HU208472B - Fungicide preparations containing oxethane derivatives as active ingredient and method for producing the active ingredients and therapeutical preparations serving for treating or preventing fungus infections - Google Patents

Fungicide preparations containing oxethane derivatives as active ingredient and method for producing the active ingredients and therapeutical preparations serving for treating or preventing fungus infections Download PDF

Info

Publication number
HU208472B
HU208472B HU908126A HU812690A HU208472B HU 208472 B HU208472 B HU 208472B HU 908126 A HU908126 A HU 908126A HU 812690 A HU812690 A HU 812690A HU 208472 B HU208472 B HU 208472B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
alkyl
compound
methyl
Prior art date
Application number
HU908126A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT55601A (en
Inventor
Hideo Takeshiba
Junzo Tobitsuka
Kazuo Sato
Hisaki Kajino
Hiroyuki Itoh
Yukiyoshi Takahi
Hiroshi Ohta
Sadao Oida
Noriko Takeda
Toshiyuki Konosu
Hiroshi Yasuda
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HUT55601A publication Critical patent/HUT55601A/hu
Publication of HU208472B publication Critical patent/HU208472B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 70 oldal (ezen belül 8 lap ábra)
R1 és R3 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmazó, az oxetángyú'rűhöz kondenzált cikloalkil-csoportot alkot együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak;
Ar jelentése R5, R6 és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport, és R5, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy alkil-, alkoxi-, halogén-alkil- vagy halogén-alkoxi-csoportot jelent; és
R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent.
Rl i
C-R2
C—R3
I
HU 208 472
HU 208 472 Β
A találmány gombaölő hatású mezőgazdasági készítményekre, ezek hatóanyagát képező oxetán-származékok előállítására, továbbá hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó, gombás fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerinti új oxetánszármazékok molekulaszerkezetére az jellemző, hogy oxigénatomot tartalmazó, 4 tagú gyűrűs vegyületek.
Bár ismeretesek gomba elleni vagy fungicid aktivitású, különböző szerkezetű triazol-származékok, csaknem mindegyikük esetében nem beszélhetünk a találmány szerinti vegyületekre jellemző oxetán-vázról.
A 106 515 számú európai közrebocsátási iratban megemlítik bizonyos 2-(triazolil-metil)-oxetán-4-on származékok köztitermékként való használatát gomba elleni hatású, de nem oxetán szerkezetű vegyületek előállításában. Az említett köztitermékek is szerkezetileg eltérnek a találmány szerinti vegyületektől, ráadásul önmagukban nincs semmiféle gomba elleni aktivitásuk.
A 318 214 számú európai közrebocsátási iratban is ismertetnek korlátozott számú 2-(triazolil-metil)-oxetán-származékot, mely vegyületek többek között gomba elleni hatásúak, bár a leírás fő tárgyát a megfelelő tetrahidrofuranil-származékok képezik. Az ebben a leírásban konkrétan ismertetett 2-(triazolil-metiI)-oxetán-származékok a találmány szerinti vegyületektől az oxetán gyűrű 4-helyzetében kapcsolódó szubsztituens jellegében különböznek.
Sikerült kidolgoznunk olyan új, oxetán-szerkezettel rendelkező triazol-származékokat, amelyek szerkezetileg különböznek az ismert triazol-származékoktól, ugyanakkor kiváló gomba elleni vagy fungicid hatásúak és ennek megfelelően felhasználhatók gyógyászati vagy mezőgazdasági célokra.
A találmány szerinti (I) általános képletű új oxetánszármazékok és sóik képletében R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoportot jelent vagy R3 és R4 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoportot alkot együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak; vagy
R1 és R3 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmazó, az oxetángyűrűhöz kondenzált cikloalkil-csoportot alkot együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak;
Ar jelentése R5, R6 és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport és R5, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkilvagy 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxicsoportot jelent; és
R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent.
A találmány tehát egyrészt olyan gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek alkalmasak gombás fertőzések megelőzésére vagy kezelésére.
Ez az eljárás abban áll, hogy valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója gomba elleni hatású mennyiségét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények felhasználhatók ember és állatok kezelésére.
A találmány továbbá olyan, a mezőgazdaságban felhasználható, növények és növényi szaporító részek gombák által okozott károsodástól megvédő készítményekre vonatkozik, amelyek fungicidszerűen vagy fungisztatikusan hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy a mezőgazdaságban alkalmazható sóját tartalmazzák, a mezőgazdasági készítményekhez szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány tárgya végül a későbbiekben részletesen ismertetésre kerülő eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására.
Visszatérve az (I) általános képletű vegyület helyettesítőire, ha R1, R2, R3, R4, R5, R6, vagy R7 alkilcsoportot jelent, akkor ez az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, terc-pentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, 2-metil-butil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil- vagy a 2,3-dimetil-butil-csoportot, amelyek közül az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat tartjuk előnyöseknek.
Ha R3 és R4 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot alkotnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, akkor ez a csoport az oxetán-gyűrűvel kettős spiro-gyűrű-rendszert alkot. Az ilyen cikloalkilcsoportok közé tartozik a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoport, amelyek közül a ciklopentil- és a ciklohexil-csoport előnyös és a ciklohexilcsoport különösen előnyös.
Ha R' és R3 cikloalkilcsoportot alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, akkor ez a csoport előnyösen ciklohexil-csoport.
R1, R2, R3 és R4 jelentésében különösen előnyös az, amikor ezek azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek. Méginkább előnyösen R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, míg a másik 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. Méginkább előnyösen R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik metil- vagy etilcsoportot jelent, továbbá R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot vagy metil csoportot és a másik metilcsoportot jelent. A leginkább előnyösen R* és R4 egyaránt metilcsoportot, míg R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent vagy R1 jelentése etilcsoport, R4 jelentése
HU 208 472 Β metilcsoport, míg R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent; vagy R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot, míg R3 és R4 egyaránt metilcsoportot jelent; vagy R1, R3 és R4 egyaránt metilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent.
Árjelentése R5, R6 és R7 szimbólumokkal jelölt, 1, vagy 3 helyettesítőt hordozó fenilcsoport, azaz Ar jelenthet helyettesítetlen fenilcsoportot vagy 1, 2 vagy szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot. Ha 2 vagy 3 helyettesítő van jelen, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
Ha R5, R6 vagy R7 halogénatomot jelent, akkor ez lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom és előnyösen fluor- vagy klóratom.
Ha R5, R6 vagy R7 jelentése alkiolcsoport, akkor ez a korábbiakban definiált alkilcsoportok valamelyike lehet.
Ha R5, R6 vagy R7 alkoxicsoportot jelent, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport lehet. Az ilyen csoportokra példaléppen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, terc-pentoxi-, neopentil-oxi-, hexil-oxi-, izohexil-oxi-, 2-metil-butoxi-, 4-metil-pentiloxi-, 3-metil-pentil-oxi-, 2-metil-pentil-oxi-, 3,3-dimetil-butoxi-, 2,2-dimetil-butoxi-, 1,1-dimetil-butoxi-, 1,2-dimetil-butoxi-, 1,3-dimetil-butoxi- és a 2,3-dimetil-butoxi-csoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az
1— 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportokat.
Ha R5, R6 vagy R7 halogén-alkil-csoportot jelent, akkor ennek alkil része 1-6 szénatomot tartalmazhat és egyenes vagy elágazó láncú lehet, továbbá egy vagy több, előnyösen 1-5 (vagy kevesebb, ha kevesebb szubsztituálható helyzet van), különösen előnyösen 13 halogén-szubsztituenst hordozhat. Példaképpen megemlíthetjük a korábbiakban felsorolt alkilcsoportok valamelyikét, de előnyösen az 1-4, különösen előnyösen az 1 vagy 2 szénatomot tartalmazókat, amelyeknél 1 vagy több hidrogénatom helyettesítve van egy halogénatommal, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal. Specifikus példaként megemlíthetjük a trifluor-metil-, triklór-metil-, dífluor-metil-, diklór-metil-, dibróm-metil-, fluor-metil-, klór-metil-, bróm-metil-, jód-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2bróm-etil-, 2-klór-etil-, 2-fluor-etil- és a 2,2-dibrómetil-csoportot, amelyek közül előnyösnek tartjuk a trifluor-metil-, triklór-metil-, difluor-metil-, 2-bróm-etil-,
2- klór-etil- és a 2-fluor-etil-csoportot, különösen a trifluor-metil-csoportot.
Ha R5, R6 vagy R7 jelentése halogén-alkoxi-csoport, akkor ennek alkoxi része 1-6 szénatomot tartalmaz és egyenes vagy elágazó láncú lehet, továbbá egy vagy több, előnyösen 1-5 (vagy kevesebb, ha kevesebb számú szubsztituálható helyzet van), különösen előnyösen 1-3 halogén-szubsztituenst hordoz. Az ilyen alkoxi-csoportra példaképpen megemlíthetjük a korábbiakban példaszerűen felsoroltak valamelyikét, amelynél egy vagy több hidrogénatomot halogénatom, így például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom helyettesít. Specifikus példaként megemlíthetjük a trifluor-metoxi, triklór-metoxi-, difluor-metoxi-, diklór-metoxi-, dibróm-metoxi-, fluor-metoxi-, klór-metoxi-, bróm-metoxi-, jód-metoxi-, bróm-difluor-metoxi-, klór-difluormetoxi-, 2,2,2-triklór-etoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, 2bróm-etoxi-, 2-klór-etoxi-, 2-fluor-etoxi és a 2,2-dibróm-etoxi-csoportot, amelyek közül a leginkább előnyös a trifluor-metoxi-csoport.
Ha Ar jelentésében a fenilcsoport egyetlen szubsztituenst hordoz, akkor ez előnyösen a 2-(orto-) vagy 4-(para-) helyzetben, előnyösebben a 4-helyzetben van. Ha két ilyen szubsztituens van jelen, akkor ezek előnyösen a 2,4- vagy 2,6-helyzetekben, különösen előnyösen a 2,4-helyzetekben vannak. Ha három ilyen szubsztituens van, akkor ezek előnyösen a
2.4.5- vagy 2,4,6-helyzetekben, előnyösebben a
2.4.6- helyzetekben vannak. Előnyösnek tartjuk, ha egy vagy kettő ilyen szubsztituens kapcsolódik a fenilcsoporthoz.
R5, R6 és R7 által jelenthető csoportok és atomok közül előnyösnek tartjuk az egymástól függetlenül megválasztott hidrogénatomokat, halogénatomokat és
1- 4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoportokat, különösen előnyösen a hidrogénatomokat és a halogénatomokat, a leginkább előnyösen a hidrogén-, klór-, fluor- vagy brómatomot. Az ilyen vegyületek egy előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél R5, R6 és R7 közül az egyik hidrogénatomot jelent és a másik kettő azonos vagy eltérő jelentéssel halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportot jelentenek; méginkább előnyösen R5, R6 és R7 közül az egyik hidrogénatomot és a másik kettő egymástól függetlenül halogénatomot jelent; a leginkább előnyösen R5, R6 és R7 közül az egyik hidrogénatomot és a másik kettő azonos vagy eltérő jelentéssel klór-, fluor- vagy brómatomot jelent.
Ar jelentésében a leginkább előnyös csoportok a
2- klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-bróm-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,6-difluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil-, 4-klór-2-fluor-fenil-, 6-klór2-fluor-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil- és a 4-(trifluormetoxi)-fenil-csoport, mely csoportok közül méginkább előnyösnek tartjuk a 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-,
2,4-difluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil- és a 4-klór-2-fluor-fenil-csoportot.
Ha R8 vagy R9 jelentése alkilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és a terc-butil-csoportot, amelyek közül az 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok előnyösebbek. Még előnyösebben R8 és R9 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, a leginkább előnyösen R8 és R9 egyaránt hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti vegyületek számos bázikus nitrogénatomot tartalmaznak és ezért savaddíciós sókat képezhetnek. Az ilyen sók jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy ha gyógyászati célokra kerülnek felhasználásra, akkor gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük, és ha mezőgazdasági felhasználásra kerülnek, akkor mezőgazdaságilag
HU 208 472 B elfogadhatóknak kell lenniük. Ha ezek a sók sem gyógyászati, sem mezó'gazdasági célra nem kerülnek felhasználásra, hanem például mint köztitermékek egy másik, méginkább hatásos célvegyület előállításánál, akkor még ezek a megkötések sem érvényesek. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen megemlítjük az ásványi savakkal, különösen a hidrogén-halogenidekkel (például hidrogén-kloriddal, hidrogénfluoriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal), más ásványi savakkal (így például kénsavval, salétromsavval, perklórsavval vagy foszforsavval), szerves karbonsavakkal (így például oxálsavval, maleinsavval, citromsavval vagy borostyánkó'savval) és szulfonsavakkal, így alkán-szulfonsavakkal vagy halogén-alkán-szulfonsavakkal (így például metánszulfonsavval, trifluor-metán-szulfonsavval vagy etán-szulfonsavval) vagy aril-szulfonsavakkal (így például benzol-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval) képzett sókat. A nitrátok és az oxalátok előnyösek.
A találmány szerinti vegyületek szükségszerűen több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak molekulájukban, és ezek mindegyike R- vagy S-konfigurációjú lehet. így ezek a vegyületek sztereoizomerek formájában lehetnek. Bár mindezeket a vegyületeket egyetlen képlettel jellemezzük, szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az egyes elkülönített izomereket és ezek keverékeit, beleértve a racemátokat is. Ha sztereospecifikus szintézis-módszereket alkalmazunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok, ugyanakkor ha izomerek keverékét állítjuk elő, akkor az egyes izomerek hagyományos rezolválási módszerekkel elkülöníthetők.
Az oxetán-gyűrű 4-helyzetének sztereokémiája nem látszik befolyásolni a találmány szerinti vegyületek hatását. A 3-helyzet sztereokémiája azonban szignifikánsnak látszik. Ha egy vegyületnek két szubsztituense van, az egyik az oxetán-gyűrű 3-helyzetében és a másik a 4-helyzetben, azaz például egy
3,4-dimetil-oxetán-származékról van szó, akkor az előnyös konfiguráció a (2R, 3S)-konfiguráció vagy a diasztereomer (2S, 3R)-konfiguráció, vagy a két diasztereomer racemátja (1:1 arányú keveréke), amely vagy (2R*, 3S*)- vagy (2S*, 3R*)-konfigurációjú, előnyösebben (2R, 3S, 4R)-konfigurációjú vagy diasztereomer (2S, 3R, 4S)-konfigurációjú lehet, vagy a két diasztereoizomer racemátja lehet, amely vagy a (2R*. 3S*, 4R*)- vagy (2S*, 3R*, 4S*) jelzéssel jelölhető.
A találmány szerinti vegyületekre specifikus példaként az 1-3. táblázatokban rendre felsorolt (1-1), (1-2) és (1-3) általános képletű vegyületeket említhetjük. A táblázatokban a következő rövidítéseket hasz-
náljuk:
Bu butilcsoport
Et etilcsoport
Me metilcsoport
Ph fenilcsoport
Pr propilcsoport
zPr izopropil-csoport.
1. táblázat (I— 1) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 R4 Ar
1-1 H H H H 2,4-diFPh
1-2 Me H H H 2,4-diFPh
1-3 Me Me H H 2,4-diFPh
1-4 Me Et H H 2,4-diFPh
1-5 Me Pr H H 2,4-diFPh
1-6 Me Bu H H 2,4-diFPh
1-7 Me H Me H 2,4-diFPh
1-8 Me H Me Me 2,4-diFPh
1-9 Me H Me Pr 2,4-diFPh
1-10 Me H Me /Pr 2,4-diFPh
1-11 Me H Et H 2,4-diFPh
1-12 Me H Et Me 2,4-diFPh
1-13 Me H Et Et 2,4-diFPh
1-14 Me H Et Pr 2,4-diFPh
1-15 Me H Et /Pr 2,4-diFPh
1-16 Me H Pr H 2,4-diFPh
1-17 Me H Pr Pr 2,4-diFPh
1-18 Me H Pr /Pr 2,4-diFPh
1-19 Me H /Pr H 2,4-diFPh
1-20 Me Me Me H 2,4-diFPh
1-21 Me Me Me Me 2,4-diFPh
1-22 Me Me Me Et 2,4-diFPh
1-23 Me Me Me Pr 2,4-diFPh
1-24 Me Me Me /Pr 2,4-diFPh
1-25 Me Me Et H 2,4-diFPh
1-26 Me Me Et Et 2,4-diFPh
1-27 Me Me Et Pr 2,4-diFPh
1-28 Me Me Et ZPr 2,4-diFPh
1-29 Me Me Pr H 2,4-diFPh
1-30 Me Me Pr Pr 2,4-diFPh
1-31 Me Me ZPr H 2,4-diFPh
1-32 Me Et Me H 2,4-diFPh
1-33 Me Et Me Me 2,4-diFPh
1-34 Me Et Me Et 2,4-diFPh
1-35 Me Et Me Pr 2,4-diFPh
1-36 Me Et Mc /Pr 2,4-diFPh
1-37 Me Et Et H 2,4-diFPh
1-38 Me Et Et Me 2,4-diFPh
1-39 Me Et Et Et 2,4-diFPh
1-40 Me Et Et Pr 2,4-diFPh
1-41 Me Et Et ZPr 2,4-diFPh
1^2 Me Et Pr H 2,4-diFPh
1—43 Me Et Pr Me 2,4-diFPh
HU 208 472 B
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 R4 Ar
1-44 Me Et Pr Et 2,4-diFPh
1-45 Me Et Pr Pr 2,4-diFPh
1-46 Me Et /Pr H 2,4-diFPh
1-47 Me Et /Pr Me 2,4-diFPh
1^48 Me Et /Pr Et 2,4-diFPh
1-49 Me Pr Me H 2,4-diFPh
1-50 Me Pr Me Me 2,4-diFPh
1-51 Me Pr Me Et 2,4-diFPh
1-52 Me Pr Me Pr 2,4-diFPh
1-53 Me Pr Me /Pr 2,4-diFPh
1-54 Me Pr Et H 2,4-diFPh
1-55 Me Pr Et Et 2,4-diFPh
1-56 Me Pr Et Pr 2,4-diFPh
1-57 Me Pr Et /Pr 2,4-diFPh
1-58 Me Pr Pr H 2,4-diFPh
1-59 Me Pr Pr Pr 2,4-diFPh
1-60 Me Pr /Pr H 2,4-diFPh
1-61 Me Bu Me H 2,4-diFPh
1-62 Me Bu Me Me 2,4-diFPh
1-63 Me Bu Me Et 2,4-diFPh
1-64 Me Bu Me Pr 2,4-diFPh
1-65 Me Bu Me /Pr 2,4-diFPh
1-66 Me Bu Et H 2,4-diFPh
1-67 Me Bu Et Et 2,4-diFPh
1-68 Me Bu Et Pr 2,4-diFPh
1-69 Me Bu Et /Pr 2,4-diFPh
1-70 Me Bu Pr H 2,4-diFPh
1-71 Me Bu Pr Pr 2,4-diFPh
1-72 Me Bu /Pr H 2,4-diFPh
1-73 Et H H H 2,4-diFPh
1-74 Et Et H H 2,4-diFPh
1-75 Et Pr H H 2,4-diFPh
1-76 Et H Me Me 2,4-diFPh
1-77 Et Et Me H 2,4-diFPh
1-78 Et Et Me Me 2,4-diFPh
1-79 Et Et Me Et 2,4-diFPh
1-80 Et Et Me Pr 2,4-diFPh
1-81 Et Et Me /Pr 2,4-diFPh
1-82 Et Et Et H 2,4-diFPh
1-83 Et Et Et Et 2,4-diFPh
1-84 Et Et Et Pr 2,4-diFPh
1-85 Et Et Et /Pr 2,4-diFPh
1-86 Et Et Pr H 2,4-diFPh
1-87 Pr H Me Me 2,4-diFPh
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 R4 Ar
1-88 Et Et /Pr H 2,4-diFPh
1-89 Et Pr Me H 2,4-diFPh
1-90 /Pr H Me Me 2,4-diFPh
1-91 Et Pr Me Et 2,4-diFPh
1-92 Et Pr Me Pr 2,4-diFPh
1-93 Et Pr Me /Pr 2,4-diFPh
1-94 Et Pr Et H 2,4-diFPh
1-95 Et Pr Et Et 2,4-diFPh
1-96 Et Pr Et Pr 2,4-diFPh
1-97 Et Pr Et /Pr 2,4-diFPh
1-98 Et Pr Pr H 2,4-diFPh
1-99 Et Pr Pr Pr 2,4-diFPh
1-100 Et Pr /Pr H 2,4-diFPh
1-101 Et Bu Me H 2,4-diFPh
1-102 Et Bu Me Me 2,4-diFPh
1-103 Et Bu Me Et 2,4-diFPh
1-104 Et Bu Me Pr 2,4-diFPh
1-105 Et Bu Me /Pr 2,4-diFPh
1-106 Et Bu Et H 2,4-diFPh
1-107 Et Bu Et Et 2,4-diFPh
1-108 Et Bu Et Pr 2,4-diFPh
1-109 Et Bu Et /Pr 2,4-diFPh
1-110 Et Bu Pr H 2,4-diFPh
1-111 Et Bu Pr Pr 2,4-diFPh
1-112 /Pr H Me H 2,4-diFPh
1-113 H H Me H 2,4-diFPh
1-114 H H Me Me 2,4-diFPh
1-115 H H Me Et 2,4-diFPh
1-116 H H Me Pr 2,4-diFPh
1-117 H H Me /Pr 2,4-diFPh
1-118 H H Et H 2,4-diFPh
1-119 H H Et Et 2,4-diFPh
1-120 H H Et Pr 2,4-diFPh
1-121 H H Et /Pr 2,4-diFPh
1-122 H H Pr H 2,4-diFPh
1-123 H H Pr Pr 2,4-diFPh
1-124 H H /Pr H 2,4-diFPh
1-125 Et H Me H 2,4-diFPh
1-126 Et H Et H 2,4-diFPh
1-127 Et H Pr H 2,4-diFPh
1-128 Et H /Pr H 2,4-diFPh
1-129 Pr H H H 2,4-diFPh
1-130 Pr H Me H 2,4-diFPh
1-131 Pr H Et H 2,4-diFPh
HU 208 472 Β
A vegyület sorszáma R1 R- R3 R4 Ar
1-132 Pr H Pr H 2,4-diFPh
1-133 Pr H ZPr H 2,4-diFPh
1-134 ZPr H H H 2,4-diFPh
1-135 ZPr H Me H 2,4-diFPh
1-136 ZPr H Et H 2,4-diFPh
1-137 ZPr H Pr H 2,4-diFPh
1-138 ZPr H ZPr H 2,4-diFPh
1-139 H H H H 2,4-diClPh
1-140 Me H H H 2,4-diClPh
1-141 Me Me H H 2,4-diClPh
1-142 Me Et H H 2,4-diClPh
1-143 Me Pr H H 2,4-diClPh
1-144 Me Bu H H 2,4-diClPh
1-145 Me H Me H 2,4-diClPh
1-146 Me H Me Me 2,4-diClPh
1-147 Me H Me Pr 2,4-diClPh
1-148 Me H Me ZPr 2,4-diClPh
1-149 Me H Et H 2,4-diClPh
1-150 Me H Et Me 2,4-diClPh
1-151 Me H Et Et 2,4-diClPh
1-152 Me H Et Pr 2,4-diClPh
1-153 Me H Et ZPr 2,4-diClPh
1-154 Me H Pr H 2,4-diClPh
1-155 Me H Pr Pr 2,4-diClPh
1-156 Me H ZPr H 2,4-diClPh
1-157 Me Me Me H 2,4-diClPh
1-158 Me Me Me Me 2,4-diClPh
1-159 Me Me Me Et 2,4-diClPh
1-160 Me Me Me Pr 2,4-diClPh
1-161 Me Me Me ZPr 2,4-diClPh
1-162 Me Me Et H 2,4-diClPh
1-163 Me Me Et Et 2,4-diClPh
1-164 Me Me Et Pr 2,4-diClPh
1-165 Me Me Et ZPr 2,4-diClPh
1-166 Me Me Pr H 2,4-diClPh
1-167 Me Me Pr Pr 2,4-diClPh
1-168 Me Me ZPr H 2,4-diClPh
1-169 Me Et Me H 2,4-diClPh
1-170 Me Et Me Me 2,4-diClPh
1-171 Me Et Me Et 2,4-diClPh
1-172 Me Et Me Pr 2,4-diClPh
1-173 Me Et Me ZPr 2,4-diCIPh
1-174 Me Et Et H 2,4-diClPh
1-175 Me Et Et Et 2,4-diClPh
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 R4 Ar
1-176 Me Et Et Pr 2,4-diClPh
1-177 Me Et Et ZPr 2,4-diClPh
1-178 Me Et Pr . H 2,4-diClPh
1-179 Me Et Pr Pr 2,4-diClPh
1-180 Me Et ZPr H 2,4-diClPh
1-181 Me Pr Me H 2,4-diClPh
1-182 Me Pr Me Me 2,4-diClPh
1-183 Me Pr Me Et 2,4-diClPh
1-184 Me Pr Me Pr 2,4-diClPh
1-185 Me Pr Me ZPr 2,4-diClPh
1-186 Me Pr Et H 2,4-diClPh
1-187 Me Pr Et Et 2,4-diCIPh
1-188 Me Pr Et Pr 2,4-diClPh
1-189 Me Pr Et ZPr 2,4-diClPh
1-190 Me Pr Pr H 2,4-diClPh
1-191 Me Pr Pr Pr 2,4-diClPh
1-192 Me Pr ZPr H 2,4-diCIPh
1-193 Me Bu Me H 2,4-diClPh
1-194 Me Bu Me Me 2,4-diClPh
1-195 Me Bu Me Et 2,4-diCIPh
1-196 Me Bu Me Pr 2,4-diClPh
1-197 Me Bu Me ZPr 2,4-diClPh
1-198 Me Bu Et H 2,4-diClPh
1-199 Me Bu Et Et 2,4-diClPh
1-200 Me Bu Et Pr 2,4-diCIPh
1-201 Me Bu Et ZPr 2,4-diClPh
1-202 Me Bu Pr H 2,4-diClPh
1-203 Me Bu Pr Pr 2,4-diClPh
1-204 Me Bu ZPr H 2,4-diClPh
1-205 Et H H H 2,4-diClPh
1-206 Et Et H H 2,4-diClPh
1-207 Et Pr H H 2,4-diClPh
1-208 Et Bu H H 2,4-diClPh
1-209 Et Et Me H 2,4-diClPh
1-210 Et Et Me Me 2,4-diClPh
1-211 Et Et Me Et 2,4-diClPh
1-212 Et Et Me Pr 2,4-diClPh
1-213 Et Et Me ZPr 2,4-diClPh
1-214 Et Et Et H 2,4-diClPh
1-215 Et H Me H 2,4-diClPh
1-216 Et Et Et Pr 2,4-diClPh
1-217 Et Et Et ZPr 2,4-diClPh
1-218 Et Et Pr II 2,4-diClPh
1-219 Et Et Pr Pr 2,4-diClPh
HU 208 472 B
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 R4 Ar
1-220 Et Et tPr H 2,4-diCIPh
1-221 Et Pr Me H 2,4-diClPh
1-222 Et Pr Me Me 2,4-diCIPh
1-223 Et Pr Me Et 2,4-diClPh
1-224 Et Pr Me Pr 2,4-diClPh
1-225 Et Pr Me (Pr 2,4-diCIPh
1-226 Et Pr Et H 2,4-diClPh
1-227 Et Pr Et Et 2,4-diCIPh
1-228 Et Pr Et Pr 2,4-diCIPh
1-229 Et Pr Et (Pr 2,4-diClPh
1-230 Et Pr Pr H 2,4-diCIPh
1-231 Et Pr Pr Pr 2,4-diClPh
1-232 Et Pr (Pr H 2,4-diClPh
1-233 Et H Me Me 2,4-diClPh
1-234 Pr H Me Me 2,4-diClPh
1-235 zPr H Me Me 2,4-diClPh
1-236 Et Bu Me Pr 2,4-diCIPh
1-237 Et Bu Me (Pr 2,4-diClPh
1-238 Et Bu Et H 2,4-diClPh
1-239 Et Bu Et Et 2,4-diClPh
1-240 Et Bu Et Pr 2,4-diClPh
1-241 zPr H Me H 2,4-diClPh
1-242 Et Bu Pr H 2,4-diClPh
1-243 Pr H Me H 2,4-diClPh
1-244 Et Bu í'Pr H 2,4-diClPh
1-245 H H Me H 2,4-diClPh
1-246 H H Me Me 2,4-diClPh
1-246 H H Me Et 2,4-diClPh
1-248 H H Me Pr 2,4-diCIPh
1-249 H H Me ZPr 2,4-diClPh
1-250 H H Et H 2,4-diClPh
1-251 H H Et Et 2,4-diClPh
1-252 H H Et Pr 2,4-diClPh
1-253 H H Et (Pr 2,4-diCIPh
1-254 H H Pr H 2,4-diClPh
1-255 H H Pr Pr 2,4-diCIPh
1-256 H H (Pr, H 2,4-diCJPh
1-257 Et H Me H 2,4-diClPh
1-258 Et H Et H 2,4-diCIPh
1-259 Et H Pr H 2,4-diClPh
1-260 Et H (Pr H 2,4-diClPh
1-261 Pr H H H 2,4-diCIPh
1-262 Pr H Me H 2,4-diClPh
1-263 Pr H Et H 2,4-diClPh
Λ vegyület sorszáma R1 R2 R3 R4 Ar
1-264 Pr H Pr H 2,4-diClPh
1-265 Pr H /Pr H 2,4-diClPh
1-266 (Pr H H H 2,4-diClPh
1-267 (Pr H Me H 2,4-diClPh
1-268 (Pr H Et H 2,4-diClPh
1-269 (Pr H Pr H 2,4-diClPh
1-270 (Pr H (Pr H 2,4-diClPh
1-271 H H H H 2-Cl-4-FPh
1-272 Me H H H 2-Cl-4-FPh
1-273 Me Me H H 2-Cl-4-FPh
1-274 Me Et H H 2-Cl-4-FPh
1-275 Me Pr H H 2-Cl-4-FPh
1-276 Me Bu H H 2-0-4-FPh
1-277 Me H Me H 2-0-4-FPh
1-278 Me H Et H 2-Cl-4-FPh
1-279 Me H Pr H 2-Cl-4-FPh
1-280 Me H (Pr H 2-O-4-FPh
1-281 Et H H H 2-Cl-4-FPh
1-282 Et Et H H 2-Cl-4-FPh
1-283 (Pr H Me H 2-Cl-4-FPh
1-284 (Pr H Me Me 2-Cl-4-FPh
1-285 H H Me H 2-Cl-4-FPh
1-286 H H Me Me 2-Cl-4-FPh
1-287 H H Me Et 2-Cl-4-FPh
1-288 Pr H Me Me 2-Cl-4-FPh
1-289 H H Me (Pr 2-Cl-4-FPh
1-290 H H Et H 2-Cl-4-FPh
1-291 H H Et Et 2-CI-4-FPh
1-292 H H Et Pr 2-Cl-4-FPh
1-293 H H Et (Pr 2-Cl-4-FPh
1-294 H H Pr H 2-Cl-4-FPh
1-295 Et H Me Me 2-Cl-4-FPh
1-296 H H (Pr H 2-Cl-4-FPh
1-297 Et H Me H 2-Cl-4-FPh
1-298 Et H Et H 2-Cl-4-FPh
1-299 Et H Pr H 2-Cl-4-FPh
1-300 Et H /Pr H 2-Cl-4-FPh
1-301 Pr H H H 2-Cl-4-FPh
1-302 Pr H Me H 2-Cl-4-FPh
1-303 Pr H Et H 2-Cl-4-FPh
1-304 Pr H Pr H 2-Cl-4-FPh
1-305 Pr H (Pr H 2-Cl-4-FPh
1-306 (Pr H H H 2-O-4-FPh
1-307 zPr H Me H 2-Cl-4-FPh
HU 208 472 Β
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 R4 Ar
1-308 i'Pr H Et H 2-Cl-4-FPh
1-309 i'Pr H Pr H 2-Cl-4-FPh
1-310 i'Pr H i'Pr H 2-Cl-4-FPh
1-311 H H H H 2-Cl-4-FPh
1-312 Me H H H 2-Cl-4-FPh
1-313 Me Me H H 2-Cl-4-FPh
1-314 Me Et H H 2-Cl-4-FPh
1-315 Me Pr H H 2-Cl-4-FPh
1-316 Me Bu H H 2-Cl-4-FPh
1-317 Me H Me H 2-Cl-4-FPh
1-318 Me H Et H 2-Cl-4-FPh
1-319 Me H Pr H 2-Cl-4-FPh
1-320 Me H i'Pr H 2-CI4-FPh
1-321 Et H H H 2-Cl-4-FPh
1-322 Et Et H H 2-Cl-4-FPh
1-323 Et Pr H H 2-Cl-4-FPh
1-324 Et Bu H H 2-Cl-4-FPh
1-325 H H Me H 2-Cl-4-FPh
1-326 H H Me Me 2-Cl-4-FPh
1-327 H H Me Et 2-Cl-4-FPh
1-328 H H Me Pr 2-Cl-4-FPh
1-329 H H Me ZPr 2-Cl-4-FPh
1-330 H H Et H 2-Cl-4-FPh
1-331 H H Et Et 2-Cl-4-FPh
1-332 H H Et Pr 2-Cl-4-FPh
1-333 H H Et z'Pr 2-Cl-4-FPh
1-334 H H Pr H 2-CI-4-FPh
1-335 H H Pr Pr 2-Cl-4-FPh
1-336 H H z'Pr H 2-Cl-4-FPh
1-337 Et H Me H 2-CI-4-FPh
1-338 Et H Et H 2-Cl-4-FPh
1-339 Et H Pr H 2-Cl-4-FPh
1-340 Et H i'Pr H 2-Cl-4-FPh
1-341 Pr H H H 2-Cl-4-FPh
1-342 Pr H Me H 2-CI-4-FPh
1-343 Pr H Et H 2-Cl-4-FPh
1-344 Pr H Pr H 2-C1-4-FPH
1-345 Pr H i'Pr H 2-Cl-4-FPh
1-346 i'Pr H H H 2-Cl-4-FPh
1-347 ZPr H Me H 2-Cl-4-FPh
1-348 i'Pr H Et H 2-C14-FPh
1-349 ZPr H Pr H 2-Cl-4-FPh
1-350 ZPr H i'Pr H 2-Cl-4-FPh
1-351 H H H H 2-ClPh
Λ vegyület sorszáma R1 R2 R3 R4 Ar
1-352 Me H H H 2-ClPh
1-353 Me Me H H 2-ClPh
1-354 Me Et H H 2-ClPh
1-355 Me H Me H 2-ClPh
1-356 Me H Et H 2-ClPh
1-357 Et H H H 2-ClPh
1-358 Et Me H H 2-ClPh
1-359 Et Et H H 2-ClPh
1-360 H H Me H 2-ClPh
1-361 H H Me Me 2-ClPh
1-362 H H Me Et 2-ClPh
1-363 H H Et H 2-ClPh
1-364 H H Et Et 2-CIPh
1-365 Et H Me H 2-ClPh
1-366 Et H Et H 2-ClPh
1-367 Et H Pr H 2-ClPh
1-368 Et H i'Pr H 2-ClPh
1-369 Pr H H H 2-ClPh
1-370 Pr H Me H 2-ClPh
1-371 Pr H Et H 2-ClPh
1-372 Pr H Pr H 2-ClPh
1-373 Pr H i'Pr H 2-ClPh
1-374 i'Pr H H H 2-CIPh
1-375 i'Pr H Me H 2-ClPh
1-376 i'Pr H Et H 2-ClPh
1-377 i'Pr H Pr H 2-ClPh
1-378 i'Pr H i'Pr H 2-ClPh
1-379 H H H H 4-ClPh
1-380 Me H H H 4-ClPh
1-381 Me Me H H 4-ClPh
1-382 Me Et H H 4-ClPh
1-383 Me H Me H 4-ClPh
1-384 Me H Et H 4-ClPh
1-385 Et H H H 4-ClPh
1-386 Et Me H H 4-ClPh
1-387 Et Et H H 4-ClPh
1-388 H H Me H 4-ClPh
1-389 H H Me Me 4-ClPh
1-390 H H Me Et 4-ClPh
1-391 H H Et H 4-ClPh
1-392 H H Et Et 4-ClPh
1-393 Et H Me H 4-ClPh
1-394 Et H Et H 4-ClPh
1-395 Et H Pr H 4-ClPh
HU 208 472 Β
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 R4 Ar
1-396 Et H /Pr H 4-ClPh
1-397 Pr H H H 4-ClPh
1-398 Pr H Me H 4-ClPh
1-399 Pr H Et H 4-ClPh
1-400 Pr H Pr H 4-ClPh
1=401 Pr H /Pr H 4-ClPh
1-402 /Pr H H H 4-ClPh
1-403 /Pr H Me H 4-ClPh
1^404 /Pr H Et H 4-ClPh
1-405 /Pr H Pr H 4-ClPh
1=106 /Pr H /Pr H 4-ClPh
1=107 H H H H 2,6-diFPh
1=108 Me H H H 2,6-diFPh
1=109 Me H Me H 2,6-diFPh
1=110 H H Me H 2,6-diFPh
1-411 H H Me Me 2,6-diFPh
1-412 Et H Me H 2,6-diFPh
1-413 Me H Et H 2,6-diFPh
1-414 Et H Pr H 2,6-diFPh
1=115 Et H /Pr H 2,6-diFPh
1-416 Pr H H H 2,6-diFPh
1-417 Pr H Me H 2,6-diFPh
1-418 Pr H Et H 2,6-diFPh
1=119 Pr H Pr H 2,6-diFPh
1=120 Pr H /Pr H 2,6-diFPh
1-421 /Pr H H H 2,6-diFPh
1=122 /Pr H Me H 2,6-diFPh
1=123 /Pr H Et H 2,6-diFPh
1-424 /Pr H Pr H 2,6-diFPh
1=125 /Pr H /Pr H 2,6-diFPh
1=126 H H H H 6-Cl-2-FPh
1-427 Me H H H 6-Cl-2-FPh
1-428 Me H Me H 6-C1-2-FP11
1-429 H H Me H 6-Cl-2-FPh
1-430 H H Me Me 6-Cl-2-FPh
1-431 Et H Me H 6-Cl-2-FPh
1=132 Me H Et H 6-Cl-2-FPh
1=133 Et H Pr H 6-C1-2-FPÍ1
1-434 Et H /Pr H 6-Cl-2-FPh
1-435 Pr H H H 6-Cl-2-FPh
1=136 Pr H Me H 6-Cl-2-FPh
1=137 Pr H Et H 6-Cl-2-FPh
1=138 Pr H Pr H 6-Cl-2-FPh
1=139 Pr H /Pr H 6-Cl-2-FPh
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 R4 Ar
1=140 /Pr H H H 6-Cl-2-FPh
1=141 /Pr H Me H 6-Cl-2-FPh
1=142 /Pr H Et . H 6-Cl-2-FPh
1=143 /Pr H Pr H 6-Cl-2-FPh
1-444 /Pr H /Pr H 6-Cl-2-FPh
1=145 H H H H 4-TfmPh
1-446 Me H H H 4-TfmPh
1-447 Me H Me H 4-TfmPh
1-448 H H Me H 4-TfmPh
1=149 H H Me Me 4-TfmPh
1=150 Et H Me H 4-TfmPh
1=151 Me H Et H 4-TfmPh
1=152 Et H Pr H 4-TfmPh
1-453 Et H /Pr H 4-TfmPh
1-454 Pr H H H 4-TfmPh
1-455 Pr H Me H 4-TfmPh
1-456 Pr H Et H 4-TfmPh
1-457 Pr H Pr H 4-TfmPh
1-458 Pr H /Pr H 4-TfmPh
1=159 /Pr H H H 4-TfmPh
1-460 /Pr H Me H 4-TfmPh
1=161 /Pr H Et H 4-TfmPh
1=162 /Pr H Pr H 4-TfmPh
1=163 /Pr H /Pr H 4-TfmPh
1=164 H H H H 4-TfmOPh
1=165 Me H H H 4-TfmOPh
1=166 Me H Me H 4-TfmOPh
1=167 H H Me H 4-TfmOPh
1-468 H H Me Me 4-TfmOPh
1-469 Et H Me H 4-TfmOPh
1=170 Me H Et H 4-TfmOPh
1-471 Et H Pr H 4-TfmOPh
1-472 Et H /Pr H 4-TfmOPh
1-473 Pr H H H 4-TfmOPh
1-474 Pr H Me H 4-TfmOPh
1=475 Pr H Et H 4-TfmOPh
1-476 Pr H Pr H 4-TfmOPh
1-477 Pr H /Pr H 4-TfmOPh
1-478 /Pr H H H 4-TfmOPh
1=179 /Pr H Me H 4-TfmOPh
1=180 /Pr H Et H 4-TfmOPh
1-481 /Pr H Pr H 4-TfmOPh
1=182 /Pr H /Pr H 4-TfmOPh
1-483 Et H Me H 4-FPh
HU 208 472 Β
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 R4 Ar
1-484 H H H H 4-FPh
1-485 H H Me Me 4-FPh
1-486 Me H Me H 4-FPh
1-487 Me H Me Me 4-FPh
1-488 Me Me Me Me 4-FPh
1—489 Et H H H 4-FPh
1-490 Et H Et H 4-FPh
1-491 Et H Pr H 4-FPh
1-492 Et H ZPr H 4-FPh
1-493 Me H Me Me 4-ClPh
1—494 Et H Me H 4-BrPh
1-495 H H H H 4-BrPh
1—4-96 H H Me Me 4-BrPh
1-497 Me H Me H 4-BrPh
1-498 Me H Me Me 4-BrPh
1-499 Me Me Me Me 4-BrPh
1-500 H H Et H 4-BrPh
1-501 Et H Et H 4-BrPh
1-502 Et H Pr H 4-BrPh
1-503 Et H /Pr H 4-BrPh
1-504 Et H Me H Ph
1-505 H H H H Ph
1-506 H H Me Me Ph
1-507 Me H Me H Ph
1-508 Me H Me Me Ph
1-509 Me Me Me Me Ph
1-510 Et H H H Ph
1-511 Et H Et H Ph
1-512 Et H Pr H Ph
1-513 Et H ;Pr H Ph
2. táblázat (1-2) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R2 R4 ll Ar
2-1 H H 3 2,4-diFPh
2-2 Me H 3 2,4-diFPh
2-3 Me Me 3 2,4-diFPh
2-4 H Me 3 2,4-diFPh
2-5 H H 4 2,4-diFPh
2-6 Me H 4 2,4-diFPh
2-7 Me Me 4 2,4-diFPh
2-8 H Me 4 2,4-diFPh
2-9 H H 3 2,4-diClPh
2-10 Me H 3 2,4-diClPh
2-11 Me Me 3 2,4-diClPh
A vegyület sorszáma R2 R4 f_l Ar
2-12 H Me 3 2,4-diClPh
2-13 H H 4 2,4-diClPh
2-14 Me H 4 2,4-diClPh
2-15 Me Me 4 2,4-diClPh
2-16 H Me 4 2,4-diClPh
2-17 H H 3 2-Cl-4-FPh
2-18 Me H 3 2-Cl-4-FPh
2-19 Me Me 3 2-Cl-4-FPh
2-20 H Me 3 2-Cl-4-FPh
2-21 H H 4 2-Cl-4-FPh
2-22 Me H 4 2-Cl-4-FPh
2-23 Me Me 4 2-Cl-4-FPh
2-24 H Me 4 2-Cl-4-FPh
2-25 H H 3 4-Cl-2-FPh
2-26 Me H 3 4-Cl-2-FPh
2-27 Me Me 3 4-Cl-2-FPh
2-28 H Me 3 4-Cl-2-FPh
2-29 H H 4 4-Cl-2-FPh
2-30 Me H 4 4-Cl-2-FPh
2-31 Me Me 4 4-Cl-2-FPh
2-32 H Me 4 4-Cl-2-FPh
2-33 H H 3 2-ClPh
2-34 Me H 3 2-ClPh
2-35 Me Me 3 2-ClPh
2-36 H Me 3 2-ClPh
2-37 H H 4 2-ClPh
2-38 Me H 4 2-ClPh
2-39 Me Me 4 2-ClPh
2-t0 H Me 4 2-ClPh
2-41 H H 3 4-ClPh
2-42 Me H 3 4-ClPh
2-43 Me Me 3 4-ClPh
2^44 H Me 3 4-ClPh
2-45 H H 4 4-ClPh
2-t6 Me H 4 4-ClPh
2-47 Me Me 4 4-ClPh
2-48 H Me 4 4-ClPh
2-49 H H 3 Ph
2-50 Me H 3 Ph
2-51 Me Me 3 Ph
2-52 H Me 3 Ph
2-53 H H 4 Ph
2-54 Me H 4 Ph
2-55 Me Me 4 Ph
2-56 H Me 4 Ph
HU 208 472 Β
3. táblázat (1-3) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R1 R2 //I Ar
3-1 H H 5 2.4-diFPh
3-2 Me H 5 2,4-diFPh
3-3 Me Me 5 2,4-diFPh
34 H H 4 2,4-diFPh
3-5 Me H 4 2,4-diFPh
3-6 Me Me 4 2,4-diFPh
3-7 H H 5 2,4-diClPh
3-8 Me H 5 2,4-diClPh
3-9 Me Me 5 2,4-diClPh
3-10 H H 4 2,4-diClPh
3-11 Me H 4 2,4-diClPh
3-12 Me Me 4 2,4-diClPh
3-13 H H 5 2-Cl-4-FPh
3-14 Me H 5 2-Cl-4-FPh
3-15 Me Me 5 2-Cl-4-FPh
3-16 H H 4 2-Cl-4-FPh
3-17 Me H 4 2-Cl-4-FPh
3-18 Me Me 4 2-Cl-4-FPh
3-19 H H 5 4-Cl-2-FPh
3-20 Me H 5 4-Cl-2-FPh
3-21 Me Me 5 4-Cl-2-FPh
3-22 H H 4 4-Cl-2-FPh
3-23 Me H 4 4-Cl-2-FPh
3-24 Me Me 4 4-Cl-2-FPh
3-25 H H 5 2-ClPh
3-26 Me H 5 2-ClPh
3-27 Me Me 5 2-ClPh
3-28 H H 4 2-ClPh
3-29 Me H 4 2-ClPh
3-30 Me Me 4 2-ClPh
3-31 H H 5 4-ClPh
3-32 Me H 5 4-ClPh
3-33 Me Me 5 4-ClPh
3-34 H H 4 4-ClPh
3-35 Me H 4 4-ClPh
3-36 Me Me 4 4-ClPh
3-37 H H 5 Ph
3-38 Me H 5 Ph
3-39 Me Me 5 Ph
340 H H 4 Ph
341 Me H 4 Ph
342 Me Me 4 Ph
A fentiekben felsorolt vegyületek közül előnyös az 1-7., 1-21., 1-114., 1-118.7 1-145., 1-146., 1-246., 1-277., 1-317., 1-355., 1-383., 1-393., 1—409., 1447., 1-470., 1-483., 1—486., 1-487, 1493, 1497. és 1-508. vegyület, különösen előnyös az 1-7, 1-114, 1-145, 1-146, 1-246, 1-277, 1-317, 1-383, 1447, 1483. és 1486. vegyület.
A leginkább előnyösek az alábbi vegyületek:
1-7. 2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2-[(lH1,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán, különösen a (2R*, 3S*, 4R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3,4dimetil-2-[(lH4,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán izomer;
1-383. 2-(4-klór-fenil )-3,4-dimetil-2-[( 1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán, különösen a (2R*, 3S*, 4R*)-2-(4-klór-fenil)-3,4-dimetil-2[(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán izomer;
1483. 4-etil-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-2-[(lH-l,2,4 triazol-l-il)-metil]-oxetán, különösen a (2R*, 3S*, 4S*)-4-etil-2-(4-fluor-fenil)-3metil-2-[( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán izomer:
1486. 2-(4-fluor-fenil)-3,4-dimetil-2- [(1 Η-1,2,4triazol-l-il)-metil]-oxetán, különösen a (2R*, 3S*, 4R*)-2-(4-fluor-fenil)-3,4-dimet il-2-[(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán izomer.
Előnyösek továbbá a fentiekben felsorolt vegyületek sói, különösen nitrátjai és oxalátjai.
A találmány szerinti vegyületek sokféle módszerrel állíthatók elő, mely módszerek közül egyesek jól ismertek az ilyen típusú vegyületek előállítására. így például általában a találmány szerinti vegyületek előállíthatok a következőkben A, B, C. és D. betűkkel jelölt módszerekkel, melyek új módszerek és önmagukban is a találmány egy részét alkotják.
A. módszer
Ennél a módszernél valamely (II) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R3, R4, R8, R9 és Ar jelentése a korábban megadott, R10 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport, és Y jelentése nukleofil kilépőcsoport vagy - atom - egy bázissal kezelünk gyűrűzárás céljából, majd egy így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá alakítunk.
B. módszer
A találmány szerinti vegyületek előállítására egy alternatív módszer abban áll, hogy valamely (ΠΙ) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R8, R9, Ar és Y jelentése a korábban megadott - a (IV) képletű vegyülettel, azaz 1 Η-1,2,4-triazollal reagáltatunk egy bázis jelenlétében, majd kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
C. módszer
A találmány szerinti vegyületek előállítására egy még további módszer abban áll, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R8, R9 és Ar jelentése a korábban megadott - valamely (VI) általá11
HU 208 472 Β ?
nos képletű vegyülettel - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, majd egy így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá alakítunk.
D. módszer
Egy további eljárás abban áll, hogy valamely (VII) általános képletű epoxi-származékot - a képletben R3, R4, R8, R9 és Ar jelentése a korábban megadott gyűrűtágítási reakciónak vetünk alá, majd kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
A következőkben a fentiekben referált módszereket részletesen ismertetjük.
A. módszer
E módszer értelmében tehát valamely (II) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében gyűrűzárási reakciónak vetünk alá.
A (II) általános képletű vegyületek esetén R10 jelentésében a hidroxi-védó'csoport bármely, az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt csoport lehet, és minthogy nem marad meg a végtermékben - jellege nem lényeges, ezért az ilyen típusú védó'csoportok széles köréből kiválasztható, kizárólagosan a reakcióban játszott szerepét figyelembe véve. Példaképpen az ilyen típusú csoportokra a következő csoportokat sorolhatjuk fel:
alifás acilcsoportok, előnyösen 1-25 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoportok, előnyösebben 1-20 szénatomot és különösen előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoportok, így például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pivaloil-, valeril-, izovaleril-, hexánod-, heptanoil-, oktanoil, lauroil-, mirisztoil-, tridekanoil-, palmitoil- vagy sztearoil-csoport; 2-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-csoportok, különösen halogénezett acetil-csoportok, így például klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil- vagy triiluor-acetil-csoport; az alkoxi részben előnyösen 1-3 szénatomot és az alkanoil részben 2-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkanoil-csoportok, előnyösen alkoxiacetil-csoportok, például a metoxi-acetil-csoport és az ilyen csoportok telítetlen analógjai, különösen 3-6 szénatomot tartalmazó alkenoil- vagy alkinoil-csoportok, például akríloil-, metakriloil-, propioloil-, krotonoil-, izokrotonoil- vagy (E)-2-metil-2-butenoil-csoport;
aromás acilcsoportok, előnyösen olyan aril-karbonil-csoportok, amelyek aril-része 6-14 szénatomot, előnyösebben 6-10 szénatomot és különösen előnyösen 6 vagy 10 szénatomot tartalmaz, és olyan karbociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy 1-5, előnyösen 1-3 helyettesítővel szubsztituált, előnyösen helyettesítetlen csoportok, így például benzoil-, alfa-naftoilvagy béta-naftoil-csoport; halogénezett aril-karbonilcsoportok, így például 2-bróm-benzoil- vagy 4-klórbenzoil-csoport; 1 vagy több, az alkilláncban 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált aril-karbonil-csoportok, így például a 2,4,6-trimetil-benzoilvagy 4-toluoil-csoport; egy vagy több, az alkoxi részben előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal szubsztituált aril-karbonil-csoportok, így például a 4-anizoil-csoport; nitro-szubsztituált aril-karbonilcsoportok. így például a 4-nitro-benzoil- vagy 2-nitrobenzoil-csoport; egy vagy több, az alkoxi-karbonil részben előnyösen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált aril-karbonil-csoportok, így például a 2-(metoxi-karbonil)-benzoil-csoport;
és aril-szubsztituált aril-karbonil-csoportok, amelyeknél az aril-szubsztituens a korábban megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha maga is egy további arilcsoporttal szubsztituált, akkor ez az arilcsoport nem lehet egy másik arilcsoporttal szubsztituálva, az ilyen csoportra példaképpen a 4-fenil-benzoil-csoportot említhetjük;
olyan triszubsztituált szililcsoportok, amelyeknél mind a három vagy kettő vagy 1 szubsztituens 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és 0, 1 vagy 2 szubsztituens a korábban definiált arilcsoport, de előnyösen fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, az ilyen csoportokra előnyösen megemlíthetünk trialkil-szililcsoportokat, például trimetil-szilil-, trietil-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metildiizopropil-szilil-, metil-di(terc-butil)-szilil- vagy a triizopropil-szilil-csoportot; és olyan trialkil-szilil-csoportokat, amelyeknél 1 vagy 2 alkilcsoportot arilcsoport helyettesít, így például a difenil-metil-szilil-, difenil-butil-szilil-, difenil-terc-butil-szilil-, difenil-izopropil-szilil- vagy fenil-diizopropil-szilil-csoportot;
az alkoxi- és alkil részben egyaránt 1^4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoportok, különösen alkoximetil-csoportok, és legalább egy, előnyösen 1-5, különösen előnyösen 1-3, és a leginkább előnyösen 1 szubsztituenst hordozó ilyen csoportok, előnyösen alkoxi-metil- és más alkoxi-alkil-csoportok, például metoxi-metil-, 1,1-dimetil-l-metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, izopropoxi-metil-, butoxi-metil- vagy terc-butoxi-metil-csoport; alkoxi-csoporttal szubsztituált alkoxi-metil-csoportok, például 2-metoxi-etoxi-metil-csoport; halogénezett alkoxi-metil-csoportok, például 2,2,2-triklór-etoxi-metil- vagy bisz(2-klór-etoxi)metil-csoport; és alkoxi-szubsztituált etilcsoportok például 1-etoxi-etil- vagy 1-izopropoxi-etil-csoport;
más szubsztituált etilcsoportok, előnyösen halogénezett etilcsoportok, például 2,2,2-triklór-etil-csoport; és aril-szelenil-csoporttal szubsztituált etilcsoportok, amelyek aril része a korábbiakban definiált, így például a 2-(fenil-szelenil)-etil-csoport;
aralkil-csoportok, előnyösen olyan 1—4, előnyösebben 1-3 és különösen előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil-csoportok, amelyek 1-3, a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált arilcsoportokkal vannak szubsztituálva, mely arilcsoportok maguk is szubsztituálatlanok (így például a benzil-, alfa-naftilmetil-, béta-naftil-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, alfa-naftil-difenil-metil- vagy 9 antril-metil-csoport) vagy szubsztituáltak, éspedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, nitro-, ciano- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilén-dioxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituáltak lehetnek, és ezek az alkil- és alkoxi-csoportok a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált csoportok lehet12
HU 208 472 Β nek, illetve az alkilén-dioxi-csoport előnyösen metiléndioxi-csoport; az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a 4-metil-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzií-, 3,4,5-trimetil-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-metoxi-fenil-ciífenil-metil-, 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 4klór-benzoil-, 4-bróm-benzil-, 4 ciano-benzil-, 4-cianobenzil-difenil-metil-, bisz(2-nitro-fenil)-metil- és a piperonil-csoportot;
alkoxi-karbonil-csoportok, különösen 2-7, előnyösebben 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportok, amelyek szubsztituálatlanok (így például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy izobutoxi-karbonil-csoport) vagy halogénatommal vagy triszubsztituált szilil-csoporttal, így például tri( 1 -4 szénatomos)alkil-szilil-csoporttal szubsztituáltak lehetnek; az utóbbiakra példaképpen a 2,2,2triklór-etoxi-karbonil- vagy 2-(trimetil-szilil)-etoxikarbonil-csoportot említhetjük;
az alkenil részben 2-6, előnyösen 2-4 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-karbonil-csoportok, így például a vinil-oxi-karbonil- vagy az allil-oxi-karbonil-csoport; és olyan aralkoxi-karbonil-csoportok, amelyek aralkil része a korábbiakban meghatározott és példákkal illusztrált, és amelyeknél az arilgyűrű - ha szubsztituált - előnyösen 1 vagy 2 1^4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy nitrocsoportot hordoz, így például a benziloxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2 nitro-benzil-oxi-karbonil- vagy a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport.
A felsorolt védőcsoportok közül előnyösnek tartjuk az aralkil- és a tri(l—4 szénatomos) alkil-szilil-csoportokat, különösen előnyösen a benzil- és a trimetil-szililcsoportot.
Y jelentésében a nukleofil kilépőcsoportokra és atomokra példaképpen a következőket említhetjük:
halogénatomok, például a klór-, bróm- vagy jódatom;
az alkil részben 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-szulfonil-oxi-csoportok, így például a metán-szulfonil-oxi- vagy etán-szulfonil-oxi-csoport;
az alkil részben 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó és legalább egy halogénatommal szubsztituált, de akár perhalogénezett halogén-alkál-szulfonil-oxi-csoportok, így például a trifluor-metán-szulfonil-oxi- vagy a pentafluor-etán-szulfonil-oxi-csoport; és a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált aril részt tartalmazó aril-szulfonil-oxi-csoportok, így például a benzol-szulfonil-oxi- vagy a p-toluol-szulfoniloxi-csoport.
A felsorolt csoportok közül előnyösnek tartjuk az alkán-szulfonil-oxi-csoportokat és a halogénatomokat, különösen előnyösen a metán-szulfonil-oxi-csoportot és a klóratomot.
E módszer értelmében a (II) általános képletű vegyületek gyűrűzárását tehát úgy hajtjuk végre, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy bázissal, előnyösen 1 mólekvivalensnél nagyobb mennyiségű bázissal kezelünk, rendszerint és előnyösen egy oldószerben.
Ha R10 jelentése bázikus körülmények között eltávolítható hidroxi-védőcsoport, akkor ezt a reagáltatást végrehajthatjuk ilyen hidroxi-védőcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületet mint kiindulási anyagot használva. Különben a vegyületet meg kell szabadítsuk ettől a csoporttól, mely esetben - attól függően, hogy hogyan állítottuk elő a (II) általános képletű vegyületet - először szükségessé válhat a hidroxi-védőcsoport eltávolítása.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre, melynek jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem fejt ki káros hatást a reakcióra, továbbá hogy legalább bizonyos mértékben oldja a kiindulási anyagot. Az ilyen oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, beleértve mind az alifás és az aromás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, a diklóretánokat, klór-benzolt és a diklór-benzolokat; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy a dietilén-glikol-dimetil-étert; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt, butanolt, izobutanolt, terc-butanolt, izoamil-alkoholt, dietilén-glikolt, glicerint, oktanolt, ciklohexanolt vagy az etilén-glikol-monometil-étert (például a „Methyl Cellosolve” márkanév alatt forgalmazottat); nitro vegyületeket, így például a nitro-etánt vagy a nitro-benzolt; nitrileket, így például az acetonitrilt vagy az izobutironitrilt; amidokat, így például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetilacetamidot, hexametil-foszforsav-triamidot vagy az l,3-dimetil-2-imidazolidinont; és szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt.
A reagáltatáshoz használt bázis jellegét illetően sincs különösebb megkötés, és az ilyen típusú reagáltatásokhoz szokásosan használt bázisok bármelyike azonos eredményekkel hasznosítható. Az előnyös bázisokra példaképpen megemlíthetünk szervetlen bázisokat, például alkálifém-karbonátokat (így például nátriumkarbonátot vagy kálium-karbonátot);
alkálifém-hidrogén-karbonátokat (így például a nátrium-hidrogén-karbonátot vagy a kálium-hidrogénkarbonátot); alkálifém-hidrideket (így például a lítiumhidridet, nátrium-hidridet vagy a kálium-hidridet); alkálifém-hidroxidokat (így például a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy a bárium-hidroxidot); alkálifém-cianidokat (így például a nátrium-cianidot vagy a kálium-cianidot); alkálifém-alkoholátokat (így például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot vagy a kálium-terc-butilátot); alkálifém-azidokat (így például a lítium-azidot vagy a nátrium-azidot); és az alkálifémmerkaptidokat (így például a nátrium-metil-merkaptidot vagy a nátrium-etil-merkaptidot). Más előnyös bázisok közé tartoznak szerves bázisok, különösen tercier-aminok, így például a trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin-, N-metil-morfolin, piridin, 4(N,N-dimetil-amino)-piridin, Ν,Ν-dimetil-anilin, N,Ndietil-anilin, l,5-diaza-biciklo[4.3.0jnon-5-én, 1,4-dia13
HU 208 472 Β za-biciklo[2.2.2]oktán (DABCO) és az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undex-7-én; valamint szerves fémtartalmú bázisok, így például a butil-lítium vagy a lítium-diizopropil-amid.
A reakció méginkább hatékonnyá tétele céljából promoterként használhatunk egy vagy több kvatemer ammóniumsót, így például benzil-trietil-ammóniumkloridot vagy tetrabutil-ammónium-kloridot, vagy pedig koronaétereket, így például a dibenzo-18-korona-6 jelzésű koronaétert.
A reagáltatást széles hó'mérséklet-tartományban végrehajtjuk, a pontos reakció-hó'mérséklet nem lényeges a találmány szempontjából. Általában célszerűen -78 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő' hőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott kiindulási anyagok vagy oldószerek jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 10 perc és 24 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
A reagáltatás befejezése után a kívánt végterméket a reakcióelegyből elkülöníthetjük szokásos módszerekkel. Az ilyen módszerekre példaképpen a következőket említhetjük; a reakcióelegyhez vízzel nem elegyedő szerves oldószert adunk, a szerves fázist vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és végül a szerves oldószert ledesztilláljuk, a kívánt végterméket kapva. Kívánt esetben a kapott vegyületet tovább tisztíthatjuk különböző hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással, átcsapással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással vagy preparatív vékonyrétegkromatografálással.
B. módszer
E módszer értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (ΙΠ) általános képletű vegyületet 1 Η-1,2,4-triazollal reagáltatunk bázis jelenlétében. Ez a reakció az A. módszernél említett reakcióval azonos típusú szubsztitúciós reakció, így ugyanolyan reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre. A reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyhez járulékosan egy szervetlen sót, különösen egy alkálifém-halogenidet, így például nátrium-jodidot vagy lítium-bromidot adunk.
C. módszer
E módszer értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet valamely, etilénszerűen telítetlen (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, előnyösen egy fotokémiai reakciót alkalmazva, rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében.
A reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet olyan fénnyel sugározzuk be, amelynek hullámhossza a (VI) általános képletű olefin és az (V) általános képletű keton jellegétől függ, előnyösen azonban 280 nanométer és 350 nanométer közötti. Előnyös a 280 nanométernél rövidebb hullámhosszú fényt kiszűrni, például egy alkalmas szűrő felhasználásával vagy a reagáltatást olyan oldószerben végrehajtva, amely meggátolja az ilyen hullámhosszú fény transzmisszióját. Ilyen oldószerrel példaképpen a benzolt vagy a toluolt vagy ezek elegyét említhetjük. Ettől függetlenül nincs különösebb megkötés a felhasználható oldószer jellegét illetően, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, különösen aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, a toluolt vagy a xilolt; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt; nitrileket, így például az acetonitrilt vagy benzonitrilt; étereket, így például a dietil-étert vagy tetrahidrofuránt; és rövidszénláncú alifás és cikloalifás szénhidrogéneket, így például a pentánt, hexánt vagy ciklohexánt. Ezek közül az oldószerek közül használhatunk egyetlenegyet vagy kettőt vagy több elegyét.
A reagáltatást széles hó'mérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges a találmány szempontjából. Általában célszerűen -20 °C és +80 °C, előnyösebben 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományokban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 4 nap között idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
D. módszer
Az e módszer értelmében végzett gyűrűtágítási reakciót úgy hajtjuk végre, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet az ilyen típusú vegyületek gyűrűtágításához ismert módon használható reagenssel, így például egy ún. Corley-reagenssel, például dimetilszulfoxónium-metiliddel; vagy egy trimetil-szulfoxónium-halogeniddel, így például trimetil-szulfoxóniumkloriddal vagy trimetil-szulfoxónium-jodiddal; vagy egy nukleofíl metilén-transzfer-reakciót alkalmazva, például nátrium-dimetil-N-(p-toluol-szulfonil)-szulfoximin jelenlétében [J. Am. Chem. Soc., 4287. oldaltól (1973)] hajtjuk végre. A gyűrűtágítási reagenst előnyösen 1 mól (VII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 2 mólekvivalens, előnyösen 2-3 mólekvivalens mennyiségben használjuk. A reagáltatást előnyösen egy bázis, különösen előnyösen egy bázikus alkálifém-vegyület, így például egy alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid); alkálifém-hidroxid (például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid); vagy egy alkálifém-alkoholét (így például kálium-terc-butilát) jelenlétében hajtjuk végre.
A reagáltatáshoz használt oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra. Az e célra célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot, valamint étereket, így például a tetrahidrofuránt.
A reagáltatást széles hó'mérséklet-tartományban
HU 208 472 Β végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges a találmány szempontjából. Általában célszerűen -20 °C és +130 °C, előnyösebben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk.
Ha a fentiekben ismertetett módszerek bármelyikével egy racemátot állítunk elő, ez optikailag rezolválható bármely ismert módszerrel, így például egy optikailag aktív savval, például l-kámfor-szulfonsavval végzett sóképzés, majd a racemát sóból az egyik optikailag aktív vegyület elkülönítése útján.
A fentiekben ismertetett reagáltatások bármelyikének befejezése után a kívánt végterméket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el. Ezen elkülönítési módszerek egyike például abban áll, hogy a reakcióelegyhez egy vízzel nem elegyedő szerves oldószert adunk, a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk, végül a szerves oldószert ledesztilláljuk, a kívánt terméket kapva. Kívánt esetben egy így kapott terméket tovább tisztíthatunk hagyományos tisztítási módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással vagy preparatív vékonyrétegkromatografálással.
A következőkben a kiindulási vegyületek előállítására szolgáló módszereket ismertetjük.
Az A. módszernél kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek közül az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazók, azaz a (Ila) általános képletű vegyületek előállíthatok az A. reakcióváltozatban bemutatott módon. Ebben a reakcióváltozatban R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, Y és Ar jelentése a korábban megadott, míg R10' hidroxi-védőcsoportot jelent, mely az R10 helyettesítő jelentése kapcsán definiált és példákkal illusztrált hidroxi-védőcsoportok bármelyike lehet.
E reakció vázlat Al. lépése értelmében valamely (VIII) általános képletű vegyületet valamely (XIII) általános képletű, etilénszerűen telítetlen Grignard-vegyülettel - a képletben R1, R3 és R4 jelentése a korábban megadott, míg X jelentése -MgZ általános képletű csoport, és az utóbbiban Z jelentése halogénatom, így például klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom - reagáltatunk egy (IX) általános képletű vegyület előállítása céljából.
Ezt a reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószerjelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem befolyásolja károsan a reakciót és legalábbis egy bizonyos mértékben oldja a kiindulási vegyületet. Az előnyös oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a dietilétert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy a dietilén-glikol-dimetil-étert.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +30 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószerek jellegétől függően. Ha azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparamétereket betartjuk, akkor 30 perc és 3 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
Egyes esetekben a reagáltatást még előnyösebben hajthatjuk végre egy Lewis-sav, így például cink-klorid, ón-klorid, titán-klorid, bór-trifluorid-éterát vagy dietil-alumínium-klorid jelenlétében.
Az ebben a lépésben felhasznált kiindulási anyagokat könnyen előállíthatjuk a 63 46075 vagy 63 5390 számú japán közrebocsátási iratokban ismertetett módszerek segítségével.
E reakcióvázlat A2. lépésében valamely (IX) általános képletű vegyület hidroxil-csoportját megvédjük egy alkalmas védőcsoporttal. A bevihető védőcsoport jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az megvédi a hidroxil-csoportot és meggátolja azt, hogy a hidroxil-csoport a következőkben végrehajtott lépések szerinti reakciókban részt vegyen. Az ilyen típusú reagáltatásokhoz ismert módon felhasználható bármely védőcsoportot azonos eredménnyel alkalmazhatjuk, az ilyen csoportokra és a bevitelükre szolgáló módszerekre részletes ismertetést találhatunk a Green és munkatársai által írt, illetve a Wiley-Intersience kiadó gondozásában 1981-ben megjelent „Protextive Groups in Organic Synthesis” című könyv 2. fejezetében.
Az ilyen védőcsoportokra példákat a korábbiakban ismertettünk, és az ilyen védőcsoport bevitelére szolgáló módszer természetesen a védőcsoportjellegétől függ és jól ismert. így például ezek a módszerek megtalálhatók az előző bekezdésben említett könyvben.
Az A3. lépésben előállítjuk a (XI) általános képletű karbonil-vegyületeket az A2. lépésben ismertetett módon előállított (X) általános képletű vinil-származékok oxidatív hasítása útján.
Ezt a reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószerjelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem befolyásolja hátrányosan a reakciót és legalább egy bizonyos mértékben oldja a kiindulási vegyületet. Az előnyös oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket; így például a metilén-kloridot vagy a kloroformot; észtereket, így például az etil-acetátot vagy a propil-acetátot; ketonokat, így például az acetont; vagy étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt.
Az oxidáláshoz felhasználható reagens jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az képes oxidatív módon hasítani egy kettőskötést karbonil-csoportot adva. Az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt oxidálószerek bármelyikét azonos eredményekkel használhatjuk. A reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy egy oldószeren, például egy halogénezett szénhidrogénen vagy egy észteren egy alkalmas hőmérsékleten, például -78 °C és szobahőmérsékleten ózont vezetünk át, majd a terméket egy szulfiddal, például dimetil-szulfiddal kezeljük. Alternatív módon a reagáltatást végrehajtjuk egy alkalmas hőmérsékleten,
HU 208 472 B például 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 2—4 mólekvivalensnyi mennyiségben metaperjódsav egy alkálifém-sóját, így például nátrium-metaperjodátot használva egy alkalmas oldószerben, például a víz és egy éter vagy egy keton elegyében, illetve katalitikus mennyiségű ozmium-oxid, így például ozmium-tetraoxid jelenlétében. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyag és az alkalmazott oldószer jellegétől függően, de általában a reakció rendszerint teljes 3 óra és 10 óra közötti időn belül.
Az A4. lépésben a (ΧΠ) általános képletű alkoholokat állítjuk elő úgy, hogy valamely (XI) általános képletű karbonil vegyületet redukálunk vagy egy Grignard-vegyületet használunk.
Ezt a redukálást reakciót rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben oldja a kiindulási vegyületet. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; és alkoholokat, így például metanolt, etanolt vagy propánok.
A redukálást végrehajthatjuk hagyományos módon, előnyösen olyan hagyományos redukálószereket használva, mint például a fém-hidridek, előnyösen az alkálifém-bór-hidridek, például a nátrium-bór-hidrid.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges a találmány szempontjából. Általában célszerűen -30 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási vegyületek és oldószerek jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparamétereket betartva 5 perc és 3 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
A Grignard-reagens felhasználásával végrehajtott reagáltatást például úgy hajthatjuk végre, hogy valamely R,2-X általános képletű Grignard-reagenst - a képletben R12 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izoporopil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport és X jelentése -MgZ általános képletű csoport, és az utóbbiban Z jelentése halogénatom - használunk. Ezt a reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószerben hajtjuk végre szokásos módon.
Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra és a felhasznált kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben oldja azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt, vagy a dietilén-glikol-dimetil-étert.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajtjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +30 ’C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 3 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
Az A5. lépésben a (Ila) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű, alkohol típusú vegyület szabad hidroxil-csoportját az Y szimbólummal jelölt nukleofil kilépőcsoporttá alakítjuk. Ezt a reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Kívánt esetben egyidejűleg az R10 hidroxi-védőcsoportot is eltávolíthatjuk.
A reagáltatás jellege természetesen attól függ, hogy milyen nukleofil kilépőcsoportot kívánunk bevinni.
így például halogénezés esetén a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet egy hagyományos, az ilyen típusú halogénezési reakciókhoz szokásosan használt halogénezőszerrel reagáltatunk. Az előnyösen alkalmazható halogénezőszerekre példaképpen megemlíthetünk tionil-halogenideket, így például a tionil-kloridot, tionilbromidot vagy tionil-jodidot; szulfonil-halogenideket, így például a szulfonil-kloridot vagy szulfonil-bromidot; foszfor-trihalogenideket, így például a foszfortrikloridot vagy a foszfor-tribromidot; foszfor-pentahalogenideket, így például a foszfor-pentakloridot, foszfor-pentabromidot vagy foszfor-pentajodidot; és foszfor-oxi-halogenideket, így például a foszfor-oxi-kloridot vagy a foszfor-oxi-bromidot. A felsorolt vegyületek közül előnyösnek tartjuk a foszfor-oxi-halogenidek és a tionil-halogenidek használatát.
Szulfonilezés esetén a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet valamely RllS02-0-S02R általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R11 jelentése rövidszénláncú, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, rövidszénláncú, előnyösen W szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoport, így például trifluor-metil- vagy pentafluor-etil-csoport vagy arilcsoport, így például benzol- vagy p-toluolcsoport - vagy valamely RhSO2-Y általános képletű vegyülettel - a képletben R11 és Y jelentése a korábbiakban megadott, és Y előnyösen halogénatomot, például klóratomot jelent - reagáltatunk.
Ezt a reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben oldani képes a kiindulási vegyületet. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot vagy a kloroformot; észtereket, így például az etil-acetátot vagy propil-acetátot; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; és ami16
HU 208 472 Β dókat, különösen zsírsav-amidokat. így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy a hexametilfoszforsav-triamidot.
Ugyancsak nincs különösebb megkötés a felhasználható bázis jellegét illetően, feltéve, hogy az ilyen típusú reakciókhoz használható bázisként hasznosíthatjuk. Az eló'nyös bázisokra példaképpen megemlíthetünk szervetlen bázisokat, különösen bázikus alkálifém-vegyületeket, így például alkálifém-hidrideket (például a lítium-hidridet, nátrium-hidridet, vagy kálium-hidridet); szerves bázisokat, különösen tercier aminokat, így például a trietil-amint, diizopropil-etilamint, N-metil-morfolint, piridint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt, 1,8diaza-biciklo [5.4.0]undec-7-ént (DBU); és szerves fémtartalmú, különösen alkálifém-tartalmú bázisokat, így például a butil-lítiumot vagy a lítium-diizopropilamidot.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +50 °C, előnyösebben -15 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint a reagensek és oldószerek jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös paraméterek betartása mellett 5 perc és 10 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
Kívánt esetben a hidroxi-védőcsoportot eltávolíthatjuk vagy ekkor, vagy közvetlenül az A5. lépés végrehajtását megelőzően, így olyan (IIa) általános képletű vegyületet kapva, amelynél R10 jelentése hidrogénatom.
Bár a hidroxi-védőcsoport eltávolításához alkalmazott reakciókörülmények a védőcsoport jellegétől függően változhatnak, a reagáltatást az e célra jól ismert módszerek bármelyikével végrehajthatjuk, például a következőképpen eljárva.
Ha hidroxi-védőcsoportként egy szililcsoportot használunk, akkor ez általában eltávolítható úgy, hogy a terméket fluorid-anion képzésére alkalmas vegyülettel, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk. Ezt a reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószerjelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben oldani képes a kiindulási vegyületet. Előnyös oldószerek az éterek, így például a tetrahidrofurán vagy a dioxán.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen ezt a reagáltatást szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől és a kiindulási vegyületek jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 óra és 18 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
Ha hidroxi-védőcsoportként egy arilkil-csoportot vagy egy aralkoxi-karbonil-csoportot használunk, akkor ezek rendszerint úgy távolíthatók el, hogy a védett vegyületet egy redukálószerrel érintkeztetjük. így például a reagáltatást végrehajthatjuk úgy, hogy a védett vegyületet katalitikus redukálásnak vetjük alá szobahőmérsékleten katalizátor és előnyösen oldószer jelenlétében. E célra katalizátorként használhatunk például szénhordozós palládium-katalizátort, platina-katalizátort vagy Raney-nikkelt. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben oldja a kiindulási vegyületet. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy az etanolt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; és zsírsavakat, így például az ecetsavat, vagy pedig ezek közül a szerves oldószerek közül egy vagy több vízzel alkotott elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományokban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől és a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös paraméterek betartása mellett 5 perc és 12 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
Alternatív módon az aralkil- vagy aralkoxi-karbonil-védőcsoportok eltávolíthatók úgy, hogy a védett vegyületet fémlítiummal vagy fémnátriummal kezeljük cseppfolyós ammóniában vagy egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban -78 °C és -20 °C közötti hőmérsékleteken.
Alternatív módon az aralkil- vagy aralkoxi-karbonil-védőcsoport eltávolítható úgy, hogy a védett vegyületet alumínium-klorid és nátrium-jodid vagy egy alkil-szilil-halogenid, például trimetil-szilil-jodid kombinációjával reagáltatjuk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási vegyületet. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk nitrileket, így például az acetonitrilt; és halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot vagy kloroformot; és ezek bármelyike közül kettő vagy több elegyét.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajtjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk.
Ha ennél az eljárásnál a szubsztrátum, azaz a (ΧΠ) általános képletű vegyület egy vagy több kénatomot tartalmaz, akkor az előnyös reagens az alumínium-klorid és a nátrium-jodid kombinációja.
Ha a hidroxi-védőcsoport egy alifás acilcsoport,
HU 208 472 Β
~) aromás acilcsoport vagy egy alkoxi-karbonil-csoport, akkor eltávolítható úgy, hogy a védett vegyületet egy bázissal kezeljük oldószer jelenlétében. Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat a vegyület további részeire akkor, amikor a védőcsoport eltávolításra kerül. Az előnyösen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk fém-alkoholátokat, így például a nátrium-metilátot; vizes ammónium-hidroxid-oldatot; alkálifém-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-hidroxidokat, például a nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; vagy tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat és metanol elegyét. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, és a szokásos hidrolízises reakciókhoz hagyományosan alkalmazott oldószerek bármelyike azonos eredményekkel használható itt is. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; szerves oldószereket, például alkoholokat (így például metanolt, etanolt vagy propánok) és étereket (így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt); vagy az ilyen oldószerek közül bármely kettő vagy több elegyét, különösen víz és egy vagy több szerves oldószer elegyét.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában a mellékreakciók megakadályozása céljából célszerűen 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint a felhasznált reagensek, oldószer és bázis jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 10 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
Ha a hidroxi-védőcsoport egy alkoxi-metil-csoport vagy egy szubsztituált etilcsoport, akkor rendszerint eltávolítható úgy, hogy a védett vegyületet egy savval kezeljük, előnyösen oldószer jelenlétében. E célre savként előnyösen hidrogén-kloridot, ecetsav és kénsav vagy p-toluol-szulfonsav és ecetsav elegyét vagy alternatív módon egy erősen savas kationos ioncserélő gyantát, így például a Dow Chemicals amerikai cég által Dowex50 márkanéven forgalomba hozott gyantát használunk. A reagáltatáshoz használható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben oldani képes a kiindulási vegyületet. Az előnyösen alkalmazható oldószerek közé tartoznak alkoholok, például metanol vagy az etanol; éterek, például a tetrahidrofurán vagy a dioxán; ezek közül bármely kettő vagy több elegye; és ezek közül egy vagy több vízzel alkotott elegye.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint a felhasznált reagensek és sav jellegétől függően.
Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 18 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
Ha a hidroxi-védőcsoport egy alkenil-oxi-karbonilcsoport, akkor rendszerint eltávolítható úgy, hogy a védett vegyületet egy bázissal kezeljük azon reakcióparaméterekhez hasonló paraméterek mellett, amelyeket egy alifás acilcsoport, egy aromás acilcsoport vagy egy alkoxi-karbonil-csoport mint hidroxi-védőcsoport eltávolításánál alkalmazunk.
Ha továbbá a hidroxi-védőcsoport egy allil-oxi-karbonil-csoport, akkor a védőcsoport eltávolítására szolgáló reakciót egyszerű végrehajthatjuk palládium és trifenil-foszfin vagy nikkel-tetrakarbonil kombinációjával, amelynek az az előnye, hogy a mellékreakciók minimalizálódnak.
A fentiekben ismertetett reagáltatások mindegyikének befejeződése után a kívánt termékeket a reakcióelegybó'l hagyományos módszerekkel különíthetjük el. így például úgy járthatunk el, hogy a reakcióelegyhez vízzel nem elegyedő szerves oldószert adunk, a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk, végül a szerves oldószert ledesztilláljuk, a kívánt terméket kapva. Kívánt esetben az így kapott termékeket szokásos módon tovább tisztíthatjuk, például átkristályosítással, átcsapással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen preparatív vékonyréteg-kromatografálással vagy oszlopkromatografálással.
A (Ila) általános képletű vegyületek előállítására egy alternatív módszert mutatunk be a B. reakcióvázlatban. Ebben a reakcióvázlatban R1, R3, R4, R8, R9, R12 és Ar jelentése a korábban megadott, míg „Triz” 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-csoportot jelent.
E reakcióvázlat Β1. lépésében valamely, az A. reakcióvázlat Al. lépésénél ismertetett módon előállítható (IX) általános képletű vegyületet epoxidálunk, egy (XIV) általános képletű vegyületet kapva.
Ezt a reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószerjelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási vegyületeket. Célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot vagy a kloroformot.
Ugyancsak nincs különösebb megkötés az alkalmazható epoxidálószer jellegét illetően, és így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt bármely epoxidálószer, azaz egy kettó'skötést epoxi-csoporttá oxidálni képes szer azonos eredményekkel felhasználható. Előnyös reagensként említhetjük a szerves peroxidokat, különösen a szerves persavakat, így például a perecetsavat vagy 3-klór-perbenzoesavat vagy ezek sóit, így például a magnézium-perftalátot. Az epoxidálószer mennyisége sem lényeges, bár a lehető legnagyobb reakciósebesség biztosítása céljából 1 mól (IX) általános képletű vegyületre vonatkoztatva az epoxidálószert előnyösen ekvimoláris vagy ennél nagyobb mennyi18
HU 208 472 Β ségben használjuk. Különösen előnyösen 1 mól (IX) általános képletű kiindulási vegyületre vonatkoztatva
1-2 mólekvivalens epoxidálószert használunk.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken, különösen előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint a kiindulási anyag, az epoxidálószer és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 3 nap közötti reakcióidők rendszerint elegendőknek bizonyulnak. AB2. lépésben a (XHb) általános képletű alkohol-származékokat állítjuk elő úgy, hogy valamely (XIV) általános képletű epoxi-származékot gyűrűnyitási reakcióba viszünk redukálás útján vagy egy Grignard-reagenst használva.
Ezt a reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazott oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt.
A redukálást hagyományos módon hajthatjuk végre, de előnyösen redukálószert, így például egy fémhidridet, különösen egy alkálifém-hidridet, például lítium-alumínium-hidridet használva.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -30 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és oldószerek jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 3 óra közötti reakcióidő rendszerint elegendőnek bizonyul.
A Grignard-reagens felhasználásával végrehajtott gyűrűnyitási reakciót ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az A. reakcióvázlat A4. lépésében ismertetett Grignardreakciót, ugyanazokat a reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva.
Az így kapott (XlIIb) általános képletű vegyület azonos az A. reakcióvázlatban ismertetett módon előállított (ΧΠ) általános képletű vegyülettel, azonban az R10 csoportot hidrogénatom helyettesíti. A B3. lépésben ezt a vegyületet azután a megfelelő (Ila) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reagáltatást pontosan úgy hajtjuk végre, mint az A. reakcióvázlat A5. lépését, azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva.
Alternatív módon az R12 helyén hidrogénatomot hordozó (XHb) általános képletű vegyületek, azaz az (XIIc) általános képletű vegyületek előállíthatok az A.
reakcióvázlat kapcsán említett (XV) általános képletű vegyületekből a C. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R3, R4, R8, R9, Arés „Triz” jelentése a korábban megadott.
E reakcióvázlat Cl. lépésében valamely, az A. reakcióvázlat kapcsán említett (VIII) általános képletű vegyületet aldol-kondenzációnak vetünk alá, majd egy így kapott (XV) általános képletű vegyületet a C2. lépésben redukálunk, egy (XIIc) általános képletű vegyületet kapva.
A Cl. lépésben említett aldol-kondenzációt az ÁCS Symposium Series, 355. szám (1987), 27. fejezet, 316. oldal szakirodalmi helyen ismertetett módon hajthatjuk végre.
A C2. lépésben valamely (XV) általános képletű karbonil-vegyületet redukálunk egy (XHc) általános képletű alkohollá. Ezt a reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószerben hatjuk végre. A reagáltatás egyébként ugyanaz a redukálást reakció, mint amelyet az A. reakcióváltozat A4. lépésében ismertettünk, és ugyanakkor a reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre.
Az R1 helyén hidrogénatomot hordozó (XIIc) általános képletű vegyületek, azaz a (XHd) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a D. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban R1, R3, R4, R8, R9, Ar és „Triz” jelentése a korábban megadott, míg R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Az ebben a reakcióvázlatban ismertetett reakciólépések a 9864/90 számú japán közrebocsátási iratból ismertek.
Az A. reakcióvázlatban kiindulási anyagként említett (VIII) általános képletű vegyületek előállíthatok az E. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R8, R9 és Ar jelentése a korábban megadott.
Az E. reakcióvázlatban El. lépését végrehajthatjuk a John Wiley kiadó gondozásában 1964-ben megjelent „Friedel-Crafts and Related Reactions” című könyv 3. kötetében ismertetett módon. Ugyanakkor az E2. lépést végrehajthatjuk például a 82376/1984 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módszerrel.
Az R8 és R9 helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó (III) általános képletű vegyületek, azaz a (Illa) általános képletű vegyületek - amelyeket a B. módszernél használunk kiindulási anyagként - előállíthatok az F. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4, R és Ar jelentése a korábban megadott.
E reakcióvázlat FI. lépésében valamely (XX) általános képletű glioxilsav-származékot fotokémiai reakcióba viszünk valamely (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott. E reagáltatást a Helv. Chim. Acta., 72, 1792 (1989) szakirodalmi helyen ismertetett módon hajthatjuk végre.
Az F2. lépésben valamely (XXI) általános képletű észtert valamely (XXII) általános képletű vegyületté redukálunk. E célra bármely, észterek hidroxi-metil19
HU 208 472 Β csoporttá való redukálására alkalmas ismert módszert alkalmazhatunk. így például egy alkalmas módszer abban áll, hogy valamely (XXI) általános képletű vegyületet egy alkalmas oldószerben redukálószerrel reagáltatunk. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra, valamint a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példképpen megemlíthetünk étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy a dietilén-glikol-dimetil-étert. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C, előnyösebben 10 ’C és 60 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől és a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 5 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazott redukálószer jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az észterek hidroxi-metil-csoporttá való redukálására szokásosan alkalmazott redukálószerek bármelyikét azonos eredménnyel hasznosíthatjuk. A célszerűen alkalmazható redukálószerekre példaképpen megemlíthetünk fém-hidridet, előnyösen alkálifém-bór-hidrideket (így például a nátrium-bór-hidridet) vagy a lítium-alumínium-hidridet.
Ha redukálószerként egy bór-hidridet használunk, akkor előnyösen a reagáltatást egy alkálifámsó, így például lítium-bromid jelenlétében hajtjuk végre.
Az R3. lépésben valamely (XXII) általános képletű hidroxi-metil-származékot olyan reagenssel reagáltatunk, amely képes a hidroxil-csoportot nukleofil-kilépőcsoporttá, azaz az Y szimbólummal jelölt csoporttá alakítani. A reakció így értelemszerűen a bevinni kívánt Y csoportjellegétől függ.
így például ha az Y csoport egy alkán-szulfonilvagy aril-szulfonil-csoport vagy halogénatom, akkor a reagáltatást bármely hagyományos szulfonilezési vagy halogénezési reakcióval végrehajthatjuk, előnyösen egy bázis és egy közömbös oldószer jelenlétében.
Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, különösen aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt vagy a toluolt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt; ketonokat, így például az acetont vagy a metil-etil-ketont; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy a terc-butanolt; amidokat, így például az N,N-dimetilformamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot vagy az N-metil2-pirrolidont; és szulfoxidokat, így például a dimetilszufoxidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a ketonokat és az amidokat.
A reagáltatáshoz felhasznált bázis jellegét illetően sincs különösebb megkötés, és az ilyen típusú reagáltatásokhoz szokásosan használt bázisok bármelyike azonos eredménnyekkel hasznosítható, feltéve, hogy a bázis nem hat hátrányosan a molekula bármelyik további részére. A felhasználható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidrideket, így például a lítiumhidridet vagy a nátrium-hidridet; alkálifém-alkoholátokat, így például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot vagy kálium-terc-butilátot; alkálifém-karbonátokat, így például a nátrium-karbonátot vagy a kálium-karbonátot; valamint alkálifém-hidrogén-karbonátokat, így például a nátrium-hidrogén-karbonátot vagy a kálium-hidrogén-karbonátot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-hidridek és az alkálifém-karbonátok használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 120 °C, előnyösebben 20 ’C és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.
Az R8 és R9 helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, továbbá Y helyén klóratomot hordozó (III) általános képletű vegyületek, azaz a (IDb) általános képletű vegyületek előállíthatók a G. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ezt a reagáltatást is ismert módon, például Sato, T. és Tamura, K. által a Tetrahedron Letters, 25, 1821-1824 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel hajthatjuk végre. A kiindulási anyagként használt (XIX) általános képletű vegyületek előállíthatók az E. reakcióvázlat El. lépésénél ismertetett módon. Az R10 helyén hidrogénatomot és R2 helyén metilcsoportot hordozó (ΧΠ) általános képletű vegyületek, azaz a (ΧΠε) általános képletű vegyületek előállíthatók a H. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban R1, R3, R4, R8, R9, Ar és „Triz” jelentése a korábban megadott. E reakcióvázlat értelmében tehát valamely (IX) általános képletű vegyületet hidrobórozási reakciónak vetünk alá egy (Xlle) általános képletű vegyület előállítása céljából, a reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében végezve.
Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra, valamint a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási vegyületeket. A célszerűen alkalmazható vegyületekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt.
A hidrobórozási reakció során valamely (IX) általános képletű, etilénszerűen telítetlen vegyületet egy borán típusú reagenssel, így például diboránnal (B2H6), borán-dimetil-szulfid-komplexszel [BH3.S(CH3)2] vagy 9-bora-biciklo[3.3.1]nonánnal (9-BBN) reagálta20
HU 208 472 B tünk, majd a kapott terméket lúgos közegben hidrogénperoxiddal kezeljük a bóroxidatív eltávolítása céljából.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +80 ’C, előnyösen szobahőmérséklet és 50 ’C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakció-hőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 15 perc és 5 óra közötti reakcióidő rendszerint elegendőnek bizonyul.
A C. módszernél alkalmazott kiindulási anyag ugyanaz a (VIII) általános képletű vegyület, amelyet az E. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatunk elő.
A D. módszernél használt kiindulási vegyületek, azaz a (VII) általános képletű vegyületek önmagukban ismert vegyületek, így például a 176 276/1984 számú japán közrebocsátási iratban ismertetik előállításukat.
A fentiekben említett reakciók mindegyikének befejezése után az előállítani kívánt vegyületeket a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel különíthetjük el. Egy ilyen elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyhez vízzel nem elegyedő szerves oldószert adunk, a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk, végül a szerves oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben egy így kapott vegyületet hagyományos módon tovább tisztíthatunk, így például átkristályosítással, átcsapással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással vagy preparatív vékonyréteg-kromatografálással.
Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes biológiai hatással rendelkeznek. A következő kísérleti példákban azt bizonyítjuk, hogy ezek a vegyületek felhasználhatók mind a mezőgazdaságban, mind a gyógyászatban antifungális ágensként.
7. kísérleti példa
Gyógyító hatás rizsüszögnél
4-5 levelű állapotú, „Sachikaze” fajtájú rizspalántákat beoltunk a Pyricularia oryzae gombával úgy, hogy a gomba spóraszuszpenziójával permetezést végzünk, és ezután a palántákat 100%-os relatív páratartalmú, 20-22 ’C hőmérsékletű klímakamrában tartjuk. 24 óra elteltével a rizspalántákat bepermetezzük a kísérleti vegyület lOp.p.m. koncentrációjú vizes szuszpenziójával, 3 cserépre 30 ml permetlevet használva. A rizspalántákat ezután további 6 napon át a klímakamrában tartjuk. Kontrollként ugyanilyen palántákat megfertőzünk a gombával, azonban semmiféle antifungális ágenssel kezelést nem végzünk.
Az aktivitási indexet mindegyik növény felső két levelén képződött sérülések számának figyelembe vételével állapítjuk meg. A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg. Ebben és az ezután következő táblázatokban a találmány szerinti vegyületeket az előállítási példájuk sorszámára való hivatkozással azonosítjuk.
4. táblázat
A pclda sorszáma Index Só Izomer
1. 4
1. 5 oxalát
2. 4
6. 5
9. 3
10. 3 nitrát B. izomer
16. 5 nitrát B. izomer
18. 5
19. 3
20. 3
24. 3
25. 4
33. 4
39. 3
48. 4
49. 5
72. 3
73.+ 74.* 4
* a 73. és 74. példák szerinti termékek 1:1 tömegarányú keveréke
Az aktivitási indexet a megbetegedés mértéke alapján adjuk meg. A megbetegedés mértékét szabad szemmel állapítjuk meg, és a következő kiértékelési rendszert alkalmazzuk ebben és az ezután ismertetésre kerülő kísérleti példákban egyaránt:
5: nincs megbetegedés
4: a megbetegedés mértéke a kezeletlen növényre vonatkoztatva 10% vagy ennél kisebb
3: a megbetegedés mértéke a kezeletlen növényre vonatkoztatva 10-30%
2: a megbetegedés mértéke a kezeletlen növényre vonatkoztatva 30-50%
1: a megbetegedés mértéke a kezeletlen növényre vonatkoztatva 50-70%
0: a megbetegedés mértéke a kezeletlen növényre vonatkoztatva 70% vagy ennél több, és csaknem azonos a kezeletlen növényével.
2. kísérleti példa
Rizsnél hüvelyüszög elleni megelőző hatás
4-5 leveles állapotú, Nihonbare fajtájú rizspalántákat bepermetezünk a kísérleti vegyület 100 p.p.m. koncentrációjú vizes szuszpenziójával, 3 cserépre 30 ml permetlevet használva. A palántákat 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd beoltjuk Rhizoctonia solani gombával úgy, hogy mindegyik palánta alapjához 4-5 olyan zabszemet helyezünk, amelyen előzetesen a gombát tenyésztettük. A palántákat ezután 100% relatív páratartalmú, 25-27’ ’C hőmérsékletű klímakamrában tartjuk 5 napon át. Az aktivitási indexet a rizspa21
HU 208 472 Β lántákon képződött sérülések hosszát figyelembe véve adjuk meg.
A kapott eredményeket az 5. táblázatban foglaljuk össze.
5. táblázat
A pclda sor szama Index Só Izomer
1. 5
1. 3 oxalát
1. 5 nitrát
2. 5
5. 5
9. 3
15. 4
16. 4 nitrát A. izomer
16. 5 nitrát B. izomer
20. 5
24. 3
28. 5
33. 5
34. 5
39. 5
42. 5
43. 5
44. 5
48. 3
49. 5
63. 3
64. 5
65. 5
70. 5
3. kísérleti példa
Rizspalántáknál hüvelyiiszög elleni gyógyító hatás 4-5 leveles állapotú, Nihonbare fajtájú rizspalántákat beoltunk Rhizoctonia solani gombával úgy, hogy a rizspalánták alapjához 4-5 olyan zabszemet helyezünk, amelyeken előzetesen a gombát tenyésztettük. Ezután a palántákat 100% relatív páratartalmú, 25-27 °C hőmérsékletű klímakamrában tartjuk. 24 óra elteltével a rizspalántákat bepermetezzük a kísérleti vegyület 10 p.p.m. koncentrációjú vizes szuszpenziójával, 3 cserépre 30 ml permetlevet használva. A palántákat további 5 napon át a klímakamrában tartjuk. Az aktivitási indexet a rizspalántákon képződött sérülések hosszát figyelembe véve állapítjuk meg. A kapott eredményeket a 6. táblázatban foglaljuk össze.
6. táblázat
A példa sorszáma Index Só Izomer
1. 5
1. 5 oxalát
1. 5 nitrát
2. 5
3. 4
4. 5
5. 5
6. 5
8. 5
9. 5
10. 5
11. 5
13. 5
14. 4
15. 4
16. 5 nitrát B. izomer
18. 5
19. 4
20. 5
21. 5
24. 5
25. 5
33. 4
34. 5
34. 5
37. 4
38. 4 A. izomer
38. 5 B. izomer
39. 5
40. 4
41. 4
42. 5
43. 5
44. 5
46. 5
47. 4
48. 5
49. 5
61. 5
62. 5
63. 5
64. 4
65. 5
68. 5
69. 5
72. 5
HU 208 472 Β
4. kísérleti példa
Rizspalántáknál hiivelyüszög elleni megelőző hatás árasztásos alkalmazással
Cserepekben növekvő, 3-4 levelű állapotú, Nihonbare fajtájú rizspalántákat 1 cm magasságban vízzel elárasztunk, majd a cserepekben az árasztási vízbejuttatjuk a kísérleti vegyületet 1000 g/ha aránynak megfelelő mennyiségben. Miután a palántákat üvegházban 7 napon át tartottuk, beoltjuk mindegyiket Rhizoctonia solani gombával úgy, hogy alapjukhoz 4-5 olyan zabszemet helyezünk, amelyeken előzetesen a gombát tenyésztettük. A palántákat ezután 5 napon át 100% relatív páratartalmú, 25-27 °C hőmérsékletű klímakamrában tartjuk. Az aktivitási indexet a rizspalántákon képződött sérülések hosszát figyelembe véve állapítjuk meg. A kapott eredményeket a 7. táblázatban adjuk meg.
7. táblázat
A példa sorszáma Index Só Izomer
1. 5
1. 5 oxalát
1. 5 nitrát
2. 5
3. 4
4. 4
5. 4
6. 4
8. 4
9. 5
10. 5
12. 5
13. 3
14. 3
16. 3 nitrát B. izomer
17. 4
18. 5
19. 5
20. 4
21. 3
24. 4
25. 4
31. 4
34. 5
35. 4
39. 4
42. 5
43. 5
44. 4
A példa sorszáma Index Só Izomer
46. 3
48. 4
49. 4
61. 5
62. 3
63. 3
65. 3
66. 3
68. 3
69. 4
70. 4
72. 3
73.+74. 3
5. kísérleti példa
Rizsnél az ún. „bakanae’’-megbetegedés elleni hatás magáztatásos módszerrel
Gibberrella fujikuroi gombával fertőzést végzünk úgy, hogy a gomba spóraszuszpenziójával bepermetezzünk 10 g, Tanginbozu fajtájú rizsmagvat, majd a magvakat 3 napon át a kísérleti vegyületet 100 p.p.m. koncentrációban tartalmazó vizes szuszpenzióból 20 miben áztatjuk. Ezt követően az így kezelt magvakat sűrűn elvetjük cserepekben talajban, majd a cserepeket 20-30 °C hőmérsékletű üvegházban tartjuk 3 héten át. Az aktivitási indexet a megbetegedett palánták számát figyelembe véve állapítjuk meg. A kapott eredményeket a 8. táblázatban adjuk meg.
8. táblázat
A példa sorszáma Index Só Izomer
1. 4
1. 4 oxalát
1. 4 nitrát
2. 4
3. 3
4. 4
6. 4
9. 4
10. 4
13. 3
14. 3
15. 4
16. 5 nitrát A. izomer
16. 4 nitrát B. izomer
18. 4
19. 4
28. 5
HU 208 472 Β
Kísérleti példa
Búzánál levélüszög elleni gyógyító hatás
1-5 leveles állapotú. Norin No. 61 fajtájú búzapalántákat megfertőzünk Puccinia recondita gombával úgy, hogy a gomba spóraszuszpenziójával permetezést végzünk. A palántákat ezután 100% relatív páratartalmú, 20-22 °C hőmérsékletű klímakamrában tartjuk 24 órán át, majd 15-20 °C hőmérsékletű üvegházba helyezzük el. 2 nap elteltével a palántákat bepermetezzük a kísérleti vegyület 3 p.p.m. koncentrációjú vizes szuszpenziójával, 3 cserépre 30 ml permetlevet alkalmazva. A palántákat ezután 10 napon át folyamatosan üvegházban tartjuk. Az aktivitási indexet az ezt követően az első levélen található megbetegedett terület alapján adjuk meg. A kapott eredményeket a 9. táblázatban ismertetjük.
9. táblázat
A példa sorszáma Index Izomer
3. 5
6. 4
9. 4
15. 4
16. 4 A. izomer
16. 4 B. izomer
28. 4
32. 3
42. 3
47. 3
64. 3
70. 4
7. kísérleti példa
Árpánál lisztharmat elleni gyógyító hatás
Első levélállapotú, Sekishinriki fajtájú árpapalántákat beoltunk az Erysiphe graminis f. sp. hordei gomba kondíniumával úgy, hogy a palántákat a gomba spóraszuszpenziójával permetezzük be. Ezután a palántákat 15-20 °C hőmérsékletű üvegházban tartjuk. 1 nap elteltével a palántákat bepermetezzük a kísérleti vegyület 3 p.p.m koncentrációjú vizes szuszpenziójával, 3 cserépre 30 ml permetlevet alkalmazva. A palántákat további 10 napon át az említett hőmérsékleten üvegházban tartjuk. Az aktivitási indexet az ezt követően az első levélen található megbetegedett terület alapján adjuk meg. A kapott eredményeket a 10. táblázatban foglaljuk össze.
10. táblázat
A példa sorszáma Index Só Izomer
1. 5
1. 5 oxalát
1. 5 nitrát
2. 5
A pclda sorszáma Index Só Izomer
3. 5
5. 5
6. 5
9. 5
10. 5
11. 4
13. 4
14. 3
16. 5 nitrát A. izomer
16. 5 nitrát B. izomer
17. 5
18. 5
19. 5
20. 5
21. 4
28. 4
29. 3
30. 3
31. 3
32. 5
36. 3
37. 3
39. 3
40. 3
41. 3
42. 5
47. 4
49. 4
57. 3
61. 5
62. 5
63. 5
64. 5
65. 4
66. 4
68. 5
69. 5
70. 5
72. 3
73.+74. 5
8. kísérleti példa
Uborkánál a lisztharmat elleni megelcíző hatás
3-4 levelű állapotú, Sagamihanpaku fajtájú uborka24
HU 208 472 B palántákat bepermetezzük a kísérleti vegyület 300 p.p.m. koncentrációjú vizes szuszpenziójával, 3 cserépre 30 ml permetlevet alkalmazva. A palántákat ezután szobahőmérsékleten tartjuk 24 órán át, majd beoltjuk a Sphaerotheca fuliginea gomba kondíniumával úgy, hogy a gomba spóraszuszpenziójával permetezést végzünk. Ezt követően a palántákat 20-30 °C-on üvegházban tartjuk 7 napon át. Az aktivitási indexet ezután a 3. és 4. levelen található megbetegedett terület alapján állapítjuk meg. A kapott eredményeket all. táblázatban adjuk meg.
11. táblázat
A példa sorszáma Index Só Izomer
1. 5 oxalát
1. 5 nitrát
2. 5
3. 5
6. 5
8. 5
9. 5
10. 5
15. 5
16. 4 nitrát A. izomer
16. 5 nitrát B. izomer
21. 5
22. 5
24. 5
25. 5
28. 5
29. 5
34. 5
39. 5
41. 5
42. 5
43. 5
44. 5
46. 5
47. 5
49. 5
51. 5
55. 5
57. 5
59. 5
63. 5
64. 5
65. 5
66. 5
70. 5
9. kísérleti példa
Almavarasodás elleni megelőző hatás
3-4 levelű állapotú almapalántákat bepermetezünk a kísérleti vegyület 300 p.p.m. koncentrációjú vizes szuszpenziójával, 3 cserépre 30 ml permetlevet használva. A palántákat ezután szobahőmérsékleten tartjuk 24 órán át, majd beoltjuk az Enturia inaequalis gombával úgy, hogy a gomba spóraszuszpenziójával permetezést végzünk. A beoltás után a palántákat 100% relatív páratartalmú, 20-22 °C hőmérsékletű klímakamrában tartjuk 3 napon át, majd 20-22 °C hőmérsékletű üvegházban 10 napon át. Az aktivitási indexet az ezt követően a 3. és 4. levélen található megbetegedett terület alapján állapítjuk meg. A kapott eredményeket a 12. táblázatban ismertetjük.
12. táblázat
A példa sorszáma Index Só Izomer
1. 5 oxalát
1. 5 nitrát
8. 5
9. 5
10. 5
15. 5
16. 5 nitrát A. izomer
16. 5 nitrát B. izomer
21. 5
24. 5
25. 5
28. 5
34. 5
42. 5
43. 5
44. 5
47. 3
51. 5
57. 5
63. 5
64. 5
65. 5
70. 5
10. kísérleti példa
Antifungális aktivitás cm átmérőjű Petri-csészében kb. 4 mm átmérőjű fungális korongot beojtunk agar-agar közegen (2 tömeg% maláta-extraktumot, 1 tömeg%, glükózt, 0,3 tömeg% peptont és 2 tömeg% agar-agart tartal25
HU 208 472 Β máz) úgy, hogy a korongot a táptalaj közepébe helyezzük. Papírkorong-mintákat készítünk úgy, hogy 8 mm átmérőjű és 0,7 mm vastagságú korongokat 30 ml olyan acetonos oldattal iktatunk át, amely 300 p.p.m. mennyiségű kísérleti vegyületet tartalmaz. A korongokat ezután száraz sterilizálásnak vetjük alá, majd 3 nappal a beojtás után a növekvő gombatenyészet szélétől közel 1 cm távolságra körben elhelyezzük. A mintákat 25 “C-on 5 napon át tároljuk, majd ezt követően az antifungális aktivitást meghatározzuk úgy, hogy a gombák által a mintákon kifejtett fertőzést vizuálisan megfigyeljük. A kísérleti gombák a következők:
Aspergillus niger,
Gliocladium virens és Fusarium moliniforme.
Az antifungális aktivitást a következő értékekkel jelezzük:
+: a megvizsgált mintán a gomba növekedése nem észlelhető,
-: a megvizsgált mintán a gomba növekedése észlelhető.
A kapott eredményeket a 13. táblázatban ismertetjük.
13. táblázat
Λ pclda sorszáma A. niger G. virens F. moniliforme
5. - + +
9. - + +
10. - + +
16. - + +
21. + + +
24. + + +
25. + + +
28. - + +
29. + - +
32. - + +
43. + + +
46. + + +
47. + + +
48. - + +
49. + - +
Kontroll - - -
11. kísérleti példa
Fakonzerváló aktivitás
A 10. kísérleti példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kísérleti gombaként a JIS A-9302 számú japán szabvány által előírt Coriolus versicolor és Tyroinyces palustris gombákat használjuk. A kapott eredményeket a 14. táblázatban foglaljuk össze.
14. táblázat
A példa sorszáma C. versicolor T. palustris
1. + +
1. (nitrát) + +
2. + +
9. + +
10. + +
14. + +
16. (nitrát, B. izomer) +
32. + +
42. + +
43. + +
48. + +
Kontroll -
A fentiek alapján érthető, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat hatóanyagként tartalmazó készítmények felhasználhatók mint fungicid és fungisztatikus ágensek mezőgazdasági, kertgazdálkodási és hasonló célokra. Az ilyen készítmények kijuttathatok növényekre, növények részeire, növények szaporító anyagaira vagy a növények környezetére az e célra jól ismert módszerekkel. A találmány szerinti készítmények ugyanakkor hatásukat úgy fejtik ki, hogy magát a növényt nem károsítják.
így például a rizst károsító megbetegedések közül az egyik legfontosabb megbetegedés, a hüvelyüszög megelőzhető úgy, hogy a találmány szerinti vegyületek valamelyikét permetként juttatjuk ki vagy árasztásos termesztésnél az árasztási vízbe juttatjuk. Ha a találmány szerinti vegyületeket talaj vagy magvak kezelésére alkalmazzuk, akkor különösen hatásosak haszonnövényeknél, például répánál, gyapotnál vagy uborkánál a Rhizoctonia fajtájú gombák által okozott fertőzések megelőzésére, továbbá talajfertőzéses megbetegedések, így például padlizsánnál vagy uborkánál az ún. délirozsda vagy burgonyánál a fekete varasodás megelőzésére.
A gyakorlatban alkalmazott hatóanyag mennyiségeknél a haszonnövények, így például a rizs, paradicsom, burgonya, gyapot, padlizsán, uborka vagy vesebab nem károsodik a találmány szerinti vegyületek alkalmazásakor.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá dísznövényeknél, az erdőgazdálkodásban és a nem farm jellegű mezőgazdasági művelésnél egyaránt.
A találmány szerinti mezőgazdasági készítmények az egy vagy több találmány szerinti hatóanyagon túlmenően hordozóanyagot és adott esetben további ismert segédanyagokat tartalmaznak. Ezeket a készítményeket előállíthatjuk a mezőgazdasági vagy kertgaz26
HU 208 472 Β dálkodási célokra alkalmazott készítmények előállítására jól ismert módszerek bármelyikével, például porozószerek. durva porozószerek, mikrogranulátumok, finomszemcsés mikrogranulátumok, nedvesíthető porkészítmények, emulgeálható koncentrátumok, vizes vagy olajos szuszpenziók és aeroszolok formájában. Természetesen nincs szükség ezekben a készítményekben a találmány szerinti vegyületet teljesen tiszta formában alkalmazni, és így a tisztítás bármely műveletnél felfüggeszthető, majd a kapott nyers hatóanyag a találmány szerinti készítményekben hatóanyagként felhasználható.
A találmány szerinti készítményekhez alkalmazható hordozóanyagok természetes vagy szintetikus, illetve szerves vagy szervetlen eredetűek lehetnek. Feladatuk annak elősegítése, hogy a hatóanyag eljusson a kezelendő növényhez, illetve területre, továbbá, hogy segítsék a hatóanyag tárolását, szállítását vagy kezelését. A hordozóanyagok szilárdak, folyékonyak vagy gáz halmazállapotúak lehetnek.
A célszerűen alkalmazható szilárd hordozóanyagokra példaképpen említhetünk szervetlen anyagokat, így például agyagokat (például bentonitot, kaolinitet, montmorillonitot vagy attapulgitot), talkumot, csillámot, agalmatolitot, pirofillitet, horzsakövet, vermikulitot, gipszet, kalcium-karbonátot, dolomitot, diatómaföldet, magnézium-karbonátot, apatitot, zeolitot, kovasav-anhidridet vagy szintetikus kalcium-szilikátot; növényi eredetű szerves anyagokat, így például dióhéjakat (például a közönséges dió vagy egyéb diófélék héját), szójabab lisztet, dohányport, dióhéjport, búzalisztet, falisztet, keményítőt vagy kristályos cellulózt; szintetikus vagy természetes nagy molekulatömegű polimereket, különösen gyantákat, így például kumarongyantákat, petróleum-gyantákat, alkid-gyantákat, polivinil-kloridot, polialkilén-glikolokat, keton-gyantákat, észter-gyantákat, xantán-gyantákat, kopál-gyantákat és dammar-gyantákat; viaszokat, például a karnauba-viaszt és a méhviaszt; vagy a karbamidot.
A célszerűen alkalmazható folyékony halmazállapotú hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetünk paraffinos vagy nafténes szénhidrogéneket, így például a kerozint, ásványolajat, fúróolajat és a fehérolajat; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, oldószer naftát, etil-benzolt, kumént vagy a metil-naftalint; halogénezett szénhidrogéneket, különösen klórozott szénhidrogéneket, így például a széntetrakloridot, kloroformot, triklór-etilént, monoklórbenzolt vagy a 2-klór-toluolt; étereket, így például a dioxánt vagy a tetrahidrofuránt; ketonokat, így például az acetont, metil-etil-ketont, diizobutil-ketont, ciklohexanont, acetofenont vagy az izoforont; észtereket, így például az etil-acetátot, amil-acetátot, etilén-glikolacetátot, dietilén-glikol-acetátot, dibutil-maleátot vagy a dietil-szukcinátot; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt, izopropanolt, hexanolt, etilén-glikolt, dietilén-glikolt, ciklohexanolt vagy a benzil-alkoholt; éter-alkoholokat, így például az etilén-glikol-monoetilétert, etilén-glikol-monofenil-étert, dietilén-glikol-monoetil-étert vagy a dietilén-glikol-monobutil-étert; más poláris oldószereket, így például a dietil-formamidot vagy a dimetil-szulfoxidot; és a vizet. A célszerűen alkalmazható gáz halmazállapotú hordozóanyagokra megemlíthetjük a levegőt, a nitrogéngázt, a szén-dioxidot és a „Freon” márkanéven forgalmazott fluor-szénhidrogén hordozóanyagokat.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak egy vagy több felületaktív anyagot és/vagy polimert a készítmények tulajdonságainak javítására, emulgeálásának, szétoszlatásának, áthatoló képességének, megkötésének vagy szétesésének szabályozására, továbbá a készítmény fluiditásának javítására vagy korrózióállóságának biztosítására. A felületaktív anyagok bármely hagyományos csoportját, azaz nemionos, anionos, kationos vagy amfoter felületaktív anyagot használhatunk, előnyösen azonban nemionos és/vagy anionos felületaktív anyagokat hasznosítunk, elsősorban nedvesítési, adhéziós és abszorpciós célokra.
A célszerűen alkalmazható nemionos felületaktív anyagokra példaképpen megemlíthetjük az etilén-oxid hosszabb szénláncú alkoholokkal, így például lauril-alkohollal, sztearil-alkohollal vagy oleil-alkohollal alkotott polimerizációs adduktjait; az etilén-oxid alkíl-fenolokkal, így például izooktil-fenollal vagy nonil-fenollal alkotott polimerizációs adduktjait; az etilén-oxid alkil-naftolokkal, így például butil-naftollal vagy oktilnaftollal alkotott polimerizációs adduktjait; az etilénoxid hosszabb szénláncú zsírsavakkal, így például palmitinsavval, sztearinsavval vagy oleinsavval alkotott polimerizációs adduktjait; az etilén-oxid mono- vagy dialkil-foszforsavakkal, így például sztearil-foszforsavval vagy dilauril-foszforsavval alkotott polimerizációs adduktjait; az etilén-oxid aminokkal, így például dodecil-aminnal alkotott polimerizációs adduktjait; hosszabb szénláncú zsírsavak amidjait vagy etoxilált amidjait, így például a sztearamidot; hosszabb szénláncú zsírsavak több-bázisú alkoholokkal, így például szorbitánnal alkotott észtereit, valamint ezeknek etilénoxiddal alkotott polimerizációs termékeit; glicerin-borátok vagy etoxilált glicerin-borátok hosszabb szénláncú zsírsavakkal alkotott észtereit; zsírsavak gliceridjeit és szacharóz-észtereit; valamint etilén-oxidnak propilén-oxiddal alkotott polimerizációs adduktjait.
A célszerűen alkalmazható anionos felületaktív anyagokra példaképpen megemlíthetjük hosszabb szénláncú zsírsavak sóit, azaz szappanokat, például nátrium-oleátot; szulfonsavak sóit, például nátriumvagy kalciumsóit és magukat a szulfonsavakat, például a lignin-szulfonsavat; aril-szulfonsavak sóit, például nátrium-izopropil-naftalin-szulfonátot, nátrium-metilén-bisz-naftalin-szulfonátot, nátrium-lignin-szulfonátot vagy nátrium-dodecil-benzol-szulfonátot, alkilszulfonsavak sóit, különösen nátrium-dialkil-szulfoszukcinátokat, így például a nátrium-dioktil-szulfoszukcinátot vagy a nátrium-2-etil-hexén-szulfonátot; polioxietilezett alkil-aril-éter szulfátok vagy polioxietilén-alkil-éter-szulfátok vagy a megfelelő szabad savak sóit, például nátrium-, ammónium- vagy aminsóit; polioxietilén-alkil-aril-éter-foszfátok vagy polioxietilén27
HU 208 472 Β alkil-foszfátok sóit; alkil-szulfát-sókat. így például nátrium-lauril-szulfátot vagy oleil-szulfát-amin-sókat.
A célszerűen alkalmazható kationos felületaktív anyagokra példaképpen megemlíthetünk hosszabb szénláncú alifás aminokat és ilyen aminok etilén-oxiddal alkotott kondenzátumait; kvaterner ammóniumsókat, például kloridokat; N-alkil-amin-acetátokat; és Nalkil-amin-oxidokat.
Az amfoter felületaktív anyagokra példaképpen megemlíthetjük a betainokat és az aminosav-típusú felületaktív anyagokat.
A találmány szerinti készítmények továbbá felhasználhatók nagy molekulatömegű vegyületekkel vagy más formulázási segédanyagokkal kombinációban. Ilyen típusú anyagokra példaképpen megemlíthetünk védőkolloidokat, így például a kazeint, zselatint, gumiarábikumot, albumint, enyvet, nátrium-alginátot, karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, hidroxi-etil-cellulózt vagy polivinil-alkoholt; diszpergálószereket, így például a nátrium-polifoszfátot; szervetlen diszpergálószereket, így például a bentonitot; stabilizátorokat; kötőanyagokat; és fagyásgátlókat. Szélesebb alkalmazási terület és munkamegtakarítás céljából kívánt esetben a találmány szerinti készítményeket kombinálhatjuk egy vagy több további ismert agrokémiai hatóanyaggal, például fungicid hatóanyaggal, inszekticid hatóanyaggal, herbicid hatóanyaggal, növényi növekedést szabályozóval és műtrágyával.
A fentiekben említett hordozóanyagok és különböző segédanyagok felhasználhatók külön-külön vagy bármilyen tetszőleges kombinációban, a konkrét esetben alkalmazott készítmény jellegétől, a kezelés módjától és egyéb tényezőktől függően. Hasonló tényezőket kell figyelembe venni a készítményeknél a hatóanyag koncentrációjának meghatározásánál is.
így például a porozószerek célszerűen 0,1-25 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, a 100%-hoz szükséges mennyiség szilárd hordozóanyag.
A nedvesíthető porkészítmények célszerűen 190 tömeg%, előnyösen 25-80 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, szilárd hordozóanyaggal és diszpergálóvagy nedvesítőszerrel kombinációban, továbbá kívánt esetben védőkolloid, tixotróp ágens és habzásgátló is hasznosítható.
A szemcsés készítmények célszerűen 1-35 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, a maradék fő komponense szilárd hordozóanyag. A hatóanyagot homogén módon összekeverjük a szilárd hordozóanyaggal vagy a hordozóanyag felületén adszorbeáltatjuk. Mindegyik szemcse átmérője előnyösen 0,2-1,5 mm.
Az emulgeálható koncentrátumok célszerűen például 5-50% hatóanyagot, továbbá 5-20 tönieg% emulgeálószert, valamint a 100%-hoz szükséges mennyiségben folyékony hordozóanyagot és - kívánt esetben - korróziógátlót tartalmaznak.
Az olajos készítmények célszerűen 0,5-5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, folyékony hordozóanyaggal, célszerűen kerozinnal kombinációban.
Az aeroszolok célszerűen 0,1-5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, továbbá adott esetben egy szagosító anyagot, a 100%-hoz szükséges mennyiség pedig olajos és/vagy vizes hordozóanyag és hajtógáz. így például cseppfolyósított petróleumgáz, fluor-szénhidrogén vagy szén-dioxid.
A találmány szerinti készítmények felhasználhatók például árasztásos termesztésnél vagy szokásos termesztésnél a növények megbetegedése előtt vagy azt követően. A hatóanyag koncentrációja rendszerint célszerűen 10 p.p.m. és 500 p.p.m. közötti, különösen akkor, hogy ha a kijuttatás levélzetre vagy a növények szárára, vagy pedig a talajra történik.
A találmány szerinti készítmények egyszerűen összekeverhetők más fungicid hatóanyagokkal szélesebb fungicid spektrum biztosítása céljából. A célszerűen alkalmazható további ismert fungicid hatóanyagokra a következő vegyületeket említhetjük:
karbamát-típusúfungicidek:
például 3,3'-etilén-bisz(tetrahidro-4,6-dimetil-2H1,3,5-tiadiazin-2-tion), cink- vagy mangán-etilén-biszditiokarbamát, bisz(dimetil-ditio-karbamoil)-diszulfid, cink-propilén-bisz-ditiokarbamát, metil-l-(butil-karbamoil)-2-benzimidazol-karbamát, 1,2-bisz(3-metoxikarbonil-2-tioureido)-benzol és bisz-dimetil-ditio-karbamoil-cink-etilén-bisz-ditio-karbamát, dikarboximid-típusúfungicidek:
például N-(triklór-metil-tio)-4-ciklohexén-l,2-dikarboximid és N-(tetraklór-etil-tio)-4-ciklohexén-l,2dikarboximid, oxazin-típusú fungicidek:
például 5,6-dihidro-2-metil-1,4-oxazin-3-karboxanilid-4,4-dioxid, naftokinon-típusú fungicidek: például 2,3-diklór-1,4-naftokinon, és más fungicidek:
például 3-hidroxi-5-metiI-izoxazol, 5-etoxi-3-(triklór-metil)-l,2,4-tiadiazol, 2,4-diklór-6-(2-klór-anilino)-l,3,5-triazin, 2,3-diciano-l,4-ditio-antrakinon, réz8-kinolát, polioxin, validamycin, tetraklór-izoftalonitril, 2-(l-metil-propil)-4,6-dinitrofenil, béta, béta-dimetil-akrilát, trifenil-on-hidroxid, phytomycin, dinitrometil-heptil-fenil-krotonát, 5-butil-2-(dimetil-amino)6-metil-pirimidin-4-ol, 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-3(2H)piridazinon, 6-(3-bróm-fenil)-3-(2H)-piridazinon, N-(2,6-dimetil-fenil)-N-metoxi-acetil-alanin-metilészter és bisz(-8-guanidino-oktil)-amin-acetát.
A találmány szerinti készítmények összekeverhetők ismert inszekticid hatóanyagokkal is. Az ilyen inszekticid hatóanyagokra példaképpen a következőket említhetjük:
foszfortartalmú inszekticidek:
például O,O-dietil-O-(2-izopiOpil-4-metil-6-pirimidinilj-íószforotioát, O,O-dietil-S-[2-(etil-tio)-etil]foszforoditioát, O,O-dimetil-O-(3-metil-4-nitro-fenil)tiofoszfát, O,O-dimetil-S-(N-metil-karbamoil-metil)foszforoditioát, O,O-dimetil-S-(N-metil-N-formil-karbamoil-metilj-foszforoditioát, O,O-dimetil-S-[2-(etiltio)-etil]-foszforoditioát, O,O-dimetil-l-hidroxi-2,2,2triklór-etil-foszfonát, O,O-dietil-O-(5-fenil-3-izoxazolil)-foszforotioát, O,O-dimetil-O-(3-metil-4-metil-merkapto-fenil)-tiofoszfát, O-etil-O-(4-ciano-fenil-fenil)28
HU 208 472 B foszfonotioát, O,O-dimetil-S-( 1,2-dikarbo-etoxi-eti 1)foszforoditioát, 2-klór-l-(2,4.5-triklór-fenil)-vinil-dimetil-foszfát, 2-klór-1 -(2,4-diklór-fenil)-vinil-diinetilfoszfát, O,O-dimetil-O-4-ciano-fenil)-vinil-dimetilfoszfát, 0,0-dimetil-0-(4-ciano-fenil)-foszforotioát,
2,2-diklór-vinil-dimetil-foszfát, etil-merkapto-fenilacetát, 0,0-dimetil-foszforoditioát, S-[(6-klór-2-oxo3- benzo-oxazoIinil)-metil-0,0-dietil-foszforoditioát,
4- (metil-tio)-fenil-dipropilfoszfát, 2-klór-l-(2,4-diklórfenil)-vinil-dietil-foszfát, 0,0-dietil-0-(3-oxo-2-fenil2H-piridazin-6-il)-foszforotioát, O,O-dimetil-S-( 1 -metil-2-etil-szulfinil)-etil-foszforotioát, O,O-dimetil-Sftálimido-metil-foszforoditioát, dimetil-metil-karbamoil-etil-tio-etil-tiofoszforotioát, O,O-dietil-S-(N-etoxi-karbonil-N-metil-karbamoil-metil)-foszforoditioát, O,O-dimetil-S-[2-metoxi-l,3,4-tiadiazol-5(4H)-onil(4)-metil]-tidiofoszfát, 2-metoxi-4H-l,3,2-benzodioxafoszforin-2-szulfid, O,O-dietil-O-(3,5,6-triklór-2-piridil)-foszforotioát, O,S-dimetil-N-acetil-foszforoamidotioát, 0-2,4-diklór-fenil-0-etil-S-propil-foszforoditioát, O,O-dietil-S-(2-klór-l-ftálimido-etil)-foszforoditioát és O-(6-etoxi-2-etil-pirimidin-4-il)-O,O-dimetilfoszforotioát, karbamát-típusú inszekticidek:
például 1-naftil-N-metil-karbamát, S-metil-N-[metil-karbamoil-oxij-tioacetoimidát, 2-(szek-butil)-fenilN-metil-karbamát, 2-izopropoxi-fenil-N-metil-karbamát, 1,3-bisz(karbamoiI-tio)-2-(N,N-dimetil-amino)propán-hidroklorid és 2-(dimetil-amino)-5,6-dimetilpirimidin-4-il-dimetil-karbamát, és más inszekticidek:
például nikotin-szulfát, milbemycin D, 6-metil-2,3kinoxalin-ditiociklusos S,S-ditiokarbonát, 2,4-dinitro6-(szek-butil)-fenil-dimetil-akrilát, 1, l-bisz(4-klór-fenil)-2,2,2-triklór-etanol, zoxi-benzol, di(4-klór-fenil)ciklopropil-karbinol, izopropil-4,4'-diklór-benzilát, etil-4,4'-diklór-benzilát, etil-O-benzoil-3-klór-2,6-dimetoxi-benzohidroximát, izopropil-4,4'-dibróm-benzilát, triciklohexil-ón-hidroxid, hexakisz(béta,béta-dimetil-fenetil)-disztannoxán, 2-[4-(terc-butil)-fenoxi]-ciklohexil-propinil-szulfid,3-metil-1,5-bisz(2,4-xilil)l,3,5-triazapenta-l,4-dién, 2,4,5,4'-tetraklór-difenilszulfon, hexaklór-hexahídro-metano-benzodioxatiepin-oxid, 5-(dimetil-amino)-l,2,3-tritián-hidrogénoxalát és gépolaj.
Ezeknek a járulékos inszekticideknek a pontos jellege azonban nem lényeges.
A találmány szerinti készítmények kívánt esetben összekeverhetők más ismert, a mezó'gazdaságban vagy a kertgazdálkodásban szokásosan használt hatóanyaggal, így például akaricidekkel, nematocidekkel, herbicidekkel, növényi növekedést szabályozókkal, talajkondicionáló szerekkel és egyéb anyagokkal az alkalmazási terület tágítása és/vagy munkamegtakarítás céljából.
A konkrét esetben felhasznált találmány szerinti vegyület mennyisége számos tényezőtől, így például az időjárási körülményektől, a készítmény típusától, az alkalmazás időpontjától és módjától, a környezet jellegétől, a megbetegedés jellegétől, a növény fajtájától és más egyéb ismert tényezőtől függ, általában azonban 1 hektárra vonatkoztatva ez a hatóanyag mennyiség 10 g és 10 000 g közötti, előnyösen 500 g és 4000 g közötti. Például az emulgeálható koncentrátumok, nedvesíthető porkészítmények vagy a szuszpenziós koncentrátumok előnyösen úgy kerülnek felhasználásra, hogy előzetesen előírt mennyiségű hígítóanyaggal, például vízzel hígítjuk ezeket a készítményeket. A szemcsés készítményeket általában hígítás nélkül, közvetlenül felhasználjuk. A hígításhoz használt vízhez kívánt esetben további adalékanyagokat, így például szétterülést elősegítő anyagokat, mint például felületaktív anyagokat, polioxietilén-gyantákat, lignin-szulfonátokat, az abietinsav sóit, dinaftil-metán-diszulfonátot vagy paraffint adhatunk.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá gombás megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként is, például a bőr megbetegedéseinél, amikor rendszerint topikális felhasználásra kerül sor, vagy pedig internális gombás fertőzéseknél, amikor az alkalmazás módja orális vagy parenterális. Különösen célszerűen alkalmazhatók akut mikózisok, így például a candidiasis kezelésére.
A találmány szerint vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények jellege jól ismert módon a felhasználás módjától, valamint a kezelendő tünet jellegétől függ. így például a találmány szerinti vegyületeket a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt olyan szokásos gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, mint orális beadás esetén a tabletták, kapszulák, szemcsés készítmények, porok vagy szirupok. Parenterális beadás esetén a készítmények lehetnek megfelelő folyadékkal alkotott injekció vagy kúp formájában. Topikális alkalmazása esetén a készítmények lehetnek kenőcsök, krémek, porok, folyadékok vagy aeroszolok formájában. Ezeket a gyógyászati készítményeket hagyományos módon állíthatjuk elő, az ezen a területen szokásosan alkalmazott segédanyagokkal, így például hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal, diszpergálószerekkel, kötőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, csúsztatókkal, stabilizátorokkal, ízesítőszerekkel és egyéb más ismert segédanyagokkal kombinációban.
A beadásnál alkalmazott dózis, illetve a beadás gyakorisága számos tényezőtől, így például a tünetektől, a kezelendő személy korától és testtömegétől, valamint a beadás módjától függ, általában azonban a találmány szerinti vegyületeket orálisan naponta egy felnőttnek 50-2000 mg dózisban, előnyösen 100-600 mg dózisban adjuk be, egyetlen adagban vagy többszöri beadással.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákkal kívánjuk illusztrálni, míg ezeket a példákat követően egyes kiindulási vegyületek előállítását referenciapéldákban ismertetjük. A mezőgazdasági, illetve gyógyászati felhasználás illusztrálására készítmény-előállítási példákat is ismertetünk.
1. példa (2R*, 3S*, 4R*)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3,4-dimetil29
HU 208 472 B
2-[( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-melil /-oxetán, valamint oxalát- és nitrátsója
380 mg (2R*, 3S*, 4S*)-2-(2,4-difluor-feniI)-4(metán-szulfonil-oxi)-3-metil-1-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 il)-2-pentanol [a 2. referenciapélda (c) lépésében ismertetett módon állítható elő a 2. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon előállított sztereoizomerek közül az alacsonyabb polaritású 4,5-epoxi-származékból, ez a vegyület az oxetán 4-helyzetű szénatomjára vonatkozott pozícióizomerek egyike] 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 309 mg, 15 tömeg% körüli koncentrációjú vizes nátrium-metil-merkaptán-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és ezután jeges vízbe öntjük. Az ekkor kapott vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott 256 mg olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 143 mg mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum (m/z): 279 (M+), 246, 231, 224, 213, 197.Ί 82, 167, 149, 141, 127, 113, 101, 83.
Magmágneseses rezonancia spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,83 (3H, dublettek dublettje, J = 7,2 Hz),
1.18 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3.18 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,50 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
4,58 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,94 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
6,8-6,9 (2H, multiplett),
7,4-7,5 (IH, multiplett),
7,87 (IH, szingulett),
8,24 (IH, szingulett).
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) γ„,.ιχ cm-1: 3100, 1610, 1600.
Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított oxctánból 100 mg etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 33 mg oxálsavat, majd az így kapott reakcióelegyhez hexánt adunk kristályok kicsapása céljából. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 92 g menynyiségben a cím szerinti vegyület 145-150 ”C olvadásponté oxalátsóját kapjuk.
NMR-spektrum (dö-DMSO), Ö p.p.m.:
0,74 (3H, dublettek dublettje, J - 7 és 2 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 7 Hz),
2,7-4,5 (2H, széles szingulett),
3,18 (1H, kvintett, J - 7 Hz),
4,57 (IH, dublett, J= 14,5 Hz),
4,66 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,93 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
7,05 (1 IT, triplettek dublettje, J = 8,5 és 2,5 Hz),
7,2-7,4 (2H, multiplett),
7,80 (IH, szingulett),
8,40 (IH, szingulett).
IR-spektrum (nujol) γ..,.,χ cm*1: 3500, 3130, 28002300,1740,1610,1600.
Az előzőekben ismertetett módon előállított oxetánból 100 mg metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 1 ml, 1,38 g/cm3 sűrűségű salétromsavat és 1 ml dietil-étert. Az ezután kiváló kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 115 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 160-177 °C olvadáspontú nitrátsóját kapjuk.
NMR-spektrum (dimetil-szulfoxid, hexadeuterált), δ p.p.m.:
0,75 (3H, dublettek dublettje, J = 7 és 2 Hz),
1,1 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3,19 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,59 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
4,70 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4.93 (IH, dublett, J= 14,5 Hz),
7,05 (IH, triplettek dublettje, J = 8,5 és 3 Hz),
7,2-7,3 (IH, multiplett),
7,89 (IH, szingulett),
8,53 (IH, szingulett).
2. példa (2R*, 3S* 4S*)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3,4-dinietil-2[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán
Ez a vegyület az 1. példa szerinti vegyületnek a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerje.
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 221 mg (2R*, 3S*, 4R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-4-(metán-szulfoniloxi)-3-metil-l -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-2-pentanolt [az
1. példában említett kiindulási anyagnak a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerje, amelyet a
2. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon állítunk elő] használunk, amikor 43 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Tömegspektrum (m/z): 280 (M++l), 279, 270, 256, 234, 224, 197, 179, 165, 151, 142, 127, 113, 101, 82.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,86 (3H, dublettek dublettje, J = 7 és 2,5 Hz),
1,11 (3H, dublett, J = 7 Hz),
2,73 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,23 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,42 (IH, dublett, J= 14,5 Hz),
4,81 (IH, dublett, J= 14,5 Hz),
6,8-7,0 (2H, multiplett),
7,5-7,7 (IH, multiplett),
7.93 (IH, szingulett),
8,28 (IH, szingulett).
IR-spektrum (folyékony film) ymax cm-1: 1610, 1600.
Ezt az olajat etil-acetátból átkristályosítva tiszta mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 105-107 °C.
3. példa (2R* 3R* 4R*)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3,4-dimetil2-[(l H-l,2,4-triazol-/-il)-metil]-oxetán
Ez a vegyület az 1. példa szerinti vegyületnek a
3-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerje.
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 255 mg (2R*, 3R*, 4S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-4-(metán-szulfonil30
HU 208 472 Β oxi)-3-inetil-1 -(1 Η-1,2.4-triazol-1 -i l)-2-pentanol t [amelyet a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított termék fő sztereoizomer komponensének a 2. referenciapélda (c) lépésében ismertetett módon végrehajtott mezilálása útján állítottunk elő, és amely a
4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott izomerek egyike] használunk. így 135 mg mennyiségben a 100100 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum (m/z): 279 (M+), 235, 224, 215, 197, 182, 166, 153, 141, 133, 127, 113, 101, 83.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,37 (3H, dublett, J = 6 Hz),
1,39 (3H, dublett, J = 7 Hz),
2.80 (1H, kvintett, J = 7 Hz),
4,63 (1H, kvintett, J = 7 Hz),
4,67 (1H, dublett, J = 14 Hz),
4,94 (1H, dublett, J = 14 Hz),
6,6-6,8 (2H, multiplett),
7,0-7,2 (1H, multiplett),
7,77 (1H, szingulett),
8,02 (1H, szingulett).
Ir-spektrum (nujol)7max cm-1: 1610, 1600,1490.
4. példa (2R* 3S*, 4R*)-2-(2-Klór-fenil)-3,4-dimetil-2l(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán mg (2R*, 3S*, 4R*)-2-(2-klór-fenil)-4-(metánszulfonil-oxi)-3-metil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-2-pentanol [amelyet a 2. referenciapélda (b) és (c) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon állíthatunk elő abból a 4,5-epoxi-származékból, amelyet a 2. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatunk elő, és amely a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatva jelentkező sztereoizomerek közül az alacsonyabb polaritású] 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 11 mg 60 tömeg% nátrium-hidridet tartalmazó ásványolajos diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként hexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 10 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Tömegspektrum (m/z): 280 (M++2), 278 (M+), 259, 242, 222, 197, 195, 141, 139, 129, 111, 101,89,75.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,95 (3H, dublett, J = 7 Hz),
1.18 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3,20 (1H, kvintett, J = 7 Hz),
4,60 (1H, kvintett, J = 7 Hz),
4.80 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),
5.19 (1H, dublett, J= 14,5 Hz),
7,2-7,2 (4H, multiplett),
7,84 (1H, szingulett),
8,12 (1H, szingulett).
5. példa (2R* 3S* 4S*)-2-(2-Klór-fenil)-3,4-dimetil-l[(1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán
Ezt a vegyület a 4. példa szerinti vegyületnek a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerje.
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 50,7 mg (2R*, 3S*, 4R*)-2-(2-klór-fenil)-4-(metán-szulfonil-oxi)-3metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanolt [amelyet a 2. referenciapélda (b) és (c) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állítottunk elő és amely a 2. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon kapott, a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerek közül a nagyobb polaritással rendelkező 4,5-epoxi-származékból származtatható] használunk. így 10 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Tömegspektrum (m/z): 280 (M++2), 278 (M+), 266, 253, 242, 222,195, 141, 139, 129, 125, 111, 101, 89.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,99 (3H, dublett, J = 7 Hz),
1.12 (3H, dublett, J = 7 Hz),
2.80 (1H, kvintett, J = 7 Hz),
4.19 (1H, kvintett, J = 7 Hz),
4,66 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),
5.17 (1H, dublett, J= 14,5 Hz),
7,2-7,7 (4H, multiplett),
7,90 (1H, szingulett),
8.20 (1H, szingulett).
6. példa (2R* 3S* 4R*)-2-(3-Klór-4-fluor-fenil)-3,4-dimetil-2-[( 1 H-l, 2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 133 mg (2R*, 3S:|!, 4R*)-2-(2-klór-4-fluor-fenil)-4-(metán-szulfonil-oxi)-3 -metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanolt [amely a 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, és a 2. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható, a 4helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerek közül az alacsonyabb polaritású 4,5-epoxi-származékból származtatható le] használunk. így 86 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.
Tömegspektrum (m/z): 297 (M++2), 295 (M+), 280, 278, 260, 251, 240, 216, 215, 214, 213, 182, 160, 159, 158, 157, 147, 129, 123, 107,94, 82.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,92 (3H, dublett, J = 7 Hz),
1.18 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3.18 (1H, kvintett, J = 7 Hz),
4,62 (1H, kvintett, J = 7 Hz),
4.80 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),
5,14 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),
6,9-7,0 (1H, multiplett),
7.12 (1H, dublettek dublettje, J = 8,5 és 2,5 Hz),
7,50 (1H, dublettek dublettje, J = 8,5 és 6,0 Hz),
7,83 (1H, szingulett),
8,17 (1H, szingulett).
HU 208 472 Β
7. példa (2R* 3S*, 4R*)-2-(2-Klór-4-fluor-fenil)-3,4-dimetil-2-l(l H-1,2,4-triazol-l -il)-metil]-oxetán
Ez a vegyület a 6. példa szerinti vegyületnek a
4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerje.
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 32 mg (2R*, 3S*, 4R*)-2-(2-klór-4-fluor-fenil)-4-(metánszulfonil-oxi)-3-metil-l-(lH-1,2,4-triazol-141)-2pentanolt [amelyet a 2. referenciapélda (b) és (c) lépéseiben ismertetett módon állítottunk eló', és amely a 2. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható, a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerek közül a nagyobb polaritású 4,5-epoxi-származékból származtatható le] használunk. így 14 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Tömegspektrum (m/z): 296 (M+), 279, 240, 213, 211, 204, 182, 171, 159, 157, 143, 129, 123, 107, 94,
82.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,98 (3H, dublett, J = 7 Hz),
1,15 (3H, dublett, J = 7 Hz),
2,79 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,18 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4.67 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
5,10 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
6,9-7,1 (IH, multiplett),
7,17 (IH, dublettek dublettje, J = 8,5 és 2,5 Hz),
7.68 (IH, dublettek dublettje, J = 8,5 és 6,5 Hz),
7.90 (IH, szingulett),
8,22 (IH, szingulett).
8. példa (2R*, 3R*)-2-(2-Klór-4-fluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(IH-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán
Ez a vegyület a 6. példa szerinti vegyületnek a
3-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerje.
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 139 mg (2R*, 3R*)-2-(2-klór-4-fluor-feniI)-4-(metán-szulfonil-oxi)3-metil-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-pentanolt (amelyet a 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon előállított diol-származékból a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott izomerek közül a nagyobb sztereoizomer komponens mezilálása útján állítottunk elő) használunk. így 91 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 145-147 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
Tömegspektrum (m/z): 297 (M++2), 295, 260, 240, 213, 211, 198, 179, 159, 158, 149, 129, 123, 109, 98,
83.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,32 (3H, dublett, J = 7 Hz),
1,5 (3H, dublett, J = 7 Hz),
2,81 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,59 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4.91 (2H, szingulett),
6,7-6.8 (IH, multiplett),
7.09 (1H. dublettek dublettje, J = 8.5 és 2,5 Hz),
7.20 (IH, dublettek dublettje, J = 8,5 és 6,0 Hz),
7,69 (IH, szingulett),
7,94 (IH, szingulett).
9. példa (2R*, 3S*, 4S*)-2-(4-KIór-2-fliior-fenil)-3,4-dimetil-2-[(l H-l ,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 260 mg (2R* 3S*, 4R*)-2-(2-fluor-4-klór-fenil)-4-(metán-szulfoniloxi)-3-metil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-2-pentanolt [amelyet a 2. referenciapélda (b) és (c) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állítottunk elő, és amely a 2. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható, a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerek közül a nagyobb polaritású 4,5-epoxi-származékból származtatható le] használunk. így 150 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Tömegspektrum (m/z): 297 (M++2), 295 (M+), 280, 250, 240, 215, 214, 206, 179, 159, 158, 143, 129, 123, 109, 99, 94, 82.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,84 (3H, dublettek dublettje, J = 7 és 2,5 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 7 Hz),
2,74 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4.21 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,40 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
4,80 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
7,14 (IH, dublettek dublettje, J = 10,5 és 2,0 Hz),
7,20 (IH, dublettek dublettje, J = 8 és 2,0 Hz),
7,56 (IH, triplett, J Z és 8 Hz),
7,91 (IH, szingulett),
8.22 (IH, szingulett).
IR-spektrum (folyékony film)ymax cm”1: 3210, 1610, 1570.
10. példa (2R*, 3S* 4R*)-2-(2-Fluor-4-klór-fenil)-3,4-dimetil-2-[(l H-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán
Ez a vegyület a 9. példa szerinti vegyületnek a
4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerje.
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 390 mg (2R*, 3S*, 4S*)-2-(2-fluor-4-klór-fenil)-4-(metán-szulfoniloxi)-3-metil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-2-pentanolt [amelyet a 2. referenciapélda (b) és (c) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állítottunk elő, és amely a 2. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállított, a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerek közül kisebb polaritású 4,5-epoxi-származékból származtatható lej használunk. így 220 mg mennnyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Tömegspektrum (m/z): 297 (M++2), 295 (M+), 247, 240, 215, 214, 182, 159, 158, 157, 147, 129, 122, 107, 94, 82.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
HU 208 472 Β
0,83 (3H, dublettek dublettje, J = 7 és 2,0 Hz),
I, 17 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3.19 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,49 (IH, dublett, J= 14,5 Hz),
4,57 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,90 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
7,0-7,1 (IH multiplett),
7,15 (IH, dublettek dublettje, J = 8,5 és 2,0 Hz),
7,46 (IH, triplett, J = 8,5 Hz),
7.86 (IH, szingulett),
8,21 (IH, szingulett).
IR-spektrum (folyékony film)ymax cm-1: 3310, 1610, 1570.
II. példa (2R* 3S*, 4R*)-2-(2,6-Difluor-fenil)-3,4-dimetil2-[(IH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 120 mg (2R*, 3S*, 4S*)-2-(2,6-difluor-fenil)-4-(metán-szulfoniloxi)-3-metil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-2-pentanolt [amelyet a 2. referenciapélda (b) és (c) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állítottunk elő, és amely a 2. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható, a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerek közül alacsonyabb polaritású 4,5-epoxi-származékból származtatható le] használunk. így 63 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.
Tömegspektrum (m/z): 297 (M+), 224, 197, 179, 166, 151, 141, 127, 113, 101, 82.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,00 (3H, triplettek dublettje, J = 7 és 1 Hz),
1,24 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3.20 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,57 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,60 (IH, dublettek dublettje, J = 14,5 Hz),
4,92 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
6.86 (2H, triplett, J = 9 Hz),
7,2-7,3 (IH, multiplett),
7.87 (IH, szingulett),
8,31 (IH, szingulett).
12. példa (2R*, 3S* 4S*)-2-(2,6-Dtfluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(]H-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán
Ez a vegyület a 11. példa szerinti vegyületnek a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerje.
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 121 mg (2R*, 3S*, 4R*)-2-(2,6-difluor-fenil)-4-(metán-szulfoniloxi)-3-metil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-2-pentanolt [amelyet a 2. referenciapélda (b) és (c) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állítottunk elő, és amely a 2. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerek közül nagyobb polaritású 4,5-epoxi-származékból származtatható le] használunk. így 44 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Tömegspektrum (m/z): 279 (M+), 261, 235, 224, 206. 197,Ú79, 166, 153, 141, 133, 123, 113,95,82.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,99 (3H, triplettek dublettje, J = 7 és 2 Hz),
1.10 (3H, dublett, J = 7 Hz),
2.82 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,38 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,55 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
4.83 (IH, dublett, J= 14,5 Hz),
6,8-7,0 (2H, multiplett),
7,2-7,4 (IH, multiplett),
7,92 (IH, szingulett),
8.33 (IH, szingulett).
13. példa (2R*, 3S*)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-metil-2-[(lHl,2,4-tríazol-l-il)-metil]-oxetán
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 100 mg, a 7. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-4(metán-szulfonil-oxi)-3-metil-l-(ÍH-l,2,4-triazol-lil)-2-butanolt használunk. így 54 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Tömegspektrum (m/z): 265 (M+), 247, 232, 224, 184, 183, 165, 153, 141, 133, 127, 113, 101, 94, 82.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,93 (3H, dublettek dublettje, J = 7 és 2 Hz),
3,15 (IH, szextett, J = 7 Hz),
3,99 (IH, triplett, J =7 Hz),
4,37 (IH, dublettek dublettje, J = 7 és 6 Hz),
4,48 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
4.90 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
6,8-7,0 (2H, multiplett),
7.2- 7,4 (IH, multiplett),
7.90 (IH, szingulett),
8,30 (IH, szingulett).
14. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-4-metil-2-[(lH-l,2,4-triazoll-il)-metil]-oxetán
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 590 mg 2-(2,4difluor-fenil)-4-(metán-szulfonil-oxi)-4-metil-(lH1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt (amelyet allil-magnézium-kloridból állítottunk elő az 59-517 számú japán közrebocsátási iratból, illetve a 2., 3. és 4. referenciapéldákból megismert módszerhez hasonló módon) használunk. így olaj formájában fő termékként a 4helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerek közül az egyiket kapjuk.
Tömegspektrum (m/z): 265 (M+), 250, 224, 202, 184, 183, 142, 141, 133, 127, 119, 113,99,83.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,28 (3H, dublett, J = 6Hz),
2,35 (IH, kvartettek dublettje, J = 8 és 6 Hz),
3.10 (IH, dublettek dublettje, J = 8 és 7 Hz),
4.34 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
4.3- 4,5 (IH, multiplett),
4,72 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
HU 208 472 Β
6,8-6,9 (2H, multiplett),
7.4- 7,5 (1H, multiplett),
7.90 (IH, szingulett),
8,20 (IH, szingulett).
IR-spektrum (folyékony film), γη,.1χ cm-1: 1610, 1600, 1500.
15. példa (2R* 3S*)-2-(2,4-Diklór-fenil)-3-metil-2-[(lH1.2.4- triazol-1 -il)-metil]-oxetán és nitrátsója
Az 1. példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 72 mg (2R*, 3S*)-2-(2,4-diklórfenil)-4-(metán-szulfonil-oxi)-3-metil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt (amelyet a 7. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítottunk eló') használunk. így 25 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,05 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3.15 (IH, multiplett),
3.90 (IH, dublettek dublettje, J = 6 és 5,5 Hz),
4,38 (IH, dublettek dublettje, J = 7 és 6 Hz),
4,67 (IH, dublett, J= 14,5 Hz),
5.16 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
7,1-7,6 (3H, multiplett),
7,88 (IH, szingulett),
7,88 (IH, szingulett),
8,20 (IH, szingulett).
IR-spektrum (CHC13), ymax cm-1: 1590, 1275, 1137, 975.
A cím szerinti vegyületbó'l 17 mg 0,4 ml dietil-éterrel készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk kb. 0,1 ml, 5 tömeg% salétromsavat tartalmazó dietiléteres oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk. így 17 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület nitrátsóját kapjuk 162-165 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
16. példa (2R*, 3S*)-2-(2,4-Diklór-fenil)-3,4-dimetil-2-[( 1H1.2.4- triazol-l-il)-metil]-oxetán és nitrátsója
Egy mezilát-származék [amely (2R*, 3S*)-2-(2,4d i k ló r-fen i 1 )-3-me t i I -1 -(1 Η-1,2,4-triazol-l -il)-2,4-pentán-diol 4-helyzetű szánatomjára vonatkoztatott sztereoizomerek 1:1 tömegarányú keverékéből - mely keveréket a 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk eló' - származtatható le] 4-helyzetű szénatomjára vonatkoztatott sztereoizomerek 1:1 tömegarányú keverékéből 54 mg 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,5 ml 15 tömeg%-os vizes nátrium-metil-merkaptán-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 50-60 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk. A kapott nyers terméket szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 8 mg mennyiségben egy kisebb polaritású A sztereoizomert és 10 mg mennyiségben egy nagyobb polaritású B sztereoizomert kapunk, mindkettői olaj formájában.
sztereoizomer (2R*. 3S* 4S*):
NMR-spektrum (CDC1?), δ p.p.m.:
0.98 (2H, dublett, J = 7 Hz),
1,03 (3H, dublett. J = 7 Hz),
2.80 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4.19 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,62 (IH, dublett, J= 15 Hz),
5.12 (IH, dublett, J= 15 Hz),
7,31 (IH, dublettek dublettje, J = 9 és 2 Hz),
7,46 (IH, dublett, J = 2 Hz),
7.71 (IH, dublett, J = 9 Hz),
7,90 (IH, szingulett),
8.20 (IH, szingulett).
B sztereoizomer (2R*, 3S*, 4R*):
NMR-spektrum (CDC13) δ p.p.m.:
0,92 (3H, dublett, J = 7 Hz),
1.17 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3.17 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4,59 (IH, kvintett, J = 7 Hz),
4.72 (IH, dublett, J= 15 Hz),
5,15 (IH, dublett, J= 15 Hz),
7.20 (IH, dublettek dublettje, J = 9 és 1,5 Hz),
7,38 (IH, dublett, J= 1,5 Hz),
7,50 (IH, dublett, J = 9 Hz),
7.81 (IH, szingulett),
8.13 (IH, szingulett).
Mindegyik izomert külön-külön nitrátsóvá alakítunk úgy, hogy a megfelelő' oxetán-származék oldatához 5%-os dietil-éteres salétromsav-oldatot adunk jeges hűtés közben. így a megfelelő nitrátokat kapjuk kristályok alakjában. Az A sztereoizomer nitrátsójának olvadáspontja 150-165 “C, míg aB sztereoizomer nitrátsója 160-164 °C-on olvad.
17. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-3,3,4-trimetil-oxetán
A 2. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva egy 4,5-epoxi-vegyület kétféle sztereoizomerjét állítjuk elő 2-(2,4-difluor-fenil)-3,3-dimetil-l-(IH-1,2,4-triazol- l-il)-4-pentén-2olból. A kisebb polaritású sztereoizomert azután a 4. referenciapéldában ismertetett módon 2-(2,4-difluorfenil)-3,3-dimetil-l-( IH-1,2,4-triazol-l-il)-2,4-pentándiollá alakítjuk. Az utóbbi vegyületet ezt követően a 2. referenciapélda (c) lépésében ismertetett módon mezilezzük, amikor 2-(2,4-difluor-fenil)-3,3-dimetil-4-(metán-szulfonil-oxi)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-2-pentanolt kapunk.
Ebből a vegyületből 77 mg 1,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben 10 mg nátrium-hidridet, majd 0,1 ml metanolt adunk. 10 perc elteltével a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott vegyületet végül ciklohexánból átkristályosítjuk. Ekkor 39 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület 112113 °C olvadáspontú tiszta mintáját kapjuk.
HU 208 472 Β
NMR-spektrum (CDClj), δ p.p.m.:
0,86 (3H, szingulett),
1,24 (3H, dublett, J = 6 Hz),
1,36 (3H, szingulett),
4,72 (IH, dublett, J - 15 Hz),
4,82 (IH, kvartett, J = 6 Hz),
5,02 (IH, dublett, J= 15 Hz),
6.5- 7,4 (3H, multiplett),
7,61 (IH, szingulett),
7,94 (IH, szingulett).
18. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-2-[(lH-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-3,3,4-trimetil-oxetán
Ez a vegyület a 17. példa szerinti vegyületnek a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerje.
A 2. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon egy 4,5-epoxi-vegyület kétféle sztereoizomerjét állítjuk elő 2-(2,4-difluor-fenil)-3,3dimetil-1 -(1H-1,2,4-triazol-l-il)-4-pentén-2-olból. A nagyobb polaritású sztereoizomert azután a 4. referenciapéldában ismertetett módon 2-(2,4-difluor-fenil)3,3-dimetil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2,4-pentán-diollá alakítjuk. Ezt azután a 2. referenciapélda (c) lépésében ismertetett módon mezilezzük, amikor 2-(2,4-difluorfenil)-3,3-dimetil-4-(metán-szulfonil-oxi)-l-(lH-l,2,4triazol-l-il)-2-pentano!t kapunk.
A 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de az előző bekezdésben ismertetett módon előállított 4-mezilát-származékot használva állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet. Benzol és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 93-94 ’C olvadáspontú tiszta mintát kapunk.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,93 (3H, dublett, J = 2 Hz),
1,34 (3H, szingulett),
1,44 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
4,50 (IH, kvartett, J = 6,5 Hz),
4,81 (2H, szingulett),
6.6- 7,1 (2H, multiplett),
7,23 (1H, dublettek triplettje, J - 9 és 6 Hz),
7,60 (IH, szingulett),
7,96 (IH, szingulett).
19. példa (2R* 3S* 4R*)-2-[4-(Trifluor-metoxi)-fenil)-3,4dimetil-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 250 mg (2R*, 3S*, 4S*)-2-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]-4-(metán-szulfonil-oxi)-3-metil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -i 1 )-2 -pentánok [amelyet a 2. referenciapélda (b) és (c) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatunk elő, és amely a 2. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállított, a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerek közül kisebb polaritású 4,5-epoxi-származékból származtatható le] használunk. így 82 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Tömegspektrum (m/z): 328 (M++l), 308, 272, 245, 214, 197,190, 189, 175, 161, 141, 129, 115,95, 82.
NMR-spektrum (CDCI3), δ p.p.m.:
0,70 (3H, dublett, J = 3,5 Hz),
1.16 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
3,18 (IH, kvintett, J = 7,5 Hz),
4.35 (IH, dublett, J= 14,5 Hz),
4,39 (IH, kvartettek dublettje, J = 7,5 és 6,5 Hz),
4,70 (IH, dublett, J= 14,5 Hz),
7,2-7,4 (4H, multiplett),
7,93 (IH, szingulett),
8,23 (IH, szingulett).
IR-spektrum (folyékony film), ymax cm-1: 1610, 1590, 1500, 1260, 1160, 1020.
20. példa (2R* 3S* 4R*)-2-(4-Klór-fenil)-3,4-dimetil-2[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán
A 4. példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 230 mg (2R*, 3S*, 4S*)-2-(4-klór-fenil)-4-(metán-szulfonil-oxi)-3-metil-1-( 1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-2-pentanolt [amelyet a 2. referenciapélda (b) és (c) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatunk elő, és amely a 2. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható, a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerek közül kisebb polaritású, 4,5-epoxi-származékból származtatható le] használunk. így 112 mg mennyiségben a 111-118 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum (m/z): 278 (M++l), 256, 222, 197, 164, 149, 141, 139, 129, 111, 104.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,70 (3H, dublett, J = 7,25 Hz),
1.17 (3H, dublett, J = 6,45 Hz),
3,16 (IH, kvintett, J = 7,25 Hz),
4.41 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
4,4-4,53 (IH, multiplett),
4,76 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
7,25 (2H, dublett, J = 8,46 Hz),
7.36 (2H, dublett, J = 8,46 Hz),
7,98 (IH, szingulett),
8.42 (IH, szingulett).
21. példa
2-(4-Klór-fenil)-3,3-dimetil-2-[( 1 Η-1,2,4-triazol-l il)-metil]-oxetán
750 mg 2-(4-klór-fenil)-3,3-dimetil-4-(metán-szulfoniloxi)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol 12 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 160 mg, ásványolajjal készült 60 tömeg%-os nátriumhidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használ35
HU 208 472 Β va. így 170 mg (31%) mennyiségben a 90-102 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum (m/z): 277 (M+), 222, 195, 137. NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz), δ p.p.m.:
0,90 (3H, szingulett),
1,38 (3H, szingulett),
4,11 (1H, dublett, J = 6 Hz),
4,50 (1H, dublett, J = 6 Hz),
4,60 (1H, dublett, J = 14 Hz),
5,00 (1H, dublett, J = 14 Hz),
6,85-7,30 (4H, multiplett),
7,56 (1H, szingulett),
7,81 (1H, szingulett).
22-32. példák
A 21. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek.
22. példa
-(2,4-Difluor-fenil )-2-[( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metilj-oxetán olaj formájában 56%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
2,66-2,77 (1H, multiplett),
2,93-3,04 (1H, multiplett),
4,15—4,23 (1H, multiplett),
4,34 (1H, dublett, J = 14,9 Hz),
4,43—4,52 (1H, multiplett),
4,73 (1H, dublett, J = 14,9 Hz),
6,81-6,93 (2H, multiplett),
7,39-7,48 (1H, multiplett),
7,94 (1H, szingulett),
8,27 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 251 (M+), 170, 141.
23. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-3-metil-2-[(lH-l,2,4-triazoll-il)-metil]-oxetán olaj formájában 73%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,93 (3H, dublettek dublettje, J = 7 és 2 Hz),
3,15 (1H, szextett, J = 7 Hz),
3,99 (1H, triplett, J = 7Hz),
4,37 (1H, dublettek dublettje, J = 7 és 6 Hz),
4,48 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),
4.90 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),
6,8-7,0 (2H, multiplett),
7,2-7,4 (1H, multiplett),
7.90 (1H, szingulett),
8,30 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 265 (M+), 247, 232, 224, 184, 183.
24. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-3-etil-2-[(l H-l ,2,4-triazol-1 il)-metil]-oxetán olaj formájában 39%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,70 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,03-1,15 (1H, multiplett),
1,46-1,56 (1H, multiplett),
2,87-2,98 (1H, multiplett),
4,07 (1H, multiplett),
4.34 (1H, multiplett),
4.48 (1H, dublett, J= 14.5 Hz),
4,91 (1H, dublett, J= 14,5 Hz),
6,80-6,94 (2H, multiplett),
7,44-7,53 (1H, multiplett),
7,88 (1H, szingulett),
8,22 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 279 (M+), 224, 197, 141, 127.
25. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-3,3-dimetil-2-[( 1 H-l ,2,4-triazol- 1 -il)-metil]-oxetán 72%-os hozammal, olvadáspontja 78 °C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,04 (3H, szingulett),
1,43 (3H, szingulett),
4,18 (1H, dublett, J = 5,6 Hz),
4.62 (1H, dublett, J = 5,6 Hz),
4.79 (1H, dublettek dublettje, J = 14,1 és 1,6 Hz),
5,01 (1H, dublett, J= 14,1 Hz),
6,68-6,83 (2H, multiplett),
7,1 (1H, dublettek kettős dublettje, J = 6,5, 6,5 és 2,0 Hz),
7.62 (1H, szingulett),
7,95 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 279 (M+), 261, 226, 197, 179, 167, 149.
26. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-3-fenil-2-[( 1 Η-1,2,4-triazoll-il)-metil]-oxetán olaj formájában 50%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
4,28 (1H, triplett, J = 7,5 Hz),
4,53^1,62 (2H, multiplett),
5,00 (2H, dublett, J = 14,9 Hz),
6,37-6,45 (1H, multiplett),
6.83- 6,90 (1H, multiplett),
7,00-7,15 (5H, multiplett),
7,47-7,56 (1H, multiplett),
7,98 (1H, szingulett),
8,36 (1H, szingulett).
27. példa
2-(4-Klór-fenil)-3-etil-2-[(lH-1,2,4-triazol-1 il)-metil]-oxetán olaj formájában 40%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,63 (3H, triplett, J = 7,3 Hz),
0,91-1,01 (1H, multiplett),
1,16-1,32 (1H, multiplett),
2.84- 2,93 (1H, multiplett),
4,05-4,09 (1H, multiplett),
4,22^1,27 (1H, multiplett),
4,38 (1H, dublett, J = 14,7 Hz),
4,74 (1H, dublett, J= 14,7 Hz),
7,25-7,39 (4H, multiplett),
7.79 (1H, szingulett),
8,32 (1H, szingulett).
HU 208 472 Β
28. példa
3,3-Dimetil-2-(4-metil-fenil-2-[(lH-l,2,4-triazol-lil)-metil]-oxetán 83%-os hozammal, olvadáspontja 7677 ’C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,93 (3H, szingulett),
1,41 (3H, szingulett),
2,29 (3H, szingulett),
4,19 (1H, dublett, J = 5,6 Hz),
4,56 (1H, dublett, J = 5,6 Hz),
4,63 (1H, dublett, J= 14,1 Hz),
5,07 (1H, dublett, J = 14,1 Hz),
6,99-7,02 (2H, multiplett),
7,07-7,10 (2H, multiplett),
7,69 (1H, szingulett),
7.80 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 257 (M+), 202, 175.
29. példa
2-(4-Izopropil-fenil)-3,3-dimetil-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán olaj formájában 67%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,92 (3H, szingulett),
1,21 (6H, dublett, J = 7,3 Hz),
1,41 (3H, szingulett),
2.80- 2,90 (1H, multiplett),
4,19 (1H, dublett, J = 5,6 Hz),
4.55 (1H, dublett, J = 5,6 Hz),
4,62 (1H, dublett, J = 14,3 Hz),
6,97-7,15 (4H, multiplett),
7,69 (1H, szingulett),
7.77 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 285 (M+), 230, 203.
30. példa
2- (4-Metoxi-fenil)-3,3-dimetil-2-[(lH-l,2,4-triazol“l-il)-metil]-oxetán olaj formájában 29%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,92 (3H, szingulett),
1,41 (3H, szingulett),
3.77 (3H, szingulett),
4.56 (1H, dublett, J = 5,8 Hz),
4,59 (1H, dublett, J = 5,8 Hz),
4,62 (1H, dublett, J = 14,3 Hz),
5,06 (1H, dublett, J = 14,3 Hz),
6.80- 6,88 (2H, multiplett),
6,96-7,24 (2H, multiplett),
7,69 (1H, szingulett),
7.81 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 273 (M+), 218, 191.
31. példa
3- EtiI-2-(4-fluor-fenil)-2-[( 1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]-oxetán 33%-os hozammal, olvadáspontja 4347 ’C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,66 (3H, triplett, J = 7,25 Hz),
0,87-1,01 (1H, multiplett),
1,20-1,32 (1H, multiplett),
2,81-2,92 (1H, multiplett),
4,08 (1H, triplett, J = 6,2 Hz),
4.27 (1H, triplett, J = 6,2 Hz),
4,39 (1H, dublett, J= 14,9 Hz),
4.76 (1H, dublett, J = 14,9 Hz),
7,09 (2H, triplett, J = 8,9 Hz),
7,30-7,34 (2H, dublettek dublettje, J = 8,9 és 2 Hz),
7.98 (1H, szingulett),
8,37 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 262 (M+), 246, 206, 179.
32. példa
2-(2,4-Diklór-fenil)-3,3-dimetil-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán 60%-os hozammal, olvadáspontja 90-100 °C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1.12 (3H, szingulett),
1,50 (3H, szingulett),
4.13 (1H, dublett, J = 5,8 Hz),
4,62 (1H, dublett, J = 5,8 Hz),
5,02 (1H, dublett, J = 14,3 Hz),
5.27 (1H, dublett, J= 14,3 Hz),
7,08 (1H, dublettek dublettje, J = 1,95 és 8,45 Hz),
7,17 (1H, dublett, J = 8,45 Hz),
7,35 (1H, dublett, J= 1,95 Hz),
7,66 (1H, szingulett),
8,05 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 315 [(M+4)+], 313 [(M+2)+), 311 (M+), 276, 256, 231, 229, 199, 173.
33. példa (2R*, 3S*, 4S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-4-etil-3-metil2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán
Jeges hűtés közben 77,9 mg (0,2 mmól) 2-(2,4difluor-fenil)-3-(metán-szulfonil-oxi)-3-metil-l-(lHl,2,4-triazol-l-il)-2-hexanol 4,9 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 960 mg (0,24 mmól) ásványolajjal készült 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 20 ml jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 13,0 mg (22,2%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,82 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
0,87 (3H, dublettek dublettje, J = 2,42 és 6,9 Hz), 1,18-1,34 (1H, multiplett),
1,36-1,50 (1H, multiplett),
2.76 (1H, kvintett, J = 6,9 Hz),
3.98 (1H, kvartett, J = 6,91 Hz),
4,39 (1H, dublett, J= 14,5 Hz),
4,79 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),
HU 208 472 Β
6,82-6,97 (2H, multiplett),
7,56-7,65 (1H, multiplett).
7,88 (1H, szingulett),
8,18 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 294 [(M+l)+], 224, 211.
34—35. példák
A 33. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók eló' a következő' vegyületek.
34. példa (2R*, 3S* 4S*)-4-etil-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-2[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán olaj formájában, 7,5%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,73 (3H, dublett, J = 7,1 Hz),
0,82 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1.11- 1,44 (2H, multiplett),
2.68 (1H, kvintett, J = 7,1 Hz),
4,01 (1H, kvartett, J = 7,1 Hz),
4,29 (1H, dublett, J = 14,9 Hz),
4,59 (1H, dublett, J = 14,9 Hz),
7,08-7,15 (2H, multiplett),
7.31- 7,38 (2H, multiplett),
7,97 (1H, szingulett),
8,26 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 276 [(M+l)+], 193.
35. példa (2R*, 3S*> 4S*)-2-(4-klór-fenil)-4-etil-3-metil-2[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán olaj formájában 8,0%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,69 (3H, dublett, J = 7,0 Hz),
0,79 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1.11- 1,29 (1H, multiplett),
1.31- 1,44 (1H, multiplett),
2.69 (1H, kvintett, J = 7,0 Hz),
4,29 (1H, dublett, J = 14,9 Hz),
4,59 (1H, dublett, J = 14,9 Hz),
7,31 (2H, dublett, J = 8,7 Hz),
7,40 (2H, dublett, J = 8,7 Hz),
7,97 (1H, szingulett),
8,26 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 292 [(M+l)+], 209.
36. példa
3-(terc-Butil)-2-(4-fluor-fenil)-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán
Jeges hűtés közben 1,54 g (5 mmól) 2-(4-fluor-fenil)5,5-dimetil-1-(1 H-l ,2,4-triazol-1 -il)-2,4-hexán-diol 75 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,02 g (20 mmól) trietil-amint és 2,29 g (20 mmól) metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hó'mérsékleten 3 órán át és ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 80 ml jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 6:5 térfogatarányú elegyét használva. így 113 mg (7,8%) mennyiségben a 128 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,06 (9H, szingulett),
2.28 (1H, dublettck dublettje, J = 12,1 és 14,30 Hz),
2.64 (1H, dublettek dublettje, J = 1,21 és 14,30 Hz),
4,92 (1H, dublett, J= 14,5 Hz),
5,21 (1H, dublett, J= 14,5 Hz),
4,97 (1H, dublettek dublettje, J = 1,21 és 12,1 Hz),
7,01-7,11 (4H, multiplett),
7,77 (1H, szingulett),
7.80 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 289 (M+), 207.
37. példa
3-(terc-Butil)-2-(4-klór-fenil)-2-[(lH-l,2,4-triazol1- il)-metil]-oxetán
A 36. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, amikor 3,4%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,10 (9H, szingulett),
2,27 (1H, dublettek dublettje, J = 11,7 és 13,9 Hz),
2,62 (1H, széles dublett, J = 13,9 Hz),
4.96 (1H, dublett, J = 12,5 Hz),
5,19 (1H, dublett, J = 12,5 Hz),
7.16 (2H, dublett, J = 8,3 Hz),
7,30 (2H, dublett, J = 8,3 Hz),
7.81 (1H, széles szingulett),
7,86 (1H, széles szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 305 (M+), 223.
38. példa
2- (4-Klór-fenil)-4-izopropil-2-[(lH-l,2,4-triazol-lil)-metil]-oxetán
A 36. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási agyagként 700 mg (2,26 mmól) 2-(4-klór-fenil)-5-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-1 -il)-2,4-hexán-diolt használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk a 4-helyzetre vonatkoztatva kétféle sztereoizomer elegyének formájában.
A kisebb polaritású (A) vegyület hozama 53,5 mg (8,1%), míg a nagyobb polaritású (B) vegyületé 28,9 mg (4,4%).
(A) vegyület: olajos anyag
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,06 (3H, dublett, J = 6,8 Hz),
1,07 (3H, dublett, J = 6,8 Hz),
1.96 (1H, szeptett, J = 6,8 Hz),
2,27 (1H, dublettek dublettje, J = 12,1 és 14,1 Hz),
2.65 (1H, dublettek dublettje, J = 1,8 és 14,1 Hz),
4,99 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),
5.16 (1H, dublett, J= 14,5 Hz),
4,99-5,06 (1H, multiplett),
7,04 (2H, dublett, J = 8,7 Hz),
7.29 (2H, dublett, J = 8,7 Hz),
7,81 (1H, szingulett),
7,88 (1H, szingulett)
HU 208 472 Β
Tömegspektrum (m/z): 291 (M+). 209.
(B) vegyület:
NMR-spektrum (CDClrf, δ p.p.m.:
1,00 (3H, dublett, J = 7*3 Hz),
1,02 (3H, dublett, J = 7,3 Hz),
1,88- 2,00 (1H, multiplett),
2,77 (IH, dublettek dublettje, J = 3,2 és 14,5 Hz),
2.94 (IH, dublettek dublettje, J = 12,1 és 14,5 Hz),
3.94 (IH, dublettek kettős dublettje, J = 3,2, 6,4 és
12,1 Hz),
4,45 (IH, dublett, J = 14,3 Hz),
4,70 (IH, dublett, J = 14,3 Hz),
7,14 (2H, dublett, J = 8,7 Hz),
7,32 (2H, dublett, J = 8,7 Hz),
7,69 (IH, szingulett),
7,92 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 291 (M+), 209.
39. példa
3,3/f-Trimetil-2-fenil-2-[(1H-1,2,4-triazol-]-il)metil ]-oxetán
1,1 g (5,88 mmól) 2-(l H-l,2,4-triazol-l-il)-acetofenon acetonitril és benzol 2:1 térfogatarányú elegyéből 15 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 4,0 ml (37,64 mmól) 2-metil-2-butént, majd az így kapott reakcióelegyet a Hannovea Co., Inc. cég által szállított, 450 W-os, közepes nyomású higanygőzlámpával 15 órán át besugározzuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 409,7 mg (27%) mennyiségben a 102 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,76 (3H, szingulett),
1,26 (3H, dublett, J = 6,4 Hz),
1,36 (3H, szingulett),
4.64 (IH, dublett, J = 14,1 Hz),
4,82 (IH, kvartett, J = 6,4 Hz),
5,10 (IH, dublett, J = 14,1 Hz),
7,1-7,3 (5H, széles multiplett),
7.65 (IH, szingulett),
7,76 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 258 [(M+l)+], 188, 175, 152, 144, 129.
40-44. példák
A 39. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek.
40. példa
2-(4-Izopropil-feni l)-2-[(1 Η-1,2,4-triazol- l-il)-metil]-3,3,4-trimetil-oxetán 4,4%-os hozammal, olvadáspontja 53-60 “C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,76 (3H, szingulett),
1,20 (6H, dublett, J = 6,85 Hz),
1,26 (3H, dublett, J = 6,45 Hz),
1,35 (3H, szingulett),
2,84 (IH, szeptett, J = 6,85 Hz),
4.62 (IH, dublett, J= 14,1 Hz),
4,81 (IH, kvartett, J = 6,45 Hz),
5,10 (IH, dublett, J= 14,1 Hz),
6,96-7,12 (4H, széles multiplett),
7,69 (IH, szingulett),
7,74 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 299 (M+), 230, 217.
41. példa
2-(4-Metoxi-feniI)-2-[( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-3,3,4-trimetil-oxetán olaj formájában, 2,5%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,75 (3H, szingulett),
1.26 (3H, dublett, J = 6,44 Hz),
1,34 (3H, szingulett),
3,76 (3H, szingulett),
4.63 (IH, J= 14,1 Hz),
4,81 (IH, kvartett, J = 6,44 Hz),
5,09 (IH, dublett, J= 14,1 Hz),
6.80 (2H, dublett, J = 8,87 Hz),
6,94-7,03 (2H, széles),
7,69 (IH, szingulett),
7.83 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 287 (M+), 218, 205, 135.
42. példa
2-(2,4-Diklór-fenil)-2-[( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-3,3,4-trimetil-oxetán 3,2%-os hozammal, olvadáspontja 85-104 °C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,92 (3H, szingulett),
1,24 (3H, dublett, J = 6,45 Hz),
1,44 (3H, szingulett),
4.81 (IH, kvartett, J = 6,45 Hz),
5,00 (IH, dublett, J = 14,3 Hz),
5.26 (IH, dublett, J = 14,3 Hz),
7,06 (IH, dublettek dublettje, J = 2,02 és 8,86 Hz),
7,16 (IH, dublett, J = 8,86 Hz),
7,32 (IH, dublett, J = 2,02 Hz),
7.63 (IH, szingulett),
7,94 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 325 (M+), 312, 243, 175.
43. példa
2-(4-Fluor-fenil)-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]3,3,4-trimetil-oxetán, 15%-os hozammal, olvadáspontja 108 °C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,74 (3H, szingulett),
1.26 (3H, dublett, J = 6,45 Hz),
1,36 (3H, szingulett),
4,65 (IH, dublett, J= 14,1 Hz),
4.83 (IH, kvartett, J = 6,45 Hz),
5,08 (IH, dublett, J= 14,1 Hz),
6,92-7,07 (4H, széles multiplett),
7,67 (IH, szingulett),
7,90 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 276 (M+), 206, 147.
HU 208 472 Β
44. példa
2-(4-Klór-fen i 1 )-2-[ (1 Η-1,2,4-triazol-1 -i 1 )-m e ti 1 ] 3,3,4-trimetil-oxetán 2%-os hozammal, olvadáspontja 111-114 ’C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,72 (3H, szingulett),
1,24 (3H, dublett, J = 6,35 Hz),
1,33 (3H, szingulett),
4,62 (1H, dublett, J = 14,2 Hz),
4,80 (1H, kvartett, J = 6,35 Hz),
5,06 (1H, dublett, J = 14,2 Hz),
6,8-7,24 (4H, széles multiplett),
7,65 (1H, szingulett),
7,91 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 292 (M+), 279, 222, 209.
45. példa
2-(2,4-Difluor~fenil)-3,3-dimetil-2-[(lH-l,2,4-triazol-I-il)-metil]-oxetán °C-on 6 ml benzolon addig buborékoltatunk át 2metil-propént, amíg a térfogatban mintegy 25%-os növekedés észlelhető. Ezután az oldathoz 6 ml acetonitrilt és 695,2 mg (3,115 mmól) 2',4'-difluor-2-(lH-l,2,4-triazol1 -il)-acetofenont adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 15 ’C-on a 39. példában ismertetett higanygőzlámpával 15 órán át besugározzuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 450 mg mennyiségben olyan keveréket kapunk, amely a cím szerinti vegyületből és reagálatlan kiindulási anyagból áll. Ezt a keveréket feloldjuk 5 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 0 ’C-on 200 mg (5,27 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott halványsárga maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így
197,1 mg (0,706 mmól, 23%) mennyiségben a 76-78 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ez a termék minden vonatkozásában azonos a 25. példában ismertetett módon előállított vegyülettel.
46. példa
2-(4-Fluor-fenil)-3,3-dimetil-2-[(lH-l,2,4-triazolJ-il)-metil]-oxetán
Ez a példa a cím szerinti vegyületnek fotoreakció útján való előállíthatóságát mutatja be.
A 39. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként 2-metil-propént és 4'-fIuor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-acetofenont használva 2%-os hozammal a 110 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,92 (3H, szingulett),
1,43 (3H, szingulett),
4,20 (1H, dublett, J = 5,6 Hz),
4,58 (1H, dublett, J = 5,6 Hz),
4.64 (1H, dublett, J = 14,1 Hz),
6.97 (2H, triplett, J = 8,86 Hz),
7,00-7,09 (2H, szeles multiplett),
7,68 (1H, szingulett),
7,99 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 261 (M+), 179, 123.
47. példa
8-(2,4-Difluor-feiiil)-7-oxa-8-[(]H-],2,4-triazol-lil)-metil]-biciklo[4.2.0]oktán
A 39. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként ciklohexént és 2',4'-difluor-2-( 1 Η-1,2,4-triazol- l-il)-acetofenont használva a cím szerinti vegyületet állíthatjuk elő 31 %os hozammal gyanta formájában, a 8-helyzetre vonatkoztatott sztereoizomerek 1:1 tömegarányú keverékeként.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,0-2,2 (széles multiplett),
2.64 (triplettek széles dublettje, J = 4,1 Hz),
3,03 (kvartett, J = 7,15 Hz),
4,52 (dublett, J = 14,5 Hz),
4.60 (multiplett),
4,70 (dublett, J = 14,5 Hz),
4.89 (dublett, J = 14,5 Hz),
5,11 (dublett, J= 14,5 Hz),
6.65- 6,96 (multiplett),
7,31 (dublettek kettős dublettje, J = 1,61, 8,05 és 8,05 Hz),
8,17 (szingulett),
7,95 (szingulett),
7,81 (szingulett),
7,81 (szingulett).
48. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-3,3,4,4-tetrametil-2-[(lH1.2.4- triazol-l-il)-metÍl]-oxetáii
A 39. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként 2,3-dimetil-2-butént és 2',4'-difluor-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-acetofenont használva 85 mg (15%) mennyiségben a 100-101 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,93 (3H, dublett, J= 1,61 Hz),
1,27 (3H, szingulett),
1,42 (3H, szingulett),
1.58 (3H, szingulett),
4.58 (1H, dublettek dublettje, J = 1,61 és 14,10 Hz),
4.90 (1H, dublett, J = 14,10 Hz),
6.65- 6,82 (2H, multiplett),
7,20 (1H, dublettek kettős dublettje, J = 2,01, 9,01 és 9,01 Hz),
7.60 (1H, szingulett),
7.91 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): (M+), 294, 279, 224, 205, 167, 149, 141.
49. példa (2R*, 4R*)-2-(4-Fliior-feiiil)-3,4-dimetil-2-[(JH1.2.4- triazol-1 -il)-metil]-oxetán
HU 208 472 B
A 39. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként cisz-2-butént és 950 mg (5,68 mmól) 4'-fluor-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)acetofenont használva 80 mg (5,3%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, a 3helyzetre vonatkoztatott sztereoizomerek 1:1 tömegarányú elegyeként.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,69 (dublett, J = 7,25 Hz),
1,16 (dublett, J = 6,45 Hz),
1.37 (dublett, J = 6,45 Hz),
2,79 (kvintett, J = 7,25 Hz),
3,15 (kvintett, J = 7,25 Hz),
4,39 (dublett, J = 14,50 Hz),
4,50 (multiplett),
4,60 (multiplett),
4,59 (dublett, J= 14,1 Hz),
4,73 (dublett, J = 14,50 Hz),
4,92 (dublett, J= 14,1 Hz),
6.91- 7,15 (multiplett),
7,21-7,32 (multiplett),
7,76 (szingulett),
7,94 (szingulett),
7,98 (szingulett),
8,27 (szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 261 (M+), 206, 179, 148, 133, 123.
50. példa
I-(4-Metil-fenil)-2-[(lH-l,2,4-triazoTl-il)-metil]oxetán ml dimetil-szulfoxidhoz hozzáadunk 0,98 g (25,5 mmól) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd a kapott keveréket 80 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően jeges hűtés közben a keverékhez 5,62 g (25,5 mmól) trimetil-szulfoxóniumjodidot adagolunk, ezután pedig a kapott keveréket szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Az utóbbi hőmérséklet elérése után a keveréket 30 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 2,2 g (11,6 mmól) 4'-etil-2(lH-l,2,4-triazol-l-il)-acetofenon 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 6 órán át keverjük, majd lehűtjük és 20 ml jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 200 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot 100-100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott 2,7 g olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,3 g (86,3%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
NMR-spektrum (CDCL3), δ p.p.m.:
2.37 (3H, szingulett),
2,6-2,7= (IH, multiplett),
2.91- 2,98 (IH, multiplett),
4,02-4,10 (IH, multiplett),
4,29 (IH, dublett, J= 14,7 Hz),
4,52 (IH, dublett, J = 14,7 Hz),
4.38- 1,46 (IH, multiplett),
7.22 (4H, szingulett),
7,98 (IH, szingulett),
8.22 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 229 (M+), 214, 198, 184, 172, 159J48, 119.
IR-spektrum (folyékony film): ymax cm’1: 3140, 2980, 2950, 1505, 1271.
51-57. példák
Az 50. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva állíthatók elő a következő vegyületek.
57. példa
2-(4-Klór-fenil)-2-[(lH-l ,2,4-triazol- l-il)-metil]oxetán 61 %-os hozammal, olvadáspontja 74-75 °C.
NMR-spektrum (CDCL3), δ p.p.m.:
2,62-2,75 (IH, multiplett),
2,95-3,05 (IH, multiplett),
6,06—4,14 (IH, multiplett),
4,30 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
4.39- 4,49 (IH, multiplett),
4,53 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
7.27 (2H, dublett, J = 8,46 Hz),
7,38 (2H, dublett, J = 8,46 Hz),
7.98 (IH, szingulett),
8.24 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 249 (M+), 169, 139.
52. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)- 2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán olaj formájában, 45%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
2,66-2,77 (IH, multiplett),
2,93-3,04 (IH, multiplett),
4,15-4,23 (IH, multiplett),
4,34 (IH, dublett, J = 14,9 Hz),
4,43-4,53 (IH, multiplett),
4,73 (IH, dublett, J = 14,9 Hz),
6,81-6,93 (2H, multiplett),
7.39- 7,48 (IH, multiplett),
7,94 (IH, szingulett),
8.27 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 251 (M+), 170, 141.
53. példa
2-(4-Izopropil-fenil)-2-[( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán olaj formájában, 87%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1.27 (6H, dublett, J = 7,3 Hz),
2,17-2,72 (IH, multiplett),
2,90-3,01 (2H, multiplett),
4,02-4,07 (IH, multiplett),
4,29 (IH, dublett, J= 14,7 Hz),
4,38-4,47 (IH, multiplett),
4,52 (IH, dublett, J= 14,7 Hz),
7.27 (4H, szingulett),
7.99 (IH, szingulett),
8.25 (IH, szingulett),
Tömegspektrum (m/z): 257 (M+), 175, 147.
HU 208 472 Β
54. példa
2-[4-(Tri fi uor-meti I)-feni 1 ]-2-[ (1 Η-1,2,4-triazol-1 il)-metil]-oxetán olaj formájában, 42%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
2.66- 2,72 (IH, multiplett),
3,00-3,11 (IH, multiplett),
4,07-4,15 (IH, multiplett),
4,32 (IH, dublett, J = 14,9 Hz),
4,40-4,48 (IH, multiplett),
4,57 (IH, dublett, J = 14,9 Hz),
7,47 (2H, dublett, J = 8,1 Hz),
7,68 (2H, dublett, J = 8,1 Hz),
7,99 (IH, szingulett),
8,27 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 283 (M+), 201, 173.
55. példa
2-(4-Fluor-fenil)-2-[(lH-l ,2,4-triazol-l-il)-metil]oxetán 55%-os hozammal, olvadáspontja 65-66 °C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
2.61- 2,81 (IH, multiplett),
2.94- 3,04 (IH, multiplett),
4,06-4,16 (IH, multiplett),
4,30 (IH, dublett, J = 14,7 Hz),
440-4,48 (IH, multiplett),
4,53 (IH, dublett, J = 14,7 Hz),
7,06-7,12 (2H, multiplett),
7,27-7,33 (2H, multiplett),
7,99 (IH, szingulett),
8.25 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 233 (M+), 151, 123.
56. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-2-[( 1 Η-1,2,4-triazol- l-il)-metil]-oxetán 46%-os hozammal, olvadáspontja 66-67 °C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
2.61- 2,71 (IH, multiplett),
2,90-3,02 (IH, multiplett),
3,82 (3H, szingulett),
4,04-4,14 (IH, multiplett),
4,30 (IH, dublett, J = 14,7 Hz),
4,44-4,47 (IH, multiplett),
4,51 (IH, dublett, J = 14,7 Hz),
6,93 (2H, dublett, J = 8,86 Hz),
7.25 (2H, dublett, J = 8,86 Hz),
7,98 (IH, szingulett),
8,21 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 245 (M+), 163, 135.
57. példa
2-[4-KIór-2-(fluor-metiI)-feniI]-2-[(lH4,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán olaj formájában, 59%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
2.66- 2,77 (IH, multiplett),
2.94— 3,04 (IH, multiplett),
4,08-4,23 (IH, multiplett),
4,34 (IH, dublett, J= 14,7 Hz),
4,39-4,51 (IH, multiplett),
4,73 (IH, dublett, J= 14,7 Hz),
7,08-7,18 (2H, multiplett),
7.37- 7,43 (IH, multiplett),
7,94 (IH, szingulett),
8,27 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 245 (M+), 163, 135.
58. példa
2-(4-Metil-fenil)-2-[1-(1,2,4-triazol-I-il )-etil]-oxetáti
Az 50. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 4'-metil-2(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propiofenont használunk. így 49,3%-os hozammal olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet a triazol-csoport vonatkozásában különböző' konfigurációjú sztereóizomerek közelítőleg 2:1 tömegarányú elegyeként.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1.33 (dublett, J = 7,25 Hz),
2,37 (szingulett),
2,44-2,53 (multiplett),
2,70-2,80 (multiplett),
3,98M,06 (multiplett),
4.37- 4,47 (multiplett),
4,74 (kvartett, J = 7,25 Hz),
7,20 (szingulett),
7,99 (szingulett),
8.34 (szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 243 (M+), 228, 213, 147, 119.
59. példa
2(2,4-Difluor-fenil)-2-[(lH-l,2,4-triazoTl-H)-metil]-oxetán ml dimetil-szulfoxidhoz hozzáadunk 101 mg (4,2 mmól) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott keveréket 80 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően a keveréket lehűtjük, majd hozzáadunk 928 mg (4,2 mmól) trimetilszulfoxónium-jodidot. Ezt követően a kapott keverék hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezután a keverékhez 501 mg (2,11 mmól) 2-(2,4-difluor-fenil)-2[(1,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxiránt adunk. Az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 16 órán át keverjük, majd lehűtjük és 50 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexánt és etil-acetát 2:3 térfogatarányú elegyét használva, így 238 mg (45%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Ez a termék azonos minden vonatkozásban az 52. példa szerint kapott termékkel.
60. példa
5-Oxa-4-fenil-4-[(l,2,4-tríazol-l-il)-metil]-spiro[2.3 [hexán
Jeges hűtés közben 69,8 mg (0,207 mmól) 1-[142
HU 208 472 Β (metán-szulfonil-oxi-metil)-ciklopropán-1 -il [ 1 -fenil-2(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-etanol dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 33,2 mg (0,496 mmól) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5 mg (9,9%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,3-0,9 (4H, multiplett),
4.37 (IH, dublett, J = 5,46 Hz),
4,44 (IH, dublett, J = 14,80 Hz),
4,54 (IH, dublett, J = 5,46 Hz),
4,85 (IH, dublett, J = 14,80 Hz),
7,19-7,41 (5H, multiplett),
7,88 (IH, szingulett),
8,32 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 242 (M+), 188, 172, 159.
61. példa (2R* 3S* 4S*)-2-(4-Klór-fenil)-3,4-dimetil-2[(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán
Jeges hűtés közben 200 mg (0,59 mmól) (2R*, 3S*, 4S*)-2-(4-klór-fenil)-3-metil-4-(metán-szulfonil-oxi)l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-pentanol 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 28 mg (1,003 mmól) 60 tömeg%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet a 60. példában ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk. így 32,3 mg (19,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,73 (3H, dublett, J = 7,25 Hz),
1,06 (3H, dublett, J = 6,04 Hz),
2,66 (IH, kvintett, J = 7,25 Hz),
4,26 (IH, multiplett),
4,31 (IH, dublett, J = 14,9 Hz),
7,30 (2H, dublett, J = 8,66 Hz),
7,40 (2H, dublett, J = 8,66 Hz),
8,01 (IH, szingulett),
8.38 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 278 [(M+l)+], 222, 195, 139.
62-66. példák
A 61. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva állíthatók elő a következő vegyületek.
62. példa (2R*, 3R*, 4S*)-2-(2-Klór-fenil)-3,4-dimetíl-2[(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán 8,0%-os hozammal, olvadáspontja 75-118 ’C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1.39 (3H, dublett, J = ó’,04 Hz),
1,42 (3H, dublett, J = 4,88 Hz),
3,14 (IH, kvintett, J = 7,66 Hz),
4,60 (IH, dublett, J= 14,5 Hz),
4.74 (IH, dublett, J - 14,5 Hz),
4.92 (IH, kvintett, J = 6,54 Hz),
7,10 (2H, dublett, J = 8,46 Hz),
7,26 (2H, dublett, J = 8,46 Hz),
7,83 (IH, szingulett),
8,13 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 277 (M+), 222, 195, 139.
63. példa (2R*, 3R*, 4R*)-2-(4-Klór-fenil)-3,4-dimetil-2[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán 70%-os hozammal, olvadáspontja 113-121 ’C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1.37 (3H, dublett, J = 5,64 Hz),
1.38 (3H, dublett, J = 7,65 Hz),
2.77 (IH, kvintett, J = 7,25 Hz),
4,51-4,64 (IH, multiplett),
4,49 (IH, dublett, J = 14,3 Hz),
4.93 (IH, dublett, J = 14,3 Hz),
7,08 (2H, dublett, J = 8,46 Hz),
7,25 (2H, dublett, J = 8,46 Hz),
7.78 (IH, szingulett),
8,05 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 278 [(M+l)+], 222, 195, 139.
64. példa (2R*, 3S*, 4R*)-2-(4-Bróm-fenil)-3,4-dimetil-2[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán olaj formájában, 62,3%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,70 (3H, dublett, J = 7,66 Hz),
1.16 (3H, dublett, J = 6,45 Hz),
3.16 (IH, kvintett, J = 7,66 Hz),
4.38 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
4,40M,54 (IH, multiplett),
4,72 (IH, dublett, J= 14,5 Hz),
7,19 (2H, dublett, J = 8,66 Hz),
7,52 (2H, dublett, J = 8,66 Hz),
7,95 (IH, szingulett),
8,30 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 322 [(M+l)+], 303, 266, 241, 185.
65. példa (2R*. 3S*, 4R*)-2-[4-(Trifluor-metil)-fenil]-3,4-dimetil-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán olaj formájában, 46%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDCI3), δ p.p.m.:
0,71 (3H, dublett, J = 7,7 Hz),
1.17 (3H, dublett, J =: 6,4 Hz),
3,23 (IH, kvintett, J - Ί,Ί Hz),
4.40 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
4,43M,48 (IH, multiplett),
4.75 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
HU 208 472 Β
7,44 (2Η, dublett. J = 8.1 Hz),
7.65 (2H, dublett, J = 8,1 Hz),
7.95 (1H, szingulett),
8,30 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 312 [(M+1)+], 229, 173.
66. példa (2R*, 3R*)-2-[4-Klór-2-(fluor-metil)-fenil]-3,4-dimetil-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán 93%-os hozammal, olvadáspontja 115-116 ’C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,30-1,41 (6H, multiplett),
2,72-2,84 (1H, multiplett),
4,54-4,8 (1H, multiplett),
4.65 (1H, dublett, J = 13,31 Hz),
4.95 (1H, dublett, J = 13,31 Hz),
6,98-7,38 (3H, multiplett), ·
7,72 (1H, szingulett),
8,07 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 296 [(M+l)+], 256, 240, 215, 159.
67. példa (2R\ 3S*, 4R*)-2-(4-Klór-fenil)-3,4-dimetil-2[(I Η-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán ’C-on 107 mg (0,351 mmól) 2-(4-klór-fenil-)-3,4dimetil-2-(metán-szulfonil-oxi-metil)-oxetán, 51,5 mg (0,746 mmól) lH-l,2,4-triazol és 45,6 mg (0,304 mmól) nátrium-jodid 10 ml dimetil-imidazolidinonnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 38 mg (0,950 mmól) 60 tömeg%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át és ezután 90 ’C-on további 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizes nátrium-tioszulfát-oldatot adunk, majd etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 76,3 mg (78%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ez a vegyület azonos a 20. példa szerint előállított vegyülettel minden vonatkozásban.
68. példa (2R* 3S* 4R*)-2-(4-Klór-fenil)-3,4-dimetil-2[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán-nitrátsó
300 mg (1,08 mmól), a 20. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*, 4R*)-2-(4-klór-fenil)-3,4dimetil-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán 5 ml dietil-éter és 1 ml metanol elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,19 ml, közel 61 %-os tömény vizes salétromsavat, majd az így kapott reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot összekeverjük dietil-éter és hexán elegyével, majd a kivált kristályokat kiszűrjük. így 351 mg (95,4%) mennyiségben a 129-142 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C[4H,7C1N4O4 képlet alapján:
számított: C% = 49,35, H% = 5,03, Cl% = 10,40, N% = 16,44;
talált: C% = 49,28, H% = 5,15, Cl% = 10,32, N% = 16,64.
69. példa (2R*, 3S* 4R*)-2-(4-Klór-fenil)-3,4-dimetil-2[(]H-],2,4-tríazol-l-il)-metil]-oxetán-oxalátsó
300 mg (1,08 mmól), a 20. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*, 4R*)-2-(4-klór-fenil)-3,4diinetil-2-[( 1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán 5 ml etil-acetáttal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 97,2 mg oxálsav etil-acetáttal készült oldatát, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Szárítás után 229 mg (57,7%) mennyiségben a 135-144 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr) γηιΜ cm-1: 3424, 3119, 2908, 2516, 1967, 1731, 1610.
NMR-spektrum (dimetil-szulfoxid, hexadeuterált), δ p.p.m.:
0,61 (3H, dublett, J = 7,25 Hz),
1,09 (3H, dublett, J = 6,45 Hz),
3,18 (1H, kvintett, J = 7,65 Hz),
3,37 (széles szingulett),
4,51 (1H, triplett, J = 7,25 Hz),
4,60 (1H, dublett, J= 14,5 Hz),
4,89 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),
7.34 (2H, dublett, J = 8,86 Hz),
7.41 (1H, dublett, J = 8,86 Hz),
7,88 (1H, szingulett),
8.34 (1H, szingulett).
70. példa
2-(2,4-Diklór-fenil)-3,3,4-trimetil-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil ]-oxelán
400 mg (0,95 mmól) 2-(2,4-diklór-fenil)-3,3-dimetil4-(mezil-oxi)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 84 mg (2,1 mmól) 60 tömeg%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet 90 ’C-on 2-órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd jeges vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot hexánnal mossuk, amikor 262,4 mg mennyiségben nyers terméket kapunk. Ezt azután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 220,7 mg (71,4%) mennyiségben a 118-125 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez a vegyületet a 42. példa szerinti vegyületnek a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott sztereoizomerje.
Tömegspektrum (m/z): 328, 326,290, 256, 243,173.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,06 (3H, szingulett),
1.42 (3H, szingulett),
1,49 (3H, dublett, J = 6,3 Hz),
HU 208 472 B
4.36 (1H, kvartett, J = 6,3 Hz),
4,83 (1H, dublett. J = 14,2 Hz),
5.36 (1H, dublett, J= 14,2 Hz),
7,10 (1H, dublettek dublettje, J = 2,2 és 8,4 Hz),
7,28 (1H, dublett, J = 8,4 Hz),
7,35 (1H, dublett, J = 2,2 Hz),
7,63 (1H, szingulett),
7,99 (1H, szingulett).
71. példa (2R* 3S*, 4R*)-2-(4-Klór-fenil)-3,4-dimetil-2[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán
245 mg (1 mmól) 2-(klór-mctil)-2-(4-klőr-fenil)-3,4dimetil-oxetán (a 4S*- és 4R*-izomerek 3:1 tömegarányú elegye) oldatához hozzáadunk 26 mg (0,38 mmól) lH-l,2,4-triazolt és 26 mg (0,19 mmól) kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 130 °C-on 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd jeges vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes ammónium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott 260 mg maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 56,2 mg (81%) mennyiségben a 111-118 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum (m/z): 278 [(M+l)+], 222, 195, 141.
72-75. példák
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva állíthatók elő a következő vegyületek.
72. példa (2R*, 3S*, 4S*)-2-(2,4-Difluor-fenil)-4-izopropil3-metil-1 -[(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán-hidrogén oxalátsó, 5%-os hozammal, olvadáspontja 140Ϊ45 ’C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,69 (3H, dublett, J = 7 Hz),
0,88 (3H, dublettek dublettje, J = 2,5 és 7 Hz),
0,90 (3H, dublett, J = 7 Hz),
1,25 (1H, multiplett),
2,79 (1H, multiplett),
3,61 (1H, dublettek dublettje, J = 7,5 és 9,5 Hz),
4,40 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),
4,78 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),
6,8-7,0 (2H, multiplett),
7,60 (1H, dublettek triplettje, J - 7 és 9 Hz),
7,87 (1H, szingulett),
8,19 (1H, szingulett).
73. példa (2R*, 3R*, 4S*)-l-(2,4-Difluor-fenil)-4-izopropil3-m etil -2- [(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán-hidrogén-oxalátsó 5%-os hozammal, olvadáspontja 151154 ’C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,81 (3H, dublett, J = 6^5 Hz),
1,02 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
1.47 (3H, dublett, J = 6.5 Hz),
2,29 (1H, multiplett),
3,19 (1H, multiplett),
4.17 (1H, dublettek dublettje, J = 8,5 és 10,5 Hz),
4.65 (1H, dublett, J= 13 Hz),
4,92 (1H, dublett, J = 13 Hz),
6,7-7,2 (3H, multiplett),
7,52 (1H, szingulett),
8,13 (1H, szingulett).
74. példa (2R*, 3R*, 4R*)-2-(2,4-Difluor-fenil)-4-izopropil3-metil-2- [(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán olaj formájában 35%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,77 (3H, dublett, J = 7 Hz),
0,93 (3H, dublett, J = 7 Hz),
1,40 (3H, dublettek dublettje, J = 1 és 7,5 Hz),
1,76 (1H, multiplett),
2.84 (1H, multiplett),
4,09 (1H, dublettek dublettje, J = 7 és 8 Hz),
4,67 (1H, dublettek dublettje, J = 1,5 és 14 Hz),
4,90 (1H, dublett, J= 14 Hz),
6,6-6,8 (2H, multiplett),
7,07 (1H, dublettek triplettje, J = 6,5 és 8,5 Hz),
7.66 (1H, szingulett),
8,03 (1H, szingulett).
75. példa (2R*, 3S*, 4R*)-3,4-Dimetil-2-fenil-2-[(lH-l,2,4triazol-1 -il)-metil]-oxetán olaj formájában, 27%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,61 (3H, dublett, J = 7,4 Hz),
1,08 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
3,09 (1H, multiplett),
4,28 (1H, dublett, J = 14,7 Hz),
4,32 (1H, multiplett),
4.67 (1H, dublett, J = 14,7 Hz),
7.21- 7,34 (5H, multiplett),
7.85 (1H, szingulett),
8.15 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 244 (M+l)+, 227, 188, 161.
76. példa (2R*, 3S*, 4R*)-2-(4-Fluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(1 H-l ,2,4-triazol-1 -il)-metil ]-oxe tán
A 71. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő olaj formájában 110 mg (38,3%) mennyiségben a cím szerinti vegyület.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,70 (3H, dublett, J = 7,65 Hz),
1.17 (3H, dublett, J = 6,44 Hz),
3.15 (1H, kvintett, J = 7,56 Hz),
4,38 (1H, dublett, J= 14,51 Hz),
4,39-4,52 (1H, multiplett),
4,73 (1H, dublett, J= 14,51 Hz),
7,08 (2H, triplett, J = 8,66 Hz),
7.22- 7,32 (2H, multiplett),
7,95 (1H, szingulett),
HU 208 472 Β
8,30 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 262 (M+l)+, 244. 218, 206, 179.
1. referenciapélda (3S*, 4R*)-4-(2,4-Difluor-fenil)-3-metil-5-( 1HJ ,2,4-triazol-]-il)-] ,4-pentán-diol és(2R*, 3S*)-2(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(IH-l,2,4-triazol-I-il)2,4-pentán-diol
200 mg (0,72 mmól), a 60-36468 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4triazol-l-il)-4-pentén-2-ol 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben kozzáadunk 2,2 ml (4,4 mmól), tetrahidrofuránnal készült 2 mólos borán-dimetil-szulfid-komplexet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután ezen a hőmérsékleten 15 percen át, majd 50 °C-on 20 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet megint lehűtjük jeges fürdőben, majd hozzáadunk 1 ml 15 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1 ml 30 vegyes%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percen át, majd 50-60 °C-on 2 órán át keverjük, végül etil-acetáttal hígítjuk és a kapott hígítást telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás után a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 5:1 és 10:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 30 mg mennyiségben olaj formájában a másodszor említett cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-elemzése azt mutatja, hogy ez a vegyület a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott A- és B-izomerek közel 1:1 tömegarányú elegye.
A-izomer: (főbb csúcsok)
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,80 (3H, dublettek dublettje, J = 7 és 3,5 Hz),
1,18 (3H, dublett, J = 6 Hz),
4,90 (2H, szingulett),
5,97 (1H, szingulett),
7,79 (1H, szingulett),
8,05 (1H, szingulett).
B-izomer: (főbb csúcsok)
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,76 (3H, dublettek dublettje, J = 7 és 1,5 Hz),
1,27 (3H, dublett, J = 6 Hz),
5,47 (1H, szingulett),
7,70 (1H, szingulett),
7,93 (1H, szingulett).
Az oszlopot ezután egymás után etil-acetáttal, majd 1 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal extraháljuk, amikor 139 mg mennyiségben az először említett cím szerinti vegyületet kapjuk. Az utóbbit etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 121-122 °C olvadáspontú tiszta mintát kapunk.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,78 (3H, dublettek dublettje, J = 7 és 1 Hz),
1,6-2,0 (2H, multiplett),
2,4 (1H, multiplett),
3.3- 1,0 (3H. multiplett).
4,62 (1H, dublett, J = 14 Hz),
4.93 (1H, dublettek dublettje, J = 14 és 1 Hz),
5,52 (1H, széles),
6.5- 7,0 (2H, multiplett),
7,43 (1H, dublettek triplettje, J = 9 és 7 Hz),
7.73 (1H, szingulett),
7.97 (1H, szingulett).
2. referenciapélda (2R*, 3S*, 4S*)-2-(2,4-Difluor-fenil)-4-(metánszulfonil-oxi)-3-metil-l-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ll)-2pentanol
2.a) (2R*. 3S*, 4S*)-2-(2,4-Difluor-fenil)-4,5-epoxi-3-metil-1-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-2-pentanol °C-on 960 mg (3,44 mmól), a 60-36468 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lHl,2,4-triazol-l-il)-4-pentén-2-ol 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 1,360 g (6,19 mmól) 80%-os tisztaságú 3-klór-peroxid-benzoesavat, majd az adagolás után 5 perccel a reakcióelegyet keverni kezdjük és ezt a keverést szobahőmérsékleten 1 éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, majd a hígítást egymás után vizes nátrium-szulfit-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás után a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyület kisebb polaritású A-sztereoizomerjéből 320 mg-ot (ennek olvadáspontja 160-180 °C), míg a cím szerinti vegyület nagyobb polaritású B-sztereoizomerjéből 206 mg-ot (olaj) kapunk.
A-sztereoizomer (2R* 3S*, 4S*):
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,82 (3H, dublett, J = 7,3 Hz),
1.74 (1H, kvintett, J = 7,3 Hz),
2,54 (1H, dublettek dublettje, J = 4,0 és 2,8 Hz),
2.89 (1H, triplett, J = 4,4 Hz),
3.3- 3,4 (1H, multiplett),
4.90 (2H, AB-dublett, J = 14,5 Hz),
5,06 (1H, széles szingulett),
6.6- 6,8 (2H, multiplett),
7.3- 7,5 (1H, multiplett),
7.79 (1H, szingulett),
7.80 (1H, szingulett).
B-sztereoizomer (2R* 3S*, 4R*):
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,94 (3H, dublett, J - 6,9 Hz),
1,86 (1H, kvintett, J = 6,9 Hz),
2.74 (1H, dublettek dublettje, J = 4,8 és 2,8 Hz),
2.98 (1H, triplett, J = 4,8 Hz),
3,2-3,3 (1H, multiplett),
4.80 (2H, AB-dublett, J = 13,7 Hz),
4,92 (1H, szingulett),
7.6- 7,8 (2H, multiplett),
HU 208 472 Β
7.3- 7,5(1 H, multiplett),
7,78 (1Η, szingulett),
7.86 (1H, szingulett).
2.b) (2R*, 3S*. 4S*)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-metil1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-2,4-pentán-diol
Nitrogéngáz-atmoszférában jeges hűtés és keverés közben 320 mg (1,08 mmól), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (2R*, 3S*, 4S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-4,5-epoxi-3-metil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 il)-2-pentanol (A-sztereoizomer) 20 ml dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 84 mg (2,16 mmól) lítium-alumínium-hidridet, majd 10 perc elteltével a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd lassan 1 ml vizet adunk hozzá és ezután 10 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagot a reakcióelegyből Celite márkanevű szűrési segédanyagot használva kiszűrjük, majd a kiszűrt anyagot etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot elegyítjük, szárítjuk és az oldószertől megszabadítjuk csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát, kloroform és hexán 5:5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 240 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,80 (3H, dublettek dublettje, J = 6,9 és 3,0 Hz),
2,00 (1H, dublettek kvartettje, J = 6,9 és 1,6 Hz),
3.86 (1H, dublettek kvartettje, J = 6,9 és 1,6 Hz),
4,62 (1H, dublett, J = 14 Hz),
4,93 (2H, szingulett),
6,7-6,9 (2H, multiplett),
7,50 (1H, dublettek triplettje, J = 8,9 és 6,5 Hz),
7,82 (1H, szingulett),
8,13 (1H, szingulett).
2.c) (2R*, 3S*, 4S*)-2-(2,4-Difluor-fenil)-4-(metán-szulfonil-oxi)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2pentanol °C-on 213 mg (0,72 mmól), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (2R*, 3S*, 4S*)-2-(2,4difluor-fenil)-3-metil-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-1 -il)-2,4-pe ntán-diol 4 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 140 mg (1,22 mmól) metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük. Ezt követjük a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot összekeverjük híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. Az ekkor kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 270 mg mennyiségben olaj formájában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,79 (3H, dublettek dublettje, J = 6,5 és 0,8 Hz),
1,49 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
2,6-2,8 (1H, multiplett),
3,08 (3H, szingulett),
4,85 (2H, AB-dublett, J = 13,9 Hz),
5.3- 5,4 (1H, multiplett),
6,6-6,8 (2H, multiplett)
7.2- 7,4 (1H, multiplett),
7,76 (1H, szingulett),
7,81 (1H, szingulett).
3. referenciapélda (2R*, 3R*)-2-(2,4-Difhior-fenil)-4,5-epoxi-3-metiT l-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-2-pentanol
514 mg (1,84 mmól), a 60-36468 számú japán közrebocsátást iratban ismertetett módon előállítható (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4triazol-l-il)-4-pentén-2-ol 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 635 mg (3,13 mmól) 85%os tisztaságú 3-klór-peroxi-benzoesavat, majd 5 perc elteltével a reakcióelegyet szobahőmésékletre melegedni hagyjuk és ezután ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után vizes nátrium-szulfit-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 472 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként.
A termék a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott kétféle sztereoizomer közel 3:1 tömegarányú elegye.
Etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás a 106-109 °C olvadáspontú fő izomert adja.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,30 (3H, dublett, J = 6 Hz),
1.90 (1H, széles kvintett),
2,00 (1H, dublettek, dublettje, J = 4 és 3 Hz),
2,35 (1H, triplett, J = 4 Hz)
2,85 (1H, multiplett),
4,53 (1H, dublett, J = 14 Hz),
4,89 (1H, dublettek dublettje, J = 14 és 1,5 Hz),
4,9 (1H, széles),
6,5-7,0 (2H, multiplett),
7.3- 7,7 (1H, multiplett),
7,79 (1H, szingulett),
7.91 (1H, szingulett).
4. referenciapélda (2R*, 3R* 4S*)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-metil-l(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-2,4-pentán-diol Nitrogéngáz-atmoszférában 207 mg (0,70 mmól) (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-4,5-epoxi-3-metil-l(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol (a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítva, a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatva izomerek közel 3:1 tömegarányú elegye) 4 ml dietil-éterrel készült oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 53 mg (1,40 mmól) lítiumalumínium-hidridet, majd 10 perc elteltével a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd lassan hozzáadunk 1 ml vizet és ezután 10 percen át keverjük. Ezt követően
HU 208 472 Β az oldhatatlan anyagot Celite márkanevű szűrési segédanyagot használva kiszűrjük, majd a maradékot etil-acetáttal mossuk. A mosófolyadékot és a szűrletet egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát, kloroform és hexán 5:5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 160 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ez a vegyület a 4-helyzetű szénatomra, vonatkoztatott kétféle sztereoizomer közel 3:1 tömegarányú elegyeBenzol és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után a 145-146 °C olvadáspontú fő izomert kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,05 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
1,25 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
2,20 (1H, dublettek kvartettje, J = 6,5 és 1 Hz),
3,03 (1H, széles szingulett),
3,74 (1H, széles kvartett, J = 6,5 és 1 Hz),
4,51 (1H, dublett, J = 14 Hz),
4,77 (1H, dublettek dublettje, J = 14 és 1 Hz),
5,33 (1H, szingulett),
6,5-7,0 (2H, multiplett),
7,1-7,6 (1H, multiplett),
7,65 (1H, szingulett),
7,89 (1H, szingulett).
5. referenciapélda (2R* 3R*)-3-(2,4-Diklór-fenil)-3-hidroxi-2-metil4-( 1,2,4-triazol-l-il)-bután és (2S*, 3R*)-3-(2,4diklór-fenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(lH-l,2,4-triazoll-il)-bután
139 mg (0,45 mmól), a 60-36468 számú japán közrebocsátási iratban előállítható, (2R*, 3S*)-4-(2,4-diklór-fenil)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-4-pentén2-olból és (2R*, 3R*)-izomerjéből 1:1 arányban álló elegy tetrahidrofurán és víz 5:2 térfogatarányú elegyébó'l 2,8 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 290 mg (1,32 mmól) nátrium-metaperjodátot és 1 mg ozmiumtetraoxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot 4 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 4:5 térfogatarányú elegyét használva. így 27 mg mennyiségben (2R*, 3R:|í)-izomert, 25 mg mennyiségben a (2R*, 3R*)-izomer és a (2S*, 3R*)-izomer elegyét, és végül 31 mg mennyiségben (2S*, 3R*)-izomert kapunk a megadott sorrendben.
A (2R*, 3R*)-izomer benzolból végzett átkristályosításakor (150-151 °C olvadásponté tiszta mintát kapunk.
A (2S* 3R*)-izomer benzol és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosításakor 155-157 °C olvadáspontú tiszta mintát kapunk.
(2/?:|:, 3R*')-izomer;
IR-spektrum (CHC13) ymax cm-1: 3400, 1715.
NMR-spektrum (CDCI3), δ p.p.m.:
0,96 (3H dublett, J = 7 Hz),
3,47 (1H, dublettek kvartettje, J = 7 és 3 Hz),
4,64 (1H, dublett, J = 14 Hz),
5.30 (1H, széles),
5,42 (1H, dublett, J= 14 Hz),
7,11 (1H, dublettek dublettje, J = 8 és 2 Hz),
7.31 (1H, dublett, J = 2 Hz),
7.52 (1H, dublett, J = 8 Hz)
7,77 (1H, szingulett),
7.85 (1H, szingulett),
9,88 (1H, dublett, J = 3 Hz).
(2S* 3R*)-izomer:
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,40 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3.52 (1H, dublettek kvartettje, J = 7 és 1,5 Hz),
4,50 (1H, dublett, J = 14 Hz),
5,42 (1H, dublett, J = 14 Hz),
5,5 (1H, széles),
7,11 (1H, dublettek dublettje, J = 8 és 2 Hz),
7,35 (1H, dublett, J = 2 Hz),
7,54 (1H, dublett, J = 8 Hz),
7,77 (1H, szingulett),
7.86 (1H, szingulett),
9.39 (1H, dublett, J= 1,5 Hz).
6. referenciapélda (2S* 3R*)-3-(2,4-Diklór-fenil)-2-metil-4-( 1H1,2,4-triazol-1-il)-1,3-bután-diol és (2R*, 3R*)-3(2,4-diklór-fenil)-2-metil-4-(l H-l,2,4-triazol-1-il)1,3-bután-diol
Jeges hűtés és keverés közben a (2R*, 3R*)-3-(2,4dikl ór-fen il)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 Η-1,2,4-triazol-1il)-butanál és (2S*, 3R*)-izomerje 1:1 tömegarányú, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállítható elegyéből 85 mg 1,5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 15 mg nátrium-bór-hidridet, majd 10 perc elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk. Ezután a kapott hígítást telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázisból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers terméket 3 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 31 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület (2R*, 3R*)-izomerjét kapjuk.
Az utóbbi benzol és hexán elegyéből végzett átkristályosításakor 120-122 °C olvadáspontú tiszta mintát kapunk.
Az oszlopot ezután 7 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, amikor 33 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület (2S*, 3R*)-izomerjét kapjuk.
Az utóbbi benzol és hexán elegyéből végzett átkristályosításakor 176-177 °C olvadásponté tiszta mintát kapunk.
(2R*, 3R*)-izomer:
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1.39 (3H, dublett, J = 7 Hz),
2,85 (1 multiplett),
3.40 (1H, szingulett),
3,45 (1H, szingulett),
HU 208 472 B
4.50 (IH dublett, J= 14 Hz),
5,31 (IH, dublett, J= 14 Hz)
7,05 (IH, dublettek dublettje, J = 8 és 2 Hz),
7,25 (IH, dublett, J =2 Hz)
7,52 (IH, dublett, J = 8 Hz),
7.66 (IH, szingulett),
7,91 (IH, szingulett).
(2S*, 3R*)-izomer:
IR-spektrum (nujol), γ^,, cm-1: 3400, 3140.
NMR-spektrum (CDC13:CD3OD 1:1 arányú elegye), δ p.p.m.:
0,77 (3H, dublett, J = Hz),
2,9 (IH, multiplett),
3,6-4,3 (2, multiplett),
4,74 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
5,44 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
7,04 (IH, dublettek dublettje, J = 9 és 2 Hz),
7,30 (IH, dublett, J = 2 Hz),
7,48 (IH, dublett, J = 9 Hz),
7.67 (IH, szingulett),
8,07 (IH, szingulett).
7. referenciapélda (2R* 3S*)-2-(2,4-Diklór-fenil)-4-(metán-szulfoniloxi )-3-inetil-1-( 1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol °C-on keverés közben 74 mg (0,231 mmól) (2S*, 3R*)-3-(2,4-diklór-fenil)-2-metil-4-(lH-l,2,4-triazol1 -il)-1,3-bután-diol 2 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 61 mg (0,61 mmól) trietil-amint és 64 mg (0,56 mmól) metán-szulfonil-kloridot, majd 15 perc elteltével a reakcióelegyet híg vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal keverjük össze. Az így kapott keveréket ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 92 mg mennyiségben nyers terméket kapunk.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,70 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3,07 (3, szingulett),
2,9-3,4 (IH, multiplett),
4,22 (IH, dublettek dublettje, J = 10 és 5 Hz),
4,59 (IH, dublett, J = 14,5 Hz),
4,71 (IH, dublettek dublettje, J = 10 és 7 Hz),
5,18 (IH, széles),
5.51 (IH, dublett, J= 14,5 Hz),
7,04 (IH, dublettek dublettje, J = 8 és 2 Hz),
7,27 (IH, dublett, J = 2 Hz),
7,43 (IH, dublett, J = 8 Hz),
7,73 (IH, szingulett),
7,81 (IH, szingulett).
8. referenciapélda (2R* 4R*)-2-(4-Klór-fenil)-2-(etoxi-karbonil)-3,4dimetil-oxetán °C-on 200 ml benzolon addig buborékoltatunk át 2-butént, míg a benzolos oldat eredeti térfogatának közel 1,25-szörösére növekszik. Ezután 24,3 g (114,09 mmól) 4-klór-fenil-glioxilsav-etil-észtert adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet a 39. példában azonosított higanygőzlámpával 15 °C-on órán át besugározzuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradék szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 23,4 g (76%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek forráspontja 2,7 torr nyomáson 141— 142 ’C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,76 (dublett, J = 7,66 Hz),
1,23-1,31 (multiplett),
1.34 (dublett, J = 6,04 Hz),
2,83 (kvintett, J = 7,25 Hz),
3.55 (kvintett, J = 7,25 Hz),
4,16-4,32 (multiplett),
4.56 (kvintett, J = 6,45 Hz),
5,06 (kvintett, J = 7,25 Hz),
7,26-7,45 (multiplett).
Tömegspektrum (m/z): 268 (M+), 224, 213, 195, 178, 167.
9. referenciapélda (2R* 3S*, 4R*)-2-(4-Klór-fenil)-3,4~dimetil-2(hidroxi-metil)-oxetán és (2R*, 3R*, 4R*)-2-(4klór-fenil)-3,4-dimetil-2-(hidroxi-metil)-oxetán 0 °C-on a (2R*, 3R*, 4R*)-2-(4-klór-fenil-3,4-dimetil-2-(etoxi-karbonil)-oxetán és (2R*, 3S*, 4R*)izomerje 1:1 tömegarányú, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított elegyéből 920 mg (3,42 mmól) 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 3,2 ml (3,2 mmól), tetrahidrofuránnal készült 1 mólos lítium-alumínium-hidridoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez egymás után telített vizes ammóniumklorid-oldatot, majd 1 N vizes sósavoldatot adunk. A nyers termékeket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot bepárlása után szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 336,4 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület (2R*, 3S*, 4R*)-konfigurációjú A-izomerjét és 349,5 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület (2R*, 3R*, 4R*)-konfigurációjú B-izomerjét kapjuk.
A-izomer:
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,70 (3H, dublett, J = 7,66 Hz),
1.24 (3H, dublett, J = 6,44 Hz),
3,33 (IH, dublett, J = 7,66 Hz),
3,63 (IH, dublett, J = 12,08 Hz),
3,87 (IH, dublett, J = 12,08 Hz),
4,96 (IH, kvartettek dublettje, J = 6,44 és 7,66 Hz),
7.25 (2H, dublett, J = 8,46 Hz),
7.35 (2H, dublett, J = 8,46 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 223, 185, 181, 167, 153,
139.
B-izomer:
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1.36 (3H, dublett, J = 6,04 Hz),
HU 208 472 Β
1.36 (3H, dublett, J = 7,25 Hz),
2,18 (IH, dublettek széles dublettje, J = 5,53 és
7,25 Hz),
2,65 (IH, kvintett. J = 7,25 Hz),
3,71 (IH, dublettek dublettje, J = 5,53 és
12,09 Hz),
4,02 (IH, dublettek dublettje, J = 7,25 és
12,09 Hz),
4,56 (IH, kvartettek dublettje, J = 6,04 és 7,25 Hz),
7.24 (2H, dublett, J = 8,46 Hz),
7.33 (2H, dublett, J = 8,46 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 195,167, 139, 129,125, 115.
10. referenciapélda
2-(4-lór-fenil)-3,4-dimetil-2-(metán-szulfonil-oximetilfoxetán °C-on 123 mg (0,543 mmól) 2-(4-klór-fenil)-3,4dimetil-2-(hidroxi-metil)-oxetán 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához eló'ször 0,13 ml (1,68 mmól) metán-szulfonil-kloridot, majd 0,24 ml (1,708 mmól) trietil-amint adunk és ezt követó'en az így kapott reakcióelegyet 4 órán át keverjük. A keverés közben a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az így kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetét 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 107 mg (65%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,72 (3H, dublett, J = 7,25 Hz),
1,21 (3H, dublett, J = 6,44 Hz),
3,02 (3H, szingulett)
3.25 (IH, kvintett, J = 7,25 Hz)
4.33 (IH, dublett, J = 11,68 Hz),
4,60 (IH, dublett, J = 11,68 Hz),
5,04 (IH, kvartettek dublettje, J = 6,44 és 7,25 Hz),
7,28 (IH, dublett, J = 8,86 Hz),
7.37 (2H, dublett, J = 8,86 Hz).
11. referenciapélda (2R* 4R*)-2-(Klór-metil)-2-(4-klór-fenil)-3,4-dimetU-oxetán ’C-on 180 ml benzolon addig buborékoltatunk át 2-butént, míg a bezolos oldat eredeti térfogatának közel 1,25-szörösére nó'. Ezután az oldathoz 15 g (79,34 mmól) 4-klór-fenacil-kloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet a 39. példában azonosított higanygőzlámpával 15 órán át besugározzuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá. így 15,24 mg (78,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek forráspontja 132-133 ’C 3,2 torr nyomáson. NMR-spektrumából ítélve ez a vegyület a 3-helyzetű szénatomra vonatkoztatva alfa- és béta-izomerek közel 1:3 tömegarányú elegye.
Tömegspektrum (m/z): 246 [(M+2)+], 244 (M+), 195, 191M90, 165, 151, 141, 139.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,72 (dublett. J = 7,00 Hz),
1.24 (dublett, J = 6,40 Hz),
1.33 (dublett, J = 7,00 Hz),
1.34 (dublett, J = 6,40 Hz),
2,74 (kvartettek dublettje, J = 7,00 és 7,00 Hz),
3.24 (kvartettek dublettje, J = 7,54 és 7,54 Hz),
3.82 (dublett, J = 11,62 Hz),
3.90 (dublett, J = 11,62 Hz),
3.91 (dublett, J= 11,62 Hz),
4,00 (dublett, J = 11,62 Hz),
4,55 (kvartettek dublettje, J = 6,40 és 7,00 Hz),
5,05 (kvartettek dublettje, J = 6,40 és 7,00 Hz),
7,23-7,40 (multiplett).
12. referenciapélda (2R*, 3R*)-2-(4-Klór-fenil)-3-metil-2 (trimetil-szilil-oxi)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-4-pentén
900 mg (3,24 mmól) (2R*, 3R*)-3-metiI-2-(4-klórfenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pentanol 20 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,47 ml (19,4 mmól) trimetil-szilil-kloridot és 1,7 g (24,3 mmól) imidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet 50 ’C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 1,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers olajként.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,17 (9H, szingulett),
0,88 (3H, dublett, J = 6,7 Hz),
2,7-2,85 (IH, multiplett),
4,47 (IH, dublett, J= 14,7 Hz),
4.82 (IH, dublett, J= 14,7 Hz),
5,05-5,2 (2H, multiplett),
7,2-7,3 (4H, multiplett),
7,54 (IH, szingulett),
7,78 (IH, szingulett).
13. referenciapélda (2R* 3R*)-2-(4-Klór-fenil)-3-inetil-2-(trimetil-szilil-oxi)-l-(l H-l,2,4-triazol-l-il)-butanál Acetonos szárazjéggel végzett hűtés közben
190 mg (0,54 mmól) (2R*, 3R*)-3-metil-2-(4-klór-fenil )-2-(trimetil-szil il-oxi)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-4pentén 10 ml metanollal készült oldatán ózont fuvatunk át. A reakciót végpontját vékonyréteg-kromatográfiásan állapítjuk meg, miután elegendő mennyiségű elegyhez vizes nátrium-karbonát-oldatot adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot egymás után 10 tömeg%-os vizes nátrium-tioszulfátoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 140 mg (74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,17 (9H, szingulett),
HU 208 472 B
1,28 (3H, dublett, J = 6,9 Hz),
3,04 (IH, kvartett, J = 6,9 Hz),
4,48 (IH, dublett, J = 15 Hz),
4,67 (IH, dublett, J = 15 Hz),
7,04 (2H, dublett, J = 8,6 Hz),
7.27 (2H, dublett, J = 8,6 Hz),
7,55 (IH, szingulett),
7,88 (IH, szingulett),
9,325 (IH, dublett, J = 1,26 Hz).
14. referenciapélda (2R*3R*)-2-(4-Klór-fenil)-3-metil-2-(trimetil-szilil-oxi)-l-(lH-l,2,3-triazol-l-il)-4-pentanol
111,1 mg (0,316 mmól (2R*, 3R*)-3-metil-2-(4klór-fenil )-2-(trimetil-szilil-oxi)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-butanál 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,45 ml (0,38 mmól), hexánnal készült 0,84 mólos dietil-alumínium-klorid-oldatot, majd az így kapott keveréket acetonos szárazjéggel -78 °C belső' hó'mérsékletre lehűtjük. Ezt követó'en a keverékhez 1,39 mg (1,14 mmól), dietil-éterrel készült 0,82 mólos metil-magnézium-bromid-oldatot adagolunk, majd ugyanezen a hó'mérsékleten 3 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 85,4 mg (73%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. NMR-spektrumából ítélve ez a vegyület a 4-helyzetű szénatomra vonatkoztatott izomerek közel 1:5 tömegarányú elegye.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,087 (szingulett)
0,284 (szingulett),
0,77 (dublett, J = 6 Hz),
0,94 (dublett, J = 6,5 Hz),
0,94 (dublett, J = 6, Hz),
1.28 (dublett, J = 6,9 Hz),
2,0-2,1 (multiplett),
3,5-3,65 (multiplett),
4,14 (dublett, J= 13,8 Hz),
4,69 (dublett, J= 13,8 Hz),
4,7M,85 (multiplett),
6,74 (dublett, J = 8,67 Hz),
7,2-7,35 (multiplett),
7,88 (szingulett).
75. referenciapélda (2R* 3R*)-2-(4-Klór-fenil)-3-metil-l-(JH-l,2,4triazol-I-il)-2,4-pentán-diol
85,4 mg (0,233 mmól), a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2R*, 3R*)-3-metil-2-(4klór-fenil )-2-(trimeti 1-szil il-oxi)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 il)-4-pentanol 2,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,35 ml (0,35 mmól), tetrahidrofuránnal készült 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követó'en a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szufát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 64 mg (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMRspektrumából ítélve ez a vegyület a (2R*, 3R*. 4S*)izomer és a (2R*, 3R*, 4R*)-izomer közel 5:1 tömegarányú elegye.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,81 (dublett, J = 7 Hz),
1,01 (dublett, J = 7 Hz),
1.12 (dublett, J = 1 Hz),
1,25 (dublett, J = 7 Hz),
1,99 (kvartett, J = 7 Hz),
3.68 (kvartett, J = 7 Hz),
4,44 (AB-dublett, J = 15 Hz),
4,75 (AB-dublett, J= 15 Hz),
7,1-7,4 (multiplett),
7.68 (szingulett),
7,74 (S),
8,00 (szingulett).
16. referenciapélda
3-(4-Klór-fenil)-2,2-dimetiT3-hidroxi-4-( 1H-1,2,4triazol-l-il)-vajsav-etil-észter
2,0 g (30 mmól) cink és 0,14 g (1 mmól) réz(I)-bromid 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 30 ml (30 mmól), hexánnal készült 1,0 mólos dietil-alumínium-klorid-oldatot, majd ezután az így kapott keverékhez cseppenként beadagoljuk
1,33 g (6 mmól) 4'-klór-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-acetofenon és 6,7 g (30 mmól) 2-bróm-izovajsav-etil-észter 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd ezt követó'en vizet és 1 vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az ekkor kivált csapadékot Celite márkanevű szűrési segédanyaggal kiszűrjük, majd a kiszűrt anyagot etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd egymás után IN vizes sósavoldatottal, vizes ammónium-klorid-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően az elegyet szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 1,89 g (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Tömegspektrum (m/z): 337 (M+), 292, 252, 222, 139.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,21 (3H, szingulett),
1,21 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,23 (3H, szingulett),
4,10 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
4,63 (IH, dublett, J= 14 Hz),
5.13 (IH, dublett, J = 14 Hz),
5,37 (IH, széles szingulett),
7,05-7,40 (4H, multiplett),
7,65 (IH, szingulett),
7,92 (IH, szingulett).
HU 208 472 B
17-32. referenciapéldák
A 16. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.
17. referenciapélda
3-(2,4-Difl uor-fen il )-3-hi droxi-4-( 1 Η-1,2,4-triazol1-il) vajsav-oktil-észter olaj formájában, 42%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,50-1,70 (15 Hz, multiplett),
2,65 (1H, dublett, J = 15 Hz),
3,21 (1H, dublett, J= 15 Hz),
3,95 (2H, triplett, J = 6 Hz),
4,36 (1H, dublett, J= 13 Hz),
4,68 (1H, dublett, J = 13 Hz),
5.10 (1H, széles szingulett),
6,55-7,00 (2H, multiplett),
7.10- 7,80 (1H, multiplett),
7,81 (1H, szingulett),
8.15 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 395 (M+), 313, 201, 183.
18. referenciapélda
3-(2,4-Difluor-fenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(lH1.2.4- triazol-l-il)-vajsav-oktil-észter olaj formájában 42%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,70-1,95 (15H, multiplett),
3,28 (1H, kvartett, J = 7 Hz),
4.15 (2H, triplett, J = 6 Hz),
4,46 (1H, dublett, J = 13 Hz),
4,85 (1H, dublett, J = 13 Hz),
5.18 (1H, szingulett),
6.50- 6,95 (2H, multiplett),
7.10- 7,65 (1H, multiplett),
8.18 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 409 (M+), 327,224,215,197.
19. referenciapélda
3-(2,4-Difluor-fenil)-3-hidroxi-4-(lH-l,2,4-triazoll-il)-vajsav-etil-észter olaj formájában, 62%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1.10 (3H, triplett, J = 7 Hz),
2,65 (1H, dublett, J = 15 Hz),
3,20 (1H, dublett, J = 16 Hz),
3,99 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
4,39 (1H, dublett, J = 14 Hz),
4,68 (1H, dublett, J = 14 Hz),
5,25 (1H, széles szingulett),
6.50- 7,00 (1H, multiplett),
7,15-7,75 (1H, multiplett),
7,76 (1H, szingulett),
8,12 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 312 (M+), 229, 182, 141.
20. referenciapélda
3-(2,4-Difluor-fenil)-3-hidroxi-2-metil-3-(lH1.2.4- triazol-l-il)-vajsav-etil-észter olaj formájában, 58%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC1?), δ p.p.m.:
0,90 (3H, dublett, J = 7 Hz),
1,23 (3H, triplett, J = 7 Hz),
3.19 (1H, kvartett, J = 7 Hz),
4,13 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
4.41 (1H, dublett, J = 13 Hz),
4,77 (1H, dublett, J = 13 Hz),
5,10 (1H, széles szingulett),
6,45-7,00 (2H, multiplett),
7,20-7,65 (1H, multiplett),
7,66 (1H, szingulett),
7,95 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 325 (M+), 243, 224, 197, 182, 141.
21. referenciapélda
3-(2,4-DifIuor-fenil)-2-etil-3-hidroxi-4-( 1 Η-1,2,4triazol- 1 -il)-vajsav-etil-észter 57%-os hozammal, olvadáspontja 100-105 °C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,78 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,32 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,00-2,10 (2H, multiplett),
3,07 (1H, dublettek dublettje, J -4 és 10 Hz),
4,22 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
4.30 (1H, dublett, J = 14 Hz),
4,84 (1H, dublett, J = 14 Hz),
5,10 (1H, széles szingulett),
6,47-6,92 (2H, multiplett),
7,10-7,60 (1H, multiplett),
7,61 (1H, szingulett),
7,92 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 339 (m+), 297, 257, 224, 211, 182, 141.
22. referenciapélda
3-(2,4-Difluor-fenil)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(lH1,2,4-triazol-1 -il)-vajsav-etil-észter 70%-os hozammal, olvadáspontja 90 °C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1.20 (3H, dublett, J = 2,0 Hz),
1,25 (3H, triplett, J = 7,3 Hz),
1.30 (3H, szingulett),
4,17 (2H, kvartettek dublettje, J = 1,2 és 7,3 Hz),
4,65 (1H, dublettek dublettje, J = 1,8 és 14,1 Hz),
5,36 (1H, dublettek dublettje, J - 2,4 és 14,1 Hz),
5.42 (1H, szingulett),
6,59-6,82 (2 Hz, multiplett),
7,55-7,64 (1H, multiplett),
7,73 (1H, szingulett).
8,02 (1H, dublett, J= 1,6 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 339 (M+), 294, 257, 224, 141.
23. referenciapélda
3-(2,4-Difluor-fenil)-3-hidroxi-2-fenil-4-(lH-l,2,4triazol-1 -il)-vajsav-etil-észter olaj formájában, 9%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,20 (3H, triplett, J = 7 Hz),
HU 208 472 Β
4,10 (2H. kvartett, J = 7 Hz),
4.38 (1H, szingulett),
4,78 (2H, szingulett),
6,0 (1H, multiplett),
6.20- 7,30 (3H, multiplett),
7,08 (5H, széles szingulett),
7,70 (1H, szingulett),
8,05 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 387 (M+), 342, 305, 231, 224, 141.
24. referenciapélda
3-(4-Klór-fenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-vajsav-etil-észter 57%-os hozammal, olvadáspontja 75-90 °C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,03 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1.30 (3H, triplett, J = 7 Hz),
2,98 (1H, kvartett, J = 7 Hz),
4,16 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
4,35 (1H, dublett, J = 13 Hz),
4,65 (1H, dublett, J= 13 Hz),
5,00 (1H, széles szingulett),
7,00-7,30 (4H, multiplett),
7,70 (1H, szingulett),
7,81 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 323 (M+), 276, 241, 222.
25. referenciapélda
3-(4-Klór-fenil)-2-etil-3-hidroxi-4-(lH-l,2,4-triaz ol-1 -il)-vajsav-etil-észter olaj formájában 91%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,82 (3H, triplett, J = 7,6 Hz),
1.22- 1,39 (2H, multiplett),
1.31 (3H, triplett, J = 7,1 Hz),
1,62-1,77 (1H, multiplett),
4,18-4,29 (2H, multiplett),
4.39 (1H, dublett, J = 14,1 Hz),
4,64 (1H, dublett, J= 14,1 Hz),
7.20- 7,28 (4H, multiplett),
7,75 (1H, szingulett),
7,93 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 337 (M+), 255, 222, 139.
26. referenciapélda
3-(4-Fluor-feni l)-2-eti 1-3-hidrox i-4-( 1 Η-1,2,4-triazol- l-il)-vajsav-etil-észter olaj formájában 35%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,82 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1.32 (3H, triplett, J = 7,1 Hz),
0,94-1,77 (2H, multiplett),
2,80 (1H, kvartett, J = 3,6 Hz),
4,16-4,33 (2H, multiplett),
4,41 (1H, dublett, J = 14,1 Hz),
4,56 (IH, dublett, J = 14,1 Hz),
6,89-7,02 (2H, multiplett),
7.22- 729 (2H, multiplett),
7,77 (1H, szingulett),
8,02 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 321 (M+), 303, 276, 239.
27. referenciapélda
3-(4-Fluor-fenil)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-( 1H1,2,4-triazol-1 -il)-vajsav-etil-észter olaj formájában, 87%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,20-1,28 (9H, multiplett),
4,07-4,19 (2H, multiplett),
4,71 (1H, dublett, J= 14,1 Hz),
5,14 (1H, dublett, J= 14,1 Hz),
6,89-7,38 (4H, multiplett),
7.75 (1H, szingulett),
8,04 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 321 (M+), 276, 239, 206.
28. referenciapélda
2- Eti 1-3-hi d rox i-3 - (4-meti 1-fen ί 1 )-4-(1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-vajsav-etil-észter olaj formájában, 75%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,81 (3H, triplett, J = 7,3 Hz),
0,94-1,03 (1H, multiplett),
1,31 (3H, triplett, J = 7,3 Hz),
1,23-1,41 (1H, multiplett),
1,63-1,75 (1H, multiplett),
4,19=1,27 (2H, multiplett),
4,39 (1H, dublett, J= 14,1 Hz),
4,62 (1H, dublett, J = 14,1 Hz),
7,05-7,63 (4H, multiplett),
7.76 (1H, szingulett),
7,83 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 317 (M+), 235, 202,
29. referenciapélda
3- Hidroxi-2,2-dimetil-3-(4-metil-fenil)-4-( 1 Hz-1,2 ,4-triazol- 1-il) vaj sav-etil-észter olaj formájában, 82%os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,20-1,28 (9H. multiplett),
2,27 (3H, szingulett),
4,09-4,19 (2H, multiplett),
4,71 (1H, dublett, J= 14,1 Hz),
5,12 (1H, dublett, J= 14,1 Hz),
7,03 (2H, dublett, J = 8,1 Hz),
7,76 (1H, szingulett),
7,99 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 318 (M+), 272, 235, 202.
30. referenciapélda
3-Hidroxi-3-(4-izopropil-fenil)-2,2-dimetil-4-(lH1,2,4-triazol-1 -il)-vajsav-etil-észter olaj formájában, 85%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,17-1,23 (15H, multiplett),
2,75-2,88 (1H, multiplett),
4,05=1,16 (2H, multiplett),
4,73 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),
5,09 (1H, dublett, J= 14,5 Hz),
HU 208 472 Β
5.18- 5,24 (IH, széles szingulett),
7,07-7,09 (2H, multiplett)?
7,25-7,28 (2H, multiplett),
7.74 (IH, szingulett),
7,96 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 334 (M++l), 251,218.
5/. referenciapélda
2- Etí 1-3-hidroxi-3-feni!-4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)vajsav-etil-észter 44%-os hozammal, olvadáspontja 72-79 ’C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,81 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,33 (3H, triplett, J = 7,1 Hz),
1,32-1,44 (IH, multiplett),
1,94-2,04 (IH, multiplett),
2,86 (IH, kvartett, J = 3,6 Hz),
4.18- 4,32 (2H, multiplett),
4,42 (IH, dublett, J = 14,1 Hz),
4,66 (IH, dublett, J = 14,1 Hz),
7,16-7,33 (5H, multiplett),
7.75 (IH, szingulett),
7,84 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 303 (M+), 258, 221, 188.
32. referenciapélda . 3-(4-Klór-fenil)-2,2-dimetil-4-( ] H-l,2,4-triazol-lil)-l,3-bután-diol
1.75 g (5,2 mmól) 3-(4-klór fenil)-2,2-dimetil-3hidroxi-4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-vajsav-etil-észter ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,9 g (50,2 mmól) nátrium-bór hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtó' alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal a vizes elegyet extraháljuk. Az extraktumot vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,5 g (98%) mennyiségben a 120-135 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum (m/z): 295 (M+), 222, 139, 83.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,82 (3H, szingulett),
0,90 (3H, szingulett),
3.23- 3,30 (3H, multiplett),
4,56 (IH, dublett, J = 14,7 Hz),
5,27 (IH, dublett, J = 14,7 Hz),
5,59 (IH, szingulett),
7.24- 7,48 (4H, multiplett),
7,70 (IH, szingulett),
8,25 (IH, szingulett).
33-43. referenciapéldák
A 32. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók eló' a következő vegyületek.
33. referenciapélda
3- (2,4-Difluor-fenil)-4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-1,3bután-diol, 89%-os hozammal, olvadáspontja 89102 ’C.
NMR-spektrum (CDC1?), δ p.p.m.:
1,80-2,60 (2H, multiplett),
3.35- 3,90 (2H, multiplett),
4.50 (4H, széles szingulett),
6,50-6,95 (2H, multiplett),
7,15-7,85 (IH, multiplett),
7,65 (IH, szingulett),
8,00 (IH, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 270 (M++l), 253, 224, 187, 141.
34. referenciapélda
3-(2,4-Difluor-fenil)-2-metil-4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1il)-1,3-bután-diol 89%-os hozammal, olvadáspontja
93-113’C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,84 (3H, dublettek dublettje, J - 1,2 és 7,3 Hz),
2,17-2,38 (IH, multiplett),
2.50 (IH, széles szingulett),
3.82 (IH, dublettek dublettje, J = 5,2 és 11,3 Hz),
3,98 (IH, dublettek dublettje, J = 2,8 és 11,3 Hz),
4.77 (IH, dublett, J= 14,1 Hz),
4.96 (IH, dublettek dublettje, J = 1,6 és 14,1 Hz),
5,30 (IH, széles szingulett),
6.68- 679 (2H, multiplett),
7.35- 7,46 (IH, multiplett),
7,75 (IH, szingulett),
7,92 (IH, szingulett).
35. referenciapélda
3-(2,4-Difluor-fenil)-2-etil-4-81 H-l ,2,4-triazol-l-i 1)-1,3-bután-diol amorf porként, 94%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,83 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
0,90-1,53 (3H, multiplett),
3.96 (IH, dublettek dublettje, J = 4,4 és 11,7 Hz),
4,11 (IH, dublettek dublettje, J = 2,0 és 11,7 Hz),
4.78 (IH, dublett, J = 14,1 Hz),
4,95 (IH, dublettek dublettje, J - 1,2 és 14,1 Hz),
5,20 (IH, széles szingulett),
6.68- 6,80 (2H, multiplett),
7,31-7,40 (IH, multiplett),
7,74 (IH, szingulett),
7,90 (IH, szingulett).
36. referenciapélda
3-(2,4-Difluor-fenil)-2,2-dimetil-4-(l H-l ,2,4-triazol- 1-il)-1,3-bután-diol 92%-os hozammal, olvadáspontja 94-104 ’C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,93 (3H, dublett, J = 2,0 Hz),
1,13 (3H, dublett, J = 2,0 Hz),
3,49 (IH, dublett, J = 11,5 Hz),
3,55 (IH, dublett, J = 11,5 Hz),
4,60 (IH, dublettek dublettje, J = 2,0 és 13,9 Hz),
5,30 (IH, dublettek dublettje, J = 2,8 és 13,9 Hz),
5.82 (IH, széles szingulett),
6.60- 6,85 (2H, multiplett),
7.60- 7,67 (IH, multiplett),
7,72 (IH, szingulett),
HU 208 472 Β
8,02 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 298 (M++1). 224, 182, 141.
37. referenciapélda
3-(2,4-Difluor-fenil)-2-feniI-4-(lH-1.2,4-triazol1-il) 1,3-bután-diol olaj formájában, 95%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
2,70-4,60 (5H, multiplett),
4,88 (1H, széles szingulett),
5,25 (1H, dublettek dublettje, J = 4,8 és 7,2 Hz),
6,50-7,60 (3H, multiplett),
7.20 (5H, széles szingulett),
7,70 (1H, szingulett),
7.95 (1H, szingulett).
38. referenciapélda
3-(4-Izopropil-fenil)-2,2-dimetil-4-( 1 Η, 1,2,4-triazol-1 -il)-l ,3-bután-diol olaj formájában, 98%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,10-1,23 (12H, multiplett),
2,04—2,90 (1H, multiplett),
3,44 (1H, dublett, J= 13,1 Hz),
3,48 (1H, dublett, J = 13,1 Hz),
4.66 (1H, dublett, J= 14,1 Hz),
4,98 (1H, dublett, J = 14,1 Hz),
7,06-7,30 (4H, multiplett),
7,72 (1H, szingulett),
7.96 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 304 (M+), 230, 221.
39. referenciapélda
-(4-Metoxi-fenil)-2,2-dimetil-4-( 1 Η-1,2,4-triazol1 -il)-1,3-bután-diol-olaj formájában, 61 %-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,81 (3H, szingulett),
1.21 (3H, szingulett),
3,54 (1H, dublett, J= 11,5 Hz),
3.66 (1H, dublett, J = 11,5 Hz),
3,78 (3H, szingulett),
4,60 (1H, dublett, J = 14,3 Hz),
4,98 (1H, dublett, J = 14,3 Hz),
6.72- 6,82 (2H, multiplett),
7,15-7,20 (2H, multiplett),
7,72 (1H, szingulett),
8,05 (1H, szingulett).
40. referenciapélda
2-Eti 1-3 -fenil-4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-1,3-butándiol olaj formájában, 24%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), 8 p.p.m.:
0,84 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,22-1,40 (2H, multiplett),
1.73- 1,87 (1H, multiplett),
3.80 (1H, dublettek dublettje, J = 4,4 és 5,6 Hz),
4,04 (1H, dublettek dublettje, J = 2,4 és 2,4 ),
4,58 (1H, dublett, J = 14,1 Hz),
4.80 (1H, dublett, J = 14,1 Hz),
7,19-7.38 (5H, multiplett),
7.98 (1H, szingulett),
8,09 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 261 (M+), 240, 207, 188.
41. referenciapélda
3-(4-Klór-fenil)-2-metil-4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)1,3-bután-diol olaj formájában, 34%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,85 (3H, triplett, J = 7,1 Hz),
2,08(lH, triplettek dublettje, J = 3,3 és 7,0 Hz),
2.30- 3,20 (2H, széles),
3,64 (1H, dublettek dublettje, J = 6,8 és 11,1 Hz),
3,85 (1H, dublettek dublettje, J = 3,3 és 11,1 Hz),
4.56 (1H, dublett, J= 14,2 Hz).
4,79 (1H, dublett, J = 14,2 Hz).
7.21- 7,31 (4H, multiplett),
7,84 (1H, szingulett),
8,09 (1H, szingulett).
42. referenciapélda
3-(4-Klór-fenil)-2-etil-4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)1,3-bután-diol olaj formájában, 26%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,82 (3H, triplett, J = 7,6 Hz),
1,23-1,39 (2H, multiplett),
1,62-1,74 (1H, multiplett),
4,19^1,30 (2H, multiplett),
4,41 (1H, dublett, J = 14,4 Hz),
7.22- 7,28 (4H, multiplett),
7,78 (1H, szingulett),
8,05 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 295 (M+), 222, 213.
43. referenciapélda
2-Etil-3-(4-fluor-fenil)-4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)1,3-bután-diol 58%-os hozammal, olvadáspontja 6575 ’C.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,85 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1.30- 1,37 (2H, multiplett),
1,70-1,85 (1H, multiplett),
3,51-3,69 (2H, multiplett),
3,77-3,84 (1H, multiplett),
4,02-4,07 (1H, multiplett),
4.57 (1H, dublett, J = 14,1 Hz),
4,77 (1H, dublett, J= 14,1 Hz),
6,92-7,90 (4H, multiplett),
8,04 (1H, szingulett),
8,26 (1H, szingulett).
Tömegspektrum (m/z): 279 (M+), 206, 197.
1. Készítmény-előállítási példa
Nedvesíthető porkészítmény tömeg%, az 1. példában ismereten módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetánt, 0,5 tömeg%, a Kao Corporation japán cég által Emuigen 810 márkanéven forgalomba hozott felületaktív anyagot, 0,5 tömeg%, a Kao Corporation által Démon N márkanéven
HU 208 472 Β forgalomba hozott felületaktív anyagot. 20 tömeg%, a Kunimie Company japán cég által Kunilite 201 márkanéven forgalomba hozott diatómaföldet és 69 tömeg%. a Zeeklite Mining Co. japán cég által Zeeklite CA márkanéven forgalomba hozott anyagot tartalmazó keveréket homogénre keverünk, majd porítunk nedvesíthető porkészítmény előállítása céljából.
2. Készítmény-előállítási példa
Nedvesíthető porkészítmény tömeg%, az 1. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetánt, 2,5 tömeg% nátrium-dodecil-benzol-szulfonátot, 2,5 tömeg% nátrium-lignin-szulfonátot és 70 tömeg% diatómaföldet tartalmazó keveréket homogénre keverünk, majd porítunk nedvesíthető porkészítmény előállítása céljából.
3. Készítmény-előállítási példa
Emulgeálható koncentrátum tömeg%, az 1. példában előállított (2R*, 3S*)-2(2,4-difl uor-fen il)-3,4-dimetil-2-[(1 Η-1,2,4-triazol-1 il)-metil]-oxetánt, 35 tömeg% ciklohexanont, 11 tömeg% poli-oxi-etilén-nonil-fenil-étert, 4 tömeg% kalcium-dodecil-benzol-szulfonátot és 35 tömeg% metilnaftalint tartalmazó keveréket homogénen összeoldunk emulgeálható koncentrátum előállítása céljából.
4. Készítmény-előállítási példa
Emulgeálható koncentrátum tömeg%, az 1. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)'2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(I Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetánt, 10 tömeg%, a Toho Chemical Inc. japán cég által Sorpol SM100 márkanéven forgalomba hozott emulgeálószert és 60 tömeg% xilolt alaposan összekeverünk emulgeálható koncentrátum előállítása céljából.
5. Készítmény-előállítási példa
Szemcsés készítmény tömeg%, az 1. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metíl]-oxetánt-nitrátsót, 2 tömeg% nátrium-dodecil-szulfátot, 5 tömeg% nátriumlignin szulfonátot, 2 tömeg% karboxi-metil-cellulóznátriumsót és 86 tömeg% agyagot tartalmazó keveréket homogénre keverünk, majd porítunk. Az így kapott keverékből 100 tömegrészhez 16 tömegrész vizet adunk, majd az ekkor kapott elegyet gyúrjuk, extrudáló granulátorral szemcsézzük, a szemcséket szárítjuk és végül frakcionálásnak vetjük alá 14 mesh és 32 mesh lyukméretű szitákkal.
6. Készítmény-előállítási példa
Szemcsés készítmény tömeg%, az 1. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán-nitrátsót, 30 tömeg% bentonitot, 62 tömeg% talkumot, 2 tömeg% nátrium-dodecil-benzol-szulfonátot tartalmazó keveréket homogénre keverünk, majd porítunk. Az így kapott keverékből 100 tömegrészhez 18 tömegrész vizet adunk. Az ekkor kapott elegyet gyúrjuk, extrudáló granulátorral szemcsézzük, a szemcséket szárítjuk és frakcionáljuk 14 mesh és 32 mesh lyukméretű szitákkal.
7. Készítmény-előállítási példa
Szemcsés készítmény tömeg%, az 1. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(lH-l,2,4-tríazol-l-il)-metil]-oxetán-nitrátsót, 30 tömegbe bentonitot, 63 tömeg% talkumot, 1 tömeg% polivinil-alkoholt és 2 tömeg% nátrium-alkil-benzolszulfonátot tartalmazó keveréket homogénre keverünk, majd porítunk. Az így kapott keverékből 100 tömegrészhez 20 tömegrész vizet adunk, majd az ekkor kapott elegyet gyúrjuk, extrudáló granulátorral szemcsézzük, a kapott szemcséket szárítjuk, végül 14 mesh és 32 mesh lyukméretű szitákkal ffakcionáljuk.
8. Készítmény-előállítási példa
Szemcsés készítmény tömeg%, az 1. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán-nitrátsót, 35 tömeg% bentonitot, 58% tömeg% talkumot, 2 tömeg% nátrium-alkil-naftalin-szulfonátot és 1 tömeg% dioktilszulfoszukcinátot tartalmazó keveréket homogénre keverünk, majd porítunk. Az így kapott keverékből 100 tömegrészhez 20 tömegrész vizet adunk, majd a kapott elegyet gyúrjuk, extrudáló granulátorral szemcsézzük, a szemcséket szárítjuk, végül 14 mesh és 32 mesh lyukméretű szitával frakcionáljuk.
9. Készítmény-előállítási példa
Szemcsés készítmény tömeg%, az 1. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán-nitrátsót, 1 tömeg% fehér szenet, 5 tömeg% nátrium-lignin-szulfonátot, 84 tömeg% agyagot és 5 tömeg% karboxi-metilcellulózt-nátriumsót tartalmazó keveréket alaposan porítunk, majd homogénre keverünk. Az így kapott keverékből 100 tömegrészhez 17 tömegrész vizet adunk, majd az ekkor kapott elegyet gyúrjuk, extrudáló granulátorral szemcsézzük, a szemcséket pedig szárítjuk, végül pedig 14 mesh és 32 mesh lyukméretű szitákkal frakcionáljuk.
10. Készítmény-előállítási példa
Porozószer tömeg%, az 1. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán-nitrátot, 5 tömeg% diatómaföldet és 93 tömeg% agyagot tartalmazó keveréket homogénre keverünk és porítunk porozószer előállítása céljából.
11. Készítmény-előállítási példa
Nedvesíthető porkészítmény tömeg%, az 1. példában ismertetett módon előállí56
HU 208 472 Β tott (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2-[(lH1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán-nitrátot, 2 tömeg% nátrium-alkil-naftalin-szulfonátot, 2 tömeg% nátrium-lignin-szulfonátot, 3 tömeg% szintetikus amorf szilíciumdioxidot és 13 tömeg% kaolinitet tartalmazó keveréket homogenizálunk, kalapácsos malomban pontunk, ismét homogenizálunk és csomagolunk.
72. Készítmény-előállítási példa
Szemcsés készítmény
A li. készítmény előállítási példában ismertetett módon előállítható nedvesíthető porkészítményből 15 tömeg%-ot, 69 tömeg% gipszet és 16 tömeg% kálium-szulfátot tartalmazó keveréket forgókeverőben vagy bekapcsolt állapotú lisztkeverőben keverünk és víz permetezése útján szemcsézzük. Miután a szemcsék legnagyobb része 0,42-1,0 mm átmérőt elért, a szemcséket eltávolítjuk és szárítjuk. Végül szitával a 0,42-1,0 mm átmérőjű szemcséket elkülönítjük.
13. Készítmény-előállítási példa
Nagy hatóanyagtartalmú koncentrátum
98,5 tömeg%, az 1. példában ismertetett módon előállított, csaknem 100%-os tisztaságú (2R*, 3S*)-2(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2-[( 1 Η-1,2,4-triazol-1il)-metil]-oxetán-nitrátot, 0,5 tömeg% szilika-aerogélt és 1,0 tömeg% szintetikus amorf finomszemcsés szilícium-dioxidot tartalmazó keveréket homogenizálunk, majd kalapácsos malomban porítunk olyan nagy hatóanyagtartalmú koncentrátumot kapva, amelynek csaknem teljes mennyisége átesik 0,004 mm átmérőjű nyílásokat tartalmazó szitán.
14. Készítmény-előállítási példa
Vizes szuszpenzió tömeg%, az 1. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán-nitrátot, 3 tömeg% hidratált attapulgitot, 10 tömeg% nyers kalcium-lignin-szulfonátot, 0,5 tömeg% nátrium-dihidrogén-foszfátot és 61,5 tömeg% vizet tartalmazó keveréket kalapácsos malomban, homokmalomban vagy görgős malomban addig porítunk, míg a szilárd szemcsék átmérője 10 μιη alá csökken.
75. Készítmény-előállítási példa
Folyadék tömeg%, az 1. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetánt és 70 tömeg% dimetil-formamidot összekeverve folyadékot kapunk.
76. Készítmény-előállítási példa
Emulgeálható koncentrátum
Keverés közben 60 tömeg% xilolban feloldunk 15 tömeg%, az 1. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetánt, valamint kalcium-szulfonátnak nemionos felületaktív anyaggal alkotott keverékéből 25 tömeg%-ot.
77. Készítmény előállítási példa
Keményfalú kapszulák
100 mg, a 8. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*)-2-(2-klór-4-fluor-fenil)-3,4-dimetil-2-( 1H1.2.4- triazol-l-il)-metil]-oxetánt, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnézium-sztearátot tartalmazó keveréket két részből álló, szabványos keményfalú zselatin kapszulákba töltünk. Az így kialakított kapszulákat végül mossuk, majd szárítjuk.
18. Készítmény-előállítási példa
Lágy kapszulák
A 24. példában ismertetett módon előállított 2-(2,4difluor-fenil )-3-etil-2- [(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]oxetánt összekeverjük emészthető olajjal, például szójabab-olajjal, gyapot-olajjal vagy olívaolajjal, majd az így kapott keveréket zselatinba juttatjuk kényszerlöketű szivattyúval, 100 mg hatóanyagot tartalmazó lágy kapszulákat kapva. A kapszulákat végül mossuk, majd szárítjuk.
79. Készítmény-előállítási példa
Tabletta
Hagyományos módon tablettákat állítunk elő 100 mg, a 39. példában ismertetett módon előállított
3.3.4- trimetil-2-fenil-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetánt, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktózt használva. Kívánt esetben a tablettákat bevonattal láthatjuk el.
20. Készítmény-előállítási példa
Injekció
Injekciós készítményt állítunk elő úgy, hogy 1,5 tömeg% a 37. példában ismertetett módon előállítható
3-(terc-butil)-2-(4-klór-fenil)-2-[(lH-l,2,4-triazol-lil)-metil]-oxetánt 10 tömeg% propilén-glikollal készült oldatához keverés közben a kívánt mennyiségben injektálásra alkalmas desztillált vizet adunk. Az így kapott folyadékot végül sterilizáljuk.
27. Készítmény-előállítási példa
Szuszpenzió
Szuszpenziót állítunk elő úgy, hogy az 5 ml térfogatra vonatkoztatva 100 mg, az 51. példában ismertetett módon előállított porított 2-(4-klór-fenil)-2-[(lH1.2.4- triazol-1 -il)-metíl]-oxetánt, 100 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g, a japán gyógyszerkönyv által előírt minőségű szorbit-oldatot és 0,025 ml vanillint tartalmazzon.
22. Készítmény-előállítási példa
Krém
Krémet állítunk elő, hogy 100 mg, az 55. példában ismertetett módon előállított 2-(4-fluor-fenil)-2-[(lH1.2.4- triazol-1-íl)-metil]-oxetánt adunk 5 mg olyan krém-alaphoz, amely 40 tömeg% fehérpetrolátumot, 3 tömeg% mikrokristályos viaszt, 10 tömeg% lanolint, 5 tömeg% Span 20 márkanevű felületaktív anyagot,
HU 208 472 Β
0,3 tömeg% Tween 20 márkanevű felületaktív anyagot és 41,7 tömeg% vizet tartalmaz.
23. Készítmény-előállítási példa Krém
Krémet állítunk elő úgy, hogy 2 tömegrész, a 69. példában ismertetett módon előállított (2R*, 3S*, 4R*)-2-(4-klór-fenil)-3,4-dimetil-2-[( 1 Η-1,2,4-triazol1 -il)-metil]-oxetánt, 5 tömegrész glicerin-sztearátot, 5 tömegrész Spermacet viaszt, 10 tömegrész izopropilmirisztátot és 4 tömegrész poliszorbátot tartalmazó keveréket hevítünk, végül a lehűtött keverékhez 69 tömegrész vizet adunk.
24. Készítmény-előállítási példa
Topikális kezelésre alkalmas folyékony gyógyászati készítmény
A cím szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy összekeverünk 1 tömegrész, az 52. példában ismertetett módon előállított 2-(2,4-difluor-fenil)-2-[(lH1.2.4- triazol-l-il)-metil]-oxetánt 99 tömegrész 300 molekulatömegű poli(etilén-glikol)-lal.
25. Készítmény-előállítási példa
Tapasz
A cím szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy melegítés közben 2 tömegrész, az 53. példában ismertetett módon előállított 2-(4-izopropil-fenil)-2-[(lH1.2.4- triazol-l-il)-metil]-oxetánt, 40 tömegrész 400 molekulatömegű poli(etilén-glikol)-t és 58 tömegrész 1500 molekulatömegű poli(etilén-glikol)-t megömlesztünk, majd lehűtünk.

Claims (33)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Fungicid készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 0,001-95 tömeg% mennyiségben legalább egy (I) általános képletű oxetán-származékot - a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1- szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-6 szénatomot tartalmazó alkil-vagy fenilcsoportot jelent vagy 3 és R4 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoportot alkot együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak; vagy
    R1 és R3 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmazó, az oxetángyűrűhöz kondenzált cikloalkil-csoportot alkot együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak;
    Ar jelentése R5, R6 és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport és R5, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkilvagy 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxicsoportot jelent; és
    R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy mezőgazdaságilag elfogadható sóját tartalmazza a 100 tömeg%-hoz szükséges mennyiségben vett szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. (Elsőbbsége: 1990. 12. 07.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű oxetán-származékokat vagy ennek mezőgazdaságilag elfogadható sóját tartalmazza, amelynek képletében
    R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott;
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
    Ar jelentése R5, R6 és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport és R5, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-csoportot jelent; és
    Rs és R9 hidrogénatomot jelent.
    (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű oxetán-származékok és sóik - a képletben
    R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoportot jelent vagy R3 és R4 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoportot alkot együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak; vagy
    R1 és R3 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmazó, az oxetángyűrűhöz kondenzált cikloalkil-csoportot alkot együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak;
    Ar jelentése R5, R6, és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport és R5, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkil vagy 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxicsoportot jelent; és
    R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1^4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R8, R9 és Árjelentése a tárgyi körben megadott, míg RIO jelentése hidrogénatom vagy hidroxivédőcsoport és Y jelentése nukleofil kilépőcsoport vagy atom - gyűrűzárásnak vetünk alá egy bázissal, vagy
    b) valamely (Ül) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, Rs, R9, Ar és Y jelentése az a) eljárásnál megadott - 1 Η-1,2,4-triazollal reagáltatunk bázis jelenlétében, vagy
    c) valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rs, R9 és Ar jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
    d) valamely (VII) általános képletű epoxi-származékot - a képletben R3, R4, R8, R9 és Ar jelentése a tárgyi körben megadott - gyűrűtágítási reakcióba visszük,
    HU 208 472 Β és kívánt esetben sót képzünk. (Elsőbbsége: 1990. 12.07.)
  4. 4. Eljárás az (I) általános képletű oxetán-származékok és sóik - a képletben
    R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
    Ar jelentése R5, R6 és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport és R5, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkil- vagy 1-6 szénatomot taralmazó halogén-alkoxi-csoportot jelent;
    R8 és R9 hidrogénatomot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (ΙΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R8, R9 és Ar jelentése a tárgyi körben megadott, míg R10 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport és Y jelentése nukleofil kilépőcsoport vagy atom gyűrűzárásnak vetünk alá egy bázissal, majd kívánt esetben sót képzünk. (Elsőbsége: 1989. 12. 07.)
  5. 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1^4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  6. 6. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, míg R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot és a másik 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  7. 7. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik metil- vagy etilcsoportot, míg R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot vagy metilcsoportot és a másik metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  8. 8. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R* és R4 egyaránt metilcsoportot, míg R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  9. 9. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R1 etilcsoportot, R4 metilcsoportot, míg R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  10. 10. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot, míg R3 és R4 egyaránt metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12.07.)
  11. 11. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R1, R3 és R4 egyaránt metilcsoportot, míg R2 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  12. 12. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében Ar R5, R6 és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoportot jelent, míg R5, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  13. 13. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében Árjelentése R5, R6 és7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport, míg R5, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  14. 14. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R5, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluor- vagy brómatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  15. 15. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében Ar R5, R6 és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoportot jelent, R5, R6 és R7 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik kettő azonos vagy eltérő jelentéssel halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  16. 16. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében Ar R5, R6 és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoportot jelent, R5, R6 és R7 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik kettő egymástól függetlenül halogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  17. 17. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében Ar R5, R6 és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoportot jelent, R5, R6 és R7 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik kettő egymástól függetlenül klór-, fluor- vagy brómatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindu59
    HU 208 472 Β lási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  18. 18. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében Árjelentése 2-klór-fenil-, 4-klór-fenil-,
    4-fluor-fenil-, 4-bróm-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,6-difluor-fenil, 2,4-diklór-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil-, 4klór-2-fluor-fenil-, 6-klór-2-fluor-fenil-, 4-(trifluor-metil)fenil- vagy 4-(trifluor-metoxi)-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztiuált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  19. 19. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében Ar jelentése 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2-klór-4-fluorfenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  20. 20. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R8 és R9 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik hidrogénatomot vagy 1M szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  21. 21. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R8 és R9 egyaránt hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  22. 22. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1M szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, Árjelentése R5, R6 és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport, míg R5, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoportot jelent, továbbá R8 és R9 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  23. 23. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik 1M szénatomot tartalmazó alkilcsoport jelent, R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, míg a másik 1^1 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, Ar jelentése R5, R6 és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport, míg R5, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoportot jelent, továbbá R8 és R9 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12.07.)
  24. 24. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik metil- vagy etilcsoportot jelent. R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot vagy metilcsoportot és a másik metilcsoportot jelent, Árjelentése R5, R6 és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport, míg R5, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek, továbbá R8 és R9 egyaránt hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  25. 25. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R1 és R4 egyaránt metilcsoportot, míg R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, Ar jelentése 2-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-bróm-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,6-difluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil-, 4-klór-2-fluor-fenil-, 6-klór2-fluor-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil- vagy 4-(trifluormetoxi)-fenil-csoport, továbbá R8 és R9 egyaránt hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  26. 26. A 3. vagy 4. igénypont szerinü eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R1 és R4 egyaránt metilcsoportot, míg R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, Ar jelentése 4-klór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2klór-4-fluor-fenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenil-csoport, továbbá R8 és R9 egyaránt hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  27. 27. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R1 etilcsoportot, R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot és R4 metilcsoportot jelent, Ar jelentése 4-klór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenil-csoport, továbbá R8 és R9 egyaránt hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  28. 28. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot, míg R3 és R4 egyaránt metilcsoportot jelent, Árjelentése 4-klór-fenil-, 2,4-difluor-fenil, 2,4-diklór-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenil-csoport, továbbá R8 és R9 egyaránt hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
  29. 29. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében R1, R3 és R4 egyaránt metilcsoportot, míg R2 hidrogénatomot jelent, Ar jelentése 4-klór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2-klór-4-fluorfenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenil-csoport, továbbá R8 és R9 egyaránt hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve,
    HU 208 472 Β hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk, (Elsőbbsége: 1989.12.07.)
  30. 30. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek és sóik előállítására:
    2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil-2-[( 1H-1,2,4-triazol- 1 -il)-metil]-oxetán;
    2-(4-klór-fenil)-3,4-dimetil-2-[( 1H-1,2,4-triazol-l il)-metil]-oxetán;
    2-(4-fluor-fenil)-3,4-dimetil-2-[( 1 Η-1,2,4-triazol-1 il)-metil]-oxetán; és
    4-etil-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-2-[(lH-l,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12.07.)
  31. 31. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek és sóik előállítására:
    (2R*, 3S*, 4R*)-2-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dimetil2-[( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán;
    (2R*, 3S*, 4R*)-2-(4-klór-fenil)-3,4-dimetil-2[(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán;
    (2R*, 3S*, 4R*)-2-(4-fluor-fenil)-3,4-dimetil-2[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxetán; és (2R*, 3S*, 4S*)-4-etil-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-2[(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxetán, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 12.07.)
  32. 32. Eljárás gombás fertőzések megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű oxetán-származékot - a képletben
    R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport jelent;
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoportot jelent vagy R3 és R4 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoportot alkot együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak; vagy
    R1 és R2 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmazó, az oxetángyűrűhöz kondenzált cikloalkil-csoportot alkot együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak;
    Ar jelentése R5, R6 és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport és R5, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkilvagy 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxicsoportot jelent; és
    R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.
    12. 07.)
  33. 33. A 32, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan 4. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk, amelynek képletében
    R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
    Ar jelentése R5, R6 és R7 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport és R5, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-csoportot jelent;
    R8 és R9 hidrogénatomot jelent.
    (Elsőbbsége: 1989. 12. 07.)
    HU 208 472 B
    Int. Cl.5: A01 N 43/20
    H-C
    Nx sN c I
    H
    R1
    0— C“R2
    N-CR8R9-C—C—R3 I I I
    Ar R4 ( I)
    R1
    O—C-R2 I I ,
    H-C—N-CH2-C — C—R3
    N\
    C
    Ar R2» (H)
    H-C
    R2
    O-C-(CH2)n n-ch2-c- c
    N\
    C
    Ar R^
    Rí i
    0—C-R2 (1-2)
    H-C
    N —CH-,—C — C 2 I l\
    Ar (CH2) (1-3)
    H-C
    II n\c^n
    R100 R3 R1 n-cr8r9-c-c-c — Y
    Ar R^ R2 (II )
    HU 208 472 Β
    Int.Cl.5: A01 N43/20
    Rí —C-R2 I |
    Y~CR8R9-C—C—R3 I 1 Ar R£
    H-C
    II
    N-H (III )
    Nx
    C
    I
    H (IV)
    H-CII
    N\
    C
    I
    H
    N-CR8R9-C (V)
    Ar
    Rl \
    ( íé
    C—C
    R3 (VI )
    H-C-N—CR8R9-C —C —R3
    N\^N
    I
    H
    Ar RA (VII)
    R3 \
    ( /
    R2*
    C=C ch2x
    Rí (XIII)
    HU 208 472 B
    Int. Cl.5: A 01 N 43/20
    CM
    X o
    CL—O
    J Tv cc—o— cr in
    -<u
    CL
    -<u o-o — < X cn <
    cn
    ŰC co
    Qí o
    -X w
    O:
    /
    -X
    CM
    X o
    A) reakcióvázlat in ~<υ
    a.
    -<u cn
    CC oo cr o
    wcr—o ο ι cr —o
    -4· — cr cn cr oo cr o
    o=:
    HU 208 472 B
    Int. CJ.5: A 01 N 43/20
    CC —CJ· cm CC n T cc-o-<x o—cj —< — o ' T— cn CC CC oo
    CC
    CJ
    A) reakcióvázlat folytatása cj: ω
    -a»
    CL
    -<υ <
    / •x cj —x >
    _ I CM cc— O— CC cn cco- cc o—cj— <C σ I
    CC cn
    CC oo
    CC
    CJ o
    - II cc—cj cn I % cc—cj— cc
    X— X o _ / CJ —X o — cj — <
    CC CC co cc
    CJ
    ΙΩ
    -aj
    CL
    -a» un <
    o: o-x
    HU 208 472 Β Int.Cl.5: A01 N43/20
    B ) reakcióvázlat
    HO R3 R1 „ I 1 1
    Triz-CRÖR9 — C—C—C—CH? I I
    Ar Ri , . (IX)
    Bl lépés
    HO r3r'
    Tri z-CR8R9- C- C- C— CHI I \/ ' ArRi 0
    B2 lépés (XIV)
    HO R3 Rí r a 1 1 1
    Triz—CR8R9-C—C—C—OH I I I
    ». Ar Ri Rí2 (Xllb) 63 lépésa (|,Q)
    C) reakciovazlat
    HO R3 R1
    Triz—CR8R9-C=O -ülJé-Pés^ TrÍ2_CR8R9_(Lς_ς=0 I I I
    Ar Ar R£ (Vili) (XV)
    C2 lépés
    HO R3 Rí ο n 1 1 1
    Triz—CR8R9—C— C-C-OH 1 '/ 1 Ar Ri H (XIIc)
    HU 208 472 Β Int. Cl.5: A 01 N 43/20
    D) reakcióvázlat
    R3 OR I / /
    Ar
    C-C-C
    Dl lépés '/
    RA 0 (XVI) h2c
    0. R3 OR I /
    - c-c-c / i w
    Ar RA 0 (XVII)
    D2 lépés
    RÖ OH R3 I i I
    Triz— C — C — C — ! I I R9 Ar R^ (XVIII)
    OR /
    H0 R3 H
    P3 lé£ésfc Triz-CRÖRS-C- é- C-OH I I I Ar RA H (Xlld)
    E) reakcióvázlat
    Ar-H Ε1 |έΡέ5 >
    R8 0 I //
    Cl-C-C R9 \r (XIX)
    E2 lépés w
    Triz- CR8R9 - C= 0 I
    Ar (Vili)
    HU 208 472 Β Int. Cl.5: A 01 N 43/20
    F) reakcióvázlat
    0 il II c-c / \ RO Ar (XX)
    FI lépés
    RO
    II
    C-0 /\l
    R1
    C-R2
    I
    C—R3
    F2 lépes
    R1
    I ,
    H 0 —C-R2 1 1 1 n
    HO-C — C— C-R3
    I I I H Ar R4 (XXII)
    F3 lépés
    Ar (XXI)
    R1
    I
    H 0 —C I I I
    Y-C-C — C· I I I H Ar R' (Illa)
    R2
    R3
    G) reakcióvázlat
    R8 0 I // ct-c-c r9 \r (XIX)
    R3 R2 \ / C=C
    R4 Rl (VI )
    R1 —C-R2 C|-CR8R9—C —C—R3
    Ar R4 (Illb) (III )
    HU 208 472 B Int. Cl.5: A 01 N 43/20
    H) reakcióvázlat
    Triz — ?8 OH R3 Rí
    Ilii :-c-c-c=ch->
    I ' 1
    T9 Ar Ri (IX)
    HO R3 Rí III *- Triz—CR8R9-C—C —C-OH I I I Ar R4 CH3 (Xlle)
HU908126A 1989-12-07 1990-12-07 Fungicide preparations containing oxethane derivatives as active ingredient and method for producing the active ingredients and therapeutical preparations serving for treating or preventing fungus infections HU208472B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31854589 1989-12-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT55601A HUT55601A (en) 1991-06-28
HU208472B true HU208472B (en) 1993-11-29

Family

ID=18100324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU908126A HU208472B (en) 1989-12-07 1990-12-07 Fungicide preparations containing oxethane derivatives as active ingredient and method for producing the active ingredients and therapeutical preparations serving for treating or preventing fungus infections

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5134152A (hu)
EP (1) EP0431968B1 (hu)
KR (1) KR910011847A (hu)
CN (1) CN1027538C (hu)
AT (1) ATE119900T1 (hu)
AU (1) AU632877B2 (hu)
CA (1) CA2031635A1 (hu)
DE (1) DE69017855D1 (hu)
FI (1) FI906021A (hu)
HU (1) HU208472B (hu)
IE (1) IE904398A1 (hu)
NO (1) NO905271L (hu)
NZ (1) NZ236396A (hu)
PL (1) PL165743B1 (hu)
RU (1) RU2044736C1 (hu)
ZA (1) ZA909795B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0768251B2 (ja) * 1991-10-09 1995-07-26 三共株式会社 含ケイ素アゾール化合物
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
US5643935A (en) * 1995-06-07 1997-07-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of combatting infectious diseases using dicationic bis-benzimidazoles
IT1283038B1 (it) * 1996-02-28 1998-04-07 Zambon Spa Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario
US20040242540A1 (en) * 2001-09-27 2004-12-02 Jawed Asrar Fungicidal composition and their applications in agriculture
WO2014023623A1 (en) 2012-08-07 2014-02-13 Basilea Pharmaceutica Ag Process for the manufacture of isavuconazole or ravuconazole
WO2014095555A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Basf Se New substituted triazoles and imidazoles and their use as fungicides
RU2537387C2 (ru) * 2013-04-26 2015-01-10 Федеральное казённое предприятие "Государственный научно-исследовательский институт химических продуктов" (ФКП "ГосНИИХП") Способ определения элементного состава полимеров и олигомеров на основе 3,3 бис (азидометил) оксетана (бамо) методом ик-спектроскопии

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3111238A1 (de) * 1981-03-21 1982-10-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte triazolylmethyl-oxirane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als zwischenprodukte
GB8312624D0 (en) * 1983-05-07 1983-06-08 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
EP0106515B1 (en) * 1982-09-30 1988-12-28 Pfizer Limited Triazole anti-fungal agents
GB8306512D0 (en) * 1983-03-09 1983-04-13 Ici Plc Heterocyclic compounds
AU2811689A (en) * 1987-11-20 1989-06-14 Schering Corporation Tri-and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN1027538C (zh) 1995-02-01
CN1052853A (zh) 1991-07-10
ZA909795B (en) 1992-08-26
EP0431968B1 (en) 1995-03-15
AU6786390A (en) 1991-06-13
PL288141A1 (en) 1992-06-26
NZ236396A (en) 1992-04-28
NO905271L (no) 1991-06-10
US5134152A (en) 1992-07-28
RU2044736C1 (ru) 1995-09-27
ATE119900T1 (de) 1995-04-15
EP0431968A1 (en) 1991-06-12
AU632877B2 (en) 1993-01-14
HUT55601A (en) 1991-06-28
FI906021A (fi) 1991-06-08
NO905271D0 (no) 1990-12-06
DE69017855D1 (de) 1995-04-20
FI906021A0 (fi) 1990-12-05
CA2031635A1 (en) 1991-06-08
KR910011847A (ko) 1991-08-07
PL165743B1 (pl) 1995-02-28
IE904398A1 (en) 1991-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0332387B1 (en) Triazole derivatives, their preparation and their use as fungicides
CA1232278A (en) .alpha.-ARYL- OR ARALKYL-.alpha.(CYCLOALKYL-ALKYL)1H-AZOLE- 1-ETHANOLS
US5495024A (en) Optically active azole compounds and their production
HU198118B (en) Plant growth regulating and fungicidal compositions comprising azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol derivatives as active ingredient and process for producing the compounds
PL198030B1 (pl) Związek sulfamoilowy oraz rolniczy i ogrodniczy fungicyd
EA024953B1 (ru) Производное азола, способ его получения, химический агент, предназначенный для применения в сельском хозяйстве и садоводстве, и агент для защиты промышленных материалов
HU189639B (en) Fungicidal and plant growth regulating compositions comprising substituted 1-(hydroxy-alkyl)-azoles as active substance and process for preparing substituted 1-(hydroxy-alkyl)-azoles
CZ284318B6 (cs) Triazolové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto postupu
EP2928874B1 (de) N-(isoxazol-3-yl)-arylcarbonsäureamide und ihre verwendung als herbizide
HU211966A9 (en) Fungicidal silicon-containing compounds and their agrochemical and medicinal uses
EP2928887B1 (de) N-(oxazol-2-yl)-arylcarbonsäureamide und ihre verwendung als herbizide
CZ291959B6 (cs) Benzylsulfidový a benzofenonhydrazonový derivát, způsob výroby benzylsulfidového derivátu a pesticid obsahující benzylsufidový derivát
WO1999045008A1 (en) 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity
CA1128053A (en) Imidazolyl vinyl ethers
HU189293B (en) Fungicide compositions containing hydroxy-alkinyl-azolyl derivatives as active agents and process for producing the active agents
EP0332133B1 (en) Novel triazole compounds, process for producing the same, and herbicidal compositions containing the same
US5134152A (en) Oxetane derivatives and their use as anti-fungal or fungicidal agents
JPH0649033A (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
JP2680319B2 (ja) 新規アゾール誘導体、その製造法及び該誘導体を活性成分として含有する農園芸用殺菌剤
NZ212285A (en) Fungicidal compositions containing two or more heterocyclic compounds
HU185948B (en) Fungicides containing azolyl-alkyl derivatives and process for the preparation of the active ingredients
US4599348A (en) 1-azolyl-substituted oxime ether fungicides
EA014114B1 (ru) Производные спиропиперидина, предназначенные для борьбы с вредителями
HU189678B (en) Fungicide and plant growth regulating compositions containing alkyl-azole derivatives as active substances
JPH05170763A (ja) ２−置換オキセタン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee