HU207854B - Process for producing pyrimidine-derivatives of substituted benzoyl-urea and citostatic compositions containing them - Google Patents

Process for producing pyrimidine-derivatives of substituted benzoyl-urea and citostatic compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207854B
HU207854B HU904654A HU465490A HU207854B HU 207854 B HU207854 B HU 207854B HU 904654 A HU904654 A HU 904654A HU 465490 A HU465490 A HU 465490A HU 207854 B HU207854 B HU 207854B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
compounds
defined above
Prior art date
Application number
HU904654A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54355A (en
Inventor
Takahiro Haga
Nobutoshi Yamada
Hideo Sugi
Toru Koyamagi
Hiroshi Okada
Yoshiaki Ishihara
Original Assignee
Ishihara Sangyo Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ishihara Sangyo Kaisha filed Critical Ishihara Sangyo Kaisha
Publication of HUT54355A publication Critical patent/HUT54355A/hu
Publication of HU207854B publication Critical patent/HU207854B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a karbamidlánc egyik oldalán N-helyettesített benzoil-csoportot, másik oldalán helyettesített pirimidinil-oxi-fenil-csoportot tartalmazó új benzoil-karbamid-származékok és sóik. valamint e vegyületeket tartalmazó, rákos megbetegedések, mint leukémia, melanóma, szarkóma és karcinóma kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti helyettesített benzoil-karbamid-származékokhoz hasonló vegyületeket ismertet a 193 249 sz. európai szabadalmi nyilvánosságra hozatali irat. A jelen találmány szerinti vegyületek azonban kémiai szerkezetükben különböznek a fenti leírásban ismertetett benzoil-karbamid-származéktól. mégpedig abban, hogy a találmány szerinti megoldásban a karbamid másik nitrogénatomjához egy helyettesített pirimidinil-oxi-(helyettesített)-fenil-csoport kapcsolódik, addig az idézett leírásban ennek az Nszubsztituensnek a helyén csak lényegesen egyszerűbb kémiai szerkezetű csoportok állhatnak. Figyelemre méltó még, hogy a találmány szerinti vegyületek tumorellenes aktivitása nagyobb a fenti leírásból megismerhető vegyülethez képest,
A 335 408 sz. európai szabadalmi nyilvánosságra hozatali irat is benzoil-karbamid vegyületeket ismertet. Ezek a vegyületek és a találmány szerinti vegyületek ugyancsak különböznek egymástól kémiai szerkezetükben, a karbamid-láncnak a benzoilcsoporttól távolabbi nitrogénatomjához egy további szubsztituens kapcsolódik; az ehhez a nitrogénatomhoz kapcsolódó, adott esetben helyettesített hidroxilcsoporton kívül még egy vagy több, a találmány szerinti vegyületek R5-pirimidinil-oxi-szubsztituensétől különböző szubsztituens kapcsolódhat a fenilcsoporthoz.
A találmány szerinti vegyületek oldhatósága sokkal jobb a szokásos benzoil-karbamid vegyületekhez képest nemvizes oldószerekben.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik magas szintű tumorellenes aktivitással rendelkeznek, nemvizes oldószerben jól oldódnak, míg az ismert, szokásos benzoil-karbamid vegyületek alig oldhatóak egy nemvizes oldószerben. Találmányunkat ezeknek a felismeréseknek alapján alkottuk meg.
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű helyettesített benzoil-karbamid származékok és sóik, továbbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó, rákos megbetegedések mint leukémia, melanóma, szarkóma vagy karcinóma kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy egy -COR6 vagy -SO2R6 általános képletű csoport, és ezekben
R6 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport; vagy
R2 és R3 a szomszédos nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino-, piperazino-, morfolino- vagy tiomorfolino-csoportot képez;
R4 jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos, adott esetben 2-5 halogénatommal helyettesített alkilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy nitrocsoport, de ha R2 és R3 helyén hidrogénatom áll, akkor R4 jelentése nem lehet nitrocsoport;
R5 jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport.
A találmány szerinti benzoil-karbamid vegyület sója bármilyen, gyógyászati szempontból elfogadható só lehet, például hidrogén-halogenid, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy alkálifém, mint nátriumvagy káliumsó vagy alkáliföldfém, mint magnéziumvagy kalciumsó.
Az R1, R4 és R5 meghatározás szerinti halogénatom fluor-, bróm-, klór- vagy jódatom lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek sorában különösen előnyösek az R1 helyén hidrogénatomot, R2 és R3 helyén alkilcsoportot, R4 helyén halogénatomot vagy alkilcsoportot és R5 helyén halogénatomot tartalmazó vegyületek. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az -NR2R3 szubsztituens a fentebb említett heterociklikus csoportok valamelyikét képezi. Előnyös vegyületek a következők:
N-[4-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-3-metiI-fenil]-N’-[2(dimetil-amino)-benzoil]-karbamid,
N-[4-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-3-metil-fenil]-N’-[2(dimetil-amino)-benzoil]-karbamid-hidroklorid,
N-[4-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-3-(trifluor-metil)-fenil]-N’-[2-(dimetil-amino)-benzoil]-karbamid,
N-[4-(5-klór-2-pirimidinil-oxi)-3-(trifluor-metil)-fenil]-N’-[2-(dimetil-amino)-benzoil]-karbamid,
N-[4-(5-klór-2-pirimidinil-oxi)-3-metil-fenil]-N’-[2(dimetil-amino)-benzoil]-karbamid,
N-[4-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-3-metil-fenil]-N’-[2(dietil-amino)-benzoil]-karbamid,
N-[4-(5-klór-2-pirimidinil-oxi)-3-metil-fenil]-N’-[2(dietil-amino)-benzoil]-karbamid.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárások szerint állítjuk elő:
a) A szűkebb körű (I—1) általános képletnek megfelelővegyületek - ahol
R1, R4 és R5 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal;
R2'és R3'jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport, -COR6 vagy -SOR6 általános képletű csoport, és ezekben R6 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport;
, vagy
R2’ és R3 a szomszédos nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino-, piperazino-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot képez előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet ahol R1, R2' és R3' jelentése egyezik a fent megadottal - egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol R4 és R5 jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk.
A reakciót rendszerint oldószer jelenlétében, 0 °Ctól visszafolyatási hőmérsékletig terjedő tartományban hajtjuk végre és a reakció ideje rendszerint 124 óra között van. Az oldószerek például a követke2
HU 207 854 Β zők lehetnek: benzol, toluol, xilol, klór-benzol, hexán, kloroform, metilén-klorid, diklór-etán, dimetiléter, tetrahidrofurán, dioxán, etil-acetát, dimetilformamid, dimetil-szulfoxid és hexametil-foszfor-triamid.
b) A szűkebb körű (1-3) általános képletnek megfelelővegyületek - ahol
R1 és R5 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal; R4’ jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos, adott esetben 2-5 halogénatommal helyettesített alkilcsoport vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet ahol R1, R4’ és R5 jelentése egyezik a fent megadottal redukálunk.
Ezt a reakciót valamilyen szokásos redukciós módszerrel lehet véghezvinni. A redukciós módszer például olyan lehet, melynél fémet, mint redukált vasat vagy cinket alkalmaznak, vagy amelynél katalitikus redukciós eljárással dolgoznak és katalizátorként pl. platinát vagy palládium-szén katalizátort használnak. A reakciót rendszerint 0 °C-tól visszafolyatási hőmérsékletig terjedő hőfoktartományban hajtjuk végre, és a reakcióidő rendszerint 1-100 óra között van.
c) A szűkebb körű (IX) általános képletnek - ahol Rl, R4’ és R5 jelentése egyezik a fent megadottal, R2a jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy -COR6 vagy SO2R6 általános képletű csoport és ezekben R6 jelentése 1-10 szénatomos akilcsoport - megfelelő vegyületek. előállítására egy (1-3) általános képletű vegyületet - ahol R1, R4’ és R5 jelentése egyezik a fent megadottal - egy (VIII) általános képletű vegyülettel ahol R2a jelentése egyezik a fent megadottal, Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk.
A reakciót szokásosan 0 °C és visszafolyatási hőmérséklet közötti hőfoktartományban hajtjuk végre, a reakcióidő 0,1-24 óra között van. Ehhez a reakcióhoz oldószert és egy bázist lehet alkalmazni. Az oldószerek például a következők lehetnek: benzol, toluol, xilol, klór-benzol, piridin, hexán, ciklohexán, kloroform, metilén-klorid, diklór-etán, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, etil-acetát, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és hexametil-foszfor-triamid. A bázisok például a következők lehetnek: szerves lítium, mint n-butil-lítium vagy fenil-lítium, szervetlen bázis mint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid és szerves bázis, mint trietil-amin vagy piridin.
d) A szűkebb körű (XI) általános képletnek megfelelő vegyületek - ahol R1, R2a, R4’ és R5 jelentése egyezik a c) alatt megadottal, R3a jelentése valamely, az R2a fent megadott jelentésének megfelelő csoport előállítására valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2a, R4’ és R5 jelentése egyezik a fent megadottal - egy (X) általános képletű vegyülettel ahol R3a jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk.
A reakció feltételei azonosak lehetnek a c) eljárásnál leírtakkal.
A (VII) általános képletű vegyületeket a fenti a) módszer szerint lehet előállítani. A (IV) általános képletű vegyületeket például úgy lehet előállítani, hogy valamely 2-halogén-benzamidot a kívánt szubsztituenseket tartalmazó szekunder aminnal reagáltatunk.
A helyettesített benzoil-karbamid vegyületek sóit a szokásos eljárások útján lehet előállítani.
A (IV) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben R2 és R3 jelentése -COR6 vagy -SO2R6 (R6 jelentése egyezik a korábban megadottakkal) új vegyületek.
A következőkben az (I) általános képletű vegyületek előállítási példáit ismertetjük.
1. példa
Eljárás N-[4-(5-bróm-2 -pirimidinil-oxi )-3-metil-fenil]-N’ -(2-(dimetil-amino)-benzoil]-karbamid előállítására (l.sz. vegyület)
3,73 g 4-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-3-metil-fenilizocianát és 2,0 g 2-(dimetil-amino)-benzamid keverékének 45 ml toluollal készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett reagáltatjuk 4 óra hosszat.
A reakció befejeztével a keveréket hűtjük, az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. Az így kapott szűrletet koncentráljuk, és szibkagél oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk (feltáró oldószer: n-hexán : etil-acetát=6:4), ily módon 3,9 g terméket kapunk (op.: 98-104 °C) (1. sz. vegyület).
2. példa
Eljárás N-[4-(5-bróm-2 -pirimidinil-oxi )-3-metil-fenil] -Ν' -[2-( dimetil-amino )-benzoil]-karbamid-hidroklorid előállítására (2. sz. vegyület)
Az 1. példában kapott termékből (1. sz. vegyület)
1,5 g-ot 20 ml dietil-éterben és 50 ml metilén-kloridban oldunk, az oldatba hidrogén-klorid gázt vezetünk és telítjük.
Ezután a telített oldatot 1 óra hosszat keverjük és utána hűtjük, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel gyűjtjük össze. Az így nyert kristályokat dietil-éterrel mossuk, és a kívánt termékből 1,55 g-ot kapunk (op.: 117-123 ’C) (2. sz. vegyület).
3. példa
Eljárás N-(2-amino-benzoil)-N’-[4-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi )-3-klór-fenil]-karbamid előállítására (26. sz. vegyület)
1,0 g N-[4-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-3-klór-fenil]-N’-(2-nitro-benzoil)-karbamid és 30 ml jégecet keverékét 80 °C-ra hevítjük, és fokozatosan 0,57 g redukált vasat adunk hozzá keverés közben, majd további keverés mellett és ugyanazon a hőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk.
A reakció befejeztével a reakciókeveréket vízbe öntjük, és az oldhatatlan terméket szűréssel összegyűjtjük. Az összegyűjtött oldhatatlan tennéket vákuumban szárítjuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk (feltáró oldószer: n-hexán: etil-acetát=7:3), és ezzel 0,4 g tiszta terméket kapunk (op.: 196-200 ’C) (26. sz. vegyület).
HU 207 854 Β
4. példa
Eljárás N-[4-(5-bróm-2-pírimiáinil-oxi)-3-metil-fenil] -N’-(2-morfolino-benzoil)-karbamid előállítására (34. sz. vegyület) (1) 5 g 2-fluor-benzamidot és 25 ml morfolint reá- 5 gáltatunk autoklávban 100 °C-on 18 óra hosszat.
A reakció befejeztével a reakciókeveréket hűtjük és a felesleges morfolint kidesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk (feltáró oldószer: n-hexán: etil-acetát = 3 : 7), 1 2,8 g 2-morfolino-benzamidot kapunk (op. 112—
119 ’C).
(2) 3,28 g 4-(5-bróm-pirimidinil-oxi)-3-metil-fenilizocianát 30 ml toluollal készített oldatát cseppenként 2.21 g 2-morfolino-benzamidhoz (az (1) lépésben ka- 1 pott vegyülethez) adjuk keverés közben. A keveréket ezután 100 °C-on 3 óra hosszat reagáltatjuk.
A reakció befejeztével a toluolt kidesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk (feltáró oldószer: n-hexán: etil-ace- 2 tát= 1:1), a kívánt termékből 1,25 g-ot kapunk (op.: 67-70 °C, amorf) (34. sz. vegyület).
5. példa
Eljárás N-[4-(5-klór-2-pirimidinil-oxi)-3-metil-fe- 2 nil]-N’-[2-(dimetil-amino)-benzoil]-karbamid előállítására (II. sz- vegyület)
3,33 g 4-(5-klór-2-pirimidinil-oxi)-3-metil-fenilizocianát és 2,1 g 2-(dimetil-amino)-benzamid 30 ml toluolban készített oldatát 100 °C-on reagáltatjuk 4 óra 3 hosszat.
A reakció befejeztével a keveréket hűtjük, és az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. Az így kapott szűrletet koncentráljuk, és szilikagél oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk (feltáró oldószer: n- 3 hexán: etil-acetát = 6: 4), 2,84 g terméket kapunk (op.: 48-52 ’C, amorf) (11. sz. vegyület).
6. példa
Eljárás N-[4-(5-bróm-2-pirimidini.l-oxi)-3-metilfenil]-Ν'-[2-(dietil-atnirio)-benzoil]-karbamid előállítására (33. sz. vegyület)
3,27 g 4-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-3-metil-fenilizocianát és 2,05 g 2-(dietil-amino)-benzamid keverékének 30 ml toluollal készített oldatát 100 °C-on 3 óra hosszat reagáltatjuk.
A reakció befejeztével a keveréket hűtjük, és az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. Az így kapott szűrletet koncentráljuk, és szilikagél oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk (feltáró oldószer: nhexán: etil-acetát = 7: 3), 1,45 g terméket kapunk (op.: 39-43 ’C, amorf) (33. sz. vegyület),
7. példa
Eljárás N-[2-(acetil-amino)-benzoil]-N’-[4-(5bróm-2-pirimidinil-oxi)-3-metil-fenil]-karbamid előállítására (49. sz. vegyület)
1,3 g N-(2-amino-benzoil)-N’-[4-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-3-metil-fenil]-karbamidot (27. sz. vegyület), melyet a 3. sz. példa szerint állítottunk elő, 30 ml piridinhez adunk, majd jéggel való hűtés közben 0,25 ml acetilkloridot csepegtetünk bele. A keveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat 30 percig keverjük. Utána a piridint kidesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk (feltáró oldószer: metilén-klorid: etil-acetát=7:3), 1,18 g terméket kapunk (op.: 186-191 ’C) (49. sz. vegyület).
A következőkben a fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületek tipikus példáit mutatjuk be az 1. táblázatban.
/. táblázat
Vegyület száma R1 R2 / -N \ R3 R·' R5 Só típusa Fizikai tulajdonságok
R2 R3
1 H -CH, -CH, 3-CH3 Br - op.98-104°C
2 H -CH, -CH3 3-CH3 Br HC1 op. 117-123 °C
3 6-F -CH3 -CH3 3-CH, Br - op. 79-88 ’C (amort)
4 6-F -ch3 -ch3 3—Cl Br op. 81-97 ’C (amorf)
5 4-C1 -ch3 -ch3 3-OCH3 Br 7) -
HU 207 854 Β
Vegyület száma R1 R2 / -N \ R3 R4 R5 Só típusa Fizikai tulajdonságok
R2 R3
6 5-C1 -ch3 -ch3 3-F Br -
7 H -o 3-C2H5 Br -
9 H -ch3 -ch3 3-CF3 Br - op. 127-129 ’C
10 H -ch3 -ch3 3-CF3 Cl - op. 122-125 ’C
11 H -ch3 -ch3 3-CH3 Cl - op. 48-52 ’C (amorf)
12 H -ch3 -ch3 3—Cl Cl -
13 H -ch3 -ch3 3-NO2 Br - op. 68-71 ’C (amorf)
19 H -ch3 -ch3 3-CH3 -cf3 -
22 3-F Z~\ -N 0 \_/ 3-CH3 F -
. 23 4-Br -ch3 -ch3 3-CH3 Cl -
24 H I1-C4H9 n- C4H9 3-ch3 Cl -
26 H H H 3—Cl Br - op. 196-200 ’C
27 H Η H 3-CH3 Br - op. 189-193 ’C
28 H Η H 3-CH3 Cl -
29 H Η -CH3 3-C1 Br -
30 H Η -ch3 3-CH3 Br -
31 H Η -ch3 3-CH3 Cl -
32 H -ch3 -ch3 2-F Br -
33 H -c2h5 -c2h5 3-CH3 Br - op. 39-43 ’C (amorf)
34 H -Ν 0 3-CH3 Br - op. 67-70 ’C (amorf)
35 H -ch3 -CH3 3-OCH3 Cl - op. 49-53 ’C (amorf)
36 H -ch3 -ch3 3-NO2 Cl - op. 136-139 ’C (amorf)
37 H -Ό 3~CH3 Br - op. 163-170 ’C (amorf)
38 H -C2H5 -c2h5 3-CH3 Cl -
39 H -ch3 -ch3 3-C2H5 Br -
40 H -ch3 -ch3 3-C3H7 Br -
41 H -ch3 -ch3 3-OCH3 Br -
43 H -ch3 -ch3 3-CHF2 Br -
44 H -ch3 -ch3 3-CH3 F -
45 H -ch3 -ch3 3-CH3 I -
46 H -ch3 -C2H5 3-CH3 Br - törésmutató ηθ·2 1.6062
47 H n—C3H7 n-C3H7 3-CH3 Br - törésmutató np·4 1.5400
48 H n C6Hl3 n-C6Hi3 3-CH3 Br - törésmutató ηθ·7 1.5754
49 H H -C0CH3 3-CH3 Br - op. 186-191 ’C
HU 207 854 Β
Vegyület száma R1 R2 / -N \ R3 R4 R5 Só típusa Fizikai tulajdonságok
R2 R3
50 H H -COC3H7 3-CH3 Br - op. 190-192 ’C
51 H H -COC8H,7 3-CH3 Br - op. 162-164 °C
52 H -ch3 -COCH3 3-CH3 Br - op. 113-116 C
53 H H -SO2CH3 3-CH3 Br - op. 149-155 ’C
54 H -SO2CH3 -so2ch3 3-CH3 Br - op.221-226 ’C
55 H H -COCH3 3-CH3 Br - op. 233-235 ’C
56. sz. vegyület: N-[3-(5-klór-2-pirimidinil-oxi)-4-metil-fenil]-N’-[2-(dimetil-amino)-benzoil]-karbamid (op.: 134-136,5 ’C)
57. sz. vegyület: N-[3-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-4metil-fenil]-N’-[2-(dimetil-amino)- 20 benzoil]-karbamid
58. sz. vegyület: N-[3-(5-klór-2-pirimidinil-oxi)-4-metil-fenil]-N’-[2-(dietil-amino)-benzoil]-karbamid
59. sz. vegyület: N-[3-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-4- 25 metil-fenil]-N’-[2-(dietil-amino)-benzoil]-karbamid
60. sz. vegyület: N-[3-(5-bróm-2-pirirnidinil-oxi)-4(trifluor-metil)-fenil]-N’-[2-(dÍmetilamino)-benzoil]-karbamid 30
61. sz. vegyület: N-[3-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-4(trifluor-metil)-fenil]-N’-[2-(dietilamino)-benzoil]-karbamid.
Az 56-61. sz. vegyületek nem tartoznak az oltalmi körhöz. 35
Az (I) általános képletű vegyületek kísérleti patkányokon létrejövő tumorok, mint P—388 leukémia, L1210 leukémia, B-16 melanoma, M-5076 sarcoma. Colon 38, Colon 26 és Lewis carcinoma ellen hatásosak. Másfelől, a National Cancer Institute bizonyos in vivő 40 teszteket és szabályokat fejlesztettek ki egyes vegyületek teszteléséhez, hogy tumorellenes hatóanyagként való alkalmasságukat meghatározzák. Mindettől Deran, Greenberg, MacDonald, Schumacher és Abott adtak tájékoztatást a „Cancer Chemotherapy Reports”, III. rész 3. kötet, 45
2. sz. (1972) közleményben. Ezek a szabályok standard „screening” teszteket hoztak létre, amelyeket tumorellenes hatóanyagok teszteléséhez széles körben alkalmaznak. E rendszerek között a P-388 leukémia különösen szignifikáns találmányunk szempontjából. Ezeket a tumorokat egéren fedezték fel. A kezelt állatoknak (T) a kontrollállatokhoz (C) viszonyított átlagos túlélési idejének növekedésével indikált kiváló tumorellenes aktivitás azt feltételezi, hogy ugyanilyen eredményeket lehet elérni a humán leukémiával szemben is.
Az alábbiakban az (I) általános képletű vegyületek tumorellenes aktivitását, nemvizes oldószerben való oldhatóságát, a beadás dózisait és módszereit írjuk le. Ezek a vegyületek kiváló tumorellenes aktivitással rendelkeznek.
(1-1) Tumorellenes aktivitás
I. teszt példa (Intraperitoneálisan átültetve - intraperitoneálisan beadva) lxlO6 P-388 leukémia sejtet (egerenként) intraperitoneálisan BDF, egérbe ültettünk át. Mindegyik készítményt intraperitoneálisan adtuk be, 1 és 8 nappal a transzplantáció után.
A halálozást 30 napig figyeltük meg. Az élettartam növekedést mindegyik csoportnál olyan alapon határoztuk meg, hogy egy kontroll csoport - melynek fiziológiás sóoldatot adtunk be - átlagos túlélési idejét az élettartam növekedés 0%-ának tekintettük. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
A tesztelt készítmények között a 2. sz. vegyületet az alább említésre kerülő 9. sz. készítmény példának megfelelően, többit a 8. készítmény példa szerint formáltuk.
2. táblázat
Vegyület száma Dózis (Aktív hatóanyag/mg/kg/nap j Élettartam növekedés* (ILS) (%)
I 25; 12,5 183; 126
2 25; 12,5 206; 94
3 25; 12,5 150; 50
4 50 135
9 12,5 80
10 12,5 39
11 50; 25 132: 99
13 50 27
26 25; 12,5 >137; 93
33 25 49
34 6,25 49
35 200; 100 53; 27
36 100 68
27 25:12,5. 160; 126
49 25; 12,5 . 59;39
HU 207 854 Β
Vegyüiet száma Dózis (Aktív hatóanyag/mg/kg/nap) Élettartam növekedés’ (ILS) (%)
50 50; 25 150; 49
51 50 184
52 12,5; 6,25 139; 39
54 50 49
Megjegyzés: *Az élettartam növekedést a következő egyenlettel lehet kiszámítani:
Élettartam növekedés % (ILS) í A teszt csoport átlagos túlélési ideje „j θθΊ | θθ IA kontroll állatok átlagos túlélési ideje Γ (1-2) Tumorellenes aktivitás
2. teszt példa (Intraperitoneálisan átültetve - intravénásán injektálva)
Egerenként lxlO6 P-388 leukémia sejtet intraperitoneálisan BDFj egérbe ültettünk át. Mindegyik készítményt (az alább említésre kerülő 10. sz. készítmény példa szerint formálva) intravénásán adtuk be 1 és 8 nappal az átültetés után.
A mortalitást 30 napig figyeltük meg. Az élettartam növekedést (ILS, %) minden kezelt csoportnál azon az alapon határoztuk meg, hogy egy kontrollcsoportnál, melynek fiziológiás sóoldatot adtunk be, az átlagos túlélési időt az élettartam növekedés (ILS) 0%-ának tekintettük. Azokban az esetekben, amelyeknél az 1. sz. és 11. sz. vegyületeket adtuk be 10 mg/kg dózisban (aktív hatóanyag mg/kg/nap), az ILS% 46 és 27 volt. Az élettartam növekedést ugyanolyan módon számoltuk ki, mint az 1. sz. példában.
(2) Nemvizes oldószerben való oldhatóság
3, teszt példa ml-es vagy 100 ml-es, stopperrel felszerelt lombikba egy keverő mágnest helyeztünk és a teszt-vegyületből 50 mg-ot tettünk ebbe a lombikba. A továbbiakban a kívánt oldószerből megfelelő mennyiséget adtunk a vegyülethez és meghatároztuk az oldhatóságot. Az eredményeket a 3. táblázat mutatja (az oldhatóság mérésekor a hőmérséklet 18-20 °C között volt).
3. táblázat
Vegyüiet száma Oldhatóság (%)
Közepes láncú triglicerid Szójaolaj
1 2,1-2,3 0,46-0,49
11 L5-1.8 0,15-0,16
33 - legalább 13,6
Megjegyzés: Közepes láncú trigliceridként ODO kereskedelmi nevű anyagot alkalmaztunk, mely a Nisshin Seiyu K. K. cég gyártmánya.
(3) Dózis és módszer a beadáshoz
Állatok esetében a gyógyszereket injekcióval, mint intraperitoneális, intravénás injekcióval, lokálisan vagy orálisan lehet alkalmazni. Emberek esetében a gyógyszereket injekcióval, mint vénába vagy artériába történő intravaszkuláris injekcióval, vagy lokálisan, orálisan vagy kúpok formájában lehet alkalmazni. A dózist az állatkísérletek eredményének és különféle feltételek figyelembevételével lehet meghatározni, de a teljes mennyiség bizonyos határt nem haladhat meg. A gyógyszereket folyamatosan vagy időszakonként lehet alkalmazni. Mindenesetre a dózis a beadás módszerétől, a betegtől vagy a kezelendő állat kondícióitól, mint életkortól, testsúlytól, nemtől, érzékenységtől, tápláléktól, a beadás időtartamától, az együtt használt gyógyszerektől, a betegség mértékétől függően célszerűen variálható. A megfelelő mennyiséget és bizonyos körülmények között a beadás számát egy szakértőnek kell meghatároznia a fenti útmutatások alapján.
A találmány szerinti tumorellenes hatóanyagot ugyanúgy kell formálni, mint más ismert anyagokat. Az aktív hatóanyagot különféle, gyógyszerészeti szempontból elfogadható segédanyagokkal, például inért oldószerrel lehet gyógyszerré formálni. A készítményt orálisan vagy intravénásán vagy kúp formájában lehet beadni.
A találmány szerinti tumorellenes készítményben az aktív hatóanyag-tartalom mértéke különféle feltételektől függ és általánosságban nem lehet meghatározni. A készítmény ugyanolyan mennyiségben tartalmazhat aktív hatóanyagot, mint a szokásos tumorellenes szerek. Például legalább 0,1%-ot tartalmazhat az aktív hatóanyagból.
Az (I) általános képletű vegyületből kúpot vagy kapszulát formálhatunk polietilén-glikollal való közvetlen keverés útján, vagy vizes szuszpenziót készíthetünk belőle. Ha az (I) általános képletű vegyületet foszfolipid alkalmazása nélkül alakítjuk vizes szuszpenzióvá, például olyan módszert alkalmazhatunk, melynél az aktív hatóanyagból először finom port állítunk elő, ezt felületaktív anyagot és szükség esetén habzásgátlót tartalmazó vizes oldathoz adjuk, a keverékből nedves porlasztással legfeljebb 5 pm-os részecskéket képezünk, például olyan részecskéket, melyeknek 80%-a legfeljebb 2 pm és szükség esetén, sűrítőt is adunk a szuszpenzióhoz. A felületaktív anyagok például a következők lehetnek: polioxietilénnel keményített ricinusolaj, polioxietilén-szorbitol-zsírsav-észter, polioxietilén-polioxipropilén blokkpolimer és oxietilezett poliarilfenol-foszfát. A habzásgátló például a következő lehet: dimetil-polisziloxán, metil-fenil-sziloxán, szorbitol-zsírsav-észter, polioxipropilén-cetiléter és szilikon.
A sűrítő például: Gua-gumi, argininsav, gumiarábikum, pektin, keményítő, xantángumi és zselatin lehet. A foszfolipidet tartalmazó vizes szuszpenziók közül megemlíthető például az a módszer, melynél egy foszfolipidet, mint szója-foszfolipidet vagy tojás-foszfolipidet alkalmaznak az előbbi módszernél használt felületaktív anyag helyett, és a sűrítő helyett pedig antioxidánst, mint α-tokoferolt alkalmazunk.
I
HU 207 854 Β
Ezekből a hatóanyagot tartalmazó keverékekből a formálás területén szokásos módszerekkel tabletták, kapszulák, bélben oldódó tabletták, porok, injekciós oldatok vagy kúpok formálhatók.
A találmány szerinti vegyületek könnyen oldhatók gyógyszerészetileg elfogadható nemvizes oldószerekben, ilyenek például a közepes lánchosszúságú trigliceridek, szójaolaj, szezámolaj, olívaolaj, tsubaki olaj, repceolaj, kukoricaolaj, földimogyoró-olaj és gyapotmagolaj. Emellett a találmány szerinti vegyületekből intravénás injekcióhoz olajos emulziók is készíthetők. Ilyen olajos emulziókat például úgy lehet előállítani, hogy a fentebb említett nemvizes oldószerben egy találmány szerinti vegyületet és egy foszfolipidet oldunk fel, szükség esetén valamely emulgálószerrel és emulzióstabilizátorral együtt, majd vizet adunk hozzá, és a diszperziót egy homogenizátorral kezeljük mindaddig, amíg az átlagos részecskenagyság 1,0 pm-nél nagyobb szintet el nem ér. A foszfolipid például tisztított tojás-foszfolipid vagy szója-foszfolipid lehet. Emulgáló segédanyagként gyógyszerészeti szempontból elfogadható 6-22 szénatomos zsírsavat vagy alkálifémsóját célszerű alkalmazni. Emulzió-stabilizátorként például a koleszterol említhető. Az olajos emulzióhoz izotonizáló szerként glicerint vagy glükózt lehet adni. Az eljáráshoz alkalmazott homogenizátor egy nyomásra permetező típusú vagy egy ultrahang-homogenizátor lehet.
Az alábbiakban a találmány szerinti tumorellenes hatóanyagra vonatkozó specifikus formálási példákat mutatjuk be.
.formálási példa
Az 1. sz. vegyület nem kristályos porából 70 mg-ot 30 mg laktózzal alaposan összekeverünk, a keveréket kapszulákba töltjük 100 mg/kapszula mennyiségben, orális beadás céljaira.
2. formálási példa
A 3. sz. vegyület nem kristályos porából 86,5 tömegrészt egyenletesen elkeverünk 1 tömegrész glükózzal, 10 tömegrész kukorica-keményítővel, 1,5 tömegrész 5%-os kukorica-keményító paszta oldatával. A keveréket nedves eljárással granulátumokká formáljuk. Utána 1 tömegrész magnézium-sztearátot adunk hozzá és a keveréket orális beadásra alkalmas tablettává alakítjuk.
3. formálási példa
A 4. sz. vegyületből 5 g-ot 5 ml dimetil-acetamidban oldunk, és 25 ml kókuszdióolajat, 7 g Pegnol HC-17-et (lajstromozott védjegy, keményített ricinusolaj, Toho Kagaku terméke) és 6 g Pegnol HOΙΟΜ-et (lajstromozott védjegy, szacharóz-észter, Toho Kagaku terméke) adunk hozzá, ily módon egy emulziót kapunk. Ehhez az emulzióhoz ugyanannyi sterilizált desztillált vizet adunk, majd a keveréket 20-30 percig tartó ultraszonikus kezeléssel emulzióvá alakítjuk.
4. formálási példa
A 26. sz. vegyületet először egy centrifugálporítóban finomra porítjuk. Emellett 5 tömegrész polioxietilénnel (60) keményített ricinusolajat, 0,2 tömegrész szilikont és 0,3 tömegrész polioxietilén-polioxipropilén blokkpolimert adunk 79,5 tömegrész fiziológiás sóoldathoz, melynek során vizes oldatot kapunk. A fent említett finom por alakú 26. sz. vegyületből 10 tömegrészt adunk a vizes oldathoz. A keveréket nedves porításnak vetjük alá egy homokőrlőben, üveggyöngyök alkalmazásával (a részecskék 80%-ának részecskenagysága legfeljebb 2 pm). Ezután 5 tömegrész 2%-os xantángumi-oldatot adunk hozzá, és ezzel egy vizes szuszpenziót kapunk.
5. formálási példa
Az 1. sz. vegyületből 40 tömegrészt adunk egy vizes oldathoz, mely 1,5 tömegrész oxietílezett poliarilfenol-foszfátot és 53,3 tömegrész fiziológiás sóoldatban oldva 0,2 tömegrész szilikont tartalmaz. A keveréket nedvesen porítjuk egy homokőrlőben, üveggyöngyök alkalmazásával (a részecskék 90%-ának részecskenagysága legfeljebb 2 pm). Utána 5 tömegrész 2%os xantángumi oldatot adunk hozzá, amikor is vizes szuszpenziót kapunk.
6. formálási példa
A 4. sz. vegyületet először egy centrifugálporítóban finomra porítjuk. Ebből a finom porból 5 tömegrészt olyan vizes oldathoz adunk, melyet 2 tömegrész tojás-foszfolipid, 0,001 tömegrész α-tokoferol és 92,999 tömegrész fiziológiás sóoldat diszpergálása és keverése útján kaptunk. A keveréket nedvesen porítjuk egy homokőrlőben, üveggyöngyök alkalmazásával (a részecskék 80%-ának részecskenagysága legfeljebb 2 pm).
7. formálási példa
A 3. sz. vegyületet először egy centrifugálporítóban finomra porítjuk. Emellett 5 tömegrész polioxietilénnel (60) keményített ricinusolajat, 60 tömegrész fiziológiás sóoldatot adunk és ily módon vizes oldatot kapunk. A vizes oldathoz 30 tömegrészt adunk a por alakú 3. sz. vegyületből. A keveréket nedvesen porítjuk egy homokőrlőben, üveggyöngyök alkalmazásával (a részecskék 80%-ának részecskenagysága legfeljebb 2 pm). Utána 5 tömegrész 2%-os xantángumi oldatot adunk hozzá, amikor is vizes szuszpenziót kapunk.
8. formálási példa
Az 1. sz. vegyületből 10 tömegrészt adunk egy olyan vizes oldathoz, mely 1,5 tömegrész oxietílezett poliaril-foszfátot, 0,2 tömegrész szilikont és 81 tömegrész fiziológiás sóoldatban oldott 0,3 tömegrész polioxietilén-polioxipropilén blokkpolimert tartalmaz. A keveréket nedvesen porítjuk egy homokőrlőben, üveggyöngyök alkalmazásával (a részecskék 90%-ának részecskenagysága legfeljebb 2 pm). Utána 7 tömegrész 2%-os xantángumi oldatot adunk hozzá és így vizes szuszpenziót kapunk.
HU 207 854 Β
9. formálási példa tömegrész 2. sz. vegyülethez 100 tömegrész polietilénglikol 400-at (molekulatömeg: 380-420, Nakari Kagaki Yakuhin terméke) adunk és feloldjuk, ily módon homogén oldatot kapunk.
10. formálási példa
2,4 tömegrész tojás-foszfolipidet és 0,2 tömegrész 1. sz. vegyületet 40 tömegrész közepes láncú trigliceridhez (ODO, kereskedelmi név, Nisshin Seiyu K. K. terméke) adunk és egy keverőben feloldjuk. Utána 57,4 tömegrész desztillált vizet adunk hozzá. A keveréket egy keverőben nagyjából emulgáljuk és utána ultrahang homogenizátorban kezeljük, melynek során 1,0 pm átlagos részecskenagyságú olajos emulziót kapunk.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű benzoil-karbamid-származékok - ebben a képletben R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy egy -COR6 vagy -SO2R6 általános képletű csoport, és ezekben
    R6 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R2 és R3 a szomszédos nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino-, piperazino-, morfolino- vagy tiomorfolino-csoportot képez;
    R4 jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos, adott esetben 2-5 halogénatommal helyettesített alkilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy nitrocsoport, de ha R2 és R3 helyén hidrogénatom áll, akkor R4 jelentése nem lehet nitrocsoport;
    Rs jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a szűkebb körű (I—1) általános képletnek megfelelővegyületek - ahol
    R1, R4 és R5 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal;
    R2’ és R3’ jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport, -COR6 vagy -SOR6 általános képletű csoport, és ezekben
    R6 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R2' és R3' a szomszédos nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino-, piperazino-, morfolino- vagy tiomorfolino-csoportot képez előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet ahol R1, R2’ és R3’ jelentése egyezik a fent megadottal - egy (V) általános képletű vegyülettel ahol R4 és R5 jelentése egyezik a fent megadottal reagáltatunk; vagy
    b) a szűkebb kürű (1-3) általános képletnek megfelelővegyületek - ahol
    R1 és R5 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal;
    R4’jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos, adott esetben 2-5 halogénatommal helyettesített alkilcsoport vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet
    - ahol R1, R4’ és R5 jelentése egyezik a fent megadottal - redukálunk; és/vagy
    c) a szűkebb körű (IX) általános képletnek - ahol R*, R4’ és R5 jelentése egyezik a fent megadottal, R23 jelentése 1—10 szénatomos alkilcsoport vagy -COR6 vagy SO2R6 általános képletű csoport és ezekben R6 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport - megfelelő vegyületek előállítására egy (1-3) általános képletű vegyületet - ahol R1, R4’ és R5 jelentése egyezik a fent megadottal - egy (VIH) általános képletű vegyülettel
    - ahol R2a jelentése egyezik a fent megadottal, Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk; és/vagy
    d) a szűkebb körű (XI) általános képletnek megfelelő vegyületek - ahol R*, R2a, R4’ és R5 jelentése egyezik a c) alatt megadottal, R3a jelentése valamely, az R23 fent megadott jelentésének megfelelő csoport előállítására valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2a, R4’ és R5 jelentése egyezik a fent megadottal - egy (X) általános képletű vegyülettel - ahol R3a jelentése egyezik a fent megadottal
    - reagáltatunk;
    és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1990. július 27.)
  2. 2. Eljárás az (1-4) általános képletű vegyületek ebben a képletben
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R2”’ és R3”’ jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R2’ és R3’” a szomszédos nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino-, piperazino-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot képez;
    R4 jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos, adott esetben 2-5 halogénatommal helyettesített alkilcsoport vagy nitrocsoport;
    R5 jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV’) általános képletű vegyületet - ahol RÍ, R2’” és R3’” jelentése egyezik a fent megadottal - egy (V) általános képletű vegyülettel ahol R4 és R5 jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk; és kívánt esetben egy kapott (1-4) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1989. július 28.)
  3. 3. Eljárás az (1-2) általános képletű vegyületek ebben a képletben
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R2’’ és R3’’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport, „vagy
    R2” és R3” a szomszédos nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino-, piperazino-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot képez;
    HU 207 854 Β
    R4 jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos, adott esetben 2-5 halogénatommal helyettesített alkilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy nitrocsoport;
    R5 jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport ~ és sóik előállítására, azzaljellemezve, hogy
    a) R2” és R3' helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó (1-2) általános képletű vegyületek előállítására valamely, R2’ és R3' helyén 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy -NR2'R3' helyén egy fent említett heterociklusos csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet - ahol R' a fent megadott jelentésű - egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol R4 és R5 jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk; vagy
    b) a szűkebb körű (1-3) általános képletnek - ahol R1, R4 és R5 jelentése egyezik az 1. igénypont b) pontjában megadottal - megfelelő vegyületek előállítására valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol R1, R4 és' R5 jelentése egyezik a fent megadottal - redukálunk;
    és kívánt esetben egy kapott (1-2), illetőleg (1-3) általános képletű \ ..-.yületet sóvá alakítunk. (Elsőbbség:
    1989. december 12.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R2, R3, R4 és R5 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1990. július 27.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás R2 és R3 helyén 1-10 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R1, R4 és R5 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség:
    1990. július 27.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás R4 helyén halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3 és R3 jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1990. július 27.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás
    N-[4-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-3-metil-fenil]-N’-[2(dimetil-amino)-benzoil]-karbamid,
    N-[4-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-3-metil-fenil]-N’-[2(dimetil-amino)-benzoil]-karbamid-hidroklorid,
    N-[4-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-3-(trifluor-metil)-fenil]-N’-[2-(dimetil-amino)-benzoil]-karbamid,
    N-[4-(5-klór-2-pirimidinil-oxi)-3-(trifluor-metil)-fenil]-N’-[2-(dimetil-amino)-benzoil]-karbamid,
    N-[4-(5-klór-2-pirimidini1-oxi)-3-metil-fenil]-N’-[2(dimetil-amino)-benzoil]-karbamid,
    N-[4-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-3-metil-fenil]-N’-[2(dietil-amino)-benzoil]-karbamid, vagy N-[4-(5-klór-2-pirimidinil-oxi)-3-metil-fenil]-N’-[2(dietil-amino)-benzoil]-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1989. július 28.)
  8. 8. Eljárás rákos megbetegedések, mint leukémia, melanóma, szarkóma vagy karcinóma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti vivó'anyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal történő összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1990. július 27.)
  9. 9. Eljárás rákos megbetegedések, mint leukémia, melanóma, szarkóma vagy karcinóma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (1-4) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2” és R3”', valamint R4 és R5 jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal történő összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1989. július 28.)
  10. 10. Eljárás rákos megbetegedések, mint leukémia, melanóma, szarkóma vagy karcinóma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerint előállított (1-2) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R·1 jelentése egyezik a 3. igénypontban megadottal - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal történő összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1989. december 12.)
HU904654A 1989-07-28 1990-07-27 Process for producing pyrimidine-derivatives of substituted benzoyl-urea and citostatic compositions containing them HU207854B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19588389 1989-07-28
JP32209489 1989-12-12
JP11352990 1990-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT54355A HUT54355A (en) 1991-02-28
HU207854B true HU207854B (en) 1993-06-28

Family

ID=27312527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904654A HU207854B (en) 1989-07-28 1990-07-27 Process for producing pyrimidine-derivatives of substituted benzoyl-urea and citostatic compositions containing them

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5102884A (hu)
EP (1) EP0413977A3 (hu)
KR (1) KR910002809A (hu)
AU (1) AU623030B2 (hu)
CA (1) CA2021846A1 (hu)
HU (1) HU207854B (hu)
NZ (1) NZ234551A (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05247001A (ja) * 1991-12-05 1993-09-24 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 置換ベンゾイルウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤
KR950026862A (ko) * 1994-03-15 1995-10-16 강박광 벤조일 우레아 유도체
WO2017095969A1 (en) * 2015-12-01 2017-06-08 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona hTERT MODULATORS AND METHODS OF USE

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ212208A (en) * 1984-06-15 1988-04-29 Ishihara Sangyo Kaisha N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenyl ureas and pharmaceutical compositions
JPS6193163A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−フエニルウレア系化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する抗癌剤
US4727077A (en) * 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
DK88186A (da) * 1985-03-01 1986-09-02 Duphar Int Res Benzoylurinstofderivater med antitumoraktivitet
AU594098B2 (en) * 1985-12-11 1990-03-01 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
JPH029855A (ja) * 1988-03-31 1990-01-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 置換ベンゼン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌性組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU623030B2 (en) 1992-04-30
KR910002809A (ko) 1991-02-26
EP0413977A2 (en) 1991-02-27
CA2021846A1 (en) 1991-01-29
AU5983290A (en) 1991-01-31
NZ234551A (en) 1991-10-25
US5102884A (en) 1992-04-07
HUT54355A (en) 1991-02-28
EP0413977A3 (en) 1991-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1500156A3 (ru) Способ получени производных бензоилмочевины
KR870000741B1 (ko) 벤젠설폰 아미도 유도체의 제조 방법
EP0226104B1 (en) N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
KR880000204B1 (ko) 설포닐 우레아 유도체
JPH08501539A (ja) セロトニン拮抗剤としてのｎ−シアノ−ｎ’−ピリジルグアニジン
US4315940A (en) Antidiabetic 1-piperidine-sulfonylureas
EP0178572B1 (en) N-benzoyl-n'-(3-nitrophenyl) urea compounds, and antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
CZ2002157A3 (cs) Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa
EP1142885A1 (en) Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
HU207854B (en) Process for producing pyrimidine-derivatives of substituted benzoyl-urea and citostatic compositions containing them
JPS6147808B2 (hu)
Mustière et al. Pd-catalyzed C–C and C–N cross-coupling reactions in 2-aminothieno [3, 2-d] pyrimidin-4 (3 H)-one series for antiplasmodial pharmacomodulation
US4542139A (en) Sulfonylureas pharmaceutical formulations based on these compounds and their use for treatment of diabetes
EP0164694B1 (en) N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenyl urea compounds, and antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
US4987135A (en) Substituted benzene derivatives, processes for their production and antitumor compositions containing them
US3384757A (en) Benzene sulfonyl ureas and process for their preparation
JPS62135463A (ja) Ｎ−ベンゾイルウレア系化合物、それらを含有する抗癌剤並びにそれらの製造方法
RU2025473C1 (ru) Производные бензоилмочевины или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевой активностью
JPS6323877A (ja) チアジアジノンの内部寄生生物防除のための使用
JPH01268670A (ja) ２−ニトロベンゾイルウレア系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤
PL163394B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzollomocznlka lub Ich soll
JPH05294923A (ja) 抗腫瘍組成物および治療法
US3895112A (en) Arylpyrimidines in the relaxation of smooth muscle
KR100844131B1 (ko) 로다닌계 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을함유하는 항암제
FI65237B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara o-nitrofenyltionokarbamoylkarbamater

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee