,5 ml trietilamint és 0,83 ml metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 200 ml vizet és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát/n-hexán 1:2 térfogatarányú keverékét használjuk. 3,02 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Kitermelés: 88,0%.
c) 6-Metán-szulfonil-amino-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6,8-dikarbonsav
3,02 g b) lépésben kapott észtert a 17. példa c) lépésében leírt eljárással a cím szerinti savvá alakítunk. 2,52 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 89,9%. A terméket etanolból átkristályosítjuk, és így sárga színű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 223-224 °C.
20. példa
8-Bróm-5,6-dihidro-l ,2-dioxo-4H-pirrolo[3.2.1ij]klnolin-6-karbonsav-etil-észter g 1. példa szerint előállított 5,6-dihidro-l,2-dioxo-4H-pirrolo[3.2.1-ij]kinolin-6-karbonsav-metilésztert és 11,32 N-bróm-szukcinimidet 50 ml dimetilformamidban keverés közben 2 órán keresztül 80 °Con tartunk. Lehűtés után a reakcióelegyet besűrítjük. A maradékot 500 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 16,72 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 97,3%. Acetonitrílből végzett átkristályosítás után sötétvörös színű tűkristályokat kapunk. Olvadáspont: 150-151 ’C.
21. példa
6-Bróm-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8dikarbonsav g 8-bróm-5,6-dihidro-l,2-dioxo-4H-pirrolo[3.2.1-ij]-kinolin-6-karbonsav-metil-észter és 10 g nátrium-hidroxid 700 ml vízzel készített elegyéhez 10 ml 35 térfogat%-os hidrogén-peroxidot adunk, és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és a szűrlet pH-ját tömény sósav hozzáadásával 2-re állítjuk be. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 11,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 84,2%. Olvadáspont: 238-239 ’C.
Elemanalízis a CHH10BrNO4 összegképletre: számított: C: 44,02%, H: 3,36%, N: 4,67%;
talált: C: 44,11%, H: 3,28%, N: 4,64%.
HU 209 294 B
22. példa
2-Fenil-6-p-toluol-szulfonil-amirio-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav
a) 6-Nitro-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav-dimetil-észter
8.92 g 6-nitro-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8dikarbonsav, 10 g kálium-karbonát és 5 ml metil-jodid 30 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és besűrítjük. A maradékot 30 ml etil-acetátban oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és besűrítjük. 7,92 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű kristályok formájában. Kitermelés: 82,3%.
b) 6-Amino-2-fenil-] ,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav-dimetil-észter
7.92 g a) lépésben előállított vegyület és 700 mg 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládium 100 ml dimetil-formamiddal készített elegyét hidrogén atmoszférában szobahőmérsékleten besűrítjük. így 5,67 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 85,4%.
c) 2-Fenll-6-p-toluol-szulfonil-amino-l ,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav-dimetil-észter
2,8 g b) lépésben előállított vegyületet 30 ml dioxánban feloldunk, majd hozzáadunk 2,04 g para-toluol-szulfonil-kloridot és 1,5 ml trietilamint. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 300 ml vizet. Az elegyet ezután etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. 250 g szilícium-dioxidot használunk, eluálószer etil-acetát/n-hexán 1:2 térfogatarányú keveréke. 3,56 g kívánt vegyületet kapunk barna olaj formájában.
d) 2-FenU-6-p-toluol-szulfonil-amino-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav
3,56 g c) lépésben kapott vegyületet, 2 g nátriumhidroxidot 30 ml etanolban és 20 ml vízben 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, pH-ját tömény sósav hozzáadásával 1-re állítjuk be, majd a kapott csapadékot leszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk, majd szárítjuk, és oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. 200 g szilícium-dioxidot használunk. Eluálószer diklór-metán/etanol 10:1 térfogatarányú keveréke. 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 40,3%. Etanolból végzett átkristályosítás után halványsárga kristályokat kapunk. Olvadáspont: 235-237 °C.
23. példa
6-Ciano-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav a) 6-Bróm-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dlkarbonsavdibenzil-észter,
10,2 g 6-bróm-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav-dibenzil-észter, 9 ml benzil-bromid és 10 g kálium-karbonát 30 ml dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd leszűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 300 ml etilacetát/benzol keveréket. Az elegyet vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. 17,44 g kívánt vegyületet kapunk olaj formájában.
b) 6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsavdibenzil-észter
17,44 g a) lépésben előállított vegyületet és 4,13 g réz-cianidot 50 ml dimetil-formamidban keverés közben visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Lehűtés után hozzáadunk 20 g vas(III)-klorid-hexahidrátot, 2 ml tömény sósavat és 300 ml vizet. Az elegyet 60 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel, végül 10 tömeg%-os sósav oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. 350 g szilícium-dioxidot használunk. Eluálószer etilacetát/n-hexán 1:3 térfogatarányú keveréke. 11,8 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában. Kitermelés: 81,4%.
c) 6-Clano-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav
3,5 g b) lépésben előállított vegyületet, 400 ml tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot 100 ml etanolban hidrogén atmoszférában 3 órán keresztül keverünk szobahőmérsékleten, majd leszűrünk. A szűrletet besűrítjük, a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 150 g szilícium-dioxidot használunk. Eluálószer diklórmetán/etanol 9:1 térfogatarányú keveréke. 1,03 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 51%. Etanolból végzett átkristályosítás után halványsárga kristályokat kapunk. Olvadáspont: 235-236 °C.
Elemanalízis a C12H10N2O4 összegképletre: számított: C: 58,54%, H: 4,09%, N: 11,38%;
talált: C: 58,59%, H: 4,18%, N: 11,07%.
24. példa
6-Karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav g 6-ciano-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsav-dibenzil-észter, 4 g nátrium-hidroxid 50 ml etanollal és 500 mi vízzel készített elegyét 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Lehűtés után hozzáadunk 100 ml vizet, és az elegy pH-ját tömény sósav hozzáadásával 2-re állítjuk be. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 1,87 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 60,5%. Dimetil-formamid és etanol keverékéből végzett átkristályosítás után fehér színű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 265-266 ’C.
Elemanalízis a C12H12N2O5 összegképletre: számított: C: 54,55%, H: 4,58%, N: 10,60%;
talált: C: 54,51%, H: 4,67%, N: 10,29%.
25. példa
1,2,3,4-Tetrahidrokinolin-4,6,8-trikarbonsav
1,77 g 6-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8dikarbonsav 20 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxiddal készített oldatát 10 órán keresztül visszafolya6
HU 209 294 B tó hűtő alatt melegítjük, majd lehűtjük, és az elegy pH-ját 1-re állítjuk be. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 1,29 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 72,9%. Etanolból végzett átkristályosítás után fehér kristályokat kapunk. Olvadáspont: 240-241 °C.
26. példa
6-p-Toluol-szulfonil-amino-l ,2,3,4-tetrahidrokinotin-4,8-dikarbonsav
A 22. példában leírtak szerint járunk el, és a 6-nitrol,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsavat a cím szerinti vegyületté alakítjuk, amely halványsárga kristály. Olvadáspont: 221-223 °C (etanolból átkristályosítva).
Elemanalízis a C15H15N2O6S összegképletre: számított: C: 55,38%, H: 4,65%, N: 7,18%;
talált: C: 55,55%, H: 4,70%, N: 7,04%.
27. példa
6-Metánszufonil-amino-l ,2,3,4-tetrahidrokinolin4,8-dikarbonsav
6-Nitro-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-4,8-dikarbonsavat alakítunk át a cím szerinti vegyületté, amely halványsárga színű kristály. Olvadáspont etanolból végzett átkristályosítás után 188-190 ’C. Az eljárást a 22. és 26. példában leírtak szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy p-toluol-szulfonil-klorid helyett metánszulfonilkloridot használunk,
Elamanalízis a Cl2HMN2O6S összegképletre: számított: C: 45,86%, H: 4,49%, N: 8,91%;
talált: C: 45,98%, H: 4,35%, N: 9,09%.
A következőkben a találmány szerint előállított vegyületek farmakológiai hatását vizsgáljuk.
1. vizsgálat
A megnövekedett éráteresztö képesség gátlása hetes hím ddy egereket vizsgálunk ebben a kísérletben. A 9. példa szerint előállított vegyületet 5 tömeg%-os gumiarábikum oldatban szuszpendáljuk, és azt orálisan adagoljuk, majd 45 perc múlva 1,0%-os Evans blue oldatot injektálunk (0,1 ml/10 g testtömeg).
Közvetlenül az injekció után 1,0 tömeg%-os ecetsavas oldatot adagolunk intraperitoneálisan (0,1 ml/10 g testtömeg). Az egereket 30 perccel az ecetsavas injekció után megöljük. A peritoneális váladékot összegyűjtjük úgy, hogy a hasüreget fiziológiás sóoldattal kimossuk, majd az 3000 fordulat/perc-nél centrifugáljuk. A centrifugálás után a felülúszót spektrofotometriásán megvizsgáljuk 630 nm-nél. Az eredményeket festékszivárgásban és százalékos gátlóhatásban fejezzük ki, és a 3.
táblázatban tüntetjük fel.
3. táblázat
Vegyület Dózis mg/kg N Festékszivárgás pg/ml (átlag±S. E.) Gátlás (%)
Összehasonlí- tó - 10 21,15±1,41 -
9. példa szerinti 100 9 15,5±l,07* 26,6
* = szignifikánsan eltér az összehasonlítótói p<0,01.
A 3. táblázatban látható, hogy a 9. példa szerinti vegyület szignifikánsan csökkenti a megnövekedett érpermeabilitást, amelyet az ecetsav vált ki egérben.
2. vizsgálat
Adjuváns artritiszre gyakorolt hatás Sprague
Dawley patkányokban
Adjuváns artritiszt indukálunk 0,6 mg/patkány folyékony paraffinban szuszpendált, hővel elölt Mycobacterium butyricum intradermális injektálásával. Az injektálást 8 hetes nőnemű patkányok jobb hátsó lábá35 ba végezzük. A találmány szerint előállított vegyületeket 0,3 tömeg%-os karboxi-metil-cellulóz oldatban szuszpendálva orálisan adagoljuk 7 napon keresztül naponta egyszer, az injekció utáni 14. naptól a 20. napig. Vízbemerítéses módszerrel mérjük a bal hát40 só láb térfogatát. Az eredményeket a 4. táblázatban tüntetjük fel.
4. táblázat
Vegyület Dózis mg/kg N Növekedés a bal hátsó lábban1*
17. napon 21. napon 27. napon
Összehasonlító (adjuváns) - 8 1,81+0,28 2,22±0,28 2,36+0,31
14. pld. sz. 50 8 l,78±0,30 1,85+0,33 1,59+0,38
15. pld. sz. 50 8 2,07±0,23 2,07+0,36 2,04+0,45
1) = térfogat ml-ben átlag ± S. E.
Amint az a 4. táblázatból látható, a 14. és 15. példa szerinti vegyület adagolásával csökkenthető a bal, vagyis nem injektált hátsó láb dagadása.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, savaddíciós vagy alkálifém sóik előállítására, ahol
    HU 209 294 B
    R1 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karbamoilcsoport, karboxilcsoport,
    1-3 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport vagy toluol-szulfonil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy a) egy (H) általános képletű vegyületet, ahol
    R1 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, hidrolizálunk, és - adott esetben oxidálószer jelenlétében karbonilezünk, vagy bj) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport,
    R5 jelentése 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy toluol-szulfonil-csoport, vagy a (VII) általános képletű vegyületek savaddíciós vagy alkálifém sói előállítására, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol
    R5 jelentése a fenti,
    X jelentése halogénatom, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, vagy b2) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott, redukálunk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet a bj) eljárás szerint reagáltatjuk tovább, vagy c) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IX) általános képletű vegyületek, savaddíciós vagy alkálifém sóik előállítására, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott, kálium cianiddal, nátrium-cianiddal vagy réz(I)-cianiddal reagáltatunk, vagy
    d) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (X) általános képletű vegyületek, savaddíciós vagy alkálifém sóik előállítására, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
    R6 jelentése karboxilcsoport vagy karbamoilcsoport, egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott, hidrolizálunk, vagy hidratálunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós vagy alkálifém sóját, ahol R1 és R3 az 1. igénypontban megadott, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal, és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás autoimmun megbetegedések ellen ható gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot és a segédanyagokat összekeverjük.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás reumás megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot és a segédanyagokat összekeverjük.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás anyagcsere zavarokkal kapcsolatos csontbetegségek gyógyítására szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot és a segédanyagokat összekeverjük.
HU903887A 1989-06-19 1990-06-18 Process for producing new cyclic anthranilic acid-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU209294B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15657889 1989-06-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903887D0 HU903887D0 (en) 1990-11-28
HUT54660A HUT54660A (en) 1991-03-28
HU209294B true HU209294B (en) 1994-04-28

Family

ID=15630828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903887A HU209294B (en) 1989-06-19 1990-06-18 Process for producing new cyclic anthranilic acid-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5112836A (hu)
EP (1) EP0403980A1 (hu)
JP (1) JPH0386866A (hu)
KR (1) KR960007086B1 (hu)
CN (1) CN1048216A (hu)
AU (1) AU624963B2 (hu)
CA (1) CA2019200A1 (hu)
HU (1) HU209294B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2996845A1 (fr) * 2012-10-12 2014-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH139412A (de) * 1927-11-19 1930-04-15 Chem Ind Basel Verfahren zur Darstellung eines einseitig heterocyklisch acylierten Diamins.
US4956372A (en) * 1987-10-02 1990-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic anthranilic acid derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
HU903887D0 (en) 1990-11-28
CA2019200A1 (en) 1990-12-19
KR960007086B1 (ko) 1996-05-27
HUT54660A (en) 1991-03-28
US5112836A (en) 1992-05-12
JPH0386866A (ja) 1991-04-11
KR910000651A (ko) 1991-01-29
EP0403980A1 (en) 1990-12-27
AU624963B2 (en) 1992-06-25
AU5770390A (en) 1990-12-20
CN1048216A (zh) 1991-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU721139B2 (en) Pyridazino quinoline compounds
US4714762A (en) Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
JPS6345261A (ja) 新規キノロン誘導体およびその塩
NO145139B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav
KR960010350B1 (ko) 사이클릭 안트라닐산 유도체 및 이의 제조방법
US3445473A (en) 3-anilino-thiophene-4-carboxylic acids,esters,and amides
US5688965A (en) Azabicyclic compounds useful as an intermediate for the preparation of pyidone carboxylic acid compounds and process for preparing the same
JPS6372674A (ja) ジヒドロピリジン化合物
JPH059424B2 (hu)
JPS61215388A (ja) 置換ベンズイミダゾール誘導体
PL166481B1 (en) Method of obtaining novel bezazepine compounds
JP3483160B2 (ja) ピリドピリミジンジオン類、その製造方法およびそれを含有する薬剤
US4000297A (en) N-p-chlorobenzoyl tryptophane, salts and compositions thereof
US4116972A (en) Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation
HU186951B (en) Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them
CH630638A5 (fr) Nouveaux derives de la pyrido-(2,2-b)benzothiazepine-(1,5) substitues en position 5.
HU209294B (en) Process for producing new cyclic anthranilic acid-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0079639B1 (en) A new anti-inflammatory drug
EP0538477B1 (en) Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient
JPS62469A (ja) 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
KR930003611B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
JPS61236774A (ja) ジベンズ［ｂｅ］オキセピン酢酸誘導体、その製造方法およびその治療への応用
US4287126A (en) (2-Oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives
JPS6028978A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体
US3567716A (en) 1,8-naphthyridine derivatives and intermediates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee