HU206888B - Process for producing peptide derivatives of renine inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing peptide derivatives of renine inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206888B
HU206888B HU891787A HU178789A HU206888B HU 206888 B HU206888 B HU 206888B HU 891787 A HU891787 A HU 891787A HU 178789 A HU178789 A HU 178789A HU 206888 B HU206888 B HU 206888B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
amino
phe
ahcp
chr
Prior art date
Application number
HU891787A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52786A (en
Inventor
Peter Raddatz
Joachim Gante
Johannes Sombroek
Claus J Schmitges
Klaus-Otto Minck
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HUT52786A publication Critical patent/HUT52786A/hu
Publication of HU206888B publication Critical patent/HU206888B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, reningátló hatású peptidszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. 15
A találmány szerint (I) általános képletű aminosavszármazékokat állítunk elő, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoport, -NR6R7, vagy R6O/CH2CH2O/r,
- ahol 20 r jelentése 1,2, 3 és
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-1—4- 25 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy -NR6R7 együtt adott esetben 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonamido-, guanidino, ureido-N’(l-6 30 szénatomos) alkil-ureido, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, hidroxi-(I—6 szénatomos)-alkil-, amino-, karboxilcsoporttal szubsztituált piperidil-, morfolinil-, pirrolidinil-, vagy piperazinilcsoport, p jelentése 0, 1-8, 35
Y jelentése 0 vagy 1,
Z jelentése -NH,
E jelentése Alá, Gly, He, D-Ile, Leu, Nle, vagy hiányzik, m értéke 1-6, 40
R3 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése (H, OH),
R2 jelentése a benzolgyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal vagy 45 hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilmetil-csoport, tienil-metil-, piridil-metil- vagy izobutil-csoport, n értéke 1 vagy 2,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkilcsoport, 50
Q jelentése -NH vagy O, ha
Q jelentése -NH, akkor Y jelentése Hét-1-8 szénatomos alkilcsoport, fenil(l-4 szénatomos)alkil-Het-, aminoszulfonil-fenil-, hidroxi-( 1-8 szénatomos)-alkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos)alkoxi-karbonil- 55 (1-8 szénatomos) alkil-, karboxi-(l-8 szénatomos)alkil-, di-(l-4 szénatomos)alkil-amino-(l-8 szénatomos)alkil-csoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,
Hét jelentése hattagú, telített vagy telítetlen egy vagy 60 két nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben aminő-, 1 vagy 2 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált csoport, vagy ha Q jelentése oxigén, akkor Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, az -NH-CHR2-CO-csoport helyén -N(l-4 szénatomos)alkil-CHR2-CO-csoport is lehet. A találmány kiterjed ezen vegyületek savaddíciós sói előállítására is.
Hasonló vegyületek ismertek a 249096 számú európai szabadalmi bejelentésből. Ott egy olyan (I) általános képlet szerepel, amely a jelen találmány körébe eső (I) általános képletű vegyületek egy részét is magába foglalja, különösen az (I) általános képletű vegyieteknek azon részét, ahol R1 jelentése -CpH2p-(NH)yCO-R6R7N-CpH2p-CO, ahol R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és p értéke 0, 1,2,3,4 vagy 5. Azonban sem a vegyületekenek ezen csoportja, sem pedig az ide tartozó egyes vegyületek nincsenek megnevezve a 249096 számú európai szabadalmi bejelentésben, és nem is lehet ebből az irodomból kivenni, hogy éppen a vegyületekenek ezen csoportja rendelkezik különösen előnyös tulajdonságokkal. A találmány célja tehát az volt, hogy értékes tulajdonságú új vegyületeket találjunk, különösen olyanokat, amelyek gyógyszerkészítmények előállításához használhatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik igen értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. Mindenekelőtt az emberi plazma renin hatását gátolják. Ezt a hatást például F. Fyhrqust és társai [Clin. Chem. 22, 250-256 (1976)] módszere szerint lehet kimutatni. Említésre méltó, hogy ezek a vegyületek igen specifikus reningátlók más aszpartil-proteinázok gátlására, például pepszin és katepszín D rendszerint 100-1000szer nagyobb koncentrációra van szükség ezekből a vegyületekből a reningátlás eléréséhez. A vegyületek vérnyomásra és/vagy szív frekvenciára, valamint a vérplazámban reninhatásra kifejtett gátló hatása éber majmokon, például nőstény majmokon (Macaca fascicularis) mutatható ki, emellett a vérnyomást és a szívfrekvenciát M.J. Wood és munkatársa [1. Hypertension 4, 251-254. oldal (1985)] módszere alapján lehet mérni. A reninhatás stimulálására az állatokat célszerűen egy szaluretikummal kezeljük előzőleg. A plazma reninhatás meghatározására vérmintát lehet venni a Véna femoralis pungálásával.
A vegyületeket gyógyászati hatóanyagként alkalmazhatjuk a humán és állatgyógyásatban, különösen
HU 206 888 B szív és vérkeringési és érbetegségek, különösen magas
vérnyomás, szívelégtelenség és hiperaldoszteronizmus kezelésére és megelőzésére. Ezenkívül diagnosztikai célt is szolgálhatnak a vegyületek, hogy a magas vérnyomás vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő pácienseknél meghatározzuk a patológiai állapot fenntartásához szükséges reninhatás lehetséges hozzájárulását. Ilyen diagnosztikai teszteket hasonlóan végezhetünk, mint ahogy a 77 028 számú európai szabadalmi leírásban szerepel.
Az aminosav-csoportok következőkben felsorolt
rövidítései az -NR’-R”-CO-, rendszerint -NH-CHR-CO- csoportok jelentései, ahol R, R’ és R” minden aminosavnál ismert jelentésű:
Abu 2-amino-vajsav
AHCH 4S-amino-3S-hidroxi-6-ciklohexil-hexánsav
AHCP 4S-amino-3S-hidroxi-5-ciklohexil-pentánsav
AHPP 4S-amino-3S-hidroxi-5-fenil-pentánsav,
Alá alanin
pAla β-alanin
Cal 3-ciklohexil-alanin
DACP 3S,4S-diamino-5-ciklohexil-pentánsav,
Gly glicin
Ile izoleucin
Leu leucin
Mai 3-(p-metoxi-fenil)-alanin
Met metionin
aNal 3-(ct-naftil)-alanin
pNal 3-$-naftil)-alanin
Nle norleucin
N-Me-His N-metil-hisztidin N-Me-Phe N-metil-fenil-alanin
Nva norvalin
Phe fenil-alanin
Pia 3-(piperidil)-alanin [például 2-(Pia = 3-(2piperidil)-alanin]
Pya 3-(piridil)-alanin [például 3-Pya = 3-(3-piridil)-alanin]
Sta sztatin
Tia 3-(tienil)-alanin [például 2-Tia = 3-(2-tienil)-alanin]
Trp triptofán
Tyr tirozin
Val valin.
További jelentések:
ADPA N-2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-metil- amin
AMPA N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amin
BOC terc-butoxi-karbonil
BŐM benziloxi-metil
imi-BOM benziloxi-metil az imidazolgyűrű 1-helyze-
tében
CBZ benziloxi-karbonil
DCCI diciklohexil-karbodiimid
DMF dimetil-formamid
DNP 2,4-dinitro-fenil
imi-DNP 2,4-dinitrofenil az imidazolgyűrű 1-helyze-
tében
ETOC etoxi-karbonil
FMOC 9-fluorenil-metoxi-karbonil
HOBt 1 -hidroxi-benzotriazol
IPOC izopropoxi-karbonil
OMe metilészter
OEt etilészter
POA fenoxi-acetil
THF tetrahidrofurán.
Amennyiben a fent megnevezett aminosavak több enanitomer formában fordulhatnak elő, akkor például az (I) általános képletű vegyületek komponenseként valamennyi ilyen forma, továbbá ilyen formák elegye például a DL-formák beletartoznak. Az L-formák az előnyösek. Amennyiben a következőkben egyes vegyületeket sorolunk fel, akkor az aminosavak rövidítései mindig az L-formára vonatkoznak, ha kifejezetten másképp nem adjuk meg.
A találmány szerint az (I) általános képletű aminosav-származékokat és savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy egyik védett származékáról szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve a védőcsoportot lehasítjuk, vagy egy (II) általános képletű karbonsavat, ahol
G1 jelentése (a) hiányzik (b) -NH-CHR2-CO-, (c) -NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-, (d) -NH-CHR2-CO-Z~CmH2m-CO-W(e) -NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E‘-, (f) -NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E- és W jelentése -NH-CHR3-CR4-(CHR5)n-COvagy egy reakcióképes származékát (ΠΙ) általános képletű amino-vegyülettel, ahol G2 jelentése (a) -NH-CHR^CO-Z-CjnMajn-CO-W-E-Q-Y, (b) -Z-CmH2rn-CO-W-E-Q-Y, (c) -W-E-Q-Y, (d) -E-Q-Y, (e) -E2-Q-Y, (f) -NR10-Y és
E'+E2 jelentése együttesen E reagáltatunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben egy reakcióképes átalakított aminoés/vagy hidroxilcsoportot szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve felszabadítunk és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk.
R'-R7, Z, E, Q, Y, m, n, p, r, s, y, Hét, Hal, Ac, An, A, G1, G2, E1, E2 és W az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületeknél megadott.
A fenti képletekben A 1-8, előnyösen 1,2,3 vagy 4 szénatomos. A jelentése előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil, továbbá pentil-, 1-, 2- vagy 3-metil-butil-, 1,1-, 1,2vagy 2,2-dimetil-propil-, 1-etil-propil-, hexil-, 1-, 2-, 3vagy 4-metil-pentil-, 1,1,-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- vagy 3,3-dimetil-butil-, 1- vagy 2-etil-butil-, 1-etil-l-metilpropil-, l-etil-2-metil-propil-, 1,1,2- vagy 1,2,2-trimetil-propil-, heptil-, oktil-csoport.
Ennek megfelelően a cikloalkil-alkil-csoport előnyös jelentése: ciklopropil-metil-, 2-ciklopropil-etil-, ciklobutil-metil-, 2-ciklobutil-etil-, ciklopentil-metil-,
HU 206 888 B
2- ciklopentil-etil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexil-etil-, de például 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentil-metil-, 1-, 2-,
3- vagy 4-metil-ciklohexil-csoport is lehet.
Hal előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot, de jódatomot is jelenthet.
Ac jelentése előnyösen A-CO-, például acetil-, propionil- vagy butiril.
Hét jelentése előnyösen 2-, 3- vagy 4-piridiI-, 2-,
4- , 5- vagy 6-pirimidinil-csoport.
A heterociklusos csoportok a megadott módon szubsztituáltak is lehetnek. Hét például előnyösen jelentheti a következő csoportokat is: 4-amino-2-metil-5pirimidinil-, 2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-, 3-, 4-, 5vagy 6-metil-2-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-metil-3-piridil-, 2- vagy 3-metil-4-piridil-, 4-metil-2-pirimidil-, 4,6-dimetil-2-pirimidil-, 2-, 5- vagy 6-metil-4-pirimidinil-, 2,6-dimetil-4-pirimidínil-,
R1 jelentése előnyösen R6R7N csoport
Z előnyösen -NH-, y értéke előnyösen 0; n előnyösen 1, m előnyösen 1 vagy 2, továbbá előnyösen 0, p értéke előnyösen 1, 2, 3,4 vagy 5, továbbá 6 vagy 7, r értéke előnyösen 1 vagy 2. A CmH2m és CpH2p csoportok jelentése előnyösen -(CH2)m-, különösen -CH2-, illetve —(CH2)p—, különösen -CH2- vagy -(CH2)2-, -(CH2)4- vagy -(CH2)5-.
R2 jelentése előnyösen Ar-alkiI, különösen benzil-, 2-,
3- vagy 4-piperidiI-metil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-, 2- vagy 3-tienil-metil-csoport, -NH-CHR2CO- előnyösen lehet Phe, továbbá Mai, pNal, Pia, Pya vagy Tia.
R3 jelentése előnyösen ciklohexil-metil-csoport lehet, továbbá előnyösen alkil, különösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobubi!-, szek-butil-, pentil-, izopentil-, (3-metil-butiI) vagy 2-metil-butil-, 2-ciklohexil-etil-,
R4 jelentése előnyösen (H, OH).
R5 jelentése előnyösen hidrogénatom
R6, R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, továbbá etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport,
Ennek megfelelően a csoport lehet
RI-CpH2p-(NH)y-CO-, előnyösen R'-CpH2p-CO-, különösen R1-(CH2)p-CO-, közelebbről különösen R6R7N-CpH2p-CO, előnyösen R6R7N-(CH2)p-COkülönösen H2N-CpH2p-CO-, például amino-karbonil-, amino-acetil (H-GIy-), 3-amino-propionil (Η-βΑΙβ-), 4amino-butiril-, 5-amino-pentanoil-, 6-amino-hexanoil-, 7-amino-heptanoil-, 8-amino-oktanoil-, 9-amino-nonanoil-, 10-amino-dekanoil-, 11-amino-undekanoil-, de lehet még példái 2-amino-propionil (Alá), 2-amino-2-metil-propionil-, alkil ANH-CpP2p-CO-, például metilamino-karbonil-, metil-amino-acetil- (Szarkozil), 3-metil-amino-propionil-, 4-metil-amino-butiril-, 5-metilamino-pentanoil-, 6-metil-amino-hexanoil-, 6-etil-amiηο-hexanoil-, 7-metil-amino-heptanoil-, 8-metil-aminooktanoil-, 9-metil-amino-nonanoil-, 10-metil-amino-dekanoil-, 11-metil-amino-undekanoil-csoport; alkil A2NCpH2p-CO-, például dimetil-amino-karbonil-, dimetilamino-acetil-, 3-dimetil-amino-propionil-, 4-dimetilamino-butiril-, 5-dimetil-amino-pentanoil-, 6-dimetilamino-hexanoil-, 6-dietil-amino-hexanoil-, 7-dimetilamino-heptanoil-, 8-dimetil-amino-oktanoil-, 9-dimetilamino-nonanoil-, 10-dimetil-amino-dekanoil-, 11-dimetil-amino-undekanoil-csoport; alkil-O-CO-NH-CpH2pCO-, így például BOC-Gly-, ETOC-Gli-, IPOC-Gly, ΒΟΟ-βΑΗ, ETOC-βΑΐΗ, ΙΡΟΟ-βΑΗ, 4-BOC-aminobutiril-, 5-BOC-amino-pentanoil-, 6-BOC-amino-hexanoil-, 7-BOC-amino-heptanoiI-, 8-BOC-amino-oktano11-, 9-BOC-amino-nonanoil-, 10-BOC-amino-dekanoil-,
11-BOC-amino-undekanoilcsoport; ArCH2-O-C0NH-CpH2p-CO-, például CBZ-Gly-, CBZ-βΑΐΗ, 4CBZ-amino-butiril-, 6-CBZ-amino-hexanoil-, 7-CBZamino-heptanoil-, 8-CBZ-amino-oktanoil-, 9-CBZ-amino-nonanoil-, 10-CBZ-amino-dekanoil-, 11-CBZ-amino-undekanoil-csoport; pirrolidino-CpH2p-CO-, például pirrolidino-karbonil-, pirrolidino-acetil-, 3-pirrolidinopropionil-, 4-pirrolidino-butiril-, 5-pirrolidino-pentanoil-, 6-pirrolidino-hexanoil-, 7-pirrolidino-heptanoil-, 8pirrolidino-oktanoil-, 9-pirrolidino-nonanoil-, 10-pirrolidino-dekanoil-csoport; piperidino-CpH2p-CO-, például piperidino-karbonil-, piperidino-acetil-, 3-piperidinopropionil-, 4-piperidino-butiril-, 5-piperidino-pentanoil-,
6- piperidino-hexanoil-, 7-piperidino-heptanoil-, 8-piperidino-oktanoil-, 9-piperidino-nonanoil-, 10-piperidinodekanoil-, morfolino-CpH2p-CO-, például morfolinokarbonil-, morfolino-acetil-, 3-morfolino-propionil-, 4morfolino-butiril-, 5-morfolino-pentanoil-, 6-morfolinohexanoil-, 7-morfolino-heptanoil-, 8-morfolino-oktanoil-, 9-morfolino-nonanoil-, 10-morfolino-dekanoiI-csoport; 4-amino-piperidino-CpH2p-CO-, például 4-aminopiperidino-karbonil-, 4-amino-piperidino-acetil-, 3-(4amino-piperidino)propionil-, 4-(4-amino-piperidino)butiríl-, 5-(4-amino-piperidino)-pentanoil-, 6-(4-aminopiperidino)-hexanoil-, 7-(4-amino-piperidino)-heptano11-, 8-(4-amíno-piperidino)-oktanoÍl-, 9-(4-amino-piperidino)-nonanoil-, l0-(4-amino-piperidino)-dekanoil-,
4-dialkil-amino-piperidino-CpH2p-CO-, így például 4dimetil-amino-piperidino-karbonil-, 4-dimetil-aminopiperidino-acetil-csoport; 4-guanidino-piperidinoCpH2p-CO-, így például 4-guanidino-piperidino-karbonil-, 4-guanidino-piperidino-acetil-csoport; 4-karboxipiperidino-CpH2p-CO-, így például 4-karboxi-piperidino-karbonil-, 4-karboxi-piperidino-acetil-csoport; 4alkoxi-karbonil-piperidino-CpH2p-CO-, így például 4metoxi-karbonil-piperidino-karbonil-, 4-etoxi-karbonilpiperidino-karbonil-, 4-metoxí-karbonil-piperidino-acetil-, 4-etoxi-karbonil-piperidino-acetil-csoport; 4AcNH-piperidino-CpH2p-CO- így például 4-acetamido-piperidino-karbonil-, 4-acetamido-piperidinoacetil-csoport; H2N-C(=NH)-NH-CpH2p-CO-, így például guanidino-acetil-, 4-guanidino-propionil-, 4-guanidino-butiril-, 5-guanidino-pentanoil-, 6-guanidino-hexanoil-, 7-guanidino-heptanoil-, 8-guanidino-oktanoilcsoport; NC-NH-C(=NH)-NH-CpP2p-CO- így például Ν’-cián-guanidino-acetil-, 3-(N’-cián-guanidino)propionil-, 4-(N’-cián-guanidino)-butiril-) 5-(N’-ciánguanidino)-pentanoil-, 6-(N’-cián-guanidino)-hexanoil-,
7- '(N’-eián-guanidino)-heptanoil-, 8-(N’-cián-guanidi4
HU 206 888 B no)-oktanoil-csoport; HOOC-CpH2p~CO-, így például malonil-, szukcinil-, glutaril-, adipil, 6-karboxi-hexanoil-, 7-karboxi-heptanoil-, 8-karboxi-oktanoil-, 9-karboχί-nonanoil-, 10-karboxi-dekanoil-, 11-karboxi-undekanoil-csoport; AOOC-CpH2p-CO-, így például metoxi- 5 karbonil-acetil-, 3-metoxi-karbonil-propionil-, 4-metoxi-karbonil-butiril-, 5-metoxi-karbonil-pentanoil-, 6metoxi-karbonil-hexanoil-, 7-metoxi-karbonil-heptanoil-csoport, 8-metoxi-karbonil-oktanoil-, 9-metoxi-karbonil-nonanoil-, ΙΟ-metoxi-karbonil-dekanoil-, etoxi- 10 karbonil-acetil-, 3-etoxi-karbonil-propionil-, 4-etoxikarbonil-butiril-, 5-etoxi-karbonil-pentanoil-, 6-etoxikarbonil-hexanoil-, 7-etoxi-karbonil-heptanoil-, 8-etoxikarbonil-oktanoil-, 9-etoxi-karbonil-nonanoil-, 10etoxi-karbonil-dekanoil-, H-SO3-CpH2p-CO-, így pél- 15 dául szulfo-acetil-, 3-szulfo-propionil-, 4-szulfo-butiril-,
5-szulfo-pentanoil-, 6-szulfo-hexanoil-, 7-szulfo-heptanoil-, 8-szulfo-oktanoil-, 9-szulfo-nonaoil-, 10-szulfodekanoil-csoport; A-SO3-CpH2p-CO-, így például metoxi-szulfonil-acetil-, 3-metoxi-szulfonil-propionil-, 4- 20 metoxi-szulfonil-butiril-, 5-metoxi-szulfonil-pentanoil-,
5-metoxi-szulfonil-hexanoil-, 7-metoxi-szulfonil-heptanoil-, 8-metoxi-szulfonil-oktanoil-, 9-metoxi-szulfonilnonanoil-, 10-metoxi-szulfoniI-dekanoil-, etoxi-szulfonil-acetil-, 3-etoxi-szuIfonil-propionil-, 4-etoxi-szulfo- 25 nil-butiril-, 5-etoxi-szulfonil-pentanoil-, 6-etoxi-szulfonil-hexanoil-, 7-etoxi-szulfonil-heptanoil-, 8-etoxi-szulfonil-oktanoil-, 9-etoxi-szulfonil-nonanoil-, 10-etoxiszulfonil-dekanoil-csoport; A-O-(CH2CH2O)r-CpH2pCO-, így például 3,6-dioxa-heptanoil-, 3,6- vagy 4,7- 30 dioxa-oktanoil-, 3,6-, 4,7- vagy 5,8-dioxa-nonanoil, 3,6,9-trioxa-dekanoil-, 3,6,9- vagy 4,7,10-trioxa-undekanoil-, 3,6,9-, 4,7,10- vagy 5,8,11-trioxa-dodekanoilcsoport.
Ha n énéke 2, akkor mindkét R5 lehet azonos vagy 35 különböző, előnyösen ebben az esetben az egyik R5 hidrogénatom, a másik A, különösen izopropilcsoport, és a -(CHR5)n- csoport előnyösen -CH2-CHA-, különösen -CH2-CH(izopropil)-csoport.
R9 jelentése előnyösen metil-, etil-, propil-, izopro- 40 pil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy benzilcsoport.
W előnyösen -NH-CHR3-CHOH-CH2-CO~, különösen AHCP, AHCH, Sta vagy AHPP csoportot jelent. W lehet továbbá -NH-CHR3-CH(NH2)- 45 CH2-CO-, különösen DACP, DACH, DAMH vagy DAPP.
W csoport legalább egy aszimmetrikus centrumot tartalmaz, R'-R5 csoportokban CpH2p, CmH2m, Z, E, Q és Y csoportokban további királis centrum lehet. Az (I) 50 általános képletű vegyületek ezáltal különböző optikailag inaktív vagy optikailag aktív formákban fordulhatnak elő. Az (I) általános képlet valamennyi formát magában foglalja. Ha W -NH-CHR3-CR4-CH2-COjelentésében R4 = H, OH), akkor előnyösek a 3S-hidr- 55 oxi-4S-amino-enanitomerek, illetve a 3S,4S-diaminoenantiomerek. Az AHCP, AHCH, Sta, AHPP, DACP, DACH, DAMH és DAPP rövidítések mindig a 3S,4Sformákra vonatkoznak.
A fent említett cikloalkil- és feni lesöpörtök elő- 60 nyösen szubsztituálatlanok, vagy előnyösen 1-3, különösen 1 vagy 2 szubsztituenst hordoznak.
E előnyösen a fenti aminosav csoportok közül jelent egyet, különösen az Ile vagy Leu csoportot; továbbá E előnyösen nincs jelen, vagy előnyösen Nle, csoportot jelent.
Q különösen NH.
Y jelentése előnyösen -QH^-R11 vagy -C,H2t-R12, különösen előnyösen -CH2RH, -CH2R12 vagy -CH2CH2R12. R11 előnyösen H, A, Ar vagy Hét, közelebbről előnyösen H, vagy 3-5 szénatomos alkil-, fenil-, vagy ο-, m- vagy p-amino-metil-fenil-, ο-, m- vagy ρ-guanidino-metil-fenil-, ο-, m- vagy ρ-dialkil-amino-metil-fenil-, például ο-, m- vagy p-dimetil-amino-metil-fenil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-,
2-hidroxi-4,6-dimetil-3-piridil-, 4-amino-2-metil-5pirimidinil- vagy 2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinilcsoport. R12 előnyösen a következő csoportokat jelenti: -SO3H, -SO2NH2, -NA2, -NH+An-, -NHC(=NH)-NH2, -NH-CO-NHA vagy -NH-CSNHA, ahol A előnyösen CH3.
Néhány különösen előnyös Q-Y jelentés a következő: -NH-CH2-(4-amino-2-metil-5-pirimidinil) („AMPA”), -NH-CH2-(2-amino-5,6-dimetil-3-piraziniI) („ADPA”) és -NH-CH2-(3-piridiI), továbbá-NH-A.
A találmány tehát különösen olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben legalább egy csoport a fent megadott előnyös jelentésű. Néhány előnyös vegyület csoportot az (la)—(Ii) részképlettel lehet jellemezni, melyek az (I) általános képletnek felelnek meg, és ahol az (la) képletben R1 jelentése R6R7N-; az (Ic) képletben R1 jelentése R6OOC-; az (le) képletben R1 jelentése R6-O-(CH2CH2O)r-; az (If) képletben R1 jelentése R6R7NR6 jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése H, 1-4 szénatomos alkilcsoport BOC vagy CBZ,
R6R7N jelentése lehet 4-amino-piperidino is;
y értéke 0, és p értéke 0; 1, 2,3, 4,5, 6 vagy 7; az (lg) képletben R1 jelentése R6OOC;
R6 jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; y értéke 0;
az (Ii) képletben R6R7N jelentése 4-amino-piperidino és y és p értéke 0.
Különösen előnyösek a következő részképletű vegyületek;
(a) (Iaa)-(Iia), melyek az (la)—(Ii) képletnek felelnek meg, de R2 lehet még fenil- vagy para-metoxi-fenilcsoport is;
(b) (Iab)-(Iib), valamint (Iaab)-(Iiab), melyek az (la)— (Ii), valamint az (Iaa)-(Iia) képletnek felelnek meg, de lehet még -Z-CmH2m- jelentése -NH-CH2vagy -NH-CH2CH2- is;
(c) (Iac)-(Iic), (Iaac)-(Iiac), (Iabc)-(Iibc), valamint (Iaabc)—(Iiabc), melyek az (la)—(Ii), az (Iaa)—(Iia),
HU 206 888 Β az (lab)-(Iib), valamint az (Iaab)-(Iiab) képleteknek felelnek meg, de ahol -NH-CHR3-CR4(CHR5)n-CO- (=W) jelentése AHCP;
(d) az (Iad)-(Iid), (Iaad)-(Iiad), (Iabd)-(Iibd), (lacd)(Iicd), (Iaabd)-(Iiabd), (laacd)-(Iiacd), (Iabcd)-(Iiabcd), valamint (Iaabcd)-(Iiabcd), melyek az (la)— (Ii), (Iaa)-(Iia), (lab)-(Iib), (Iac) ,-(Iic), (Iaab)-(Iiab), (Iaac)-(Iiac), (Iabc)—(Iibc), valamint (Iaabc)(Iiabc) képletnek felelnek meg, de ahol E még He vagy Leu is lehet.
Különösen előnyösek a következő részképletű vegyületek:
Γ, valamint Ia’-Ii, melyek az (I), valamint az (Ia)(Ii) képletű vegyületeknek, és a fent megadott részképletű vegyületeknek felelnek meg, de ahol még Q lehet NH,
Y lehet H, 1-8 szénatomos alkil vagy -H2R és
R jelentése a következő: ο-, m- vagy p-amino-metilbenzil-, 3-piridil-, 4-amino-2-metil-5-pirimidinilvagy 2-amino-5,6-diinetil-3-pirazinil-csoport; az (Γ), valamint az (Ia’)-(Ii’) képletű vegyületek, melyek az (I) általános képletű vegyületeknek, valamint az (la)—-(Ii) képletű és a fenti részképletű vegyiileteknek felelnek meg, de ahol még
Q jelentése NH és
Y jelentése H, A, 4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil- vagy 2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-metil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket, és a kiindulási anyagait is ismert módon állíthatjuk elő az irodalomban leírt módszerek szerint, például Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Gerog-ThiemeVerlag, Stuttgart; továbbá a 45 665, 77 028, 77029, 81 783, 249096 számú európai szabadalmi leírásokban leírt módszerek szerint, mégpedig olyan reakciókörülmények között, amelyek a fenti reakciókra ismertek és alkalmasak. Közelebbről nem említett, önmagában ismert változatokat is alkalmazhatunk.
Kívánt esetben a kiindulási anyagokat in situ és képezhetjük úgy, hogy a reakcióelegyből ezeket nem izoláljuk, hanem azonnal (I) általános képletű vegyiiletekké reagáltatjuk tovább. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy kaphatjuk, hogyha reakcióképes származékaikat szovolizáljuk, különösen hidrolizáljuk, vagy hidrogenolízissel felszabadítjuk.
A szolvolzis, illetve hidrogenolízis előnyös kiindulási anyagai olyanok, melyek különben az (I) általános képletnek felelnek meg, de egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyett megfelelő védett amino- és/vagy hidroxilcsoportokat tartalmaznak, előnyösen olyanokat, amelyek a hidrogénatom helyén, amely nitrogénatommal kapcsolódik, egy amino védőcsoportot hordoznak. Például olyanok jöhetnek szóba, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, de egy His-csoport helyett egy N(im)-R’-His-csoportot tartalmaznak, ahol R’ jelentése amino védőcsoport, például BŐM vagy DNP, vagy a következő képletnek felelnek meg: R‘-CpH2p-(NH)y-CO-NH-CHR2-COZ-Cm-H2m-CO-NH-CHR3-CH(NHR’)-(CHR5)nCO-E-Q-Y.
Előnyösek továbbá azok a kiindulási anyagok, amelyekkel egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyett hidroxi! védőcsoportot hordoznak, például a következő képlettel jellemezhető: R’-CpH2p-(NH)y-CONH-CHR2-CO-Z^CmH2m-CO-NH-CHR3-CHOR”(CHR5)n-CO-E-Q-Y, ahol R” hidroxil védőcsoportot jelent.
Több azonos vagy különböző védett aminoés/vagy hidroxilcsoport is lehet a kiindulási anyag molekulájában. Amennyiben a védőcsoportok egymástól különböznek, sok esetben szelektív lehasíthatók.
Az amino védőcsoport kifejezés általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek egy amino csoportot védenek a kémiai reakciótól (blokkolják azokat), azonban könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula másik helyén végbement. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetők a szubsztituált acil-, aril- (például DNP), aralkoxi-metil(például BŐM) vagy aralkil-csoportok (például benzil-,
4-nitrobenzil-, trifenil-metil-csoport). Mivel a kívánt reakció után az amino védőcsoportokat eltávolítjuk, fajtájuk és nagyságuk általában nem döntő. Előnyösen azonban 1-20, különösen 1-8 szénatomos védőcsoportok alkalmasak. Az acilcsoport kifejezés a találmány szerinti eljárással kapcsolatosan a legtágabb értelemben értendő. Ide tartoznak az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezetett acilcsoportok, különösen alkoxi-karbonil-, ariloxi-karbonil- vagy mindenekelőtt az aralkoxi-karbonil-csoportok. Az ilyen acilcsoportokra példa az alkanoil-csoport, például acetil-, propionil-, butiril-, aralkanoil-, például fenil-acetil-csoport; aroil-, például benzoil- vagy toluil; ariloxi-alkanoil-, például POA; alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-csoport, ETOC, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, IPOC, BOC, 2-jód-etoxikarbonil; araloxi-karbonil, például CBZ, 4-metoxi-benziIoxi-karbonil, FMOC. Előnyös amino védőcsoportok a BOC, DNP és BŐM, továbbá CBZ, FMOC, benzil- és acetilesöpört.
A hidroxil védőcsoport is ismeretes általában, és olyan csoportokat jelölünk vele, melyek alkalmasak a hidroxil csoportok megvédéséra kémiai reakcióktól, és amelyek könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula másik részén végbement. Ilyen tipikus csoportok a fent megjelölt szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá alkilcsoportok. A hidroxil védőcsoportok természete és nagysága nem döntő, mivel a kívánt kémiai reakció után vagy reakciósorozat után a védőcsoportokat ismét eltávolítjuk. Előnyösek az 1-20, különösen
1-10 szénatomos csoportok, például többek között terc-butil-, benzil- para-nitro-benzoil-, para-toluolszulfonil- és acetilcsoport, különösen előnyös a benzilés acetilcsoport.
A kiindulási anyagként használt (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékait az aminosav és peptidszintézisből ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a fent megadott könyvek és szabadalmi bejelentések szerint, például Merrifield-féle szilárdfázisú módszerrel.
HU 206 888 B
Az (I) általános képletű vegyületek felszabadítása a reakcióképes származékaiból a használt védőcsoporttól függően például erős savakkal, célszerűen trifluorecetsavval vagy perklórsavval, de más erős szervetlen savval, például sósavval, kénsavval, erős szerves savval, például trifluor-ecetsavval vagy szulfonsavval, például benzol- vagy para-toluol-szulfonsavval történhet. Egy további inért oldószer jelenléte is lehetséges, de nem mindig szükséges. Inért oldószerként különösen használatosak a szerves, például karbonsavak, így például ecetsav, vagy az éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, amidok, például dimetil-formamid, halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, továbbá alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol, valamint víz. A fent megnevezett oldószerek elegyei szóbajöhetnek, előnyösen trifluor-ecetsavat használunk feleslegben, további oldószer hozzáadása nélkül, vagy használhatunk perklórsavat ecetsavval elegyítve, a 70%-os perklórsav aránya 9: 1. A reakció hőmérséklete a hasításnál célszerűen 0-50 °C között van, előnyösen 15-30 °C között vagy szobahőmérsékleten dolgozunk.
A BOC csoportot például előnyösen 40%-os trifluor-ecetsavval diklór-metánban vagy 3-5 n-sósavval dioxánban hasíthatjuk le 15-30 °C hőmérsékleten. Az FMOC csoportot 5-20%-os dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidin dimetil-formamidos oldatával hasíthatjuk le 15-30 °C hőmérsékleten. A DNP-csoport lehasítását például 2-mekapto-etanol, dimetil-formamiddal és vízzel készített 3-10%-os oldatával hasíthatjuk le 15-30 °C hőmérsékleten.
A hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportokat, például BŐM, CBZ vagy benzil, hidrogénnel kezelve katalizátorjelenlétében hasíthatjuk le. Katalizátorként használhatunk nemesfém katalizátort, például palládiumot, célszerűen hordozón, például szénen. Oldószerként a fent megadott oldószereket használhatjuk, különösen alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, vagy amidokat, például dimetil-formamidot, A hidrogenolízist rendszerint 0-100 °C hőmérsékleten, 1-200 bar nyomáson, előnyösen 20-30 °C hőmérsékleten, 1-10 bar nyomáson hajtjuk végre. A CBZ csoport hidrogenolízisét például 5-10%-os palládium-csontszén katalizátoron, metanolban 2030 °C hőmérsékleten végezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket egy (Π) képletű karbonsavból és (III) képletű aminkomponensből direkt peptidszintézissel is előállíthatjuk. Karbonsav komponensként például a következő részképletű vegyületek alkalmazhatók: (a) R'-CpH2p-(NH)y-COOH, (b) R1CpH2p-(NH)y-CO-NH-CHR2-COOH, (c) R'-CpH2 (NH)y-CO-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-COOH, (d) RCpH2p-(NH)y-CO-NH-CHR2-CO-Z-CmH2ll-CO-YOH vagy (f) R'-CpH^-jNHjy-CO-NH-CHR^CO-ZrCniH2n-CO-W-E-OH, és aminkomponensként a következő részképletű vegyületek jöhetnek szóba: (a) H2NCHR2-CO-Z-CnlH2m-CO-W-E-Q-Y, (b) H-ZCnAní-CO-W-E-Q-Y, (c) H-W-E-Q-Y, (d) H-EQ-Y vagy (f) H-NR'°-Y. Peptidkötést az E csoporton belül is összekapcsolhatjuk, eközben egy (e) képletű Rl-CpH2p-(NH)y-CO-NH-CHR2-CO-Z-Cll,H2ni-COW-E*-0H karbonsavat egy H-E2-Q-Y képletű aminovegyülettel reagáltatunk, és E*-E2 = E. Célszerűen a peptidszintézis szokásos módszerével járunk el, például Houben-Weyl, l.c., 15/11. kötet, 1-806. oldal (1974).
A reakciót előnyösen dehidratálószer, például karbodiimid, például DCCI vagy dimetil-amino-propil-etilkarbodiimid, továbbá propán-foszfonsav-anhidrid jelenlétében sikerül végrehajtani [lásd Angew, Chem. 92,129 (1980]. Difenil-foszforil-azidot vagy 2-etoxi-N-etoxikarbonil-l,2-dihidrokinolint is használhatunk inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, például acetonitrilben, -10 és 40, előnyösen 0-30 °C közötti hőmérsékleten.
A (II), illetve (ΠΙ) képletű vegyületek helyett megfelelő reakcióképes származékokat is használhatunk a reakció során, például olyanokat, amelyek reakcióképes csoportjai a közbenső termékekben védőcsoportokkal vannak védve. A (II) általános képletű savszármazékokat például aktivált észter formájukban használhatjuk, melyeket célszerűen in situ képzünk, például HOBt vagy N-hidroxi-szukcinimid hozzáadásával.
Az y helyén 1 értékű (I) általános képletű karbamid-származékokat úgy állítjuk például elő, hogy egy R’-CpH2p-NCO általános képletű izocianátot (Ila) képletű aminnal H2N-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-WE-Q-Y reagáltatunk, célszerűen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, -10 és 40, előnyösen 10-30 °C közötti hőmérsékleten. Az izocianát előállítható R1CpH2p-NH2 képletű amin és foszgén reakciójából.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok nagyrészt ismertek. Amennyiben nem ismertek, ismert módon előállíthatók például a peptidszintézis fenti módszereivel és a védőcsoportok eltávolításával.
Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben egy funkciósán átalakított amino- és/vagy hidroxilcsoportot szolvolízissel vagy hidrogenolízissel a fenti módszerek egyikével felszabadíthatunk. így például egy (I) általános képletű vegyületet, amely R9CxH2x-O-CO-NH- csoportot, AcNH- vagy ArCH2SO3- vagy AOOC-csoportot tartalmaz, a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk, amely ehelyett H2N-, HSO3- vagy HOOC-csoportot tartalmaz, ezt célszerűen a fenti módszerek egyike szerint szelektív szolvolízissel érjük el. Az AOOC-csoportokat például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal víz és dioxán elegyében szappanosíthatjuk el 0-40, előnyösen 10-30 °C közötti hőmérsékleten.
Egy (I) általános képletű bázist savval alakíthatunk a megfelelő savaddíciós sóvá. Erre a reakcióra különösen olyan savak jöhetnek szóba, melyek fiziológiailag elfogadható sókat eredményeznek. Alkalmazhatók például szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, hidrogén halogenidek, például sósav vagy hidrogénbromid, foszforsavak, például ortofoszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav,
HU 206 888 B dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, benzolszulfonsav, para-toluolszulfonsav, naftalin mono- és diszulfonsavak, laurilkénsav. Fiziológiailag nem elfogadható savakkal képezett sók, például pikrátok használhatók az (I) általános képletű vegyületek izolálásához és/vagy tisztításához.
Az új (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik gyógyászati készítmények előállításához alkalmazhatók olyan módon, hogy legalább egy hordozóval vagy segédanyaggal és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal vagy hatóanyagokkal megfelelő dózisformává alakítjuk a vegyületeket. Az így kapott készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerként használhatjuk. Hordozóként használhatunk szerves vagy szervetlen anyagokat, melyek enterális, például orális vagy rektális, vagy parenterális alkalmazásra vagy inhaláló spray formájában történő alkalmazásra megfelelőek, és az új vegyületekkel nem reagálnak, például víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát és más zsírsav-gliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális adagoláshoz különösen tablettát, drazsét, kapszulát, szirupot, leveket vagy cseppeket használhatunk; érdekesek a speciális lakktabletták és gyomorsav ellenálló bevonattal, illetve kapszula bevonattal ellátott kapszulák. Rektális adagolásra szolgálnak a kúpok, parenterális alkalmazásra pedig az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Inhalálást spray alkalmazáshoz a használt hatóanyag egy felhajtógáz elegyben, például fluor-klór-szénhidrogénben lehet feloldva vagy szuszpendálva. Célszerűen a hatóanyagot mikronizált formában használjuk, eközben egy vagy több további fiziológiailag elfogadható oldószert adhatunk hozzá, például etanolt. Inhaláló oldatokat a szokásos inhalátorok segítségével adagolhatunk. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállításához használhatjuk. A megadott készítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat és az ozmózisos nyomást befolyásoló sókat, puffereket, színezékeket és/vagy aromaanyagokat tartalmazhatnak. Kívántesetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, például egy vagy több vitamint.
A találmány szerint előállított anyagokat rendszerint más ismert, kereskedelmi forgalomban lévő peptidek analógiájára, különösen a 249 096 számú európai szabadalmi bejelentés analógiájára adagolhatjuk, előnyösen 10 mg és 1 g, különösen 50 és 500 mg dózisban dózisegységeként. A napi dózis előnyösen 0,220 mg/kg, különösen 1-10 mg/testtömeg-kg között van. A speciális dózis egy-egy páciens esetében különböző tényezők függvénye, ilyenek például az alkalmazott speciális vegyület hatékonysága, a beteg kora, tömege, általános egészségi állapota, neme, étkezési rendje, az adagolás időpontja és módja, a kiválasztás sebessége, a gyógyszerkombinációk, a betegség súlyossága, stb. A parenterális alkalmazás az előnyös.
A ren infüggő, magas vérnyomás és hiperaldoszteronizmus hatásosan kezelhetők, ha 1-300, előnyösen 550 mg/testtömeg kg dózist alkalmazunk. Diagnosztikai célokra az új vegyületeket célszerűen 0,1-10 mg/testtömeg kg egyszeri dózisban adagoljuk. A hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. A következő példákban a „szokásos feldolgozások” jelentése, hogy szükség esetén vizet adunk hozzá, a végtermék szerkezete függvényében a pH-t 2-8ra állítjuk, az elegyet etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatográfiásan kovasavgéíen és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
/. példa g 3S-CBZ-amíno-4S-(„4-dimetiI-amino-butiriIPhe-Gly-amino)-5-ciklohexil-pentanoil-Ile-AMPA-t feloldunk 150 ml etanolban (az előző vegyületet 4-dimetil-amino-butinil-Phe-OH-bóI és 3S-CBZ-amino4S-Gly-amino-5-ciklohexil-pentanoil-Ile-AMPA-ból állítjuk elő, és 5 g 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében 20 °C hőmérsékleten 1 bar nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Az elegyet leszűrjük, bepároljuk és kromatográfiás tisztítás után a következő vegyületet kapjuk; 3S-amino-4S-(„4-dimetil-amino-butiril-Phe-Glyamino)-5-ciklohexil-pentanoil-Ile-AMPA („4-dimetilamino-butiril-Phe-Gly-DACP-Ile-AMPA”). Az így kapott vegyület nem tartozik a találmány körébe.
2. példa g 4-guanidino-piperidino-karbonil-Phe-pAlaAHCP-Ile-AMPA di-BOC-származék 20 ml 4 n sósavval készített oldatát dioxánban 30 percig keverjük 20 °C hőméréskleten, majd bepároljuk. 4-guanidinopiperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCP-Ile-AMPA-t kapunk dihidroklorid formájában. A kiindulási anyag előállítása Ν,Ν’-di-BOC-S-metil-izotio-karbamidból történik (op. 121 °C) és 4-amino-piperidino-karbonilPhe-benzilészterből, melyeket 4-(N,N’-d-BOC-guanidino)-piperidino-karbonil-Phe-benzilészterré alakítunk, majd 4-(N,N’-d-BOC-guanidino)-piperidinokarboníl-Phe-OH-vá hidrogenolizáljuk és H-pAlaAHCP-AHCP-Ile-AMPA-val kondenzáljuk.
3. példa
6,52 g H-Phe-Gly-AHCP-lle-AMPA 160 ml dimetilformamidos oldatát 1,01 g N-metil-morfolinnal elegyítjük. A kiindulási anyagot BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-OH és 4-amino-5-amino-metil-2-metil-pirimidin kondenzációjából kapjuk, melynek során BOC-Phe-Gly-AHCPlle-AMPA keletkezik, majd ezt követően a BOC csoportot lehasítjuk. Keverés közben 2,31 g 6-BOC-amino-hexánsavat 1,35 g HOB-t és 2,06 g DCCI 50 ml diklór-metános oldatát adjuk hozzá, 12 óra hosszat keverjük 4 °C hőmérsékleten, a kivált diciklohex.il-karbamidot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. Ismert feldolgozással 6-BOGamino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-t kapunk.
Op.:114°C.
HU 206 888 Β
Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket:
6-BOC-amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-3-piridil-metil-amid), op.: 167-168 °C.
8-BOC-amino-oktanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, op.: 162 °C
8-BOC-amÍno-oktanoil-Phe-pAla-AHCP-Ile-AMPA, op.: 203 °C (bomlik)
4-dimetil-amino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, op.: 198-199 °C; dihidroklorid, op.. 131 °C (bomlik)
4-dimetil-amino-butiril-Phe-Gly-AHCP-ADPA, dihidroklorid, op.: 131 °C
4-dimetil-amino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-(p-szulfamoil-anilid), hidroklorid, op.: 136-140 °C
4-dimetil-amino-butiril-Phe^Ala-AHCP-Ile-AMPA, dihidroklorid, op.: 196 °C (bomlik) (4-piperidil)-acetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dihidroklorid, op.: 232 °C (4-piperidil)-acetil-Phe-pAla-AHCP-Ile-AMPA, dihidrokloird, op.: 75 °C
3- piperidino-propionil-Phe-P-Ala-AHCP-Ile-AMPA, op. 188 °C
4- pirrol idino-butiril-Phe-Gly-ACHP-Ile-AMPA, dihidroklorid, olaj
4-piperidino-butiril-Phe-Gly-ACHP-Ile-AMPA, dihidroklorid, op.: 79 °C
4- piperidino-butiril-Phe-PAla-AHCP-Ile-AMPA, op.: 199 °C
5- pirrolidino-pentanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dihidroklorid, olaj
5-pirrolidino-pentanoil-Phe-pAla-AHCP-Ile-AMPA, op.: 231 °C
5-piperidino-pentanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dihidroklorid, op.: 62 °C
5- piperidino-pentanoil-Phe-PAla-AHCP-Ile-AMPA, op.: 202 °C
6- CBZ-amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA, op.: 167-168 °C (bomlik)
2-CBZ-amino-2-metil-propionil-Phe-Gly-ACHP-IleAMPA, op.: 128 °C
2-CBZ-amino-2-metil-propionil-Phe-pAla-AHCP-lleΑΜΡΑ,ορ.: 191-192 °C
2-CBZ-amino-2-metiI-propionil-MaI-Gly-AHCP-IleAMPA, op.: 185-186 °C.
2-CBZ-amino-2-metil-propionil-Mal^Ala-AHCP-IleAMPAop.: 191-192 °C
4. példa
A 3. példa analógiájára 4-BOC-amino-piperidinokarbonil-Phe-OH-ból (op.: 158-159 °C) és H-pAlaAHCP-Ile-AMPA-ból kapjuk a 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCP-Ile-AMPA-t, melynek olvadáspontja 185 °C (bomlik). (A H-pAla-AHCP-IleAMPA előállítása BOC-pAla-AHCP-Ile-AMPA-ból történik, amely 163-164 °C hőmérsékleten olvad).
Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket:
3,6-dioxa-heptanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, op.: 130 °C [BOC-Gly-AHCP-Ile-AMPA-ból (op.: 151 °C) és H-Gly-AHCP-Ile-AMPA-ból állítható elő]
3,6,9-trioxadekanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, op.:
110 °C; hidroklorid, op.: 85 °C
4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Gly-AHCPIle-AMPA, op.: 152-153 °C 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-pAla-AHCPIle-ADPA, op.: 173-174 °C 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCPIle-(N-3-piridil-metil-amid), op.: 145 °C 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-pAla-AHCPleu-AMPA, op.: 181-182 °C. 4-dimetil-amino-piperidino-karbonil-Phe-Pala-AHCPIle-AMPA, dihidroklorid, op.: 216 °C (bomlik) 4-etoxi-karbonil-piperidino-karbonil-Phe-3AlaAHCP-Ile-AMPA, op.: 132-133 °C
5. példa
A 3. példa analógiájára 6-metoxi-karbonil-hexanoil-Phe-Gly-OH és H-AHCP-Ile-ADPA kondenzálásával állítjuk elő a 6-metoxi-karbonil-hexanoil-Phe-GlyAHCP-Ile-ADPA-t.
Op.: 176-177 °C.
Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket:
6-metoxi-karbonil-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, op.: 88-89 °C
4-CBZ-amino-butiril-Phe-pAla-AHCP-Ile-AMPA, op.: 210-211 °C
6-CBZ-amino-hexanoil-Mal-Gly-AHCP-Ile-AMPA, op.: 179-180 °C
6-CBZ-amino-hexanoil-Mal-Gly-AHCP-Ile-ADPA, op.: 186-187 °C
6-CBZ-amino-hexanoil-Mal-3Ala-AHCP-Ile-AMPA, op.: 208-209 °C
6-CBZ-amino-hexanoil-Mal^Ala-AHCP-Ile-ADPA, op.: 244 °C (bomlik)
2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-3Ala-amino)-7-metil-oktanoil-neAMPA, op.: 199-200 °C.
6. példa
A 3. példa analógiájára 8-BOC-amino-oktanoil-PheGly-AHCP-OH és H-Ile-(para-szulfamoil-anilid) kondenzálásával kapjuk a 8-BOC-amino-oktanoil-Phe-GlyAHCP-Ile-(para-szulfamoil-anilidet), op.: 154-157 °C.
Analóg kapjuk a következő vegyületet: 6-BOC-amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(paraszulfamoil-anilid), op.: 158-161 °C.
7. példa
A 3. példa analógiájára kapjuk a 6-CBZ-amino-hexanoil-Phe-pAla-AHCP-Ile-OH-ból és a 4-amino-5-amino-metil-2-metil-pirimidinből a 6-CBZ-amino-hexanoilPhe-PAla-AHCP-Ile-AMPA-t (op.: 200-201 °C).
Analóg kapjuk a következő vegyületeket: 4-hidroxi-piperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCP-IleAMPA, hidroklorid, op.: 176 °C (bomlik) 4-acetamido-piperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCP-IleAMPA, op.: 183-187 °C.
8. példa
1,56 g 5-dimetil-amino-pentil-izocianát 16 ml tetrahidrofurános oldatát keverés közben 20 °C hőmérsék9
HU 206 888 B létén hozzácsepegtetjük 6,52 g H-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA 65 ml tetrahidrofurános oldatához, 3 óra hoszszat 20 °C hőmérsékleten keverjük, ismert módon feldolgozzuk és N-(5-dimetil-amino-pentil)-karbamoilPhe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-t kapunk.
A megfelelő izocianátokkal a következő vegyületet kapjuk:
N-(5-dimetil-amino-propil)-karbamoil-Pha-PAlaAHCP-Ile-AMPA op.: 184-185 °C.
9. példa g 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-AlaAHCP-Ile-AMPA 20 ml 4 n sósavval és dioxánnal készített oldatát 30 perc alatt 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kiindulási anyagot BOCAHCP-Ile-AMPA (op.: 218-220 °C) sósav/dioxános oldata reakciójával állítjuk elő H-AHCP-Ile-AMPA-vá, és 5-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-OHval reagáltatjuk. 4-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCP-Ile-AMPA-dihidrikloridot kapunk, amely bomlás közben 229 °C hőmérsékleten olvad. 2/3-citrát, op.: 172 °C.
Analóg módon kapjuk a megfelelő BOC-származékokból a következő vegyületeket: 4-amino-butiriI-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-dihidroklorid, op.: 215 °C (bomlik) 4-amino-butiril-Phe-PAla-AHCP-Ile-AMPA-dihidroklorid, op.: 199 °C (bomlik) 6-amino-hexanoiI-Phe-GIy-AHCP-IIe-AMPA, dihidroklorid, op.: 180 °C (bomlik) 6-amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA, op.: 193-194 °C; dihidroklorid, op.: 106-107 °C 6-amino-hexanoil-Phe-PAla-AHCP-IIe-AMPA, op.: 203 °C (bomlik); dihidroklorid, op.: 206 °C (bomlik) 6-amino-hexanoil-Mal-GIy-AHCP-Ile-AMPA-dihidroklorid, op.: 201-202 °C
6-amino-hexanoil-Mal-Gly-AHCP-Ile-ADPA-dihidroklorid, op.: 197-198 °C
6-amino-hexanoil-Maí-PAla-AHCP-Ile-AMPA-dihidroklorid, op.: 192-193 °C
8-amino-oktanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-dihidroklorid, op.: 165 °C
8-amino-oktanoil-Phe-PAla-AHCP-lle-AMPA-dihidroklorid, op.: 165 °C (bomlik) 8-amino-oktanoil-Phe-PAla-AHCP-Ile-ADPA 4-amino-piperidino-Phe-Gly-AHCP-íle-AMPA, dihidroklorid, op.: 160-161 °C 4-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCP-IleADPA, dihidroklorid, op.: 159-160 °C 4-amino-piperidíno-karbonil-Phe-PAla-AHCP-Ile-(N3- piridil-metiIamid), dihidroklorid, op.: 176-177 °C
4- amino-piperidino-karboniI-Phe-PAla-AHCP-LeuAMPA, dihidroklorid, op.: 280 °C (bomlik) 2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(4-amino-piperidino-karboniI-Pbe-PAla-amino)-7-metil-oktanoiI-Ile-AMPA, dihidroklorid, op.: 182-183 °C 6-amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(p-szulfamoilanilid), dihidroklorid, op.: 98 °C 8-amino-oktanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(p-szulfamoilanilid), dihidroklorid, op.: 102 °C.
10. példa g 6-metoxi-karbonil-hexanoil-Phe-Gly-AHCPIle-ADPA, 50 ml dioxán és 20 ml 2 n vizes nátriumhidroxid elegyét 3 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten. Feldolgozás után 6-karboxi-hexanoil-PheGly-AHCP-Ile-ADPA keletkezik, op.: 170-171 °C.
Elszapanosítással analóg módon kapjuk a következő vegyületeket:
6-karboxi-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, op.:
185-186 °C (bomlik); hidroklorid, op.: 162 °C (bomlik)
4-karboxi-piperidino-karbonil-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA
4-karboxi-piperidino-karbonil-PHe-Gly-AHCP-IleADPA
4-karboxi-piperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCP-IleAMPA, hidroklorid, op.: 212 °C (bomlik).
11. példa
Az 1. példa analógiájára 6-CBZ-amino-hexanoilPhe-3Ala-AHCP-Ile-AMPA-ból hidrogenolízissel kapjuk a 6-amino-hexanoil-Phe-PAla-AHCP-Ile-AMPA-t.
Op.: 203 °C (bomlik).
Analóg kapjuk a megfelelő CBZ-származékokból hidrogenolízisel a következőket:
2-amino-2-metil-propionil-Phe-PAla-AHCP-Ile-AMPA, dihidroklorid, op.: 212 °C.
2- amino-2-metil-propionil-Mal-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dihidroklorid, op.: 118 °C (bomlik).
12. példa
A 3. példa analógiájára kapjuk a következő vegyületeket: l-metil-4-piperidinil-karbonil-Phe-PAla-AHCPIle-AMPA, op.: 187-189 °C
4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-Sta-IleΑΜΡΑ,ορ.: 151-152 °C
6-BOC-amino-hexanoil-N-Me-Mal-Gly-AHCP-IleAMPA, op.: 100 °C (bomlik) 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-3Ala-AHCPGly-AMPA, op.: 181 °C (bomlik)
3- ( I -metil-2-piperidinil)-propionil-Phe-PAla-AHCPIle-AMPA, op.: 202 °C
3- (l-metiI-2-piperidil)-propionil-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA, olaj
4- (l-metil-2-piperidil)-butiriI-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, diacetát, olaj
4-(l-metil-2-piperidil)-butiril-Phe-3Ala-AHCP-IIeAMPA, diacetát, op.: 206 °C
4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-pAla-AHCPAla-AMPA, op.: 181-182 °C pimolidino-karbonil-Phe-pAla-AHCP-Ile-AMPA, hidroklorid, op.: 136-137 °C morfolino-karbonil-Phe-PAIa-AHCP-Ile-AMPA, hidroklorid, op.: 157-158 °C
4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Mal-Gly-AHCPIle-AMPA, op.: 193-194 °C piperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCP-Ile-AMPA, hidroklorid, op.: 140-141 °C
4-BOC-amino-piperidino-acetil-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA, op.: 135 °C
HU 206 888 B
4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-pAla-AHCPNle-AMPA, op.: 145-146 °C
3- BOC-amino-3-metil-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, op.: 102 °C (bomlik)
4- BOC-amino-piperidino-karbonil-Leu-PAla-AHCPIle-AMPA, op.: 183 °C (bomlik)
3-BOC-amino-3-metil-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N3- piridil-metil-amid), op.: 90 °C (bomlik)
4- metil-szulfonamido-piperidino-karbonil-PhePAla-AHCP-Ile-AMPA, hidroklorid, op.: 159-160 °C
4-(3-hidroxi-propil)-piperazino-karbonil-Phe-PAlaAHCP-Ile-AMPA, dihidroklorid, op.: 182 °C (bomlik)
4- BOC-piperazino-karbonil-Phe-PAla-AHCP-Ile-AMPA, op.: 140-141 °C
5- (4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-3AlaAHCP-Ile-amino)-pentánsav-benzilészter, op.: 102103 °C
6- (4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAlaAHCP-Ile-amino)-hexánsav-benzilészter, op.: 110111 °C
4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCPD-Ile-AMPA, op.: 164-165 °C 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Mal-PAIa-AHCPIle-AMPA, op.: 183-184 °C
3- (4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-amino)-3metil-butiril-AHCP-Ile-AMPA, op.: 136-137 °C
4- BOC-amino-piperidino-karbonil-D-Phe-PAlaAHCP-Ile-AMPA, op.: 140-142 °C 4-BOC-piperidino-karbonil-Phe-3Ala-AHCP-OMe, op.: 72-74 °C
4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-3Ala-AHCPIle-OMe, op.: 114-115 °C
4-BOC-amino-piperidino-acetil-Phe-pAla-AHCP-IleΑΜΡΑ,ορ.: 78-81 °C
4-ciano-piperidino-karbonil-Phe-ÉAla-AHCP-Ile-AMPA
4-dimetil-amino-metil-piperidino-karbonil-PhepAla-AHCP-Ile-AMPA
4-BOC-amino-metil-piperidino-karbonil-Phe-pAlaAHCP-Ile-AMPA
3-(2-piperidil)-propionil-Phe-pAla-AHCP-Ile-AMPA, trisz-(trifluor-acetát), olaj
3- (2-piperidil)-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, triacetát, olaj
4- (2-piperidil)-butiril-Phe-PAla-AHCP-Ile-AMPA, triacetát, op.: 110 °C
4-(2-piperidil)-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, triacetát, olaj.
13. példa
All. példa analógiájára a megfelelő BOC vegyületekből kapjuk az alábbi vegyületeket: 4-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-Sta-Ile-AMPA, dihidroklorid, op.: 196 °C (bomlik) 4-amino-piperidino-karbonil-Phe-pAla-AHCP-GlyAMPA, dihidroklorid, op.: 266 °C (bomlik) 4-amino-piperidino-karbonil-Phe-3Ala-AHCP-AlaAMPA, dihidroklorid, op.: 126-127 °C 4-amino-piperidino-karbonil-Mal-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dihidroklorid, op.: 192 °C (bomlik)
4-amino-piperidino-acetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, trihidroklorid, op.: 174 °C
3- amino-3-metil-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dihidroklorid, op.: 230 °C
4- amino-piperidino-karbonil-Leu-pAla-AHCP-IleAMPA, dihidroklorid, op.: 269 °C (bomlik)
3- amino-3-metil-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-3-piridil-metil-amid), dihidroklorid, op.: 100 °C (bomlik)
4- amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCP-D-IleAMPA, dihidroklorid, op.: 122 °C (bomlik) 4-amino-piperidino-karbonil-Mal-pAla-AHCP-IleAMPA, dihidroklorid, op.: 116 °C (bomlik)
3- (4-amino-piperidino-karbonil-Phe-amino)-3-metilbutiril-AHCP-Ile-AMPA, dihidroklorid, op.: 138 °C
4- amino-piperidino-karbonil-D-Phe-PAla-AHCP-IleAMPA, dihidroklorid, op.: 178 °C (bomlik) 4-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCP-OH, hidroklorid, op.: 102-105 °C 4-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCP-IleOH, hidroklorid, op.: 119-120 °C piperazino-karbonil-Phe-PAla-AHCP-IIe-AMPA, dihidroklorid, op.: 183 °C (bomlik)
4- amino-piperidino-aceti]-Phe-PAla-AHCP-Ile-AMPA, trihidroklorid, op.: 208-209 °C
5- (4-amino-piperidino-karbonil-Phe-pAla-AHCP-Ileamino)-pentánsav, hidroklorid, op.: 146-148 °C
6- (4-amino-piperidino-karboniI-Phe-PAla-AHCP-Ileamino)-hexánsav, hidroklorid, op.: 159-160 °C
4- amino-metil-piperidino-karbonil-Phe-3Ala-AHCPIle-AMPA.
14. példa
Az 1. példa analógiájára a megfelelő benzilészterek hidrogenolízisével kapjuk a következő vegyületeket:
5- (4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAlaAHCP-Ile-amino)-pentánsav, op.: 157 °C
6- (4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAlaAHCP-Ile-amino)-hexánsav, op.: 167-168 °G.
75. példa
A 10. példa analógiájára a megfelelő metilészter elszappanosításával kapjuk a következő vegyületeket: 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCPOH, op.: 112-113 °C
4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-pAla-AHCPIle-OH, op.: 93-95 °C.
76. példa
792 mg 4-amino-piperidino-karbonil-Phe-3AlaAHCP-IIe-AMPA, 90 mg 5-metil-izotiokarbamid, 5 ml etanol és 5 ml víz elegyét 2 óra hosszat keverjük 50 °C hőmérsékleten. A szokásos feldolgozással 4-guanidinil-piperidino-karbonil-Phe-pala-AHCP-Ile-AMPA-t kapunk, op.: 183 °C.
77. példa
792 mg 4-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAIaAHCP-Ile-AMPA, 115 mg, 0,132 mg trimetil-szililizocianát és 10 ml tetrahidrofurán elegyét 16 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten. Ezután vizet
HU 206 888 B keverünk bele, ismert módon feldolgozzuk és 4-ureidopiperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCP-Ile-AMPA-hidrokloridot kapunk, amely bomlás közben 126-128 °C hőmérsékleten olvad.
A megfelelő alkil-izocianátokkal analóg módon kapjuk a következő vegyiileteket:
4-(N’-etil-ureido)-piperidino-karbonil-Phe-PAlaAHCP-Ile-AMPA, hidroklorid. op.: 170-171 °C 4-(N’-izopropil-ureido)-piperidino-karbonil-Phe-PAlaAHCP-Ue-AMPA, hidroklorid, op.: 187 °C (bomlik).
18. példa
A 3. példa analógiájára 4-BOC-amino-piperidinkarbonil-2-Tia-PAla-AHCP-Ile-AMPA-t kapunk 4BOC-amino-piperidin-karbonil-2-Tia-OH-ból és HpAla-AHCP-Ile-AMPA-ból. Olaj.
Analóg kapjuk az alábbi vegyületeket:
3- BOC-amino-3-metil-butiril-Phe-3Ala-AHCP-IleΑΜΡΑ,ορ.: 200-201 °C
4- BOC-amino-piperidin-karbonil-Phe-PAla-AHCPIle-N-(4-hidroxibutil)-amid, op.: 176 °C 4-BOC-amino-piperidin-karbonil-Phe-3ala-AHCP-IleN-(5-hidroxipentil)-amid, op.: 168-169 °C 4-BOC-amino-piperidin-karbonil-Phe-PAIa-AHCPIle-N-hexil-amid, op.: 113-114 °C 4-BOC-amino-piperidin-karbonil-Phe-Pala-AHCP-IleN-(5-dimetil-amino-pentil)-amid-hidroklorid, op.:
144 °c (bomlik)
4-BOC-amino-piperidin-karbonil-3-Pya-PAla-AHCPIle-AMPA, olaj
4-BOC-amino-piperidin-karbonil-p-fIuor-L-fenil-alanil-PAla-AHCP-Ile-AMPA, olaj 5S-(4-BOC-amino-piperidin-karbonil-Phe-(3Ala-amino)-6-ciklohexil-4S-hidróxi-hexanoiI-Ile-AMPA, olaj 5S-(4-BOC-amino-piperidin-karbonii-Leu-PAla-amino)-4S-hidroxi-2-izopropil-7-metil-oktanoil-Ile-AMPA, op.: 219-220°C
5S-(4-BOC-amino-piperidin-karbonil-Leu-PAla-amino)-4S-hidroxi-7-metil-oktanoil-Ile-AMPA, op.: 170— 171 °C
4-BOC-amino-piperidin-karbonil-Phe-PAla-AHCPIle-N-( 1 -benzi 1-4-piperidinil)-amid, olaj 4-BOC-amino-piperidin-karbonil-Tyr-PAIa-AHCP-IleAMPA, olaj
4-BOC-amino-piperidin-karbonil-D-Tyr-Pala-AHCPIle-AMPA, olaj
4-BOC-amino-piperidin-karbonil-Phe-PAia-AHCPIle-OMe, olaj
4-metil-amino-piperidin-karbonil-Phe-PAIa-AHCPIle-AMPA, dihidroklorid, op.: 173 °C
4-metil-piperazin-karbonil-Phe-3A)a-AHCP-lle-AMPA, dihidroklorid, op.: 194 °C (bomlik) / 9. példa
A 9. példa analógiájára 4-amino-piperidin-karbonil-2-Tia-3Ala-AHCP-IIe-AMPA-t kapunk 4-BOCamino-pjperidin-karbonil-2-Tia-bAla-AHCP-ne-AMPAból HCl/dioxán elegy segítségével. A hidroklorid op.-ja 185-187 °C.
A következő vegyületeket kapjuk analóg módon:
3- amino-3-metiI-butirii-Phe-PAIa-AHCP-IIe-AMPAdihidroklorid, op.: 231 °C (bomlik)
4- amino-piperidin-karbonil-Phe^Ala-AHCP-Ile-N-(4hidroxi-butil)-amid-hidroklorid, op.: 155-156 °C 4-amino-piperidin-karbonil-Phe-PAla-AHCP-Ile-N-(5hidroxi-pentil)-amid-hidroklorid, op.: 145-146 °C 4-amino-piperidin-karbonil-Phe-PAla-AHCP-Ile-Nhexil-amid-hidroklorid, op.: 169-170 °C 4-amino-piperidin-karbonil-Phe-pAla-AHCP-Ile-N-(5dimeíil-amino-pentil)-amid-dihidroklorid, op.: 188 °C (bomlik)
4-amino-piperidin-karbonil-3-Pya-PAla-AHCP-IleAMPA-dihidroklorid, op.: 125 °C (bomlik) 4-amino-piperidin-karbonil-p-fluor-L-fenil-alanil^Ala-AHCP-Ile-AMPA, dihidroklorid, op.: 210-213 °C 5S-(4-amino-piperidin-karbonil-Phe-pAla-amino)-6ciklohexil-4S-hidroxi-hexanoil-Il-AMPA-dihidroklorid, op.: 187 °C (bomlik)
5S-(4-amino-piperidin-karbonil-Leu-3Ala-amino)-4Shidroxi-2-izopropil-7-metiI-oktanoil-Ile-AMPA-dihidroklorid, op.: 103-105 °C
4-amino-piperidin-karboni]-Phe-PAla-AHCP-Ile-N-(lbenzil-4-piperidinil)-amid-dihidroklorid, op.: 183 °C (bomlik)
4-amino-piperidin-karboniI-Tyr-pAla-AHCP-Ile-AMPA-dihidro-klorid, op.: 179-180 °C 4-amino-piperidin-karbonil-D-Tyr-PAla-AHCP-I1eAMPA-dihidroklorid, op.: 158-159 °C 4-amino-piperidin-karbonil-Phe-3Ala-AHCP-IleOMe-hidroklorid, op.: 180 °C (bomlik)
Az alábbi példák a gyógyászati készítmények előállítására vonatkoznak.
A) példa
Tabletta kg 4-ainino-piperidino-karbonil-Phe-PAlaAHCP-lle-AMPA-dihidroklorid, 4 kg laktóz, 1,2 kg kukoricakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnézium-sztearát elegyét ismeri módon tablettákká préseljük úgy, hogy minden talbetta 500 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa
Drazsé
Az A) példa analógiájára tablettákat préselünk, melyeket ezután ismert módon szacharózból, kukoricakeményítőből, talkumból, tragantmézgából és színezékből álló bevonattal vonunk be.
C) példa
Kapszula
500 g 6-amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-dihidrokloridot ismert módon keményzselatin kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmaz.
D) példa
Injekciós üveg
100 g 6-karboxi-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-íle-ADPA-nátriumsót feloldunk 4 liter kétszer desztillált víz12
HU 206 888 B ben, és az oldatot 2 n sósavval pH = 6,5-re állítjuk, steril szűrjük és injekciós üvegekbe töltjük. Steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden injekciós üveg 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
E) példa Kúp g 4-dimetil-amino-butiril-Phe-Gly-AHCP-IIeAMPA-dihidroklorid 10 g szójalecitinnel és 140 g kakaóvajjal készített elegyét megolvasztjuk, formákba öntjük és hagyjuk lehűlni. Minden kúp 250 mg hatóanyagot tartalmaz.
Vegyületek táblázata
Az IC 50 az a mól/1 koncentráció, amely a humán plazma renin koncentrációt 50%-kal gátolta. Fyhrquist és tsai, Clin. Chem. 22,250-256 (1976).
(I). általános képlettt vegyületek
Ri-CpH2p-(NH)y-CO-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-NH-CHR3-CR4-(CHR5)n-CO-E-Q-Y
Op.*’C R'-CpH2p (NH)y- -NH-CHR2 \ CO- •Z-CraH2ra CO- -NH-CHRjCR4 (CHR5)„-C0- E Q-Y SÓ IC 50
114 BOC-NH- (CH2)5- Phe Gly AHCP Ile AMPA l,95xl0-9
167-8 II II II 11 tt (1) 4,05x1 (T9
162 BOC-NH- (CH2)t- II 11 II 11 AMPA 3,4x10-9
203 bomlik II II βΑΗ II II II 5,3x10-'°
198-9 Me2N-(CH2)3- II Gly II II ti 1.75X10-8
131 bomlik II 11 II It 2HC1 8,6x10-9
131 II 11 II 11 ADPA HC1 5,5x10-9
136-140 II 11 tt II tt (2) HC1 3,2xl0-7
196 bomlik II 11 βΑΗ II (I AMPA 2HC1 4,7x10-9
232 (A) II Gly u 11 tt 2HC1 6,7x10-9
75 (A) II βΑΗ II 2HC1 7,8x1ο-8
188 (B) II II II II It 2,4x10-9
olaj (C) H Gly II II tt 2HC1 7,8xl0-9
79 (D) 11 tt II II II 2HCI 5,7x10-9
199 (D) II βΑΗ II II It l,05xl0-8
olaj (E) II Gly II 11 II 2HC1 6,6x10-9
231 (E) II βΑΗ 11 11 It 6xl0-9
62 (F) 11 Gly II 11 II 2HC1 8,5x10-9
202 (F) II βΑΗ tt II 11 8xl0-9
167-8 bomlik CBZ-NH- (CH2)5- 11 Gly II II ADPA 2xl0-9
128 CBZ-NH-CMe2 II tt II II AMPA
191-2 II II βΑΗ II II It
185-6 tt Mai Gly II 11 11
191-2 II 11 βΑΗ 11 II 11
185 bomlik (G) Phe II II ti 11 6,5x10-10
130 MeO(CH2)2OCH2 II Gly II II 11 l,9xl0-9
110 (H) 11 II II 11 11 l,4xl0-9
85 (H) II II II II 11 HC1 3,2x10-9
152-3 (G) 11 II 11 H 2,1x10°
173-4 (G) Phe βΑΗ AHCP Ile ADPA l,35xl0-9
145 (G) II t, II II (1) 6,2x10-9
181-2 (G) (1 (( ti Leu AMPA 5,7xl0-9
124-5 (I) II Gly 11 He II 5,4x10-10
261 bomlik (1) II βΑΗ II 11 2HC1 5,8x10-1°
HU 206 888 B
Op. ”C R'-CpHjp 1 (NH)y- -NH-CHR2 \ CO- -Z-C,„H2|„ CO- -NH-CHRiCR·10 íCHR'’)nCO E Q-Y só IC 50
132-3 (J) Phe PAla AHCP Ile ADPA 4,lxl0'°
176-7 McOOC-(CH2)5- 11 Gly II II ADPA l,5xl0-9
88-9 ·· 11 AMPA
210-1 CBZ-NH- (CH2)3- II PAla 11 11 II
179-80 CBZ-NH- (CH2)5- Mai Gly II ·· '
186-7 11 1, ADPA
208-9 11 PAla II 11 AMPA
244 bomlik 11 ADPA
199-200 (G) Phe (3) II AMPA 4,8x10-9
154-7 BOC-NH- (CH2)t- Gly AHCP II (2) 1,3x10“7
158-61 BOC-NH- (CH2)5- 11 (2) 5,5x108
200-1 CBZ-NH- (CH2)5- 1, PAla II AMPA 2,95x1 (T9
176d (K) II II 1, It IxlO-9
183-7 (L) 5,1 xIO10
184-5 Me2N-(CH2)s- NH- 11 II II 1,8x109
229d (M) II II 2HC1 7,4x1010
172 (M) 2/3 citrate 6,7x10-’°
215 bomlik H2N(CH2)3- II Gly ,1 2HC1 6,5x10~9
199 bomlik 11 II PAla 1! II II 2HC1 8xl0-9
180 bomlik H2N-(CH2)5- ,1 Gly II ti 2HC1 5,4x109
193-4 II II ADPA 1,7x10-9
106-7 It 2HC1 1,6x10-9
203 bomlik PAla II 3,6x10-9
206 bomlik It ,1 11 ,1 II 2HC1 4,5x10-9
201-2 Mai Gly II II II 2HC1 1,15x ΙΟ'8
197-8 H2N-(CH2)5- ·' ADPA 2HC1 2x10“9
192-3 βΑΗ II ti AMPA 2HC1 7,2x10-9
104 bomlik 11 Phe Gly II II (1) 3,55x10-8
165 bomlik H2N-(CH2)7- II 11 II » AMPA 2HC1 7,5x10-’°
165 bomlik II PAla II II 2HC1 I,3xl0-9
160-1 (M) II Gly II 1, 2HC1 2,2x10-9
159-60 (M) 11 pAla II 11 ADPA 7,5x10-'°
176-7 (M) 11 II 11 (1) 2HC1 6,4x10“9
280 bomlik (M) II 11 Leu AMPA 2HCL 5,6x10“9
182-3 (M) 11 II (3) ile 11 2HCL 5,7x10-9
98 H2N-(CH2)5- Gly AHCP (2) 2HCL 9x1 (Γ8
102 H2N-(CH2)7- II 11 II (2) 2HCL 9x10-8
170-1 HOOC-(CH2)5- ti ,1 11 11 ADPA 1,35x10-9
185-6 bomlik II 1, II II AMPA
162 bomlik II II II II HCL 6,3x10-9
212 bomlik (N) 11 PAla ti ' II it HCL l,15xl0-9
203 bomlik H2N-(CH2)5- II ,11 ; II li
HU 206 888 B
Op. C R'-CpHj 1 (NH)y- -NH-CHR2 \ CO- -Z-CmH2m CO- -NH-CHRjCR40 (CfÍR^L-CO- E Q-Y só IC 50
212 H2N-CMe2- Phe βΑΗ AHCP lle AMPA 2HCL 4,4x10-9
118 bomlik H2N-CMe2- Mai Gly II II tt 2HC1 2,3x10-8
187-9 (O) Phe βΑΗ t< ti ti lxlO-8
151-2 (G) n 11 Sta II tt Ι,όχΙΟ-8
100 bomlik BOC-NH- (CH2)5- N-Me-Mal Gly AHCP II ·' l,95xl0-7
181 bomlik (G) Phe βΑΗ II Gly 11 4x10-8
202 (P) II II It lle 11 5,5x10-9
olaj (P) II Gly tt 11 II 2HOAc 5,5x10-9
olaj (Q) II tt It II 11 2HOAc 5x10-9
206 (Q) II βΑΗ 11 tt 11 2HOAc 7,8x10-9
181-2 (G) It ti II Alá ti 2,85xl0-8
136-7 pyiTolidino II tt tt lle II HCL 8,3x10-10
157-8 morpholino II ti II t< II HCL l,9xl0-9
193-4 (O) Mai Gly 11 11 II lxlO-9
140-1 piperidino Phe βΑΗ It 11 II HCL 2,lxlO-10
135 (G) 11 Gly It II II l,5xl0-9
145-6 (G) II βΑΗ II Nle II 5,6x10-9
102 bomlik BOC-NH- CMe2-CH2 11 Gly II lle 11 9,5x10-9
183 bomlik (G) Leii βΑΗ II ti II 9,6x10-10
90 bomlik BOC-NH- CMe2-H2N-CH2 Phe Gly 11 1, (1) 3,lxlO-9
159-60 (R) II βΑΗ 11 11 AMPA HCL l,85xlO-10
182 bomlik (S) II II II II 2HCI 5,3x10-10
140-1 (T) II 11 II 11 2,5x10-10
102-3 (G) II II 11 11 (4)
' 110-1 (G) II II II 11 (5)
164-5 (G) II II D-Ile AMPA
183-4 (G) Mai tt ti lle II
136-7 (G) Phe (6) tt II II
140-2 (G) D-Phe βΑΗ II II 11
72-4 (G) Phe II II - OMe
114-5 (G) II II 11 11 OMe
78-81 (G) II II 11 AMPA
olaj (U) II II 11 II II 3CF3CO- OH 6,6x10-9
olaj (U) II Gly II tt II 3HOAc 3,5x10-9
110 (V) II βΑΗ II tt II 3HOAc 4xl0-9
olaj (V) II Gly ti II It 3HOAc 5,7x10-9
196 bomlik (M) It βΑΗ Sta II It 2HCI 2.8X10-8
266 bomlik (M) II II AHCP Gly tt 2HC1 l,2xl0-7
126-7 (M) II II II Alá II 2HC1 3.5X10-8
192 bomlik (M) Mai Gly II lle II 2HC1 7,7x10-ιθ
174 (M) Phe II II It II 3HC1 3,8xl0-9
230 H2N-CMe2-CH2 11 tt II 2HC1 3,7x10-9
269 bomlik (M) Len βΑΗ II tt 2HC1 7,2x10-9
HU 206 888 B
Op. C R'-CPH2p (NH)y- -NH-CHR2 \ co- -z-CmH2m CO- -NH-CHRjCR'*1 (CHR^-CO- E Q-Y SÓ IC 50
100 bomlik H2N-CMe2-CH2 Phe Gly AHCP Ile G) 2HC1 2,1x10“®
122 bomlik (M) ti βΑΙπ D- Ile AMPA 2HC1 7,2xl0~7
116 bomlik (M) Mai II II Ile II 2HC1 l,25xl0“9
138 (M) Phe (6) II 1, 2HC1 9,7xl0“7
178 bomlik (M) D-Phe βΑΗ 1, II 2HCI íjxio-8
102-5 (M) Phe It II - OH HC1 3,4x10-6
119-20 CM) II II 11 II OH HC1 3,2x10-®
183 bomlik piperazino II 11 II AMPA 2HC1 2,9x10-9
208-9 (W) 11 II 11 3HC1 5,7x10-9
146-8 (M) II it 11 (7) HC1
159-60 (M) II Π II 11 (8) HC1
157 (G) II 1, (7)
167-8 (G) II II 11 (8)
112-3 (G) ,1 - OH
93-5 (G) 11 II OH
183 (X) ,1 11 AMPA 5x10-'°
126-8 bomlik (Y) II 11 HCI 6,5x10’10
170-1 (Z) II 11 II 1, II HC1 1,2x10-'°
187 bomlik (AA) 11 11 HCI 2,5x10-'°
200-1 BOC-NH- CMe2-CH2- II 11 II AMPA l,05xl0-9
176 CG) II II II 11 (9) 3,8x10-9
168-9 CG) II 11 II II (10) 3,5x10-9
113-4 (G) ,1 II ,1 11 -NH-C6H13 2,7x10-®
144 bomlik (G) It 11 (Π) HCI 4,4x10-9
219-20 (G) Len II (3) 1, AMPA 2,8x1ο-10
170-1 (G) II (12) ti 11 2,5x10-7
173 (AB) Phe II AHCP ti ,1 2HC1 3,8x10-'°
194 bomlik (AC) 1» 11 1! 11 HCL 2,3x10-9
185-7 (M) 2-Tia 11 11 11 ti 2HCL l,45xl0“9
231 bomlik H2N-CMe2- ch2- Phe ,1 II 11 II 2HCL L8xlO9
155-6 (M) 11 11 II (9) HCL 3x10“9
145-6 (M) 11 ,1 II (10) HCL 3,2x10-9
169-70 (M) ,1 11 II -NH-C6H,3 HCL 3,lxl0~9
188 bomlik CM) 11 ti (Π) 2HCL 2,2x10-®
125 bomlik (M) 3-Pya 11 II AMPA 2HCL 1,3x10“®
210-3 (M) p-F-Phc ,1 11 11 2HCL 5,2x10-'°
187 bomlik (M) Phe 11 AHCH 11 II 2HCL 1,2x10“®
103-5 (M) Leu 1, (3) (1 2HCL 2,6x10“®
183 bomlik (M) Phe II AHCP 11 (13) 2HCL 6x10“®
179-80 (M) Tyr 1, 11 11 AMPA 2HCL 2,1x10“®
158-9 (M) D-Tyr ,1 11 ' II . 2HCL 4,2x109
180 bomlik (M) Phe II II II OMe HCL 2,6x10“®
HU 206 888 B
R övidítés-magyarázat
A «= 4-piperidinil-metil
B = 2-piperidin-etil
C - 3-pirrolidin-propil
D «= 3-piperidin-propiI
E = 4-pirrolidin-butiI
F = 4-piperidin-butil
G = 4-BOC-amino-piperidin
H = MeO-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2 I = 4-dimetil-amino-piperidin J » 4-etoxi-karbonil-piperidin K = 4-hidroxi-piperidin L = 4-acet-amid-piperidin M = 4-amino-pÍperidin N = 4-karboxi-piperidin O = l-metil-4-piperidinil P = 2-(l-metil-2-piperidinil)-etil Q = 3-(l-metil-2-piperidinil)-propil R = 4-metíl-szulfonamid-piperidin S = 4-(3-hidroxi-propil)-piperazin T = 4-BOC-piperazin U = 2-(2-piperidinil)-etil
V - 3-(2-piperidinil)-propil
W - 4-amino-píperidin-metil
X = 4-guanidin-piperidin
Y = 4-ureido-piperidin
Z = 4-(N’-etil~ureido)-piperidin
AA = 4-(N’-izopropil-ureido)-piperidin AB = 4-metil-amin-piperidin AC = 4-metil-piperazin =-NH-CH2-3-piridil = -NH-p-C6H4-SO2NH2 = -NH-CH(iBu)-CHOH-CH2-CH(iPr)-CO4—NH(CH2)4-COOCH2Ph =-NH-(CH2)5-COOCH2Ph = -NH-C(Me2)-CH2-CO7 =-NH-(CH2)4-COOH =-NH-(CH2)5-COOH =-NH-(CH2)4-OH = -NH-(CH2)5-OH —NH-(CH2)5-NMe2 = -NH-CH(iBu)-CHOH-(CH2)-CO13 = -NH-(l-benzil-4-piperidinil).

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói - ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoport, -NR6R7, vagy R6O(CH2CH2O)r, -ahol r jelentése 1,2,3 és
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy NR6R7 együtt adott esetben 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkóxi-karboníl-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l— 4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonamido-, guanidino-, ureido-N’(l-6 szénatomos)-alkil-ureido-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, amino-, karboxilcsoporttal szubsztituált piperidil-, morfolinil-, pirrolidinil-, vagy piperazinilcsoport, p jelentése 0,1-8,
    Y jelentéseO vagy 1,
    Z jelentése-NH,
    E jelentése Alá, Gly, He, D-Ile, Leu, Nle, vagy hiányzik, m értéke 1-6,
    R3 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport
    R4 jelentése (H, OH),
    R2 jelentése a benzolgyűruben adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilmetilcsoport, tienil-metil-, piridil-metil-, vagy izobutilcsoport, n értéke 1 vagy 2,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkilcsoport,
    Q jelentése -NH vagy O, ha
    Q jelentése -NH, akkor Y jelentése Hét-1-8 szénatomos alkil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-Het-, aminoszulfonil-fenil-, hidroxi-(l-8 szénatomos)-alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil(1-8 szénatomos)-alkil-, karboxi-(l-8 szénatomos)-alkil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-(l-8 szénatomos)-alkil, vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,
    Hét jelentése hattagú, telített vagy telítetlen egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben amino-, 1 vagy 2 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált csoport, vagy ha Q jelentése oxigénatom, akkor Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, az -NH-CHR2- csoport helyén -N(l-4 szénatomos)-alkil-CHR2-CO- csoport is lehet előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely védett (I) általános képletű vegyületről vagy sójáról - ahol R'-R5, Z, Q, E, Y, m, p, n, y, jelentése a tárgyi kör szerinti - lehasítjuk a védőcsoportot szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel vagy
    b) egy (II) általános képletű karbonsavat -, ahol G1 jelentése (a) hiányzik (b) -NH-CHR2-CO-, (c) -NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO~, (d) -NH-CHR2-CO-Z^CmH2m-CO-W(e) -NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E'-, (f) -NH-CHR^CO-Z-Cn^^-CO-W-E- és
    W jelentése -NH-CHR3-CR4-(CHR5)n-COvagy reakcióképes származékát (III) általános képletű aminovegyülettel - ahol
    HU 206 888 B
    G2 jelentése (a) -NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E-Q-Y, (b) -Z-Cn,H2m-CO-W-E-Q-Y, (c) -W-E-Q-Y, (d) -E-Q-Y, (e) -E2-Q-Y, (f) -NR’°-Y és
    E1 és E2 jelentése együttesen E, R*-R5, Z, Q, E, Y, m, p, n, és y jelentése a tárgyi kör szerinti reagáltatunk, és kívánt esetben kapott egy (I) általános képletű vegyületről az amino- és/vagy hidroxilcsoportot védő csoportot szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve lehasítjuk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval kezelve fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1989.04. 13.)
  2. 2. Eljárás (I) áltlalános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói - ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoport, -NR6R7, vagy R6O(CH2CH2O)r,
    - ahol r jelentése 1, 2, 3 és
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-l-4-szénatomos alkoxi-karbonil- vagy NR6R7 együtt adott esetben 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-( 14 szénatomos)-alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfon-amido-, guanidino-, ureido-N’(I-6 szénatomos)-alkil-ureido-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, hidroxi-(l-6 szénatomos)-alkil-, amino-, karboxilcsoporttal szubsztituált piperidil-, morfolinil-, pirrolidinil- vagy piperazinilcsoport, p jelentése 0,1-8,
    Y jelentése 0 vagy 1,
    Z jelentése-NH,
    E jelentése Alá, Ile, D-Ile, Leu, Nle, vagy hiányzik, m értéke 1-6,
    R3 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R4 jelentése (H, OH),
    R2 jelentése a benzolgyűrú'ben adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilmetilcsoport tienil-metil-, piridil-metil- vagy izobutilcsoport, n értéke 1 vagy 2,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkilcsoport,
    Q jelentése -NH vagy 0, ha
    Q jelentése -NH, akkor Y jelentése Het-1-8 szénatomos alkil-, fenil-(l—4 szénatomos)alkil-Het-, aminoszulfonil-fenil-, hidroxi-(l-8 szénatomos)-alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil(1-8 szénatomos)-alkil-, karboxi-(l-8 szénatomos)alkil-, di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-(l-8 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,
    Hét jelentése hattagú, telített vagy telítetlen egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó, adott esteiben amino-, 1 vagy 2 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált csoport, vagy ha Q jelentése oxigéncsoport, akkor Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, az NH-CHR2-CO-csoport helyén -N(l-4 szénatomos)-alkil-CHR2-CO- csoport is lehet előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely védett (I) általános képletű vegyületről vagy sójáról - ahol R’-R5, Z, Q, E, Y, m, p, y, n, jelentése a tárgyi kör szerinti - lehasítjuk a védőcsoportot szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel vagy
    b) egy (II) általános képletű karbonsavat - ahol G1 jelentése (a) hiányzik (b) -NH-CHR2-CO-, (c) -NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO(d) -NH-CHR2-CO-Z-CmH2n-CO-W(e) -NH-CHR2-CO-Z-CniH2m-CO-W-E'-, (f) -NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E- és
    W jelentése -NH-CHR3-CR4-(CHR5)„-COvagy reakcióképes származékát (III) általános képletű aminovegyülettel - ahol G2 jelentése (a) -NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E-Q-Y, (b) -Z-CmH2m-CO-W-E-Q-Y, (c) -W-E-Q-Y, (d) -E-Q-Y, (e) -E2-Q-Y, (f) -NR'°-Y és
    E1 és E2 jelentése együttesen E, R’-R5, Z, Q, E, Y, m, p, n és y jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületről az amino- és/vagy hidroxilcsoportot védő csoportot szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve lehasítjuk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval kezelve fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1988.04. 14.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás:
    a) 6-(BOC-amino)-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA,
    b) 6-amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-He-ADPA,
    c) 4-dimetil-amino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA,
    d) 4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Gly-AHCPIle-AMPA,
    e) 6-metoxi-karbonil-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-IleADPA,
    f) 6-karboxi-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA,
    g) 4-amino-piperidino-karbonil-Phe-PAla-AHCPIle-AMPA, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989.04.13.)
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, az1
    HU 206 888 B zal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját - ahol R‘-R5, Y, E, Q, Z, y, m, p, n jelentése az 1. igénypontban megadott gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy egyéb 5 segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1989.04.13.)
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját - ahol R*-R5, Y, E, Q, Z, y, m, p, n jelentése a 2. igénypontban megadott gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU891787A 1988-04-14 1989-04-13 Process for producing peptide derivatives of renine inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them HU206888B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3812328A DE3812328A1 (de) 1988-04-14 1988-04-14 Aminosaeurederivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52786A HUT52786A (en) 1990-08-28
HU206888B true HU206888B (en) 1993-01-28

Family

ID=6351910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891787A HU206888B (en) 1988-04-14 1989-04-13 Process for producing peptide derivatives of renine inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0337334A3 (hu)
JP (1) JPH026449A (hu)
KR (1) KR890016062A (hu)
CN (1) CN1037155A (hu)
AU (1) AU618335B2 (hu)
DE (1) DE3812328A1 (hu)
DK (1) DK177789A (hu)
FI (1) FI891761A (hu)
HU (1) HU206888B (hu)
NZ (1) NZ228707A (hu)
PT (1) PT90273B (hu)
ZA (1) ZA892720B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
CA2066644A1 (en) * 1989-10-27 1991-04-28 Robert L. Heinrikson Method for treating hiv and other retroviruses and compounds useful therefor
TW209870B (hu) * 1990-01-18 1993-07-21 Pfizer
EP0483403A1 (en) * 1990-10-31 1992-05-06 Hoechst Aktiengesellschaft Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use
US5442044A (en) * 1991-01-04 1995-08-15 Pfizer Inc. Orally active renin inhibitors
EP0610431A1 (en) * 1991-11-01 1994-08-17 Smithkline Beecham Corporation Hiv protease inhibitors containing guanidine
KR20140053855A (ko) 2011-02-08 2014-05-08 메르크 파텐트 게엠베하 관절증의 치료를 위한 아미노스타틴 유도체
AU2013295391B2 (en) 2012-07-24 2018-03-08 Merck Patent Gmbh Hydroxystatin derivatives for treatment of arthrosis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL81234A (en) * 1986-01-16 1992-09-06 Abbott Lab Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
DE3601248A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Hoechst Ag Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
EP0249096B1 (de) * 1986-06-10 1995-01-11 Merck Patent Gmbh Reninhemmende Aminosäurederivate.
DE3721855A1 (de) * 1987-03-12 1988-09-22 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU3255589A (en) 1989-10-19
DE3812328A1 (de) 1989-10-26
ZA892720B (en) 1989-12-27
JPH026449A (ja) 1990-01-10
FI891761A (fi) 1989-10-15
CN1037155A (zh) 1989-11-15
DK177789D0 (da) 1989-04-13
PT90273B (pt) 1994-07-29
DK177789A (da) 1989-10-15
HUT52786A (en) 1990-08-28
KR890016062A (ko) 1989-11-28
PT90273A (pt) 1989-11-10
EP0337334A2 (de) 1989-10-18
NZ228707A (en) 1992-03-26
AU618335B2 (en) 1991-12-19
EP0337334A3 (de) 1992-05-20
FI891761A0 (fi) 1989-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5712273A (en) Amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions (II) containing these compounds
US6232468B1 (en) Dipeptides with neurokinin-antagonistic activity
EP0264795A2 (de) Aminosäurederivate
HU224614B1 (hu) Ciklusos peptidek, a vegyületeket tartalmazó adhéziógátló gyógyszerkészítmények, eljárás a vegyületek és a gyógyszerkészítmények előállítására és a vegyületek alkalmazása
NO313756B1 (no) Syklopeptidforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstillingderav, samt anvdendelse av forbindelsene til fremstilling avmedikamenter og immobiliserte ligander, og til rensing av integr
CZ286705B6 (en) Cyclopeptide, process of its preparation, its use and pharmaceutical preparation containing thereof
HUT61582A (en) Process for producing cyclopeptides and pharmaceutical compositions comprising same
HU204848B (en) Process for producing peptide derivatives with renin-inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU205950B (en) Process for producing new renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions containing them
HU207508B (en) Process for producing renin-inhibiting glycolic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS63258894A (ja) アミノ酸誘導体
HU206888B (en) Process for producing peptide derivatives of renine inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them
AU613869B2 (en) Amino acid derivatives
US5712397A (en) Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
HU201776B (en) Process for producing novel peptides and pharmaceutical preparations containing same
AU615216B2 (en) Amino acid derivatives
EP0244836A2 (en) Tripeptide derivatives
AU610588B2 (en) Amino acid derivatives
US5215967A (en) Aminoacid derivatives inhibiting renin
IE911498A1 (en) Amino acid derivatives
HU203116B (en) Process for producing peptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
JPS62292753A (ja) アミノ酸誘導体
HU200475B (en) Process for producing renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HUT58348A (en) Process for producing amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU203249B (en) Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee