JPS62501839A

JPS62501839A - アミジノ尿素の製造法および医薬用組成物

Info

Publication number: JPS62501839A
Application number: JP60500895A
Authority: JP
Inventors: スタッド　ウィリアム　ライアン
Original assignee: ロウラ−　インタ−ナシヨナル（オ−バ−シ−ズ）　インコ−ポレ−テツド
Priority date: 1985-02-15
Filing date: 1985-02-15
Publication date: 1987-07-23
Also published as: EP0217787A1; EP0217787A4; FI864067A; NO863783D0; AU575132B2; WO1986004935A1; AU3992685A; DK489186A; DK489186D0; HUT43034A; FI864067A0; NO863783L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アミジノ尿素の製造法および医薬用組成物故−五一介一旦本発明はアミジノ尿素、その改良された製造方法および医薬用組成物に関する。

従−東一汰一止本発明により製造するアミジノ尿素は有効な下痢止め剤として報告されている。

米国特許第４，０６０，６３５号には、アミジノ尿素化合物およびこれら化合物を投与することによる下痢の治療方法が開示されている。これら化合物を！Ａ製する方法は下記の−ｉ的合成法を含んでいる。

置換フェニルイソシアネート（アニリンとホスゲンから通常の方法で調製した）とグアニジンとの縮合は、次の反応機構■で示すように、１−置換フェニルー３ −アミジノ尿素を形成する０反応は反応媒質中でイソシアネートを調製し次にグアニジン炭酸塩を塩基で加水分解することによりグアニジンをその場で形成することによって行うのが存利である。インシアネートの縮合はグアニジンが生成するときに生じ、アミジノ尿素化合物が得られる。

ｌｈ　、　Ｒｔ　ｌｈ　Ｒｚアミジノ尿素はまた、次の反応機構■で示すように、相応すルビグアニドの分解によっても調製できる。１−置換フェニルビグアニドをＦＡ、７？ｎ下酸中で加水分解するときには、得られる生成物は１−置換フェニル−３−アミジノ尿素である。

ＩＩ、　ＩＩ６［ン、置換基を有することを望むときには、出発物質（ま勿ｉ命Ｎ−アルキル置換基を有する。ホスゲンとの反応）よ塩化ノＪルノ＜モイルを与え、次いでこの塩化カルノくモイルをグーｒニシンと反応させて次の反応機構ＩＩで示すようなアミジノ尿素を、、ｌ、！Ｉ製−リーる。

発明の要約りこれら化合物の公知の製造方法は面倒で費用のかかる追加の精製工程を必要とする副生成物の存在に悩まされている。

驚くべきことに、従来方法の修正により容易にかつ安価に反応から分際１できる結晶沈澱物として所望生成物を得ることが見い出された。

また、アミジノ尿素は下痢止め組成物に調合できることも報告されている。しかしながら、アミジノ尿素化合物を含む液状組成物は長期間では劣下し、その結果その使用が制限されている。

イ　Ｊレー　−＝−ｋ　１１　）＋−ｋ”ｆｆｌ＃、’／　マｌｌ−１ｂ？Ｉ＋、−ｔ　土−／　十４１千’？　ＩＩ。

本発明は、式■：の化合物の改良された製造方法に関し、式■：のイソシアネートを弐■：のグアニジンと反応させることからなり、このグアニジンを、弐■；の塩を水性塩基で処理することによってその場で調製することからなる方法において、反応媒体としてケトンを使用することを特徴とし、好ましいのは低級アルキルケトンの使用である。

（上記各式中、Ｘ、Ｙおよび２は水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、アシロキシ、アルケニル、アルキニル、）１０、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、カルバモキルスルホニルであり、Ｒ１＋　Ｒｚ　およびＲ３はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり、またはＲ２とＲ３はこれらが結合しているチッ素原子と共に０〜２の追加へテロ原子Ｎ、０またはＳを含み得る５、６また７員環を形成するが、ただしＲ＋、　ＲｚまたはＲ１の少なくとも１つは水素以外である。

）本発明はまた式！の化合物からなる液状医薬用組成物にも関する。

公団！」Ｉしη１哩本発明の方法は反応媒体としてケトンを使用することからなる。そのような反応媒体の使用により、医薬用生成物としての用途に容易に分離精製できる弐■のアミジノ尿素の結晶沈澱の形成が得られることを見い出した。最も望ましいケトンはアセトンであるが、他の低級アルキルケトン例えばメチルエチルケトン、エチルエチルケトンも反応プロセスにおいて使用できる。

本発明の化合物に適用される命名法は次のとおりである。

“低級アルキル”なる用語は直鎮状または分枝した１〜５個の炭素原子を有するアルキル炭化水素基を称し、“アルキル”とは１０個程の多くの炭素原子を含み得るアルキル炭化水素基を窓味する。

・シクロアルキル′なる語は３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を称する。

・低級アルコキシ”基は直鎮状または枝分れであり得る１〜約５個の炭素原子を含むアルコキシ基を意味する。

好ましい“アリール”はフェニルである。

好ましい“アラルキルＭ基はヘンシルまたはフェネチルである。

好ましい“ハロ低級アルキル”２、（はトリフルオロメチルである。

好ましい“ハロ低級アルコキシ”基はトリフルオロメトキシである。

最も好ましい方法は式Ｖ：の化合物の製造方法であって、の化合物を、式　■；の化合物と中和量の水性塩基とをケトン溶媒中で混合することによって調製した反応溶液中に添加することからなる。

（式中、ＸおよびＹは水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり、Ｒ，およびＲ３は水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアＪレコニトシであるが、ただしＲ２とＲ３の少なくとも１つは水素以外のものである。）以下は本発明の方法を詳細に示す実施例である。実施例は本方法の例示として示されるもので本発明を限定するものではない。

実施例１−（２，６−シメチルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素の調製７３６ｇの５０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液を５．２７！のアセトン（試薬級）中に懸濁させた１、１２３　ｇのメチルグアニジン硫酸塩に加える。急速攪拌懸濁液に、１，１７６．０ｇの２，６−シメチルフエニルイソシアネートと３５０ｍｊ！のアセトンとの混合物を４時間に亘って滴下して添加する。添加する間、冷水浴を用いて温度を約２５℃に維持する。添加終了後、反応混合物を一夜撹拌する。

混合物を水浴中で１０℃に冷却し、固形物を濾過して集める。

フィルターケーキを２１の冷アセトンで洗浄する。固形物を４１の水に懸濁させ３０分間攪拌する。

懸濁液を濾過し、固形物をフィルター上で４２の水で洗浄する。固形物を２．５７！の水に６０℃で懸濁させる一６７０＋ｔ’の濃塩酸を懸濁液に攪拌しながら加える。溶解終了後に、３６０ｇの塩化ナトリウム（ＵＳＰ−一結晶）を小分けして添加する。

水浴を用いて混合物を１８℃に１時間で冷却する。懸濁液を濾過し固形物を０．３６モル塩酸中の塩化ナトリウム４％冷溶液ｌｌで洗浄する。固形物を、フィルター上で部分的に乾燥する。

フィルターケーキの１アリコート（１００ｇ）を取り出し最終の洗浄溶液を調製する。このアリコートを８００ｍｊ！の水に溶解し、溶液を濾過しｌＩｌに希釈する。溶液を５℃で、生成物質バルクを次のように処理するまで保存する。

フィルターケーキの残りを２．５１の水（６０℃）に溶解し溶液をｔＪｉ遇する。２５０ｍりの濃塩酸を攪拌中の濾液に３５℃で加えると、それによって結晶化が生じる。２１８ｇの塩化ナトリウム（ＬＩＳＰ−一結晶）を攪Ｍ懸濁液に少しづつ加える。混合物を、冷水浴を用いて温度を１８℃に低下させながら１時間攪拌する。懸濁液を濾過し固形物を０．３６モル塩酸中塩化ナトリウム４％冷溶液２１で洗浄し、次いで上記で調製した冷洗浄溶液１１で洗浄する。固形物をフィルター上に濾液が出なくなるまで放置する。フィルターケーキをトレイ上に広げ機械環流炉中で２４時間、５０℃で乾燥させる。１４８０．３　ｇの１−（２，６−シメチルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素塩酸塩（融点２００〜２０３ ℃）を得る。

乾燥生成物をＴＬＣ（１：Ｌ　ＣｌＩＣ１ｓ：ＥｔＯＣＩＩＯ、シリカ）で試験する。易動性物質（Ｒｆ７０．１　’）の存在は生成物を次のようにして塩化メチレンで洗浄することを必要とする。

１−（２，６−シメチルフエニル）＝３−メチルアミジノ尿素塩酸塩（１，２６７ｇ、０．１％以上のＮ、Ｎ″−ビス（２，６−シメチルフエニルカルバモイル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩〕を２．５４３ｎ＋ｊ！の塩化メチレン中に室温で懸濁し２時間攪拌する。懸濁液を濾過しフィルターケーキを２１の塩化メチレンで洗浄する。固形物を風乾し１．１９４　ｇ　（９４，２％）の１−（２，６−シメチルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素塩酸塩（融点２００〜２０３℃）を得る。　ＴＬＣ（１：　１．　ＣｌＩＣ１ｓ。

：　ＥｔＯＣｌＩＯ、シリカ）は易動性物質を示さなかった。この手順でｆ、ｌ）られた生成物は必要ならば塩酸−塩化ナトリウム水溶液からさらに沈澱させ得る。

２．６−シメチルフエニルイソシアネートを次の表！のイソシアネートの１つと置き換えたときは表Ｈの相応する生成物がメチルグアニジンと反応させて調製される。

表　■ ２−メチル−６−クロロフェニルイソシアネート２−メチル−６−フルオロフェニルイソシアネート２−メチル−６−プロモフエニルイソシアネート２−メチル −６−イオドフエニルイソシアネート２−メチル−６−メトキシフェニルイソシアネート２−メチル−６−エトキシフエニルイソシアネー１・２−メチル−６− エチルフェニルイソシアネート２−メチル−６−プロピルフェニルイソシアネート２−メチル−５−ｉ−プロピルフェニルイソシアネート２−メチル−６−プチルフエニルイソシアネート２−メチル−６−シアノフェニルイソシアネート２− メチル−６−トリフルオ口メチルフェニルイソシアネート２−メチル−６−ニドロフエニルイソシアネート２−メチル−６−メチルスルホニルフエニルイツシアネー１・２−エチル−６−クロロフエニルイツシアネー１・２−エチル−６−フルオロフェニルイソシアネート２−エチル−６−プロモフエニルイソシアネート２−エチル−６−メトキシフェニルイソシアネート２−エチル−〇−エトキシフェニルイソシアネート２．６−ジニチルフエニルイソシアネート２−エチル−６ −プロピルフェニルイソシアネート２−エチル−６−ドリフルオロメチルフエニルイソシア不−ト２−プロピル−６−クロロフェニルイソシアネート２−プロピル−６−フルオロフェニルイソシアネート２−プロピル−６−プロモフエニルイソシアネート２−プロピル−６−メトキシフェニルイソシアネート２−プロピル −６−エトキシフエニルイソシアネート２．６−ジプロピルフェニルイソシアネート２−ｉ−プロピル−６−クロロフェニルイソシアネート２−４−プロピル− ６−フルオロフェニルイソシアネート２−ｉ−プロピル−６−メトキシフェニルイソシアネート２−ブチル−６−クロロフェニルイソシアネート２．６−シクロロフエニルイソシアネート２−クロロ−６−フルオロフエニルイツシア不・−ト２．６−シフルオロフエニルイソシアネート２．４．６−）リメチルフェニルイソシア不一ト２．４−ジメチル−６−エチルフエニルイソシアネート２．４−ジメチル−６−クロロフェニルイソシアネート２．４−ジメチル−６−プロモフエニルイソシアネート２．４−ジメチル−６−フルオロフェニルイソシアネート２．４−ジメチル−６−ドリフルオロフエニルイソシアネート２．４−ジメチル− ６−ニトロフェニルイソシアネート２．４−ジメチル−６−メトキシフェニルイソシアネート２．６−シメチルー４−エチルフェニルイソシアネート２．６−シメチルー４−クロロフェニルイソシアネート２．６−シメチルー４−ブロモフェニルイソシアネート２．６−シメチルー４−フルオロフェニルイソシアネート２．６−シメチルー４−メトキシフェニルイソシアネート２−メチル−４，６−シクロロフエニルイソシアネート２−メチル−４，６−シフルオロフエニルイソシアネート２−メチル−４−フルオロ−６−ブロモフェニルイソシアネート２−メチル−４−フルオロ−６−クロロフェニルインシアネート２−メチル−４−ブロモ−６−クロロフェニルイソシアネート２−メチル−４− クロロ−６−フルオロフェニルイソシアネート２−メチル−４−クロロ−６−プロモフエニルイソシアネート２−メチル−４− メトキシ−６−クロロフェニルイソシアネート２−メチル−４−エヂルー６−クロロフエニルイソシアネート２−メチル−４− クロロ−６−ドリフルオロメヂルフエニルイソシアネート２−メチル−４−トリクロロメチル−６−クロロフェニルイソシアネート２−エチル−４，６−シクロロフエニルイソシアネート２−エチル−４，６−シフルオロフエニルイソシアネート２−エチル−４−フルオロ−６−ブロモフェニルイソシアネート２−エチル−４−フルオロ−６−クロロフェニルイソシアネート２−エチル−４−ブロモ−６−クロロフェニルイソシアネート２−エチル−４− クロロ−６−フルオロフェニルインシアネート２−エチル−４−クロロ−６−ブロモフェニルイソシアネート２．６−ジエチル −４−クロロフェニルイソシアネート２．６−シエチルー４−ブロモフェニルイソシアネート２．６−ジエチル−４−フルオロフェニルイソシアネート２．４− ジメチル−６−ニトロフェニルイソシアネート表　■ １−（２−メチル−６−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−６−フルオロフェニル）−３＝メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−６−ブロモフェニル）−３−メチルアミジノ尿素 ■−（２−メチル−６−イオドフエニル）−３−メチルアミジノ尿素 ■−（２−メチル−６−メドキシフエニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−６−エトキシフエニル）−３−メチルアミジノ尿素 ■−（２−メチル−６−エチルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−６−プロビルフェニル）−３−メチルアミジノ尿素 ■−（２−メチル−６−ｉ−プロピルフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−６−ブチルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−６−ジアツフエニル）−３＝メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−６−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルアミジノ尿素・１−（２−メチル−６−二トロフエニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−６−メチルスルホニルフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−エチル−６−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−エチル−６−フルオロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−エチル−６−ブロモフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−エチル−６−メトキシフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−エチル−６−エトキシフエニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２，６−ジエチルフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−エチル −６−プロピルフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−エチル−６−ドリフルオロメチルフエニｌし）−３−メチルアミジノ尿素 ■−（２−プロピル−６−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−プロピル−６−フルオロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１１表Ｂ肛２−５０１８３９　（６）ｌ−（２−プロピル−６−ブロモフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−プロピル−６−メトキシフェニル）−３＝メチルアミジノ尿素１〜（２−プロピル−６−エトキシフエニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２，６−ジプロピルフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−４−プロピル−６−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−ｉ−プロピル−６−フルオロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−４−プロピル−６−メトキシフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−ブチル−６−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−クロロ −６−フルオロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−　（２，４，６−ドリメチルフエニル）−３＝メチルアミジノ尿素１−（２，４−ジメチル−６−エチルフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２，４−ジメチル−６−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−　（２，４−ジメチル−６−ブロモフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−　（２，４−ジメチル−６−フルオロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素Ｌ−（２，４−ジメチル−ロートリフルオロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２，４−ジメチル−６−メトキシフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２，４−ジメチル−６−メトキシフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−　（２，６−シメチルー４−エチルフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−　（２，６−シメチルー４−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２，６−シメチルー４−ブロモフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２，６−シメチルー４−フルオロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２，６−シメチルー４−メトキシフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−４，６−ジクＶロフエニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−４，６−ジフルオロフェニル）＝３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−４−フルオロ−６−ブロモフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−４−フルオロ−６−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−４−ブロモ−６−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−４−クロロ−６−ブロモフェニル）＝３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−４−メトキシ−６−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−４−エチル−６−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−４−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素　− １−（２−エチル−４，６−ジクロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−エチル−４，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−エチル−４−フルオロ−６−ブロモフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−エチル−４−フルオロ−６−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２−エチル−４−ブロモ−６−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−１２−エチル−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素Ｉ−（２−エチル−４−クロロ−〔ｊ−ブロモフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２，６−ダニチル−４−クロロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２，Ｇ−ジエチル−４−ブロモフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２，６−ジエチル−４−フルオロフェニル）−３−メチルアミジノ尿素１−（２ｉ−ジメチル−６−二トロフエニル）−３−メチルアミジノ尿素表■の各イソシアネートは、前述したようにして、公知かあるいは公知方法で調製し得る相応するアニリンから調製できる。

即ち、アセドアニライドまたはアニリンの塩素化または臭素化を酢酸中であるいは四塩化炭素のような不活性溶媒中に溶解した小量の沃素の存在下で行うことができる。塩素または臭素の溶液は温度を０℃近くに保ちながら添加する。沃素化もモノ塩素化沃素（Ｃ７！［）を用いる公知の方法で実施できる。

アルキル化はフリーデル−クラフト条件下にアルキルハライドと塩化アルミニウムを用いてアセドアニライドで行い所望のアルキル置換体を得ることができる。

ニトロ化は約Ｏ℃で発煙硝酸を用いて実施し得る。

ニトロ化合物は水素化して相応するアミンとし、次いでこのアミンはジアゾ化しアルコール媒質中で加熱してアルコキシ化合物を形成させる、アミノ化合物もまたジアゾ化してフルオロはう酸ジアゾニウムとし、次いでこれを熱分解してフルオロ化合物とする。

ジアゾ化した後のサントメイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）型反応はブロモ、クロロまたはフルオロ化合物を与える。

アミノ化合物を、ジアゾ化し、次いでエチルキサントゲン酸ナトリウムと反応させさらに加水分解したときは、メルカプト化合物が得られる０、これをアルキル化してアルキルチオ基とし次いで酸化して相応するアルキルスルホニル置換基にする。

クロロ、ブロモまたはイオド化合物もまたトリフルオロメチル化合物および銅粉末と約１５０℃でジメチルホルムアミド中で反応させてトリフルオロメチル化合物を得ることができる（テトラヒドロン　レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　：４７．４０９５（１９５９）　）　、ハロ化合物はまたメタンスルフィン酸第１銅とキノリン中で約１５０℃で反応させてもメチルスルホニル化合物を得ることができる。

最終生成物がヒドロキシル基を含むことを望む場合には、出発アニリンが相応するアシロキシまたはアラルコキシ基を含むことが好ましい、これら化合物は通常の形で出発ヒドロキシアニリン化合物をアシルハライドまたはアンハイドライドで第３級アミンの存在下にアシ化するか、あるいはアラルキルハライドまたはサルフェートでアラルキル化することによって調製できる。もちろん、アミン官能基は通常の方法で保護される。所望ヒドロキシ化合物への水素化はアミジノ尿素形成後に生じ得る。水素化は極性溶媒（エタノール、ＴＨＦ等）中の金属触媒（Ｐｄ／ｃ、　ＰＬ等）　、アンモニア液中のナトリウム等によって行い得る。かくして、例えば、３，４−ジヒドロキシアミジノ尿素化合物は相応する３、４− ジベンジロキシアニリンから調製できる。ヒドロキシ化合物はアシルまたはアルコキシ化合物の酸による加水分解によっても調製できる。

反応はまた存在する置換基または所望する置換基によっては合成の他の段階で行ってもよく、前述の各反応の種々の組合せが所望生成物を得る目的で当業者により選定されるであろう。

即ち、フェニルアミジノ尿素が上述したようにしてハロゲン化またはニトロ化され得る。

式■の化合物は下痢止め剤として有用である。種々の試験を動物モデルで行なってヒト中での下痢止め活性と相関し得る反応を示す式ｌの化合物の能力を示すことができる。以下の各試験は本発明の化合物が動物中での下痢を抑制する能力を示すものでヒト中での下痢止め活性と良好に相関していることが知られている。

これらの試験は下ｍＩ止め特性を決定するのに用いられる標準試験と考えられている。この相関関係は臨床的に活性であると知られている化合物の活性により示すことができる。

これら試験の結果から、本発明のアミジノ尿素は下痢止め剤であると考えることができる。

１、　ラットの排便測定 “バスＰ０、ケネディＪ、へおよびウィリーＪ、Ｎ、：メジャーメント　オブ　フィーカル　アウトプット　イン　ラット（Ｍｅａｓｕｒｍｅｎｔ　ｏｒ　ｆｅｃａｌ　ｏｕｔｐｕｔ　ｊｎ　ｒａｔｓ）　、Ａｍ、Ｊ、　Ｄｉｇ、Ｄｉｓ、＋１０７９２５−９２８、（１９７２）　３を参照されたい。

２、　マウスにおけるひまし油試験 “ニエメギイース、Ｃ，Ｊ、　Ｅ、レナーツＦ、Ｍ、およびジャンセン、Ｐ、Ａ、Ｊニジフェノキジン、アポテント、オラリー　アクチブ　アンド　セーフ　ァンチージアレルヒル　エージェント　イン　ラフツ（Ｄｉｆｅｎｏｘｉｎｅ、　ａ　ｐｏｔｅｎＪ　ｏｒａｌｌｙａｃｔｒｖｅ　ａｎｄ　５ａｆｅ　ａｎｔｉ− ｄｉａｒｒｈｅａｌ　ａｇｅｎｔ　ｉｎ　ｒａｔｓ）　：アルズニームーフォースチ（ＤｉｕｇＲｅｓ、）２２，５１６　１５１９゜（１９７２）　”を参照されたい。

式■の化合物は経口、非経口または直腸的に投与できる。経口投与が好ましい。

経口的には、これら化合物は錠剤、硬質または軟質カプセル、水性または油性２３液、分散性粉末または粒子、エマルジョン、シラツブまたはエリキシルとして投与できる。最適投与量は、もちろん、使用する特定の化合物および治療する条件および程度（ひどさ）に依存する。１つの具体的なケースでは、適切な投与量は、さらに、投薬への応答に影響し得る患者の状態例えば、治療対象者の一般的健ＪＪ状態、年令、体重等によるであろう。

下痢止め剤として使用する本発明の化合物の最適量は使用する化合物および治療する疾患状態の具体的種類によるが、好ましい化合物の経口投与量は１日当り０．０１〜５００■／　１　ｋｇ体重の投与量で哺乳動物に投与するとき特に有用である。好ましい範囲は０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇである。非経口はまたは直腸投与には相対的な投与量を使用できる。

組成物は炭酸カルシウム、ラクトース等の不活性ｎ釈剤；コーンスターチ、アルギン酸等の粒状化および分解剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；スターチゼラチン等の結合剤；メチルセルロース、植物油等の懸濁剤；レシチンのような分散剤；蜜蜂ワックス、硬質パラフィン等の増量剤；天然ゴムのような乳化剤；およびココアバター、ポリエチレングリコール等の非刺激性賦形剤等の賦形剤を含み得る。さらに、これら化合物の調合において、組成物の１００重量部毎に５〜９５重量部の活性成分が存在する。投与単位形は一般にＯ，１■〜約５００ ■の本発明の活性成分を含むであろう。好ましい単位投与量は１〜５０■である０Ｍｉ成物は必要な投与量単位にもよるが１日当り１〜８回投与される。

さらに、活性アミジノ尿素は単独または他の同じまたは異なる薬理特性を有する薬剤と混合して投与できる。

下痢の衰弱作用は患者の電解質のアンバランスに特に由来するので、液状製薬組成物のキャリヤーを構成する溶媒または希釈剤によって注射用または経口投与であれ、電解質のバランスをとることが推奨される。液状組成物に混入させる電解質増し液（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ　ｒｃｐｌｃｎｉｓｈｃｒ）の正確な組成は患者の年令および一般的健康条件によるが、多くの場合、市販の電解質増し液を用いるのが適している。これら増し液は一般に塩化す）　ＩＪウムを単独であるいはカリウノ・塩、カルシウム塩、乳酸塩または重炭酸塩き組合せて含んでおり、代表的にはリンゲル液、ドロー液（注射用）、リンゲル注射ｉ’ｌｋおよび乳酸リンゲル注射液である。これらおよび他の市販の電解質増し液の例は“米国藁局方”において見い出し得る。

特に好ましい液状下痢止め組成物はキャリヤーが実質的に等張濃度の食塩液からなる溶媒または希釈液である組成物である。

経［１目的のための液状組成物は水性であることが電解質の導入を可能にするために好ましい。水性液状懸尚液のキャリヤーに混入するのに適する成分は、例えば、ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、Ｉ・ウガカントゴムおよびアラビアゴムのようなＷ、Ｈ剤；天然ホスファチド例えばレシチン、アルキレンオキザイドと脂肪酸の縮合生成物例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシエタノール、エチレンオキサイドと、脂肪酸とへキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレートまたはエチレンオキサイドと、脂肪酸とへキシトールｊ！！ｊ水物とから誘導された部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレートのような分散剤または湿潤剤がある。水性懸濁液はまた１種またはそれ以上の防腐剤例えばエチル−またはｎ−プロピル −ｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１種またはそれ以上の着色剤、１独またはそれ以」二の香味料および１種またはそれ以上のけ法科例えばザクロースも含す得る。

油性組成物はアミジノ尿素を植物油例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油中にあるいは液状パラフィンのような鉱油中に懸濁させることによってユ１１合できる。油性！１＆４　ｉ：ｌコ液は増量剤例えば蜂蜜ワックス、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。また、上述したようなげ法科および香味料を添加することによって口当りの良い経口製剤を形成できる。これらの組成物もアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって保／ｉ　シ？’ｈる。液状組成物が氷中浦型エマルジジンの形である場合には、油相は植物油例えばオリーブ油または落花生油、または鉱油例えば液状パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。エマルジョンもまた甘味料および香味料を含み得る。

シラツブおよびエリキシルは特に甘味料例えばグリセリン、ソルビトールまたはザクロースによって調合する。そのような調合剤も刺激緩和剤（ｄｃｍｕｌｃｃＬ）　、防腐剤、香味料および着色剤を含み？５１・る。

前述した液状組成物は注射用として調合できる。例えば、液状組成物は公知の方法によって調合し前述した適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を含む滅菌注射用水性怠尚液の形とすることができる。注射用組成物は、好ましくは、医桑−１斥′１−容される礼釈剤または溶媒中のアミジノ尿素の滅菌した注射可能溶液または懸δつ液、例えば、ｐｌ＋４．０〜７．０に緩衝され塩化す）　ＩＪウノ・により等張的（１ｓｏｔｏｎｉｃ）にされた滅菌水溶液である。

式■の下痢止め組成物を包含する液状組成物は経時的に劣化することが見い出されている。従って、本発明は使用直前に液状形に調製するだめの安定な投与量形を提供する方法に関する。

さらに詳しくは、本発明は経口投与または非経口段Ｊ７に適する液状医薬用組成物の調製方法であって、該組成物が医桑上許容される液状ベヒクルと１〜２５ｍｇの式■の化合物：（式中、ｘ、ＹおよびＺは水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、アシロキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル。ハロアルコキシ、アミノ、アシル、カルバモイル、ニトロ、ヒドロキシ、アリールアルコキシまたはアルキルスルホニルであり；Ｒ，、Ｉｔ２およびＲ，は各々独立して水素、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであるか、あるいはＲ２と１シ。はこれが結合しているチッ素原子と共に０〜２個の追加のヘデ［１原子Ｎ、ＯまたはＳを含み得る５、６または７員環を形成しているが、ただし、Ｒ，、Ｒ２および１（３の少なくとも１つは水素以外のものである）とからなり、その方法が次の各工程：（ａ）　有効下痢止め投与量の」１記化合物の塩を滅菌水または滅菌電解質増し液からなる液体ベヒクル中に溶解するこさ、（Ｅ））溶液をシクロ誘過によって滅菌すること、（Ｃ）　滅菌した？′８液を凍結乾燥して乾燥組成物を形成すること、およびｆｄｌ　乾燥組成物を滅菌水または滅菌電解質増し液からなる投与容ｈｔの液状ベヒクルにン容解することによって投与用の液状組成物を調製すること、からなり、上記の投与■と投与容量は１回または複数回投与用のいずれかであり、複数回投与の場合は防腐剤を工程（ａｌまたは工程（ｄｌで添加することを特徴とする。

以下の各配合は式■の化合物からの製剤組成物を例示するために示される。

配−合一上非経口投与用水溶液は次の如くして調製する。

５０ｇの１−（２，６−シメチルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素塩酸塩と５ｇのプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートとを２回蒸留した蒸留水でもって溶解し、変性ソレンセン緩衝溶液をｐＨ値をｐ１１６に調整するのに十分な量で添加したのちｓ、ｏｏｏ　ｃｄに希釈する。溶液に塩化ナトリウムを得られる溶液を等張性にするのに十分な量で添加する。得られた溶液を微生物学的フィルターに通し、このフィルターにより１００Ｏ滅菌アンプルに分配し、各アンプルの内容物を凍結乾燥し、後の使用のために密封する。５ＣＩＪの滅菌溶液で再構成により、５ｃＩｌのｔ８液中に５０■の１−（２，６−シメチルフエニル）−３− アミジノ尿素を含む非経口投与可能な溶液が得られる。

Ｌ己　合　２１−　（２，６−シメチルフエニル）−３−アミジノ尿素塩酸塩を含む経口投与用滅菌本溶液を次の各成分より診１製する。

１−（２，６−シメチルフエニル）−３−アミジノ尿素塩酸塩　５■ 塩化ナトリウム　８６ｎ＋ｇ塩化カリウム　３Ｎ塩化カルシウム・２Ｈ，０３，３■ 蒸留水　ｇ、ｖ、　１００ｃｎｌに一金−」− ２各１０ＩＩ＋１２中に１０■の１−（２，６−シメチルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素塩酸塩（１：　１ｗｔ／ｖ）を含む腹膜的注射に通ずる滅菌溶液を次の各成分より調製する。

１−（２，６−シメチルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素塩酸塩　１０ｇ安息香酸ベンジル　ＩＯＭメチ″″うゝン　１ｇプロピルパラベン　０．５ｇ綿実油　ｇ、ｓ、、　５００ｃ！ ■−コし−１１５■の１−（２，６−シメチルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素塩酸塩を含む各２−１溶液のアンプル５００個を次の種類および量の物質から調製する。

１−（２，６−シメチルフエニル）−３＝メチルアミジノ尿素塩酸塩　７．５ｇアスコルビン酸　１ｇ１「亜硫酸ナトリウム　０．５ｇ亜硫酸ナトリウム　１ｇ脱イオン水　ｇ、３．　１０００ｃｏ？父−丘一盈８５０■の錠剤を次の各成分の混合物の最大圧縮により調製する。

１−（２，６−シメチルフエニル）−３＝メチルアミジノ尿素塩酸塩　５００ｍｇりん酸三カルシラＡ　２００■ り　ル　り　５０■ ステアリン酸マグネシウム　１０■ ポリビニル酢酸　４０ｍｇエチルセルロース、ジブヂルフクレート、プロピレングリコール、ワックス（白色および／またはカルナバ）、勧：ろう、塩化メチレンおよび変性ジエチルエーテルのような適当な賦形剤を必要に応じて上記各成分と共に用いてもよい。

に−イに５各２０ｍｇの１−（２，６−シメチルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素塩酸゛塩を含むｌロット分の錠剤を次の各成分から調製する。

１−（２，６−シメチルフエニル）−３−メチルアミジノ、尿素塩酸塩　１　ｋｇりん酸二カルシウム　Ｉｌｋ＋ｒメチルセルロース（ＵＳＰ）　７５ｋｇり　ｌし　り　１５０　ｇコーンスターチ　２００ｇステアリン酸マグネシウム　１０ｇアミジノ尿素とりん酸二カルシウムを十分に混合しメチルセルロース７．５％水、溶液で粒状化し“８ふるいに通し風乾する。

乾燥粒子を０１２ふるいに通し、タルク、スクーチおよびステアリン酸マグネシウムと十分な混合によって結合させ、その後得られた組成物を錠剤に圧縮成形する。

Ｎ−企一工各２５■の１−（２，６−シメチルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素塩酸塩を含むツーピース硬質ゼラグ・ンカブセルの１０ット分を次の種類および量の各成分より調製する。

１−　（２，６−シメチルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素塩酸塩　５００ｇりん酸二カルシウム　５００ｇり　ル　り　１５０　ｇステアリン酸マグネシウム　５ｇ各成分を十分に混合し、４時間毎に約１ケの割合で動物に経Ｄ　１２　与するためのカプセルに充填する。必要ならば、緩慢解離マｔ、：　ハＢ延解離性をカプセルおよび配合成分の選択によって付与することができる。

■−介一エ各２５■の１−（２，６−シメチルフエニル）−３−メチル７ミジノ尿素塩酸塩を含む経口投与用錠剤を次の各成分の混合物から調製する。

１−　（２，６−シメチルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素塩酸塩　５００ｇラクトース（ＵＳＰ）　３５０ｇボテトスクーチ（ＵＳＰ）　３４６ｇ混合物を２０ｇのステアリン酸を含むアルコール溶液で湿潤させふるいを通して粒状化する。乾燥後、次の各成分を加える：ポテトスターチ（ＵＳＰ）　３２０ｇタ　ル　り　４００　ｇステアリン酸マグネシウム　５００ｇコロイド状二酸化ケイ素　６４ｇ次いで、全体を十分に混合して圧縮成形して錠剤とする。

配−３し−１カプセルを次の混合物がら調製する。

１−（２，６−シメチルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素塩酸塩　１５ｇステアリン酸マグネシウム　３ｇ微分割シリカ（商品名：　ＣＡＢ−０−ＳＩＬとして　２ｇマサチューセソツ州ボストンのグツドフレイ　Ｉ、。

キャボット社より市販されているもの）ラクトース　３６９ｇ混合物をゼラチンカプセルに充填する。各カプセルは５００■の混合物即ち１５ ■の１−（２，６−ジメヂルフエニル）−３−メチルアミジノ尿素塩酸塩を含む。

同様な手順により、前記一般式■の他のアミジノ尿素も同様な態様で経口投与または注射用ないし注入用溶液として非経口投与用に調合できる。固形または液状調合物もまた食物に分散させるかあるいは患者の飲料水または流動食に熔解させることができる。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｉ〕の化合物の製造方法であって、式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＩＩ〕のイソシアネートと、式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＩＩＩ〕のグアニジンとを反応させることからなり、その場で、上記グアニジンが、式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＩＶ〕の塩を水性塩基で処理することによって調製されることからなる上記製造方法において、反応媒体としてケトンを使用することを特徴とする改良された上記化学物〔Ｉ〕の製造方法。（各式中、Ｘ，ＹおよびＺは水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、アシロキシ、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、カルバモイル、ニトロ：ヒドロキシ、アリールアルコキシまたはアルキルスルホニルであり；Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであるか、あるいはＲ２とＲ３はこれらが結合しているチッ素原子と共に０−２個の追加のヘテロ原子Ｎ，ＯまたはＳを含み得る５，６または７員環を形成するが、ただし、Ｒ１，Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは水素以外のものである）
２．反応媒体としてアセトンを使用することからなる請求の範囲第１項記載の製造方法。
３．式Ｉの反応生成物を反応混合物から濾過によって取り出すことからなる請求の範囲第２項記載の製造方法。
４．濾過した反応生成物が１−（２，６−ジメチルフェニル）−３−メチルアミジノ尿素である請求の範囲第３項記載の製造方法。
５．式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕の化合物を製造するに当り、式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＶＩ〕の化合物を、式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＶＩＩ〕の化合物と中和量の水性塩基とをケトン溶媒中で混合することによって調製した反応溶液中に添加することを特徴とする上記化合物Ｖの製造方法。（各式中、ＸおよびＹは水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり、Ｒ２およびＲ３は水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアルコキシであるが、ただし、Ｒ２とＲ３の少なくとも１つは水素以外のものである。）
６．式Ｉの化合物が１−（２．６−ジメチルフェニル）−３−メチルアミジノ尿素である請求の範囲第５項記載の製造方法。
７．医薬上許容される液体ベヒクルと、１〜２５ｍｇの式Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｉ〕（式中、Ｘ，ＹおよびＺは水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、アシロキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、カルバモイル、ニトロ、ヒドロキシ、アリールアルコキシまたはアルキルスルホニルであり、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであるか、あるいはＲ２とＲ３とは、これらが結合しているチッ素原子と共に０−２個の追加のヘテロ原子Ｎ，ＯまたはＳを含み得る５，６または７員環を形成するが、ただし、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは水素以外のものである）の化合物とからなる経口投与または非経口投与に適した液状医薬用組成物の製造方法において、（ａ）有効下痢止め投与量の上記化合物の塩を滅菌水または滅菌電解質増し液からなる液状ベヒクル中に溶解し、（ｂ）得られた溶液をシクロ濾過によって滅菌し、（ｃ）滅菌した溶液を凍結乾燥して乾燥組成物を形成し、（ｄ）乾燥組成物を滅菌水または滅菌電解質増し液からなる投与容量の液状ベヒクルに溶解することによって投与用液状組成物を調製することからなり、上記投与量および投与容量は一回または複数回投与用であり、複数回用投与量においては防腐剤を工程（ａ）または工程（ｄ）で添加することからなる上記製造方法。