PL163394B1 - Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzollomocznlka lub Ich soll - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzoiłomocznika lub ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca każdy z podstawników R2 i R3 oznacza grupę alkilową lub R2 i R3 mogą tworzyć razem z sąsiednim atomem azotu pierścień heterocykliczny, R4 oznacza atom chlorowca, podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę alkoksylową lub grupę nitrową, a R5 oznacza atom chlorowca, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A1 oznacza grupę -NCO lub -NH2, a R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym A2 oznacza grupę -NH2 lub -NCO, z tym ograniczeniem, że gdy A 1 oznacza grupę -NCO wówczas A2 oznacza grupę -NH2 i gdy A 1 oznacza grupę -NH2, wówczas A2 oznacza grupę -NCO, a R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzoUomocznika lub ich soli, zawierające N-podstawioną grupę benzoUową z jednej strony łańcucha mocznikowego i podstawioną grupę pirymidynyloksyfenylową z drugiej strony. Związki te są wykorzystywane do leczenia różnych postaci raka takich jak białaczka, czerniak/mięsak i innych.

Związki podobne do podstawionych pochodnych benzoUomocznika otrzymywanych sposobem według wynalazku są ujawnione w europejskiej publikacji patentowej nr 193 249. Jednakże związki otrzymywane sposobem według wynalazku różnią się od nich budową chemiczną podstawniku związanego z pierścieniem fenylowym, który jest bezpośrednio związany z grupą mocznikową, a ponadto związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają lepsze działanie przeciwrakowe w porównaniu ze związkami z cytowanej wyżej publikacji. Europejska publikacja patentowa nr 335 408 ujawnia związki benzoólomocznikowe. Jednakże te związki różnią się od związków wytwarzanych sposobem według wynalazku budową chemiczną podstawniku, obecnego przy atomie węgla lub atomie azotu łańcucha karbonylomocznika i typem podsta wnika grupy aminowej i podstawniku grupy benzoUowej.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają lepszą rozpuszczalność w niewodnym rozpuszcz^niku w porównaniu z konwencjonalnymi związkami benzoilomocznikowymi.

Stwierdzono, że podstawione pochodne benzoilomocznika o wzorze ogólnym 1 i ich sole wykazują wyższy poziom aktywności przeciwnowotworowej i mają polepszoną rozpuszczalność w niewodnym rozpuszczalniku, podczas gdy konwencjonalne pochodne benzoilomocznika z trudnością rozpuszczają się w niewodnym rozpuszczalniku.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzoilomocznika o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub chlorowca, każdy z podstawników R² i R³ oznacza grupę alkilową lub R² i R³ razem z sąsiednim atomem azotu mogą tworzyć pierścień heterocykliczny, R⁴ oznacza atom chlorowca, podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę alkoksylową lub grupę nitrową, a R⁵ oznacza atom chlorowca lub ich soli.

We wzorze 1, podstawnik podstawowej grupy alkilowej lub podstawionej grupy alkoksylowej w definicji r4 obejmuje na przykład atom chlorowca, grapę alkoksylową, grupę alkilotio, grupę cyjanową, grupę tiocyjanianową, grupę alkoksykarbonylową, grupę karboksylową i grupę alkilotiokarbonylową. Liczba podstawników zawartych w r4 może wynosić jeden lub więcej.

Grupa heterocykliczna utworzona przez R² i R³ razem z sąsiednim atomem azotu może być grupą morfolinową, azyrydylową, pirolidynylową, piperydynową lub pirolilową.

Sól pochodnej benzoilomocznika według wynalazku może stanowić dowolną farmaceutycznie dopuszczalną sól. Na przykład może to być sól z chlorowcowodorem takim jak kwas solny lub kwas bromowodorowy lub sól z metalem alkalicznym takim jak sód lub potas lub z metalem ziem alkalicznych takim jak magnez lub wapń.

Atom chlorowca w ^^fini^i^ji R¹, R⁴i R⁵ obejmuje atom fluoru, chloru, bromu i jodu.

We wzorze 1, część alkilowa w definicji r2 i r3, część alkilowa tworząca podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową i podstawioną lub niepodstawioną grupę alkoksylową w definicji R4, korzystnie stanowi grupę alkilową zawierającą 1 do 10 atomów węgla taką jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa heptylowa, oktylowa, nonylowa lub decylowa, szczególnie korzystnie grupę alkilową zawierającą 1do 4 atomów węgla. Dalej te grupy alkilowe obejmują również liniowe lub rozgałęzione alifatyczne łańcuchowe izomery strukturalne.

Wśród związków o wzorze ogólnym 1 lub ich soli, korzystne są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, każdy z podstawników r2 i r3 oznacza grupę alkilową lub R2 i r3 razem z sąsiednim atomem azotu tworzą pierścień heterocykliczny, a R4 korzystnie oznacza atom chlorowca lub podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową, a zwłaszcza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową. Wśród podstawionych pochodnych benzoólomocznika o wzorze ogólnym 1 i ich s)li korzystne są następujące związki: N-/4-(5-bromo-2-pirymidynyloksyj^-metylofenyloy-N^^dimetyloaminojbenzoUo/moczznk, N-/4-(5-bromo-2-pirymidynyloksy)-3-metylofenylo/-N’-/2-dimetyloamino)benzoiilo/mocznik w postaci chlorowodorku, N-/4-(5-bromo-2-pirymidynyloksy)-3-trifluorometylofenylo/-N’-/2-(dimetyloamino)benzoib /mocznik, N-/4-(5-chloro-2- pirymidynyloksy)-3-trifluorometylofenylo/-N’-/2-(dimetyloamino)benzoiilo/mocznik, N-4-(5-chloro-2-pirymidynyloksy)-3-metylofenylo/-N’-/2- (dimetyloaminojbenzoilo/mocznik,

N-/4-(5-bromo-2-pirymidynyloksy)-3-metylofenylo/-N’ -/2-(dietyloamino)benzoilo/raoczni k i N-/4(5-chloro-2-pirymidynyloksy)-3-metylofenylo/-N’-/2-(dietyloamino)benzo)lo/moczriik.

Według wynalazku, sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega na reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3. Sposób ten przedstawiony jest na schemacie, na którym w występujących tam wzorach R1 r2, r3, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenia, każdy z podstawitików a1 i a2 oznacza grupę NCO lub -NH2, z tym ograniczeniem, że gdy A1 oznacza grupę -NCO, a2 oznacza grupę - NH2 i gdy A1 oznacza grupę -NH2, A oznacza grupę -NCO.

Reakcję prowadzi się zwykle w obecności rozpuszczalnika, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i czas zwykle wynosi od 1 do 24 godzin.

Rozpuszczidmk obejmuje na przykład benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen, heksan, chloroform, chlorek metylenu, dichloroetan, eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan, octan etylu, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek i triamid heksanetylofosforowy.

Związek o wzorze 2, w którym A1 oznacza grupę -NH2 można wytwarzać na przykład przez reakcję 2-chlorowcobenzamidu z drugorzędową aminą o wzorze 4, a związek, w którym A1 oznacza grupę NCO można wytwarzać przez reakcję benzamidu z chlorkiem szczawiowym oksailu, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w czasie od 1 do 100 godzin, w obecności rozpuszczalnika takiego samego jak poprzednio wymienione.

Sól podstawionej pochodnej benzoilomocznika można łatwo otrzymać w znany sposób.

Wśród związków o wzorze 2 korzystne są związki, w których A¹ oznacza grupę -NH2.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 jest opisany w nassępujących przykładach.

Przykład I. Sposób wytwarzania N-/4-(5-bromo-2-pirymidynyloksy)-3-metylofenylo/-N’- /2(dimetyloamino)benzoilo/mocznika (związek nr 1).

Roztwór mieszaniny zawierającej 3,73g izocyjanianu 4-/5-bromo-2-pirymidynyloksy/-3metylofenylu, 2,0g 2-/dimetyloamino/b>enzamidu i 45 ml toluenu poddano re<dccji w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę ochłodzono i nierozpuszczalne substancje usunięto przez filtrację. Otrzymany przesącz zatężono i oczyszczono metodą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozwijanie rozpu4 szczalnikiem: n-heksan: octan etylu = 6:4) otrzymując 3,9g żądanego produktu o temperaturze topnienia 98-104°C (związek nr 1).

Przykład Π. Sposób wytwarzania chlorowodorku N-/4-(5-brorao-2-pirymidynyloksy)3-metylofenylo/-N’-/2-(dimetyloamino)-benzoilo/mocznika (związek nr 2).

l,5g żądanego produktu otrzymanego w przykładzie I (związek nr 1) rozpuszczono w 20 ml eteru etylowego i 50 ml chlorku metylenu i gazowy chlorowodór wprowadzono do roztworu i nasycono go. Następnie nasycony roztwór mieszano przez godzinę, po czym ochłodzono i wytrącone kryształy zebrano przez filtrację. Tak otrzymane kryształy przemyto eterem etylowym otrzymując l,55g żądanego produktu o temperaturze topnienia 117-123°C (związek nr 2).

Przykład III. Sposób wytwarzania N-/4-(5-bromo-2-pirymidynyloksy)-3-metylofenylo/-N’-/2-morfolinobenzoilo/mocznika (związek nr 10).

(1) 5g 2-łFuorobenziunidu i 25 ml morfoliny poddano reidccji w autoldawie w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Po zakończeniu rea^<^ji produkt ochłodzono, nadmiar morfoliny oddestylowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatograf kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozwijanie rozpuszczalnikiem; n-heksan: octan etylu = 3:7) otrzymując 2,8g

2-morfolinobenzamidu o temperaturze topnienia 112 - 119°C. (2) Roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 3,28g izocjanianu 4-/5-bromo-2-piΓymidynyloCsy/-3-metylofenylu w 30 ml toluenu wkraplano do 2,2 lg 2-morfolinobenzamidu otrzymanego w etapie (1), podczas mieszania. Następnie mieszaninę poddawano reaCcji w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji oddestylowano toluen i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozwijanie rozpuszcz^nikiem: n-heksan: octan etylu = 1:1) otrzymując 1,25 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 67 - 70°C, bezpostaciowego (związek nr 10).

Przykład IV. Sposób wytwarzania N-/4-(5-chloro-2- pirymidynyloksy)-3-metylofenylo/-N’-/2- (dimetyloamino)benzoiio/moczniCa (związek nr 7).

Roztwór mieszaniny zawierającej 3,33g izocyjanianu 4-/5-chloro-2- pirymidynyloksy/-3metylofenylu, 2,lg 2-dimetyloaminobenzamidu i 30 ml toluenu, poddano reakcji w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Po zakończeniu rea^ici roztwór ochłodzono i nierozpuszczalne substancje usunięto przez filtrację. Otrzymany przesącz zatężono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (rozwijanie rozpuszczalnikiem; n-heksan: octan etylu = 6:4) otrzymując 2,84g żądanego produktu bezpostaciowego o temperaturze topnienia 48 - 52°C (związek nr 7).

Przykład V. Sposób wytwarzania N-/4-(5-bromo-2- pirymidynyloksy)-3-metylofenylo/-N’- /2(dietyl^oamino)benzo^o/mocznika (związek nr 9).

Roztwór mieszatiny zawierającej 3,27g izocyjanianu 4-/5-bromo-2-pirymidynyloksy/-3metylofenylu, 2,05g 2-/dietyloaminobenzamidu i 30 ml toluenu, poddano κΟοφ w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Po zakończeniu reαCcji roztwór ochłodzono i nierozpuszczalne substancje usunięto przez Otrzymany przesącz zatężono i oczyszczano metodą chromatograf i kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozwijanie rozpuszczalnikiem; n-heksan: octan etylu = 7:3) otrzymując l,54g żądanego produktu bezpostaciowego o temperaturze topnienia 39 - 43°C (związek nr 9). Typowe przykłady związków o wzorze 1 są podane w tabeli 1.

Tabela I

Związek nr	R1	wzór 5	R4	R5	Typ soli	Własności fizyczne
R2	r3
1	2	3	4	5	6	7	8
1	H	CH3	CH3	3-CH3	Br	-	temp. topn. 98-104°C
2	H	CH3	CH3	3-CH3	Br	HC1	temp. topn. 117-1230C
3	6-F	CH3	CH3	3-CH3	Br	-	temp. topn. 79-88°C
4	6-F	CH3	CH3	3-C1	Br	-	temp. topn. 81-97°C
5	H	CH3	CH3	3-CF3	Br	-	temp. topn. 127-129°C

163 394

Tabela 1 (ciąg dalszy)

1	2	3	4	5	6	7	8
6	H	CH3	CH3	3-CF3	Cl	-	temp. topn. 122-125°C
7	H	CH3	CH3	3-CF3	Cl	-	temp. 3opn. 48-52°C
8	H	CH3	CH3	3-NO2	Br		temp. topn. 68-71°C (bezpostaciowy)
9	H	c2h5	C2H5	3-CHc	Br		temp. topn. 39-43°C (bezpostaciowy)
10	H	W2	:óir6	3-CH3	Br	•	temp. topn. 67-70°C (bezpostaciowy)
11	H	CH3	CH3	3-CCH3	Cl		temp. topn. 49-53°C (bezpostaciowy)
12	H	CH3	Cłb	3-NCh	Cl		temp. topn. 136-139°C (bezpostaciowy)
13	H	wz	6r7	3-CH3	Br	•	temp. topn. 163-170°C (bezpostaciowy)
14	H	CH3	C2H5	4-CH3	Br	-	R.I. n&7'2 1,6062
15	H	n-C3H7	n-C3H7	3-CHc	Br	-	R.I. n^·41,5400
16	H	n-CHl3	n-CóHrn	3-CH3	Br	-	R.I. ng77 1,5754

Związeknrl7:N-/3-(5-chloro-2-pijnmiidynylolsy)-4-metylofenylo/-N’-/2-(dimetyloamino)benzoilo/mocznik o temperaturze topnienia 134 - 1/6,5°C.

Związek o wzorze 1 .jest skuteczny wobec nowotworów atakujących myszy takich jak P-388 leukemia, L-1210 leukemia, B-16 czerniak, M-5076 mięsak, Colon /8, Colon 26 i rak płuc Lewisa Z drugiej strony pewne układy testów in vivo i zapisy kart choroby są wykorzystywane przez National Cancer Institute do badania związków w celu określania możliwości ich użycia jako środków przeciwnowotworowych. Są one opisane w Cancer Chemotherapy Reports, część ΙΠ, tom /, nr 2 (1972) przez Derana, Greenborga, MacDonalda, Schumachera i Abotta. Zapisy te są wykorzystywane do standardowych testów selekcyjnych, które zwykle przeprowadza się w dziedzinie testowania środków przeciwnowotworowych. Wśród tych układów, dla udokumentowania zalet niniejszego wynalazku szczególnie znaczącajest P-/88 leukemia odkryta u myszy. Doskonałe działanie przeciwnowotworowe wykazywane przez procentowe zwiększenie czasu przeżycia leczonych zwierząt (T) w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi (C) w tych zapisach, sugerują zwykle osiągnięcie takich samych wyników w przypadku leukemii u ludzi.

Niżej opisano działanie przeciwnowotworowe, rozpuszczalność w rozpuszczalniku niewodnym, dawki i sposoby podawania związków o wzorze 1. Związki te wykazują doskonałe działanie przeciwnowotworowe.

(1-1) Działanie przeciwnowotworowe

Przykład testu I (dootrzewnowo transplantowano - dootrzewnowo podawano) x 10° komórek P-/88 leukemii na mysz transplantowano dootrzewnowo myszy BDFi. Każdy preparat podawano dootrzewnowo pierwszego i ósmego dnia po transplantacji.

Śmiertelność obserwowano po /0 dniach. Wzrost okresu życia każdej grupy oznaczano w ten sposób, że średni czas przeżycia grupy kontrolnej, której podawano roztwór soU fizjologicznej, uważano za 0% wzrostu okresu życia (ILS).

Wyniki przedstawiono w tab^U 2. Wśród badanych preparatów, związek 2 był zestawiony według podanego dalej przykładu preparatu VIII, a pozostałe zestawiono według podanego dalej przykładu preparatu VII.

Tabela 2

Związek nr	Dawka (składnik aktywny mg/kg/dzień)	Wzrost okresu życia* (ŁS) w %
1	25	183
	12,5	126
2	25	206
	12,5	94
3	25	150
	12,5	50
4	50	135
5	12,5	80
6	12,5	39
7	50	132
	25	99
8	50	27
9	25	49
10	6,25	49
11	200	53
	100	27
12	100	68
13	25	160
	12,5	126

Uwaga: Wzrost okresu życia oblicza się z następującego równania:

wzrost okresu żym % (ils) = I-^^pzżyęiyżwgrzpykislrffia-- _x tuol ioo I średni czas przeżycia zwierząt kontrolnych I (1-2) Działanie przeciwnowotworowe

Przykład testu Π (dootrzewnowo transplantowany - dootrzewnowo podawany) x 10⁶ komórek P-388 leukemii na mysz transplantowano dootrzewnowo myszy BDFi. Każdy preparat przygotowany według podanego dalej przykładu preparatu IX, podawano dożylnie do ogona 1 i 8 dni po transplantacji.

Śmiertelność obserwowano przez 30 dni. Zwiększenie okresu życia (ILS, %) każdej grupy leczonej oznaczano w ten sposób, że średni czas przeżycia grupy kontrolnej, której podawano sól fizjologiczną, uważano za 0% wzrost okresu życia (ILS). W przypadkach, gdy związki nr 1 i 7 podawano w dawce (ilość składnika aktywnego mg/kg(dzień) 10 mg/kg, ELS (%) wynosił odpowiednio 46 i 27.

Uwaga: Wzrost okresu życia obliczono w taki sam sposób jak w przykładzie testu I.

(2) Rozpuszczalność w niewodnym rozpuszczalniku

Przykład testu ΠΙ

Mieszadło magnetyczne umieszczono w 10 ml lub 100 ml kolbie wyposażonej w korek i wprowadzono do niej 50 mg badanego związku. Dalej do kolby wprowadzono odpowiednią ilość żądanego rozpuszczalnika i oznaczono rozpuszczalność. Wyniki przedstawiono w tabeli

3. Temperatura w cczsie ppmiaru rozpuszzzalności wyyosiła oo 18 dd 22°C.

Tabela 3

Związek nr	Rozpuszczalność (%)
Trójgliceryd o średnim łańcuchu	Olej sojowy
1	2,1-2,3	0,40-6,49
7	1,5 - 1,8	0,15-0,16
9	-	co najmniej 13,6

Uwaga: jako trójgliceryd o średnim łańcuchu stosowano produkt firmy Nisshin Seiyu K.K., o nazwie handlowej ODO.

(3) Dawka i sposób podawania

W przypadku zwierząt lek można podawać przez iniekcję taką jak iniekcja dootrzewnowa, iniekcja dożylna lub można stosować miejscowo lub też podawać doustnie. W przypadku ludzi, lek można podawać przez iniekcję do żył, do tętnic lub można stosować miejscowo albo podawać doustnie lub stosować go w postaci czopków. Dawkę oznacza się na podstawie wyników eksperymentów na zwierzętach i różnych warunków z tym, że ogólna ilość leku nie może przekroczyć pewnej określonej ilości. Leki można podawać w sposób ciągły lub okresowy. Dawka może ewentualnie zmieniać się w zależności od sposobu podawania, stanu pacjenta lub zwierzęcia, które ma być leczone, wieku, wagi ciała, płci, wrażliwości, rodzaju pożywienia, czasu podawania, leków stosowanych razem z lekiem badanego lub stopnia zaawansowania choroby u pacjenta. W pewnych warunkach odpowiednia dość i liczba podawanych dawek musi być oznaczana za pomocą testu wykonanego przez specjjdistów w oparciu o powyższe wskazówki.

Środek przeć ćwnowotworowy może być formułowany w taki sam sposób jak w przypadku zwykłych leków. Formułuje się go ze składnika aktywnego i różnych farmaceutycznie dopuszczalnych środków wspomagających takich jak np. obojętny rozcieńczalnik. Preparat można podawać doustnie lub dożylnie lub też w postaci czopków.

Zawartość składnika aktywnego w środku przeciwnowotworowych zmienia się w zależności od różnych warunków i nie może być ogólnie określona Środek może zawierać składnik aktywny w ilości anaogicznej w zwykłych środkach przeciwnowotworowych. Na przykład może zawierać co najmniej 0,1% składnika aktywnego.

Związek o wzorze 1 można formułować, na przykład w czopki lub kapsułki przez proste zmieszanie związku z glikolem polietylenowym, lub w postać wodnej zawiesiny. Gdy związek o wzorze 1 formułuje się w wodną zawiesinę, która nie zawiera fosfolipidów, składnik aktywny uprzednio uformowany w postać drobnego proszku, dodaje się do wodnego roztworu zawierającego substancję powierzchniowo czynną i v. razie potrzeby środek przeciwpienny, następnie mieszaninę poddaje się proszkowaniu na mokro otrzymując cząstki o wielkości najwyżej 5 g.m, na przykład cząstki wśród których 80% ma wielkość najwyżej 2 gm i w razie potrzeby dodaje się środek zagęszczający. Jako substancję powierzchniowo czynną stosuje się na przykład polioksyetylenowy utwardzony olej rącznikowy, ester kwasu tłuszczowego poliksyetylenowego sorbitu, ester sacharozy, polimer blokowy polioksyetyleno-polioksypropylenu i fosforan oksyetylowanego poliarylofenolu. Środek przeciwpieniący obejmuje na przykład dimetylopolisiloksan, metylofenylosiloksan, ester kwasu tłuszczowego sorbitu, eter polioksyetylenowopolioksypropylenoetylowy i silikon. Środek zagęszczający obejmuje na przykład żywicę gwajakową, kwas argininowy, gumę arabską, pektynę, skrobię, żywicę ksantanową i żelatynę. Z drugiej strony sposób formułowania wodnej zawiesiny zawierającej fosfolipid, polega na tym, że fosfolipid taki jak fosfolipid sojowy lub fosfolipid żółtkowy stosuje się zamiast środka powierzchniowo czynnego stosowanego w powyższym sposobie, a antyutleniacz taki jak α-tokoferol stosuje się zamiast środka zagęszczającego.

Preparaty można formować w tabletki, kapsułki, tabletki rozpuszczające się w jeliach, proszki, roztwory do iniekcji lub czopki zwykłymi sposobami stosowanymi zwykle w dziedzinie sprządzania preparatów farmaceutycznych.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są łatwo rozpuszczalne w farmaceutycznie dopuszczalnych niewodnych rozpuszczidnikach takich jak trigliceryd o średnim łańcuchu, olej sojowy, olej sezamowy, olej oliwkowy, olej tsubaki, olej rzepakowy, olej kukurydziany, olej arachidowy i olej bawełniany i mogą one być łatwo formułowane jako emulsje tłuszczowe do iniekcji dożylnych. Sposób formułowania emulsji tłuszczowych, polega na tym, że związek czynny i fosfolipid rozpuszcza się w razie potrzeby razem z emulgującym środkiem wspomagającym i stabilizatorem emulsji w wymienionym wyżej niewodnym rozpuszczalniku i dodaje się wodę, a następnie homogenizuje się dyspersję doprowadzając średnią wielkość cząstek do poziomu nie większego niż 1,0 gm. Jako stosowany tu fosfolipid można wymienić fosfolipid żółtkowy lub fosfolipid sojowy. Jako wspomagający środek emulgujący można stosować farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy zawierający 6 do 22 atomów węgla lub jego sól z metalem alkalicznym takim jak sód lub potas lub jego sól z metalem ziem alkalicznych takim jak wapń. Jako stabilizator emulsji można wymienić cholesterol lub kwas fosfatydowy. Można także dodawać czynnik izotoniczny taki jak gliceryna lub glukoza, aby emulsja tłuszczowa stała się izotoniczna Stosowany homogenizator może być homogenizatorem typu rozpylacza ciśnieniowego lub homogenizatorem ultradźwiękowym.

Niżej podane przykłady stanowią przykłady preparatów przeciwnowotworowych.

P r z y k ł a d I. 70 mg proszku niekrystalicznego wymienionego wyżej związku nr 1 zmieszano dokładnie z 30 mg laktozy i mieszaniną napełniono kapsułki w ilości 100 mg na kapsułkę, otrzymując kapstuki do podawania doustnego.

Przykład Π. 86,5 części wagowych niekrystalicznego proszku wymienionego wyżej związku nr 3 równomiernie zmieszano z 1 częścią wagową glukozy, 10 częściami wagowymi skrobi kukurydzianej i 1,5 części wagowej 5% roztworu pasty skrobi kukurydzianej. Mieszaninę uformowano w granulki metodą na mokro. Następnie dodano 1 część wagową stearynianu magnezu i mieszaninę tabletkowano przez prasowanie, otrzymując tabletki do podawania doustnego.

Przykład ΠΙ. 5g wymienionego powyżej związku nr 4 rozpuszczono w 5 ml dimetyloacetamidu i dodano do niego 25 ml oleju kokosowego, 7g Pegnol HC-17 (nazwa handlowa utwardzanego oleju rącznikowego wytwarzanego przez Toho Kagaku) i 6g Pegnol HO-10M (zastrzeżona nazwa handlowa estru sacharozy wytwarzanego przez Taho Kagaku), otrzymując emulsję. Do tej emulsji dodano taką samą ilość wody destylowanej i mieszaninę poddano obróbce ultradźwiękowej przez 20 do 30 sekund otrzymując emulsję.

Przykład IV. 40 części wagowych związku nr 1 dodano do wodnego roztworu zawierającego 1,5 części wagowej oksyetylowanego fosforanu poliarylofenolu i 0,2 części wagowych silikonu rozpuszczonego w 53,3 częściach wagowych s<^li fizjologicznej. Mieszaninę sproszkowano na mokro w mieszarce przy użyciu szklanych kulek (cząstki, których 90% miała lepkość najwyżej 2 gm). Następnie dodano do niej 5 części wagowych roztworu żywicy ksantanowej otrzymując wodną zawiesinę.

Przykład V. Związek nr 4 wstępnie sproszkowano do drobnego proszku w rozpylaczu odśrodkowym. 5 części wagowych drobnego proszku związku nr 4 dodano do wodnego roztworu otrzymanego przez zdyspergowanie i zmieszanie 2 części wagowych fosfolipidu żółtkowego, 0,001 części wagowych α-tokoferolu i 92,999 części wagowych soli fizjologicznej. Mieszaninę sproszkowano na mokro w mieszarce przy użyciu szklanych kulek (cząstki, których 80% miała wielkość najwyżej 2 gm) otrzymując wodną zawiesinę.

P r z y k ł a d VI. Związek nr 3 wstępnie sproszkowano do drobnego proszku w rozpylaczu odśrodkowym. Oddzielnie 5 części wagowych polioksyetylenowanego (60) utwardzonego oleju rącznikowego dodano do 60 części wagowych soli fizjologicznej otrzymując wodny roztwór. Do wodnego roztworu dodano 30 części wagowych drobnego proszku związku nr 3. Mieszaninę sproszkowano na mokro w mieszarce przy użyciu szklanych kulek (cząstki, których 80% miała wielkość naiwyżei 2 nm). Następnie dodano do niej 5 części wagowych 2% roztworu żywicy

Przykład VII. 10 części wagowych związku nr 1 dodano do wodnego roztworu zawierającego 1,5 części wagowej oksyetylowanego fosforanu poliarylu, 0,2 części wagowej silikonu i 0,3 części wagowej polimeru blokowego polioksyetylenu-polioksypropylenu rozpuszczonego w 81 częściach wagowych soli fizjologicznej. Mieszaninę sproszkowano na mokro w mieszarce przy użyciu szklanych kulek (cząstki, których 90% miała wielkość najwyżej 2 gm). Następnie dodano do niej 7 części wagowych 2% roztworu żywicy ksantanowej, otrzymując wodną zawiesinę.

P r zy k ł a d VIII. Do 1 części wagowej związku nr 2 dodano 100 części wagowych glikolu polietylenowego 400 (masa cząsteczkowa 380-420, wytwarzanego przez Kagaku Yakuhin) i rozpuszczono otrzymując homologiczny roztwór.

Przykład IX. 2,4 części wagowych fosfolipidu żółtkowego i 0,2 części wagowej związku nr 1 dodano do 40 części wagowych trójglicerydu o średnim łańcuchu (ODO - nazwa handlowa, wytwarzanego przez Nisshin Seiyu K.K) i rozpuszczono za pomocą homomiksera. Następnie dodano do tego 57,4 części wagowych wody desltylowanej. Mieszaninę z grubsza emulgowano w homomikserze i następnie emulgowano w homogenizatorze ultradźwiękowym otrzymując emulsję tłuszczową o średniej wielkości cząstki 1,0 gm.

WZÓR 1 SCHEMAT

WZÓR 1

HN 'R‘

WZÓR 4 y

WZÓR 5

N^O

WZÓR 6

O

WZÓR 7

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,,00 zł.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzoilomocznika lub ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub chlorowca każdy z podstawników R² i R³ oznacza grupę alkilową lub R² i R³ mogą tworzyć razem z sąsiednim atomem azotu pierścień heterocykliczny, R⁴ oznacza atom chlorowca, podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę alkoksylową lub grupę nitrową, a R oznacza atom chlorowca, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Ai oznacza grupę -NCO lub -NH2, a Ri R2i r3 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym a2 oznacza grupę -NH2 lub -NCO, z tym ograniczeniem, że gdy Ai oznacza grupę -NCO wówczas a2 oznacza grupę -NH2 i gdy Ai oznacza grupę -NH2, wówczas A oznacza grupę -NCO, a r4 i R⁵ mają wyżej podane znaczenie.