PT90273B - Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO para

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS que apresenta

MERCK PATENT GESE1LSCHAFT MIT BESCHRÁNKTER HAFTUNG, alemã, industrial, com sede em 6100 Darmstadt 1,

República Federal da Alemanha.

A invenção refere—se ao processo para a preparação de novos ^derivados de aminoácidos de fórmula I i

i j R¹-CpH2p-(NH)y-C0-NH-CHR²-C0-Z-CnH_2m-C0j -NH-CHR³-CR⁴-(CHR⁵)_n-CO-E-Q-Y h ω

Íí j em que R¹, R², r\ R⁴, R^, p, y, Z, m, η, E, Q e Y têm os si gnificados indicados na reivindicação 1, íassim como dos seus sais, os quais inibem a actividade da re

Ί ij nina no plasma humano, caracterizado pelo facto de se fazer j! reagir um ácido carboxilico de fórmula II i R¹-^ ^H —(NH) —CO—G¹—OH

Ρ 2p y (II)

I !

ou um seu derivado reactivo com uma amina de fórmula III

H - G² (III) !

em que os símbolos tèm os significados indicados na reivindicação 1.

A presente invenção refere-se a novos derivados de aminoácidos, de fórmula I i R^{* 1}—C H_o —(NH) —CO—NH—CHR²—CO—Z—C -C0F 2ρ y m 2m i:

( ' NH-CHR³-CR⁴-(CHR⁵) -CO-E-Q-Y (I) n

J i ' em que ΐ'Β¹ representa R⁶R⁷N-, R⁶-NH-C(=NH)-NH-, NC-NH-C(=NH)-NH-, í zr zr fj R°OOC—, R^dO₃S-, ou R -0<CH₂CH₂0)_r-, \z representa -0-, -CHg-, -CH=CH-, -C^C-, -NR⁸-, -CH₂-0-, }' -CH₂-NR⁸- ou -CH₂-S-,

E representa 0 a 2 radicais de aminoácido de natureza peptí: dica, ligados entre si, escolhidos do grupo for ί

mado por Abu, Ala, Cal, His, Ile, leu, Met, Nle,

Nva, Phe, Trp, Tyr e Vai

Q representa oxigénio ou NR¹⁰,

Y representa -O^H^-R·^, -O^H^-R^ ou

3 11 ,

R , R e R representam cada um hidrogénio, A, Ar, Ar-alquilo, Het, Het-alquilo, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, não substituído ou substituído uma ou mais vezes por A. AO e/ou Hal, cicloalquilalquilo com 4 a 11 átomos de carbono, bicicloalquilo ou tricicloalquilo tendo em cada caso 7 a 14 átomos de carbono, bicicloalquilalquilo ou tricicloalquilalquilo tendo em cada caso 8 a 18 átomos de carbono,

R^ e rI^ representa cada um (hidrogénio, oxidrilo), (hidrogénio, NH₂) ou =0,

R^, R® e rIO representam cada um hidrogénio ou A, β 7 '

R e R representam cada um hidrogénio, A, ou Ar-alquilo, í / representa também Η⁹-0-ΟχΗ2χ-00-, R⁹-CxH_2x-O-GO ou j

Ac, !

í

I

R⁹ representa A ou Ar-alquilo, I

V *

R R N representa também um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou piperazinilo, não substituído ou substituído por A, OH, NH₂, NHA, NA_2> NHAc, NH-CO“^Cx^H2x“^0_r9, NH-CO-O-CxH2x-R⁹, NH-S02-A, hidroxial- í quilo, COOH, COOA, C0NH₂, ciano, aminoalquilo, HAN- ^! -alquilo, A₂N-alquilo, A^N^-alquilo An^, NH-CO-NH₂, ί NH-CO-NHA, NH-CO-NA₂, guanidinilo ou guanidinil-alquilo, I

R¹² representa -SO^H, -S0₂NH₂, -SOgNHA, -SO₂NA₂,-NH₂, -NHA, -na₂, -nh-o(=nh]-nh₂, -NH-C(=NH)-NHCN, -NHCO-NH₂, -NH-CO-NHA, -NH-CO-NA₂, -NH-CS-NH₂, -NH-CS-NHA, -NH-CS-NA₂, -COOH, -COOA, -COOalquil-Ar, —CONHg, -CONHA ou —CONAg, y é O ou 1, nes representam cada um 1 ou 2, m, p, t, w, e x têm cada um os valores 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, ί 7, 8, 9 ou 10, i r é 1, 2 ou 3, i ί ί ί !: j ! Ar representa fenilo não substituído ou substituído uma ou ! mais vezes por A, OA, Hal, CF^, OH, N0₂ hidroxialquilo, !

! nh₂, nha, na₂, nhac, sa, so-a, so₂-a, so₂nh₂, so₂nha, !

j COOH, COOA, C0NH₂, CN, ciano, aminoalquilo, HAN-alquilo, !

i AgN-alquilo, A^N ® -alquilo An® e/ou guanidinil-alquilo, ou naftilo não substituído, ί Het representa um radical heterocíclico de 5 ou 6 membros, j saturado ou insaturado, com 1 a 4 átomos de azoto, oxigénio e/ou enxofre, que pode estar condensado com um anelj benzeno e/ou pode estar substituído uma ou mais vezes por A, OA, Hal, trifluormetilo, hidroxilo, N0₂, oxigénio de carbonilo, NH₂, NHA, NA₂, NHAc, SA, SO-A, SO -A, SO₂NH₂, ! SOgNHA, COOH, COOA, C0NH₂, CN, NH—SOg—A, Ar, Ar—alquilo, Ar— ! -alcenilo, hidroxialquilo e/ou aminoalquilo, e/ou cujos heteroátomos azoto e/ou enxofre podem também estar oxidados, !

ί Hal representa fláor, cloro, bromo ou iodo, ί Ac representa H-CO-, A-CO-, CF^-CO-, Ar-CO-, Ar-alquil-COou A—NH—CO—, ou j! An θ representa um aniSo que também pode estar omitido se, em i

í

I

I ύ !

i vez dele, um grupo carboxi contido no composto de fórmula I estiver presente na forma de um anião carboxilato,

-alquil- representa um grupo alquileno com 1 a 8 átomos de carbono e

A representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, e em que adicionalmente, em vez de um ou mais grupos -NHI

-CO-, podem também existir 1 ou mais grupos -NA-CO-, j assim como os seus sais.

São conhecidos compostos análogos da especificação EP-A-249O96

Ali indica-se uma fórmula ”1 que também abrange uma parte dos compostos da presente invenção, de fórmula I, especialmente uma parte dos compostos de fórmula I nos quais ^“θρ^2ρ -(NH) y-CO- pre senta E^R^N-CpH^-CO-,

7

R e R representam cada um hidrogénio ou alquilo e p tem os valores 0,1,2,3,4 ou 5. Nem este grupo de compostos, nem qualquer outro composto individual adiante mencionado é, todavia, citado na especificação EP-A-... ; 249096, e também em lado algum desta publicação se j pode deduzir que precisamente este grupo de compos- 1 tos possui propriedades particularmente vantajosas. I

A invenção resulta do problema de se descobrirem novos compostos com propriedades importantes, especialmente os que podem ser utilizados na preparação de medicamentos.

Descobriu-se agora que os compostos de fórmula I e os seus sais possuem propriedades importantes. Sobretudo inibem a i actividade da renina do plasma sanguíneo do homem. Esta acção !

pode ser comprovada, por exemplo, segundo o método de F.....!

Eyhrquist et al, Clin. Chm. 22, 250-256 (1976). Ê de notar :

I is

que estes compostos são inibidores muito específicos da renina; para a inibição de outras aspartilproteinases (por exemplo pepsina e catepesina D) são em regra necessários concen- { trações 100 até 1000 vezes mais altas destes compostos em relação à da inibição da renina. As acções dos compostos sobre a pressão sanguínea e/ou sobre a frequência cardíaca, bem como a inibição da actividade da renina no plasma sanguíneo, podem ainda ser determinados no macaco adulto, por exemplo em macacos fêmea (Macaca fascicularis); neste caso podem determinar-se a pressão sanguínea e a frequência cardíaca utilizando-se o método de MlJ.Wood et al, J. Hypertension 4,251-254 (19S5). Para a estimulação de actividade da renina os animais são previamente tratados, preferivelmente, com um salurético. As amostras de sangue para a determinação da actividade de renina no plasma podem ser tomados por punção da veia femural.

íOs compostos podem ser utilizados como substâncias activas • de medicamentos na medicina humana e veterinária, especialimente para a profilaxia e para o tratamento de doenças car- ί idíacas, circulatórias e dos vasos sanguíneos, sobretudo de í hipertonia, insuficiência cardíaca e hiperaldosteronismo. iAlém disso os compostos podem ser utilizados também para fins ίde diagnóstico para se determinar em pacientes com hipertonia ίou hiperaldosteronismo a possível contribuição da actividade ί de renina para a manutenção do estado patológico. Estes testes de diagnóstico podem ser realizados de forma análoga à que é indicada na especificação EP-A-77 028.

lAs abreviaturas de radicais de aminoácidos empregues anteriormente e adiante representam os radicais -NR’-R’’-CO-, em regra -NH-CHR-CO- (em que R,R' e R têm os significados específicos conhecidos para cada aminoácido) dos seguintes aminoácidos:

Abu

I

AHCH

AHCP

AHPP

Ala φ Ala Cal

DACH

DACP

DAMH

LAPP

Gly

His

Ile leu

Mal | Met !Í jíofNal ί, pNal

Nle ί

N-Me-His

N-Me-Phe

Nva t

j Phe ácido 2-aminobutirio ácido 4S-amino-3S-hidroxi-6-ciclohexil-hexanóico ácido 4S-amino-3S-hidroxi-5-ciclohexil-penta nóico ácido 4S-amino-3S-hidroxi-5-fenil-pentanóico

Alanina (3.-Alanina

3-ciclohexilalanina ácido 3S,4S-diamino-6-ciclohexil-hexanóico ácido 3S,4S-diamino-5-ciclohexil-pentanóico ácido 3S,4S-diamino-6-metil-heptanóico ácido 3S,4S-diamino-5-fenil-pentanóico Glycina

Histidina

Isoleucina

Leucina

3-(p-metoxifenil)-alanina

Metionina

3-(of -naftil)-alanina

3-( p-naftil)-alanina

Norleucina

N-me til-histidina

N-metil-fenilalanina

Norvalina

Penilalanina

Eia i

Eya

Sta

Tia

Trp

Tyr

Vai e ainda

ΑΒΡΑ

AMPA

BOC

BOM imi-BOM

CBZ íBCCI í

;bmf

BNP imi-DNP !

lETOC i

PMOC

HOBt

IPOC

3-(piperidil)-alanina /por exemplo 2-Pia =

3- (2-piperidil)-alanina7

3-(piridil)-alanina /por exemplo 3-Pya =

3-(3-piridil)alanina/

Estatina

3-(tienil)-alanina /por exemplo 2-Tia =

3- (2-tienil)-alanina7 Triptofano

Tirosina

Valina as seguintes abreviaturas:

N-2-amino-5,6-dimeti1-3-piraz inilme til-amida N-4-amino-2-metil-5-pirimidinilmetil-amida t.-butoxicarbonilo benziloximetilo benziloximetilo na posição 1 do anel imidazol benziloxicarbonilo diciclohexilcarbodiimida dimetilformamida 2,4-dinitrofenilo

2,4-dinitrofenilo na posição 1 do anel imidazol etoxicarbonilo

9-fluorenilmetoxicarbonilo

1-hidroxibenzotriazol isopropoxicarbonilo

OMe	éster metílico
OEt	éster etílico
ROA	fenoxiacetilo
THE	tetrahidrofurano.

Sempre que os aminoácidos anteriormente mencionados possam aparecer em diversas formas enantioméricas, consideram-se incluídas anteriormente e adiante (por exemplo como con stiituintes dos compostos de fórmula I) todas estas formas e tam' bém as suas misturas (por exemplo as formas DL). As formas L ί ; i ! são preferidas. Sempre que adiante se mencionem os compostos individuais, as abreviaturas destes aminoácidos referem-se f

[ então, em cada caso, à forma L, desde que não seja expressaimente indicado o contrário.

L também um objectivo da invenção um processo para a prepara! ção de um derivado de aminoácido de fórmula I, assim como dos 1 seus sais, o qual é caracterizado pelo facto de se pôr o mesi ί mo na forma livre a partir de um seu derivado funcional por tratamento com um agente solvolisante ou hidrogenolisante, . ou se fazer reagir um ácido carboxílico de fórmula II !' R-ECpH^-ÍWy-CO-G^OH (II) em que G^ representa (a) está omisso !

(b) -NH-CHR -CO-, (c) -NH-CHR²-CO- Z-C_mH_2m-C C-, (d) -NH-CHR²-CO-Z-C H_o -CO-W-, (e) -NH-CHR²-CO-Z-C H_o -CO-W-E¹-, ' m 2m (f) -NH-CHR²-CO-Z-C H_o -CO-W-E- e m 2m !

W -NH-CHR³-CR⁴-(CHR⁵)_n-CO- j

I vx s ou um seu derivado reactivo, ;com um composto de amino de fórmula III

I

I ' H-G² (III) i

em que G² representa (a) -NH-CHR²-CO-Z-C_mH_2m-CO-W-E-Q-Y, (b) -Z-C_mH_2m-CO-W-E-Q-Y, (c) -W-E-Q-Y, (_d) -E-Q-Y, (e) -E²-Q-Y, (f) -NR¹⁰-Y e

2

E + E em conjunto representam E, e eventualmente se pôr na forma livre, num composto de fórmula I, um grupo amino e/ou hidroxi modificado funcionalmente, por tratamento com agentes solvolisantes ou hidrogenolisan! tes, e/ou para a preparação de um composto de fórmula I, em j 4 | que R = (H,0H) ou (H,NH₂), se reduzir um derivado de amino- !

cetoácido de fórmula I, R^=0, ou se aminar por via redutiva, '

1 í e/ou se transformar um radical R num outro radical R e/ou ί ΐse transformar num seu sal um composto de fórmula I por tratamento com um ácido.

Tanto anteriormente como adiante os radicais ou parâmetros ΐ

R¹ até R¹^, Z, E, Q, Y, m, n, p, r, s, t, w, x, y, Ar, Het, 12 12

Hal, Ac, An, A, G , G , Ε , E e W tem os significados indicados para as fórmulas I, II ou III, caso não seja expressamente indicado de forma diferente.

|Nas fórmulas anteriores A tem 1 a 8 átomos de carbono, de pre/ Iferência 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, A representa de pre|| ferência metilo, e também etilo, propilo, isopropilo, butilo,

isobutilo, s-butilo, ou. t-butilo, e também ainda pentilo, 1-,

2- ou 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutilo, 1- ou 2-etilbutilo,

1- etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropilo, heptilo, octilo.

Cicloalquilo significa de preferência ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou ciclohepfílo, mas também por exemplo 1-, 2- ou 3-metilciclopentilo, 1-, 2-, 3- ou 4-metil-ciclohexilo. j i

í

De modo análogo cicloalquil-alquilo representa de preferência ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo,

2- ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, mas também por exemplo,

1- , 2- ou 3-metilciclopentilmetilo, 1-, 2-, 3- ou 4-metilciclohexilmetilo.

ι

Bicicloalquilo significa de preferência 1- ou 2-decalilo,

2- biciclo/2,2,l7heptilo ou 6,o-dimetil-2-biciclo/3,1,l7heptilo.

I

Tricicloalquilo significa de preferência 1-adamantilo. í ! Hal representa de preferência fluor, cloro ou bromo, mas também iodo.

Ac representa de preferência A-CO-, como acetilo, propionilo ou butirilo, Ar-CO, como benzoilo, o-, m- ou p-metoxibenzoilo ou 3,4-dimetoxibenzoilo, A-NH-CO- como N-metil ou N-etilcarbamoilo.

jAr representa de preferência fenilo, e ainda de preferência ι o-, m- ou p-tolilo, o-, m- ou p-etilfenilo, o-, m- ou p-meto- ; jxifenilo, o-, m- ou p-fluorfenilo, o-, m- ou p-clorofenilo,

o-, m- ou p-bromofenilo, o-, m- ou p-iodofenilo, o-, m- ou p-trifluormetilfenilo, o-, m- ou p-hidroxifenilo, o-, m- ou p-sulfamoilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, o-, m- ou p~aminofenilo, o-, m- ou p-aminometilfenilo, o-, m- ou p-dimetilaminometilfenilo, o-, m- ou p-guanidinometilfenilo, 1- ou2-naftilo.

Analogamente Ar-alquilo representa de preferência benzilo,

1- ou 2-feniletilo, o-, m- ou p-metilbenzilo, 1- ou 2-o-, -mou p-toliletilo, o-, m- ou p-etilbenzilo, 1- ou 2-o-, -m- ou p-etilfeniletilo, o-, m- ou p-metoxibenzilo, 1- ou 2-o-, -mou-p-metoxifeniletilo, o-, m- ou p-fluorbenzilo, 1-, ou 2-o-, -m- ou -p-fluorfeniletilo, o-, m- ou p-clorobenzilo, 1- ou

2- 0-, -m- ou -p-clorofeniletilo, o-, m-m ou p-bromobenzilo,

1- ou 2-0-, -m- ou -p-bromof eniletilo, o-, m- ou p-iodobenzilo, 1- ou 2-0-, -m- ou -p-iodofenil-etilo, o-, m- ou p-trifluormetilbenzilo, o-, m- ou p-hidroxibenzilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,5-dimetoxibenzilo, 3,4,5-trimetoxibenzilo, o-, m- ou p-aminobenzilo, o-, m- ou p-aminometilbenzilo, o-, m- ou p-dimetilaminometilbenzilo, o-, m- ou p-guanidinometilbenzilo, 1- ou 2-naftilmetilo.

i

J Het representa de preferência 2- ou 3-furilo, 2-ou 3-tienilo, j 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1-, 3-, i 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxa!Í lizolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 2-, i

3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo, e ainda de ^preferência 1,2,3-triazol-l-, -4- ou 5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, ι-3- ou -5-ilo, 1- ou 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- -ou

-5-ilo, l,2,4-oxadiazol-3- ou-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ou ί

-5-ilo, l,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ilo, 2,1,5-tiadiazol-3- ou

-4- ilo, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ou 4-4H•-tiopiranilo, 3- ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, ι ί

5-, 6- ou 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotieniló

1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- i

h ou. 7-isoindolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, _t ^: 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzo!'xazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoisotiazolilo, 4-, 5-, óI; ou 7-benzo-2,l,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8i-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo, 1-, 2-,

3- , 4- ou 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-acridinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolilo, 2-, 4-, 5-, '6- ou 7- ou 8-quinazolilo. Os radicais heterocíclicos também ,podem estar parcial ou totalmente hidrogenados. Het pode en- í ií tão representar também, por exemplo 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- :

l[ ι li ou -5-f urilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- ou -5-furilo, tetraL· ;

í'hidro-2- ou -3-furilo, tetrahidro-2- ou -3-tienilo, 2,3-diíjhidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-l-, -2-, h-3-, -4- ou -5-pirrolilo, 1-, 2- ou 3-pirrolidinilo, tetraihidro-1-, -2- ou -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-l-, -2-, -3-, [-4- ou -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- ou -4-pirazolilo, 'j 1,4-dihidro-l-, -2-, -3- ou -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidroj| —1—, -2-, -3-, -4-, -5- ou 6-piridilo, 1,2,3,6-tetrahidro!'—1—, -2-, -3-, -4-, -5-, ou 6-piridilo, 1-, 2-, 3-, ou 4-pi- ! !! peridinilo, 2-, 3- ou 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- ou \ ί-4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxano-2-, -4- ou-5-ilo, j \hexahidro-1-, -3- ou -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- ί :ou -5-pirimidinilo, 1-, 2- ou 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolilo, 1,2,

3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou 8-isoqui} nolilo.

Os radicais heterocíclicos podem também estar substituídos da forma indicada. Het pode pois representar também, por exemíplo, de preferência: 2-amino-4-tiazolilo, 4-carboxi-2-tiazolilo, 4-carbamoil-2-tiazolilo, 4-(2-aminoetil)-2-tiazolilo, i

4- amino-2-me til- 5-pirimidinilo, 2-amino-5, o-dimetil-3-pirazi- nilo, 4-carbamoilpiperidino, e ainda por exemplo, 3-, 4- ou

5- metil- 2-f urilo, 2-, 4- ou 5-metil-3-f urilo, 2,4-dimetil-3i;

ii ο

-farilo, 5-nitro-2-furilo, 5-estiril-2-furilo, 3-, 4- ou 5i i •-metil-2-tienilo, 2-, 4- ou 5-metil-3-tienilo, 3-metil-5-t-butil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-fenil-2- ou -3-tienilo, 1-, 3-, 4- ou 5-metil-2-pirrolilo, l-metil-4- ou -5-nitro-2-pirrolilo, 3,5-dimetil-4-etil-2-pirrolilo, 4-metil-5-pirazolilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 3,4-dimetil-5-isoxazolilo, 4- ou 5-metil-2-tiazolilo, 2- ou 5-metil-4-tiazolilo, 2ou 4-metil-5-tiazolilo, 2,4-dimetil-5-tiazolilo, 3-, 4-, 5J ou 6-metil-2-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6-metil-3-piridilo, 2ou 3-metil-4-piridilo, 3-, 4-, 5- ou 6-cloro-2-piridilo, 2-,

4- , 5- ou 6-cloro-3-piridilo, 2- ou 3-cloro-4-piridilo, 2,6-dicloropiridilo, 2-hidroxi-3-, -4-, -5- ou -6-piridilo ( = lH-2-piridono-3-, -4-, -5- ou -6-ilo) 5-fenil-lH-2-piridono-3-ilo, 5-p-metoxifenil-lH-2-piridono-3-ilo, 2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-5-piridilo, 2-hidroxi-4-amino-6-metil-3-piridilo, 3-N’-metilureido-lH-4-piridono-5-ilo, 4-metil-2! -pirimidinilo, 4,6-dimetil-2-pirimidinilo, 2-, 5- ou 6-metili-4-pirimidinilo, 2,6-dimetil-4-pirimidinilo, 2,6-dihidroxi!-4-pirimidinlo, 5-cloro-2-metil-4-pirimidinilo, 3-metil-2-benzofurilo, 2-etil-3-benzofurilo, 7-metil-2-benzotienilo, '

1-, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-metil-3-indolilo, l-metil-5- ou -6- \

-benzimidazolilo, l-etil-5- ou -6-benzimidazolilo, 3-, 4-, ;

5- , 6-, 7- ou 8-hidroxi-2-quinolilo, 2-oxo-pirrolidino, 2-oxo-j

-piperidino, e 2,5-dioxopirrolidino, 3-benzil-2,5-dioxopirrolidino.

ι ί ^r 7 ^r

R representa de preferência R°R'N ou R°OOC.

; I ij Q [Z representa de preferência -NR -, especialmente -NH- ou ; -N(CH^)-, e ainda de preferência -CHg-, -C^-O-, -CH₂ -NR⁸- (especialmente -CH₂~NH-) ou -CH₂~S-. Analogamente i i “Z-C_mH_2m-CO- representa de preferência Gly ou (3Ala, í ainda de preferência -CH₂CH₂-CO-, -CH₂CH₂CH₂-CO- ou

-ch₂-s-ch₂-co-.

fi

parâmetro y é de preferência 0; n e s são de preferência cada um 1; m é de preferência 1 ou. 2, e ainda de preferência 0; p é de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5, e ainda 6 ou 7; r é

C e C H- representam m 2m p 2p ^r de preferência 1 ou 2. Os grupos de preferência -(CHg)^, especialmente -CH₂-, ou -(CH₂)p especialmente -CH₂~, -(CH₂)₂~, -(CH₂)^- ou -(C^)^-, Os grupos C_tH_2t e 0^2^ são de preferência, cada um, -CH₂~, -(CH₂)₂-CH(CH·^)-, -CH(isobutilo)- ou -CH(s-butilo)-; o grupo também pode, de preferência, estar omitido (t=0). 0 parâmetro x é de preferência 1, e ainda 0 ou 2.

R representa de preferência Ar-alquilo, especialmente benzilo, 1- ou 2-naftilmetilo, e ainda de preferência cicloalquil-alquilo, especialmente ciclohexilmetilo, assim como Het-alquilo, especialmente 2-, 3- ou 4-piperidilmetilo, 2-, 3- ou

4-piridilmetilo, 2- ou 3-tienilmetilo, De modo idêntico, o 2 grupo -NH-CHR -CO- representa de preferência Phe, e ainda Mal °(Nal, ÊNal, Cal, Pia, Pya ou Tia.

representa de preferência ciclohexilmetilo, e ainda de preferência A, especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, pentilo, isopentilo, (3-metil-butilo) ou 2-metilbutilo, fenilo, benzilo, p-clorobenzilo, 2-ciclohexiletilo, biciclo/2,2,l7heptil-2-metilo ou 6,6-dimetilbiciclo/3,1,17-heptil-2-metilo.

e R¹^ representam cada um de preferência (H, OH).

10

R e R representam de preferência hidrogénio

R⁷,

RS R ou metilo, e ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo, R representa também de preferência benzilo, alcoxicarbonilo como ETOC, IPOC ou DOC, ou Ar-alcoxicarbonilo como CBZ, R°R'N representa também de preferência pirrolidino, piperidino ou 4-metilpiperidino.

De modo análogo o grupo R^-G Η-,-(ΝΗ) -CO- representa de pre-

ferência R^-C H_o -CO-, especialmente R¹-(CH_O) -CO-, e em parP ^P 67 P 67 ticular especialmente R R'N-CgH₂ -CO-, preferivelmente R R N-(CH₂)p-CO-, sobretudo H₂N-CpH₂p-C0- como aminocarbonilo, aminoacetilo (H-Gly-), 3-aminopropionilo, (H- Ala-), 4-aminobntirilo, 5-aminopentanoilo, 6-amino-hexanoilo, 7-aminoheptanoilo, 8-aminooctanoilo, 9-aminononanoilo, 10-aminodecanoilo, 11-aminoundecanoilo, mas também por exemplo 2-amino-propionilo (Ala), 2-amino-2-metilpropionilo; ANH-CpH₂p-CQ- como metilaminocarbonilo, metilaminocetilo (sarcosilo) 3-metilaminopropionilo, 4-metilaminobutirilo, 5-metilaminopentanoilo, 6-metilaminohexanoilo, 5-etilaminohexanoilo, 7-metilaminoheptanoilo, 8-metilaminooctanoilo, 9-metilaminononanoilo, 10-metil-aminodecanoilo, 11-metilaminoundecanoilo; A₂N-CpH₂p-C0- como dimetilaminocarbonilo, dimetilaminoacetilo, 3-dimetilaminopropionilo, 4-dimetilaminobutirilo, 5-dimetilaminopentanoilo,

6- dimetilaminohexanoilo, 6-dietilaminohexanoilo, 7-dimetilaminoheptanoilo, 8-dimetilaminooctanoilo, 9-dimetilaminonanoilo,

10- dimetilaminodecanoilo, 11-dimetilaminoundecanoilo; A-O-CO-NH-CpH₂p-CO- como BOC-Gly, ETOC-Gly-, IPOC-Gly, B0C-/3Ala, ETOC-^Ala, IPOC- Í^Ala, 4-BOC-amino-butirilo, 5-BOC-amino-pentanoilo, 6-BOC-amino-hexanoilo, 7-BOC-amino-heptanoilo, 8-BOC-octanoilo, 9-BOC-amino-nonanoilo, 10-B0C-amino-decanoilo,

11- BOC-amino-undecanoilo; ArCH₂-O-CO-KH-C H₂ -CO- como CBZ-Gly- CBZ-/3Ala, 4-CBZ-amino-butirilo, 5-CBZ-amino-hexanoilo,

7- CBZ-amino-heptanoilo, 8-CBZ-amino-octanoilo, 9-CBZ-amino-nonanoilo, 10-CBZ-amino-decanoilo, 11-CBZ-amino-undecanoilo; pirrolidino-CpH₂p-CO- como pirrolidinocarbonilo, pirrolidino-acetailo, 3-pirrolidino-propionilo, 4-pirrolidino-butirilo,

5-pirrolidino-pentanoilo, 6-pirrolidino-hexanoilo, 4-pirrolidino-heptanoilo, 8-pirrolidino-octanoilo, 9-pirrolidino-nonanoilo, 10-pirrolidino-decanoilo; piperidino-CpH₂p-CO- como piperidinocarbonilo, piperidinoacetilo, 3-piperidinopropionilo, 4-piperidino-bu.tirilo, 5-piperidino-pentanoilo, 5-piperidino-hexanoilo, 7-piperidino-heptanoilo, 8-piperidino-octa-

noilo, 9-piperidino-nznanoilo, 10-piperidino-decanoilo; morfolino-C H_c -CO- como morfolinocarbonilo, morfolinoacetilo,

3- morfolinopropionilo, 4-morfolino-batirilo, 5-morfolino-pen- | tanoilo, 6-morfolino-hexandlo, 7-morfolino-heptanoilo, 8-morfolino-octanoilo, 9-morfolino-nomanoilo, 10-morfolino-decanoilo; 4-amino-pipe.ri'-dino-CpH2p-CO- como 4-amino-piperidino-carbonilo, 4-amino-piperidino-acetilo, 3-(4-amino-piperidino)-propionilo, 4-(4-aminopiperidino)-butirilo, 5-(4-amino-piperidino)-pentanoilo, 6-(4-amino-piperidino)-hexanoilo,

7-(4-amino-piperidino)-heptanoilo, 8-(4-amino-piperidino)-octanoilo, 9-(4-amino-piperidino)-ncxnanoilo, 10-(4-amino-piperidino)-decanoilo; 4-dialqu.ilamino-piperidino-C H„ -C0P 2p como 4-dimetilamino-piperidinocarbonilo, 4-dimetilamino-pipeÍridino-acetilo; 4-guanidino-piperidino-CpH₂p-C0- como 4-guanidino-piperidino-carbonilo, 4-guanidino-piperidino-acetilo;

4- carboxi-piperidino-CpH₂p-CO- como 4-carboxi-piperidino-carbonilo, 4-carboxi-piperidino-acetilo; 4-alcoxicarbonilo-piperidino-CpH₂p-CO- como 4-metoxicarbonil-piperidino-carbonilo,

4-etoxicarbonil-piperidino-carbonilo, 4-metoxicarbonil-piperidino-acetilo, 4-etoxicarbonilo-piperidino-acetilo; 4-AcNH-piperidino-CpH₂p-C0- como 4-acetamido-piper.id ino-carbonilo,

4-acetamido-piperidino-acetilo; H₂N-C(=NH)-NH-C IL, -CO- como guanidinoacetilo, 3-guanidinopropionilo, 4-guanidino-butirilo, 5-guanidino-pentanoilo, 6-guanidino-hexamoilo, 7-guanidiíino-heptanoilo, 8-guanidino-octanoilo; NC=NH-C(=NH)-NH-Cp H₂p[i—CO— como N’-cianoguanidiono-acetilo, 3-(N'-cianoguadino)-pro•pionilo, 4-(N'-cianoguanidino)-butirilo, 5-(N'-cianoguanidinoj -pentanoilo, 6-(N'-cianoguanidino)-hexanoilo, 7-(N'-cianoguanidino)-heptanoilo, 8-(N'-cianoguanidino)-octanoilo; HOOC-CpH₂p-CO- como malonilo, succinilo, glutarilo, adipilo, 6-carboxihexanoilo, 7-carboxiheptanoilo, 8-carboxioctanoilo, 9-carboxinonanoilo, 10-carboxi-decanoilo, 11-carboxiundecanoilo; AOOC-C H₂ -CO- como metoxicarbonil-acetilo, 3-metoxicarbonil-propionilo, 4-metoxicarbonil-butirilo, 5-metoxicar-

bonil-pentanoilo, 6-metoxicarbonil-hexanoilo, 7-metoxicarboinil-heptanoilo, 8-metoxicarbonil-octanoilo, 9-metoxicarbonil-nonanoilo, 10-metoxicarbonil-decanoilo, etoxicarbonil-acetilo, 3-etoxicarbonil-propionilo, 4-etoxicarbonil-buiirilo, 5-etoxicarbonil-pentanoilo, 6-etoxicarbonil-hexanoilo, 7-etoxi carbonil-heptanoilo, 8-etoxicarhonil-octanoilo, 9-etoxicarbonil-nonanoilo, 10-etoxicarbonil-decanoilo; H-SO-.-C H_n -C03 p 2p como sulf o-acetilo, 3-sulfo-propionilo, 4-sulfo-butirilo,

5-sulfo-pentanoilo, 6-sulfo-hexanoilo, 7-sulfo-heptanoilo,

8-sulfo-octanoilo, 9-sulfo-nonanoilo, 10-sulfo-decanoilo; A-SO^-C H₂ -CO- como metoxisulfonil-acetilo, 3-metoxissulfonil-propionilo, 4-metoxissulfonil-butirilo, 5-metoxissulfonil-pentanoilo, 6-metoxissulfonil-hexanoilo, 7-metoxissulfonil-heptanoilo, 8-metoxissulfonil-octanoilo, 9-metoxissulf 0nil-nonanoilo, 10-metoxissulfonil-decanoilo, etoxissulfonil-acetilo, 3-etoxissulfonil-propionilo, 4-etoxissulfonil-butirilo, 5-etoxissulfonil-pentanoilo, 6-etoxissulfonil-hexanoilo, 7-etoxissulfonil-heptanoilo, 8-etoxissulfonil-octanoilo, 9-etoxissulfonil-nonanoilo, 10-etoxissulfonil-decanoiίlo; A-O-(CH₂CH₂O)_r-CpH₂p-CO- como 3,6-dioxa-heptanoilo, 3,6ou 4,7-dioxa-octanoilo; 3,6-, 4,7- ou 5,8-dioxa-nonanoilo,

3,6,9-trioxa-decanoilo, 3,6,9- ou 4,7,10-trioxa-undecanoilo, [3,6,9-, 4,7,10- ou 5,8,11-trioxa-dodecanoilo.

ί 5 ^?No caso de n ser os dois radicais R^J podem ser iguais ou diferentes entre si; nestes casos de preferência um dos radicais R representa hidrogénio e 0 outro representa A, espec cialmente isopropilo, o grupo -(CHR ) - representa de preferência -CHOCHA-, especialmente -CH₂~CH(isopropilo)-.

I Q

R⁷ representa de preferência metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isohutilo, s-hutilo, t-butilo, ou benzilo.

grupo W representa de preferência -NH-CHR^CHOH-CHg-CO-, especialmente AHCR, AHCH, Sta ou AHRR. 0 grupo W representa iainda de preferência -NH-CHR³-CH(NH₂)-CH₂-CO-, especialmente 'iDACD, DACH, DAMH ou DAPP.

O grupo W possui pelo menos um centro quirálico. Nos grupos R¹ até R^, CpH₂p, C_mH_2m, Z, E, Q e Y podem também existir outros centros quirálicos. Os compostos de fórmula I podem pois ocorrer em diversas formas opticamente inactivas ou opticamente activas. A fórmula I abrange todas estas formas. No caso de W representar -NH-CHR^-CR^-CH₂-C0- em que R^=(H, OH) ou (H, NH₂) são preferidos os enantiómeros 3S-hidroxi-4S-amino ou os enantiómeros 3S-4S-diamino. As abreviaturas AHCP, AHCH, ί Sta, AHPP, DACP, DACH, DAMH e DAPP referem-se sempre às formas 3S,4S. ‘ hOs grupos cicloalquilo e fenilo mencionados acima estão de preferência não substituídos ou transportam de preferência 1 a 3 substituintes, especialmente 1 ou 2 substituintes.

E representa de preferência um dos radicais de aminoácido mencionados, especialmente lie ou Deu; ainda de preferência E ou está omitido ou representa de preferência Abu, Cal, Met, Nle, Nva, Phe ou Vai.

Iq representa de preferência NR^, especialmente NH ou N(CH^).

12

Y representa de preferência -C^H^-R ou C-j-H^-R , espeicialmente -CH₂r1\ -CH₂R^^ ou -CH₂CH₂R^^. Neste caso R^ representa de preferência hidrogénio, A, Ar ou Het, e em casos particulares de preferência hidrogénio, alquilo com 3 a 5 átomos de carbono, fenilo, o-, m- ou p-aminometilfenilo, o-, mou p-guanidinometilfenilo, o-, m- ou p-dialquilaminometilfenilo como o-, m- ou p-dimetilaminometilfenilo, 2-,3- ou 4-piridilo, 2-hidroxi-4,6-dimetil-3-piridilo, 4-amino-2-meti1-5-pirimidinilo ou 2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinilo. R representa de preferência

í-S0₃H, -S0₂NH₂, -NA₂, -NA^AiP, -NH-C(=NH)-NH₂, -MH-CO-NHA ou -NH-CS-NHA, em que A é de preferência metilo.

Alguns significados especialmente preferidos do grupo Q-Y são -NH-CH₂-4-ramino-2-meti 1-5-pirimidinilo) (AMPA), -NH-CH₂-(2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinilo) (ΑΕΡΑ) e -NH-CH₂-(3-piridilo) e ainda -NH-A.

Deste modo são objecto da invenção especialmente os compostos de fórmula I nos quais pelo menos um dos radicais mencionai dos tem um dos significados anteriormente indicados como preferidos. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressos pelas seguintes fórmulas parciais Ia até Ii que correspondem à fórmula I, mas em que

em	Ia	R1	representa	R6R7N-
em	Ib	R1	representa	R6-NH-C(=NH)-NH ou nc-nh-c(=nh)-nh
em	Ic	R1	representa	r6ooc-
em	Id	R1	representa	R6O3S-
em	Ie	R1	representa	r6-o-(CH2CH20)r-
em	If	R1	representa	rôr7n-,
		R6	representa	H ou A,
1		R7	representa	Η, A, BOC ou CBZ,
í		r6r	7 N representa	também 4-aminopiperidino,
		y	representa	0 e
		p -	representa	0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7;
I em	lg	R1	representa	R6OOC,
		R6	representa	H ou A e
		y	representa	0;
em	Ih	R1	representa	r°o3s,

em Ii representa y representa 6 7

R R'N representa

H ou A e

0;

4-aminopiperidino e y e p representam cada um 0.

São especialmente preferidos os compostos de fórmulas parciais (a) Iaa até lia, que correspondem às fórmulas Ia até Ii, mas em que adicionalmente

R representa fenilo ou p-metoxifenilo;

(b) Iab até Iib assim como Iaab até Iiab, que correspondem às fórmulas Ia até Ii, bem como Iaa até lia, mas em que adicionalmente ^reP^resen'^ta -KH-CH₂~ ou -NH-CH₂-CH₂-;

(c) Iac até Iic, Iaac até Iiac, Iabc até libe, assim como Iaabc até Iiabc, que correspondem às fórmulas Ia até Ii Iaa até lia, Iab até Iib assim como Iaab até Iab, mas em que adicionalmente

(d) Iad até Iid, Iaad até Iiad, Iabd até Iibd, Iacd até Iicd, Iaabd até Iabd, Iaacd até Iiacd, Iabcd até Iibcd, bem como Iaabcd até Iiabcd, que correspondem às fórmulas Ia até Ii, Iaa até lia, Iab até Iib, Iac até Iic, Iaab até Iiab, Iaac até Iiac, Iabc até libe, bem como Iaabc até Iiabc, mas em que adicionalmente E represená lie ou Leu.

São especialmente preferidos os compostos de fórmulas parciais

I* bem como Ia* até Ii*, que correspondem às fórmulas I bem como Ia até Ii, assim como os compostos que correspondem às | t

outras fórmulas parciais anteriormente referidas, mas em que í adicionalmente I

representa NH, representa hidrogénio, A ou -C^R^ θ ί Υ

representa o-, m- ou p-aminometilbenzilo, o-, m- ou p-guanidinometilbenzilo, 3-piridilo, 4-amino-2-metil- 5-pirimidinilo ou 2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinilo;

1' bem como Ia’ até Ii', que correspondem às fórmulas I assim como Ia até Ii, bem como os compostos que correspondem às outras fórmulas parciais anteriormente referidas, mas em que adicionalmente representa NH e representa hidrogénio, A, 4-amino-2-metil-5-pirimidinilmetilo ou 2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinilmetilo

Os compostos de fórmula I e também as substâncias de partida para a sua preparação, são preparadas por métodos gerais conhecidos por si, tal como estão descritos na literatura (por exemplo nas obras gerais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, editor Georg-Thieme, Estugarda; e ainda EP-Aí—45 665, EP-A-77 028, EP-A-77 029, EP-A-81 783, EP-A-249 096), e nomeadamente nas condições da reacção que são apropriadas e já conhecidas para as reacções referidas. Neste caso pode-se também recorrer a variantes conhecidas por si mas que não serão aqui descritas pormenorizadamente.

•LAs substâncias de partida, se desejado, podem também ser fori ijmadas in situ, de modo que não são isoladas das misturas reactivas mas sim submetidas às reacções seguintes de obtenção dos compostos de fórmula I.

Os compostos de fórmula I podem ser obtidos partindo-se dos seus derivados funcionais e pondo-os na forma livre por solvó·

Ijlise, especialmente hidrólise, ou também hidrogenólise.

^!0s compostos de partida preferidos para a solvólise ou a hiidrogenólise são aqueles que no restante correspondem à fórmuíla I, mas em vez de um ou vários grupos amino e/ou hidroxi 'livres contêm os correspondentes grupos amino e/ou hidroxi bloqueados, de preferência aqueles que, em vez de um átomo de hidrogénio que está ligado a um átomo de azoto, transportam um grupo de bloqueio de amino, por exemplo os que correspondem à fórmula I mas que em vez de um grupo His contêm um grupo N(im)-R’-His (em que R’ representa um grupo de bloqueio de amino, por exemplo BOM ou DNP), ou os de fórmula R^-C H2 - I : - (NH) -CO-NH-CHR²-OO-Z-CmH_2ni-CO-NH-0HR³-CH(NHR’)-(CHR?)_n- I i-CO-E-Q-Y.

Também são preferidos os compostos de partida que em vez do átomo de hidrogénio de um grupo hidroxi transportam um grupo

C H₉ P 2p de bloqueio de hidroxi, por exemplo os de formula R

-(NH) -CO-NH-CHR²-CO-Z-C H_o -CO-NH-CHR³-CHOR-(CHR⁵) -CO-Ey m 2m '

-Q-Y, em que R representa um grupo de bloqueio de hidroxi. j

Podem também existir na molécula da substância de partida vários grupos, iguais ou diferentes, amino e/ou hidroxi bloqueados. No caso de os grupos de bloqueio existentes serem difeírentes uns dos outros em muitos casos podem ser dissociados j i i selectivamente. |

A expressão grupo de bloqueio de amino é genericamente cojnhecida e refere-se aos grupos que são apropriados para proteijger um grupo amino de reacções químicas (bloquear) , mas que h , jlsao facilmente elimináveis depois de ter sido realizado a reacção química pretendida num outro ponto da molécula. São exem pios típicos destes grupos especialmente os grupos, não substituídos ou substituídos, acilo, arilo (por exemplo DNP), arai

ijcoximetilo (por exemplo BOM) ou aralquilo (por exemplo benzi^lo, 4-nitroibenzilo, trifenilmetilo). Como os grupos de bloqueio de amino, depois da reacção pretendida (ou sequência de

I

Ireacções), são eliminados, a sua natureza e tamanho não são ι

críticos noutros aspetos; são no entanto preferidos os que possuem 1 a 20 átomos de carbono, especialmente 1 a 8 átomos de carbono. A expressão grupo acilo é usada no seu mais late sentido em ligação com o presente processo. Abrange grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos e ácidos sulfónicos, tanto alifáticos, aralifáticos, aromáticos como heterocíclicos, assim como especialmente grupos alcoxicarbonilo, ariloixicarbonilo e sobretudo grupos aralcoxicarbonilo. Os exemplos j

;de grupos acilo desta natureza são alcanoilo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo como fenilacetilo; aroilo como benzoilo ou toluilo; ariloxialcanoilo como BOA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, ETOC, 2,2,2-tricloroetoxicaribonilo, IPOC, BOC, 2-iodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo jcomo CBZ, 4-metoxibenziloxicarbonilo, FMOC. Os grupos de blo:queio de amino preferidos são BOC, DNP e BOM, e ainda CBZ, jFMOC, benzilo e acetilo.

!

ÍA expressão grupo de bloqueio de hidroxi é igualmente genericamente conhecida e refere-se aos grupos que são apropriados para proteger um grupo hidroxi de reacções químicas, mas j que no entanto são facilmente elimináveis depois de ter sido iirealizada a reacção química pretendida num outro ponto da molécula. Os exemplos típicos destes grupos são os grupos arilo, jaralquilo ou acilo acima mencionados, não substituídos ou subs tituídos, e ainda também grupos alquilo. A natureza e dimenisão dos grupos de bloqueio de hidroxi não é crítica visto que são de novo eliminados depois de realizada a reacção química ou sequência de reacções pretendidas; são preferidos grupos ;com 1 a 20 átomos de carbono, especialmente 1 a 10 átomos. Os i [exemplos de grupos de bloqueio de hidroxi são entre outros, t-butilo, benzilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenossulfonilo e ace:tilo, sendo especialmente preferidos benzilo e acetoilo.

i

I

I lOs derivados funcionais dos compostos de fórmula I, utilizados como substâncias de partida, podem ser preparados de acordo com métodos correntes na síntese de aminoácidos e peptídeos como estão descritos por exemplo nas obras e pedidos de patente referidos acima, e também por exemplo segundo o método em fase sólida de acordo com Merrifield.

I

A passagem à forma livre dos compostos de fórmula I a partir idos derivados funcionais — consoante o grupo de bloqueio utilizado — realiza-se por exemplo com ácidos fortes, convenien-j temente com ácidos trifluoracético ou ácido perclórico, mas também com outros ácidos inorgânicos fortes, como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, ácidos orgânicos carboxílicos fortes, como ácido tricloroacético, ou ácidos sulfónicos, como os ácidos benzenossulfónico ou p-toluenossulfónico. A presença de um dissolvente inerte adicional é possível, mas nem sempre é necessária. Como dissolventes inertes prestam-se sobretudo substâncias orgânicas, por exemplo os ácidos carboxílicos como o ácido acético, éteres como tetrahidrofurano ou dioxano, amidas como dimetilformamida, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, e também ainda álcoois como metanol, etanol ou isopropanol, bem como água. Interessam ainda !

também misturas dos dissolventes mencionados. 0 ácido trifluor acético é utilizado de preferência em excesso sem utilização de um outro dissolvente, e o ácido perclórico é utilizado na forma de uma mistura de ácido acético e ácido perclórico a :70 % numa proporção 9 : 1. As temperaturas da reacção para a dissociação estão preferivelmente compreendidas entre aproximadamente 0 e 50°C, mas de preferência trabalha-se a temperaturas entre 15 e 30°C (temperatura ambiente). j grupo BOC pode ser dissociado, por exemplo, e de preferên-

iicia com ácido trifluoracético a 40 % dissolvido em diclorome_ύtano, ou com ácido clorídrico aproximadamente 3 a 5 normal em il dioxano, a 15-3O°C, e o grupo FlíOC é dissociado com uma solu•ção aproximadamente 5-20 % de dimetilamina, dietilamina ou ípiridina em dimetilformamida a 15-3O°C. Consegue-se uma dissoí íciação do grupo LNP por exemplo, também com uma solução a jOerca de 3 a 10 $ de 2-mercaptoetanol em dimetilformamida/á'gua a 15-3O°C.

i

Os grupos de bloqueio elimináveis hidrogenoliticamente (por exemplo BOM, CBZ ou benzilo) podem ser removidos por exemplo (por tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador í(por exemplo um catalisador de metal nobre como paládio, preferivelmente sobre um suporte como carvão). Como dissolventes iprestam-se neste caso os dissolventes acima mencionados e especialmente, por exemplo, álcoois como metanol ou etanol, iOU amidas como dimetilformamida. A hidrogenólise é em regra írealizada a temperaturas compreendidas entre cerca de 0 a 100^c iC e pressões entre cerca de 1 e 200 bar, de preferência a 20Í-3O2C e a 1-10 bar. Consegue-se uma boa hidrogenólise do gruj^po CBZ por exemplo com paládio sobre carvão a 5-10 $ em meta- j línol, a 2O-3O2C. , r _r |

Os compostos de fórmula I podem também ser obtidos por sínteHse directa de peptídeos, a partir de um componente ácido car^boxílico (fórmula II) e um componente amina (fórmula III). ÍÍComo componentes ácido carboxilico prestam-se por exemplo os iSde fórmulas parciais (a) (NH) -COOH, (b) R^-CpH^^-(NH)_y-CO-NH-CHR²-COOH, (c) R¹-CpH2p- (NH) y-C0-NH-CHR²-C0-Z';-^Cm^H2m^_C00H’ ^(d) R¹-CpH2p-(NH)_y-CO-NH-CHR²-CO-Z-CmH2m-CO-Wii-OH ou (f) R¹-CpH2p-(NH)_y-CO-NH-CHR²-C(^Z-CinH2nrCO-W-E-OH, e j (como componente amina prestam-se por exemplo as de fórmulas parciais (a) H2N-CHR²-CO-Z-CmH_2m-CO-W-E-Q-Y, (b) H-Z-C_mH_2mj-CO-W-E-Q-Y, (c) H-W-E-Q-Y, (d) H-E-Q-Y ou (f) H-NR¹⁰-Y.

ΊΑ ligação peptídica pode, no entanto, formar-se também dentro do grupo E; neste caso faz-se reagir um ácido carboxilico de fórmula (e) Í^-C H_o -(NH) -C0-NH-CHR²-C0-Z-C H_o -CO-W-E^OH com um composto de amino de fórmula H-E -Q-Y, em que E +E =E. Neste caso trabalha-se convenientemente de acordo com métodos correntes da síntese de peptídeos, como estão descritos por exemplo em Houben-Weyl, l.c., vol 15/11, págs. 1-806 (1974).

A reacção realiza-se de preferência na presença de um agente deshidratante, por exemplo uma carbodiimida, como DCCI ou dimetilaminopropiletil-carbodiimida, e ainda anidrido de ácido propanofosfónico (ver Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenilfosforilazida ou 2-etoxi-N-etoxicarbonil-l,2-dihidroquinolina, ίnum dissolvente inerte como por exemplo um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, um éter como tetrahidrofurano ou dioxano, uma amida como dimetilformamida ou dimetilacetamida, í

; ou nitrilo como acetonitrilo, a temperaturas compreendidas i entre cerca de -10 e 4020, de preferência entre 0 e 3020.

i : Em vez dos compostos II ou III podem também utilizar-se na i

I _Λ | reacçao derivados reactivos apropriados destas substancias, ' por exemplo os que estão bloqueados nos grupos reactivos proj visoriamente por grupos de bloqueio. Os derivados de ácido II j podem, por exemplo, ser utilizados na forma dos seus ésteres j activados que são convenientemente preparados in situ, por )exemplo por adição de HOBt ou N-hidroxisuccinimida.

í

Γ í Os derivados de ureia de fórmula I (y=l) são obtidos por exem! pio fazendo-se reagir um isocianato de fórmula R^-C H_o -NCO ! P ²P ].

| (que pode preparar-se a partir de uma amina de fórmula R j _z o

I -CpH₂p-NH₂ e fosgeno) com uma amina de fórmula H₂N-CHR -C0j -Z-C_mH2_m-C0-W-E-Q-Y (Ha), preferivelmente num dissolvente !| inerte como tetrahidrofurano, a temperaturas compreendidas !

entre cerca de -10 e 40²C, de preferência entre 10 e 3020. I

As substâncias de partida de fórmula II e III são conhecidas

Íina sua maioria. Quando não são conhecidas podem no entanto |[ser facilmente preparadas por métodos conhecidos, por exemplo 'ipelos métodos acima descritos da síntese dos peptídeos, e a [[dissociação de grupos de bloqueio.

Se desejado, num composto de fórmula I pode pôr-se na forma livre um grupo amino e/ou hidroxi, funcionalmente modificado, por solvólise ou hidrogenólise, de acordo com um dos métodos

J acima descritos.

Assim, por exemplo, um composto de fórmula I que contém um q grupo R -Ο_χΗ_2χ-0-00-ΝΗ-, um grupo AcNH-, um grupo ArCH₂-SOy ou um grupo AOOC, pode ser convertido no correspondente comi posto de fórmula I que em vez daqueles contém um grupo H₂N-, um grupo HSO^ ou um grupo HOOC, preferivelmente por solvólise selectiva de acordo com um dos métodos acima indicados. Os grupos AOOC podem por exemplo ser saponifiçados com soda cáusi tica ou potassa cáustica em água-dioxano, a temperaturas compreendidas entre 0 e 40^0, de preferência entre 10 e 30^C.

Aléà disso os compostos cetónicos de fórmula I (R⁴=0) podem

Íser reduzidos a compostos de fórmula I (R⁴=(H, OH) por exemplo com um hidreto metálico complexo como borohidreto de só[dio, que não reduza simultaneamente os grupos carbonilo de peptídeos, num dissolvente inerte como metanol, a temperaturas compreendidas entre cerca de -10 e +30SC.

;0s compostos de ceto de fórmula I (R⁴=0) podem também ser [[transformados, por amidação redutiva, em compostos de fórmula [! I (R⁴=H, NH₂). Pode-se proceder à amidação redutiva por um ou ! vários passos. Assim por exemplo, pode tratar-se o composto jjde ceto com sais de amónio, por exemplo acetato de amónio, e cianoborohidreto de sódio, de preferência num dissolvente iner te, por exemplo um álcool como metanol, a temperaturas compreendidas entre cerca de 0 e 50^C, especialmente entre 15 e 30°

G. Além disso também é possível transformar primeiro o compos9 ί ^# to de ceto na oxima, de forma conhecida, com hidroxilamina, e reduzir este à amina, por exemplo por hidrogenação catalítica (Com Raney-níquel.

í:

ί Uma base de fórmula I pode ser transformada com um ácido no !

respectivo sal de adição de ácido. Para esta reacção interessam especialmente ácidos que originem sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem ser utilizados ácidos inorgânicos, ^por exemplo os ácidos sulfúrico ou azótico, hidrácidos de halogéneo como os ácidos clorídrico ou bromídrico, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sulfamínico, e também ^ácidos orgânicos, especialmente ácidos carboxílicos, sulfóniíj cos ou sulfúricos, manobásicos ou polibásicos, tanto alifáti!cos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos, como heterocíclicos, por exemplo os ácidos fórmico, acético, propiónico, piválico, dietilacético, malónico, succinico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotínico, isonicotínico, metanossulfónico, etanossulfónico, etanodissulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfúrico, naftaleno-mono e dissulfónico, e ácido laurilsulfónico. Os sais com ácidos que não sejam fisiologicamente inócuos, por exemplo os picratos, podem ser utilizados para o isolamento e/ou para a purificação dos compostos de fórmula I.

; Os novos compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicaj mente aceitáveis podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas, pondo-as na forma de uma forma de ΐ dosagem apropriada, conjuntamente com pelo menos uma substân! cia de suporte ou substância auxiliar, e, se desejado, conjuntamente com uma ou mais de outras substâncias activas. As composições assim obtidas podem ser utilizadas como medicamentos na medicina humana ou veterinária. Como substâncias de í suporte interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas que I se prestam para a aplicação entérica (por exemplo oral ou rec·

um tal) ou parentérica, ou para uma aplicação na forma de um spray de inalação, e que não reajam com os ncvos compostos, por exemplo água, óleos vegetais, álcool benzilico, polietilenoiglicóis, triacetato de glicerina e outros glicéridos de áci|dos gordos, gelatina, lecitina de soja, carbohidratos como lactose ou amidas, estearato de magnésio, talco, celulose.

Para utilização oral interessam especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sucos ou gotas; são de interesse especial comprimidos revestidos e cápsulas com revestimentos resistentes ao suco gástrico, ou cápsulas de enchimento. Paraj utilização rectal servem supositórios, e para aplicação pa- | rentérica soluções, de preferência soluções oleosas ou aquosas, e ainda suspensões, emulsões ou implantados. Para a aplicação como spray de inalação podem utilizar-se sprays que contêm a substância activa, quer dissolvida quer posta em suspensão, numa mistura de gases propulsores (por exemplo hidrocarbonetos fluor-clorados). Utiliza-se convenientemente, neste caso, a substância activa numa forma micronizada, podendo adicionar-se-lhe um ou mais dissolvente fisiologicamente aceitáveis, por exemplo etanol. As soluções para inalação podem ser administradas com auxílio de inaladores correntes. Os novos ! compostos podem também ser liofilizados e os liofilizados βει sim obtidos podem ser utilizados por exemplo para a preparaí ção de composições injectáveis. As composições mencionadas podem ser esterilizadas e/ou podem conter substâncias auxiliares, tais como conservantes, estabilizadores e/ou humectantes) emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes e/ou aromatizantes. Se desejado poidem igualmente conter uma ou mais de outras substâncias actiI 'vas, por exemplo uma ou mais vitaminas.

i

As substâncias de acordo com a invenção são em regra administradas por analogia com outros peptídeos conhecidos que se encontrem no comércio, mas especialmente por analogia com os i

'> compostos descritos na Especificação EP-A-249 096, de prefeI jrência em doses compreendidas entre cerca de 10 mg e 1 g, especialmente entre 50 e 500 mg, por cada unidade de dosagem. A dose diária está de preferência compreendida entre cerca de 0,2 e 20 mg/kg, especialmente 1 e 10 mg/kg de peso corporal.

A dose especial para cada paciente determinado depende no entanto de diversos factores, por exemplo da eficácia do composto utilizado particularmente, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, do custo, do instante e via de administração, da velocidade de eliminação, da composição de subsitâncias activas e da gravidade da doença em cada caso, como é sabido em terapia. É preferida a aplicação parentérica.

!i ϊ!A hipertensão e o hiperaldosteronismo associados à renina, ií j podem ser eficazmente tratados por administraçao de doses com|preendidas entre especialmente cerca de 1 e 300 mg e de preiferência entre 5 e 50 mg/kg de peso corporal. Para fins de diagnósticos os novos compostos podem de preferência ser administrados em dose individuais compreendidas entre cerca de 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal.

Todas as temperaturas referidas anteriormente e adiante são [expressas em grau °C. Nos exemplos que se seguem a expressão tratamento pós-reactivo corrente significa: se necessário [adiciona-se água, consoante a constituição do produto final : ajusta-se o pH para valores entre 2 e 8, extrai-se com acetato de etilo ou diclorometano, separam-se as fases, seca-se a [fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e [purifica-se por cromatografia através de silica-gel e/ou por jcristalização.

ií [í ií

I

Exemplo 1 ί

I

Uma mistura de 890 mg de 3S-hidroxi-4S-(4-dimetilaminobutiril-L-fenilalanil-glicil-amino)-5-ciclohexil-pentanoil-N-imi-(2,4-dinitrofenil)-L-histidina N-butilamida /~”4-dimetilaminobutiril-Phe-Gly-AHCP-( imi-DNP-His )-N-butilamida; obtida por reacção de ácido 4-dimetilaminobutírico com H-Phe-Gly-AHCP- (imi-DNP-His )-N-butilamida7 2 g de 2-mercaptoetanol, 20 ml de dimetilformamida e 20 ml de água é ajustada a pH 8, median te agitação, a 20°C, com solução aquosa de carbonato de sódio e agita-se 2 h a 20⁹C. Depois do tratamento pós-reactivo corrente obtém-se a 4-dimetilamino-butiril-Phe-Gly-AHCP-His-N-butilamida.

Exemplo 2

Dissolvem-se 10 g de 3S-CBZ-amino-4S-(4-dimetilamino-butiril-Phe-Gly-amino)-5-ciclohexil-pentanoil-Ile-AMPA (obtida por reacção de 4-dimetilaminobutiril-Phe-0H com 3S-CBZ-amino-4S-Gly-amino-5-ciclohexil-pentanoil-Ile-Aí.'PA) em 150 ml de etanol procede-se à hidrogenação com 5 g de paládio/carvão a 10 !%, a 20°C e a 1 bar até ao termo da absorção do hidrogénio, ifiltra-se, evapora-se e depois da purificação cromatográfica obtém-se 3S-amino-4S-(4-dimetilamino-butiril-Phe-Gly-amino)-5-ciclohexil-pentanoil-Ile-AMPA (”4-dimetilamino-butiril-Phe-Gly-DACP-Ile-AMPA).

Analogamente, a partir dos correspondentes derivados de CBZ, obtêm-se:

4-Morf olino-butiril-Phe-Gly-DACH-Ile-OMe

4-Pirrolidino-but ir il-Phe-Gly-DAMH-Ile-N^

4-Piperidino-butiril-Phe-Gly-DAPP-Ile-OEt.

Analogamente, a partir de 4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe -Gly-AHCP-(imi-BOM-His)amida, obtêm-se por hidrogenólise a

4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-His-NHg.

Exemplo 3

Uma solução de 1 g do derivado de di-BOC de 4-guanidino-pipe ridino-carbonil-Phe-pAla-AHCP-Ile-AMPA (obtida por reacção de N,N'-di-BOC-S-metil-isotioureia (pf. 121^0) com éster ben zílico de 4-amino-piperidinocarbonil-Phe ao éster benzílico de 4-(N,N’-di-BOC-guanidino)-piperidinocarbonil-Phe, hidroge nólise a 4-(N,N'-di-BOC-guanidino)-piperidinocarbonil-Phe-OH e condensação com H- ^Ala-AHCP-Ele-AMPA7 em 20 ml de ácido clorídrico 4N em dioxano, é agitada 30 min. a 20^0 e seguida mente é evaporada. Obtém-se 4-guanidino-piperidinocarbonil-Phe-^ Ala-AHCP-Ile-AMPA na forma do dicloridrato.

Analogamente, a partir dos correspondentes derivados de di-BOC ou tri-BOC, obtêm-se:

4-Guanidino-piperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

4-Guanidino-piperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

4-Guanidinopiperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA

4-G uanid in o-pi pe ri dino c arb oni1-Phe-Gly-AHC P-Le u-ADPA

4-Guanidino-piperidinocarbonil-Phe-βAla-AHCP-Ile-ADPA

4-Guanidino-piperidinocarbonil- Phe-^Ala-AHCP-Leu-AMPA

4-Guanidino-piperidinocarbonil- Phe- £>Ala-AHC P-Leu-ADPA

6-Guanidino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

6-Guanidino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

6-Guanidino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA

6-Guanidino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Leu-ADPA

6-Guanidino-hexanoil-Phe-pAla-AHCP-Ile-AMPA j 6-Guanidino-hexanoil-Phe-^Ala-AHCP-Ile-ADPA i

6-Guanidino-hexanoi1-Phe-βA1a-AHCΡ-Ieu-AMPA ι

ι6-Guanidina-hexanoil-Phe-^Ala-AHCP-leu-ADPA ί

6-Guanidino-hexanoil-Mal-Gly-AHCP-Ile-AMPA 6-Guanidino-hexanoil-Mal-Gly-AHCP-Ile-ADPA 6-G uani d i n o- he xano i 1- Mal-^A.1 a- AHC Ρ-11 e- AMPA 6-Guanidino-hexanoil-Aml-AAla-AHCP-Ile-ADPA.

i 6-amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile- (Ν-6-aminohexil-amida) i

j 6-amino-hexanoil-Phe-^Ala-AHCP-Ile-(Ν-6-aminohexil-amida) li ó-amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(Ν-6-guahidinohexil-amida)

6-amino-hexano il-Phe-f>Ala-AHCP-1 le- (Ν-6-g uanidinohexil-amida) ί

I i

Exemplo 4

Uma solução de 6,52 g de H-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA (ohtida por condensação de BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-OH com 4-amino-5-aminometil-2-metil-pirimidina a BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA e em seguida dissociação do grupo BOC) em 160 ml de dimetilformamida ié misturada com 1,01 g de N-metilmorfolina. Mediante agitaIção adicionam-se 2,31 g de ácido 6-BOC-amino-hexanóico, 1,35 g de HOBt e uma solução de 2,06 g de DCCI em 50 ml de diclorometano, agita-se 12 horas a 4°C, filtra-se para separar a diciclohexilureia precipitada e evapora-se o filtrado. Depois do tratamento pós-reactivo corrente obtém-se 6-BOC-aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, pf. 114°C.

Analogamente obtêm-se:

íiBOC- P) Ala-Phe-Gly-AHCP-Ile-NH₂ (BOC- /^Ala-Phe-Gly-AHCP-Ile-N-butilamida >;BOC— P) Ala-Phe-Gly-AHCP-Ile-N-pent ilamida BOC- Λ Ala-Phe-Gly-AHCP-Ile-N,N-dietilamida

BOC- >3 A la- Phe- Gly- AHCΡ-11 e- AMP A BOC- β Ala-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA BOC- />Ala-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA BOC- /Ula-Phe-Gly-AHCP-Leu-ADPA

BOC- $Ala-Phe- 6Ala-AHCP-Ile-AMPA BOC- y^Ala-Phe- β A la-AHCP-Ile-ADPA BOC- /3Ala-Phe- β A1 a-AHC P-Leu-AMP A : BOC- $ Ala-Phe- /3Ala-AHCP-Leu-ADPA j 4-BOC-aminobutiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA í 4-BOC-aminobutiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA 14-BOC-aminobut iril-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA !4-B0C-aminobutiril-Phe-Gly-AHCP-Leu-ADPA 4-BOC-aminobutiril-Phe- /3 Ala-AHCP-Ile-AMPA i

! 4-BOC-aminobut iril-Phe- /3 A la- AHCP-Ile-ADPA í 4-BOC-aminobut iril-Phe- /3Ala-AHCP-Leu-AMPA ; 4-B0C-aminobutiril-Phe-$ Ala-AHCP-Leu-ADPA i

í 4- B 0 C— am in o b ut i r i 1-M al- G1 y- A HC Ρ-11 e- AMP A (4-BOC-aminobutiril-Mal-Gly-AHCP-Ile- ADPA 4-BOC-aminob u tir i 1-Mal- /3 A1 a- AHC Ρ-11 e- AMPA 4-BOC-aminobutiril-Mal- /^Ala-AHCP-Ile-ADPA

—íj 5-BOC-aminopentanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

5-BOC-aminopentanoi1-Phe-G1y-AHCΡ-I1e_ADPA [5-BOC-aminopentanoil-Phe- f^Ala-AHCP-Ile-AMPA

5- BOC-aminopentanoil-Phe- βAla-AHCP-Ile-ADPA

6- BOC-aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-amida

6-BOC-aminohexanoil- /^Ala-Gly-AHCP-Ile-amida 6-BOC-aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA, pf. 170-171° 6-BOC-aminohexano il-Phe-Gly-AHC P-Le u-AMPA 6-B0C-aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-leu-ADPA 6-BOC-aminohexanoil-Phe- /3 Ala- AHCP-Ile- AMPA β-BOC-aminohexanoil-Phe- βAla-AHCP-Ile-ADPA 6-B0C-aminohexanoil-Phe- βAla-AHCP-leu-AMPA 6-B0C-aminohexanoil-Phe- ^Ala-AHCP-leu-ADPA

6-BOC- aminohexano il-Mal-Gly-AHCP-Ile-AMPA

6-BOC-aminohexanoil-Mal-Gly-AHCP-Ile-ADPA

6-B0C-aminohexanoil-Mal- fò Ala-AHCP-Ile-AMPA

6-BOC-aminohexanoil-Mal- β A la-AHCP-Ile-ADPA

6-BOC-aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(Ν-3-piridilmetil-amida), pf. 167-168°

6-B0C-aminohexanoil-Phe- Ala-AHCP-Ile-(Ν-3-piridilmetil-amida) j o-BOC-aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-m-aminometilbenzilaimida)

6-BOC-aminohexanoil-Phe- ΛAla-AHCP-Ile-(N-m-aminometilbenzi( ílamida)

6-BOC-aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-p-dimetilaminometil-benzilamida) ί

6-BOC-aminohexanoil-Phe- fi Ala-AHCP-Ile- (Ν-ρ- dime ti laminome til-benzilamida)

6-BOC-aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile- (N-5- tetrazolil-metilamida)

6-BOC-aminohexanoil-Phe- ^Ala-AHCP-Ile-(Ν-5-tetrazolilmetilamida)

6-BOC-aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile- (Ν-3-dimetilaminopropil amida)

6-BOC-aminohexanoil-Phe-βAla—AHCP-Ile-(Ν-3-dimetilaminopropilamida)

6-BOC-aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(Ν-2-sulfo-etilamida)

6- BOC-aminohexanoil-Phe-fi Ala-AHCP-Ile-(Ν-2-sulfo-etilamida)

3-/5-BOC-aminohexanoil-Phe7-propi onil-AHCP-Ile-AMPA

3- /6-BOC-aminohexanoil-Phe7-propionil-AHCP-Ile-ADPA

4- /6-EOC-aminohexanoil-Phe7-3-tiabutiril-AHCP-Ile-AMPA

4-/o-B OC-aminoh exan o i 1-Phe7-3-1 i ab u. tir i 1-AHC Ρ-11 e-ADPA

7- BOC-aminoheptanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

7-BOC-aminoheptanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

7-BOC-aminohept ano il-Phe-y3 A 3a· AHCP-Ile-AMPA

7- BOC-aminohept anoil-Phe-/oA3a-AHCP-Ile-ADPA

8- BOC-aminooctanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AlíPA, pf. 162°

8-B OC-ami η o o c t an o i 1-Phe-G1 y-AHC Ρ-11 e-ADPA

8-BOC-aminooctanoil-Phe-/3Ala-AHCP-Ile-Α11ΡΑ, pf. 203° (decomposição)

8-BOC-aminooctanoil-Phe- ^Ala-AHCP-Ile-ADPA

-í->

Dimetilaminoacetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA . I i’ 3-dimetilamino-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA í 4-Dimetilamino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

p.f. 198-199°; dicloridrato, pf. 131° (decomposição)

4-Dimetilamino-bu.tiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA, dicloridrato pf. 131°

4-Dimetilamino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-(p-sulfamoil-anilida) cloridrato, pf. 136-140°

4-Dimetilamino-bu.tiril-Phe-C-ly-AHCP-Leii-AMPA

4-Dimet ilamino-but iril-Phe-G-ly-AHCP-Leu-ADPA

42.dimetilamino-butiril-Phe- β Ala-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato p.f. 196° (decomposição) ; 4-Dimetilamino-butiril-Phe- y^Ala-AHCP-Ile-ADPA

4-Dimetilamino-butiril-Phe- ^Ala-AHCP-Leu-AMPA j 4-Dimetilamino-b utiri1-Phe-βAla-AHGP-Le u-ADPA jj 4-Bimetilaminobutiril-Mal-Gly-AHCP-Ile-ΑΚΡΑ ι

4- D ime t i1amiηob ut iri1-Mal-G1y-AHC Ρ-11e-ADPA ii 4-Dimetilaminobutiril-Kal /0 Ala-AHCP-Ile-AKPA t¹ Λ

I 4-Dimetilaminobutiril-Mal- /yAla-AHCP-Ile-ADPA íj 5-Dimetilamino-pentanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

Í| il

5- Dime t ilamino- pent anoil- Phe- Gly-AHCP-Ile- ADPA jí ; 5-Bime t ilamino-pent anoil-Phe-Gly-AHC P-Leu-AMPA ! 5-Dimetilamino-pentanoil-Phe-Gly-AHCP-Leu-ADPA jj 5-Dimetilamino-pentanoil-Phe- /^Ala-AHCP-Ile-AMPA : 5-Dimetilamino-pentanoil-Phe- y?Ala-AHCP-Ile-ADPA ! 5-Dimetilamino-pentanoil-Phe- $A la-AHC P-Leu-AMPA

5- Dimetilamino-pentanoil-Phe- β Ala-AHCP-Leu-ADPA

6- Dimetilamino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

6-Dimetilamino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

6- D ime t i 1 am in o- h exan o i 1- Phe- G ly- AHC P- L e u- AMP A

6- D i m e t i 1 am in o- he xan o i 1- Phe- G1 y- AHC P- Le u- ADP A

6-Dimetilamino-hexanoil-Phe- β Ala-AHCP-Ile-AMPA

6-Dime tilamino-hexanoil- Phe- β Ala-AHCP-Ile-ADPA

6-Dimetilamino-hexanoil-Phe- A la-AHCP-Leu-AMPA

6-Dimetilamino-hexanoil-Phe-/, Ala-AHCP-Leu-ADPA

3-/6- Dim e t i lamin o- hexan o i 1- Phe7 - pro pi onil- AHC P-11 e- AMPA

3- /6-Dimetilamino-hexanoil-Phe7-propionil-AHCP-Ile-ADPA

4- /6-Dimetilamino-hexanoil-Phe7-3-tiabutiril-AHCP-Ile-AMPA 4-/6-Dimetilamino-hexanoil-Phe7-3-tiabutiril-AHCP-Ile-ADPA

6-Dimetilamino-hexanoil-Mal-Gly-AHCP-Ile-AMPA

6-Dimet ilamino-hexano i1-Mal-Gly-AHCP-1le-ADPA

6-Dimetilamino-hexanoil-Mal-Ala-AHCP-Ile-AMPA

6- Dimetilamino-hexanoil-Mal- β Ala-AHCP-Ile-ADPA

7- Dimetilamino-heptanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

8- Dimetilamino-octanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA (4-Piperidil)-acetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 232° (4-Piperidil)-acetil-Phe-Gly-Ile-ADPA (4-Piperidil)-acetil-Phe-/2Ala-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato pf. 75°

(4-Piperidil)-acetil-Phe- β Ala-AHCP-Ile-ADPA j,^!Piperidinoace til-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA i!

Piperidinoacetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA t

íjPiperidinoacetil-Phe- /JAla-AHCP-Ile-AMPA

I

Piperidinoacetil-Phe- (3Ala-AHCP-Ile-ADPA j 3-Piperidino-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA ι

3-Piperidino-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA 3-Piperidino-propionil-Phe- /3Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 188° ^: 3-Piperidino-propionil-Phe- AAla-AHCP-Ile-ADPA ί 4-Pirrolidino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, i

; óleo

4- P i r r o 1 i d in o- h ut i r i 1- Phe-G1 y- AHC Ρ-11 e- ADPA | 4-Pirrolidino-butiril-Phe- β Ala-AHCP-Ile-AMPA i|4-Pirrolidino-butiril-Phe- QAla-AHCP-Ile-ADPA ij4-Piperidino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, ;p.f. 79° j 4-Piperidino-^butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA j4-Piperidino-butiril-Phe-/3Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 199°

I

4- Piperidino -butiril-Phe- fikla-AHCP-Ile-ADPA

I

5- Pirrolidino-pentanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato ! óleo :5-Pirrolidino-pentanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA ι 5-Pirrolidino-pentanoil-Phe-/3 Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 231°

5-Pirrolidino-pent ano il-Phe- /¾ la-AHCP-Ile-ADPA

5-Piperidino-pentanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 62°

5-Piperidino-pentanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

5-Piperidino-Pentanoil-Ph.e- $ Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 202°

5- Piperidino-pentanoil-Phe- β Ala-AHCP-Ile-ADPA

6- CBZ- amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA õ-CBZ-amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA, pf. 167-168° (decomposição)

6-CBZ-amino-hexanoil-Phe- /^Ala-AHCP-Ile-AMPA

6-CBZ-amino-hexanoil-Phe- Ala-AHCP-Ile-ADPA

2-CBZ-amino- 2-metil- propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, pf. 128°

2-CBZ-amino-2-me til- propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile- ADPA

2-CBZ-amino-2-metil-propionil-Phe- β Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 191-192°

2-CBZ-amino-2-metil-propionil-Phe- βAla-AHCP-Ile-ADPA

2-CBZ-amino-2-metil-propionil-Mal-Gly-AHCP-Ile-AMPA, pf. 185-186°

2-CBZ-amino-2-metil-propionil-Mal-Gly-AHCP-Ile-ADPA

2-CBZ-amino-2-metil-propionil-Mal- Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 191-192°

2-CBZ-amino-2-metil-propionil-Mal- βΑ la-AHCP-Ile-ADPA.

Exemplo 5

Analogamente ao exemplo 4, partindo-se de 4-BOC-amino-piperidino-carbonil-Phe-OH (pf. 158-159°) e H- $Ala-AHCP-Ile-AMPA (que se obtém a partir de BOC- /^Ala-AHCP-Ile-AMPA (pf. 16342 / ;

^{11 f} :

I ^z * Λ . - -¼ -“·< ,a !' , _s ií-J '' * ' ' j-164⁰)) obtém-se o 4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe- (3Ala

-AHCP-Ile-AMPA, ponto de fusão 185°C (decomposição). Analogamento obtêm-se:

í3,6-Dioxaheptanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, pf. 130° /obtido através de BOC-Gly-AHCP-Ile-AMPA (pf. 151°) e H-Gly-AHC Ρ-11 e-AMPA7 _; 3,6-Dioxaheptanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA ί 3,6-Dioxaheptanoil-Phe- Ala-AHCP-Ile-AMPA i

li 3,o-Dioxaheptanoil-Phe- /3Ala-AHCP-Ile-ADPA

3,6,9-Trioxadecanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, pf. 110°; clori drato pf. 85° , 3,o,9-Trioxadecanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA i 3,6,9-Trioxadecanoil-Phe- β A la- AHCP-Ile-AMPA j

ι 3,6,9-Trioxadecanoil-Phe- /^Ala-AHCP-Ile-ADPA ί' 4- BOC- amino- piperidino carboni 1- Phe-Gly- AHCP-1 le- AMPA, [pf. 152-153°

4-BOC-amino-piperid ino c arbonil-Phe-Gly-AHC Ρ-11e-ADPA

4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA '4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Leu-ADPA i 4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA i!

[ 4-B0C-amino-piperidinocarbonil-Phe- /^Ala-AHCP-Ile-ADPA, .pf. 173-174° ;[ 4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe- pAla-AHCP-Ile- (N-2piridilmetilamida)

4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe- ^3Ala-AHCP-Ile- (Ν-3-piri dilmetilamida) pf. 145° ί4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe-y^Ala-AHCP-Leu-AMPA, (pf. 181-182°

.. r - _ f

i •í 4-BOC-amino-piperidlnocarbon.il·-Phe- Λ Ala-AHCP-Leu-ADPA j 4-BOC-amino-piperidino carbonil-Phe-Gly-AHCH-Ile-ΑΚΡΑ ι

4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe-Sta-Ile-AMPA

4-BOC-amino-piperidino carboni 1-Phe-AHPP-Ile-AMPA

4-Dimetilamino-piperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, pf. 124-125°

4-Dimetilamino-piperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

4-Dimetilamino-piperidino-carbonil-Phe- fcAla-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 261° (decomposição)

4-Dimetilamino-piperidinocarbonil-Phe- fc Ala-AHCP-Ile-ADPA !4-Etoxicarbonil-piperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

4-Etoxicarbonil-piperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA ! 4-Etoxicarbonil-piperidinocarbonil-Phe- /? Ala-AHCP-Ile-AMPA, ίpf. 132-133° ¹4-Etoxicarbonil-piperidinocarbonil-Phe- βAla-AHCP-Ile-ADPA iN-(Etoxicarbonilmetil)-carbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA !

'N-(Etoxicarbonilmetil)-carbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA [

íN-(Etoxicarbonilmetil)-carbamoil-Phe-fc Ala-AHCP-Ile-AMPA ijN-(Etoxicarbonilmetil)-carbamoil-Phe- /^Ala-AHCP-Ile-ADPA iN-(4-Metoxicarbonilbutil)-carbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA ! N-(4-Metoxicarbonilbutil)-carbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

Ii

IN-(4-Metoxicarbonilbutil)-carbamoil-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA u

•ί N- (4-Met oxicarbonilbutil)-carbamoil-Phei í

I

E- (o-Metoxicarbonilhexil)-carbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

N-(6-Metoxicarbonilhexil)-carbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA IN- (6-Metoxicarbonilhexil)-carbamoil-Phe- Ala-AHCP-Ile-AMPA /0 A la- AHCP-1 le- ADPA ? A

N- (6-Metoxicarbonilhexil)-carbamoil-Phe- /3Ala-AHCP-Ile-ADPA.

Exemplo 6

Analogamente ao exemplo 4, por condensação de 6-metoxicarbonil-hexanoil-Phe-Gly-OH com H-AHCP-Ile-ADPA, o^tém-se o o-metoxicarbonil-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA, ponto de fusão 176-177°C.

Analogamente obtêm-se

3-Metoxicarbonil-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

3-Metoxicarbonil-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

3-Metoxicarbonil-propionil-Phe- Ala-AHCP-Ile-AMPA

3- Metoxicarbonil-propionil-Phe- /3Ala-AHCP-Ile-ADPA

4- Etoxicarbonil-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

4-Etoxicarbonil-butirll-Phe-Gly-AHCP-Ile-ΑΕΡΑ

4-Etoxicarbonil-butiril-Phe- /9Ala-AHCP-Ile-AMPA í

I

4- Etoxicarbonil-butiril-Phe- A la-AHCP-Ile-ADPA j !

5- Et oxicarboni1-pentano il-Phe-Cly-AHCP-1le-AMPA

5-E t oxi c arb oni1-pent an o i1-Phe-Gly-AHC Ρ-1le-ADPA

5-Et oxicarbonil-pentanoil-Phe- /?Ala- AHCP- Ile- AMPA

5- Etoxicarbonil-Pentanoil-Phe- /?A la-AHCP-Ile-ADPA

6- Metoxicarbonil-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, pf. 88-89° β-Me toxicarbonil-hexano il-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA

6-Me t oxi carboni1-hexano i1-Phe-Gly-AHC P-Le u-ADPA ó-Metoxicarbonil-hexanoil-Phe- fiAla-AHCP-Ile-AMPA I

ii β-Metoxicarbonil-hexanoil-Phe- ft Ala-AHCP-Ile-ADPA

6-Metoxicarbonil-hexanoil-Phe- ftAla-AHC P-Leu-AMPA j ' ί ί 6-Metoxicarbonil-hexanoil-Phe- ft Ala-AHCP-Leu-ADPA ;

: I !

! 4-CBZ-amino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA i

4- CBZ-amino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA I í 4-CBZ-amin.o-butiril-Phe- β Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 210-211°

I ίί 4-CBZ-amino-butiril-Phe- β Ala-AHCP-Ile-ABPA í

í í 5- C Β Z- amin o- p en t an o i 1- Phe- G1 y- AHC Ρ-11 e- AMPA ι

5- CBZ-amino-pentanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

5-CBZ-amino-pentanoil-Phe- ft Ala-AHCP-Ile-AMPA

5- CBZ-amino-pentanoil-Phe- ^Ala-AHCP-Ile-ADPA

6- CBZ-amino-hexanoil-Mal-Gly-AHCP-Ile-AMPA, pf. 179-180° j

I

6-CBZ-amino-hexanoil-Mal-Gly-AHCP-Ile-ADPA, pf. 186-187° j

6-CBZ-amino-hexano il-Mal-^Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 208-209° ·

I

6-CBZ-amino-hexanoil-Mal-y9Ala-AHCP-Ile-ADPA, pf. 244° (decomposição) ί 6-N ’-Cianog uanidino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

Í!

6-N'-Cianoguanidino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

6-N '-Cianoguanidino-hexanoil-Phe- /5Ala-AHCP-Ile-AMPA ι

I 6-N'-Cianoguanidino-hexanoil-Phe- /^-la-AHCP-Ile-ADPA ί 3-Benziloxisulfonil-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA ί

3-Benziloxisulfonil-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

3-Benziloxisulfonil-propionil-Phe- β Ala-AHCP-Ile-AMPA ! 3-Benziloxisulfonil-propionil-Phe- βAla-AHCP-Ile-ADPA •3

Μ /ί ί2S-Isopropil-4S-hidroxi-5S-(4-BOC-amino-piperidinocarbonili í-Phe-Gly-amino)-7-metil-octanoil-Ile-AMPA ' 2S-Isopropil-4S-hidroxi-5S- (4-30G-amino-piperidinoca.rbonilI :-Phe-Gly-amino)-7-metil-octanoil-Ile-ALPA !

!2S-1s opropil-4S-hidroxi-5S-(4-BOC-amino-piperid ino carbonil-Phe- |2>Ala-amino)-7-metil-octanoil-Ile-AMPA, pf. 199-200°

2S-Isopropil-4S-hidroxi-5S-(4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe- βAla-amino)-7-metil-octanoil-Ile-ALPA.

| Exemplo 7

Analogamente ao exemplo 4, por condensação de 8-BOC-amino-octanoil-Phe-Gly-AHCP-OH com H-Ile-(p-sulfamoilanilida) obtém -se a 8-BOC-amino-octanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(p-sulfamoilanilijda), pf. 154-157°C.

!

Analogamente obtêm-se 1

I ί4-BOC-amino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-(p-sulfamoilanilida)

I

4-BOC- amino- butiril-Phe-Gly-AHCP-Leu- (p-sulfamoilanilida)

I

4-BOC-amino-butirii-Phe- ^Aia-AHCP-Ile-(p-sulfamoilanilida)

4- BOC-amino-butiril-Phe- ^Ala-AHOP-Leu-(p-sulfamoilanilida) ι 5-BOC-amino-pentanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile- (p-sulfamoilanilida)

I 5-BOC-amino-pentanoil-Phe-Gly-AHCP-Leu-(p-sulfamoilanilida) ι

5- BOC-amino-pentanoil-Phe- AAla-AHCP-Ile- (p-sulfamoilanilida) 5-BOC-amino-pentanoil-Phe- pAla-AHCP-Leu- (j>-sulfamoilanilida)

6- BOC-amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCr-Ile-(p-sulfamoilanilida), í pf. 158-161° ί 6-BOC-amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Leu-(p-sulfamoilanilida) i

j 6-BOC-amino-hexanoil-Phe-β Aia-AHOP-Leu-(p-sulfamoilanilida) j 6-BOC-amino-hexanoil-Phe-pAla-AHCP-Leu-Çp-sulfamoilnilida) í7-BOC-amino-heptanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(p-sulfamoilanilida)

7- BOC-amino-hept anoil-Phe-Gly-AHCP-leu- (p-sulfamoilanilida)

7-BOC-amino-heptanoil-Phe- 6 Ala-AHCP-Ile-(p-sulfamoilanilida)

7-BOC-amino-heptanoil-Phe- AAla-AHCP-Leu-(p-sulfamoilanilida)

8-B0C- amino- oc t anoil- Phe- Gly- AHCP-Le u- (p-sulfamoilanilida)

8-BOC-amino-octanoil-Phe- / Ala-AHCP-Ile- (p-sulfamoilanilida)

8-BOC-amino-octanoil-Phe- Ala-AHCP-Leu- (p-sulfamoilanilida)

4-Dime tilamino-but ir il-Phe- Gly- AHCP-Abu-AMPA

4-1) imet ilamino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ala-AMPA 4-Dimetilamino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Cal-AMPA 4-limetilamino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Met-ΑΚΡΑ ι 4-Dimetilamino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Nle-AMPA i 4-Dimetilamino-but ir il-Phe-Gly-AHCP-Nva-AMPA 4-Dimetilamino-butiril- Phe-Gly-AHCP-Phe-AMPA 4-Dimetilamino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Trp-AMPA 4-Dime ti lamino-but iril-Phe-Gly-AHCP-Tyr-AMPA 4-Dimetilamino-bu±iril-Phe-Gly-AHCP-Vai-AMPA.

Exemplo 8 i

Analogamente ao exemplo 4, partindo-se de 6-BOC-aminohexanoilí -Phe-Gly-AHCP-Ile-OH e H-Ala—AMPA, obtém-se o 6-BOC-aminohexano i1-Phe-Gly-AHCP-Ile-Ala- AMPA· ί

Exemplo 9

Analogamente ao exemplo 4, a partir de 6-CBZ-amino-hexanoili ;

-Phe-φ Ala-AHCP—Ile-OH e de 4—amino-5-aminometil-2-metil-pirimidina, obtém-se a 6—CBZ—amino—hexanoil-Phe-^ Ala-AHCP—Ile—AMPA, pf. 200-201^eC.

|Analogamente obtêm-se:

4—Metil—piperidino— carbonil—Phe— fò Ala-AHCP—Ile—AMPA

4-Hidroxi-piperidino-carbonil-Phe—Ala-AHCP-Ile-AMPA, cloridrato pf. 176^e (decomposição) j 4—Metilamino—piperidino—carbonil—Phe—^3 Ala^-AHCP—Ile—AMPA

4—Acetamido—piperidino—carbonil—Phe—/3 Ala—AHCP—Ile—AMPA, pf. 183-187²

4-POA—amino—piperi dino—carbonil—Phe—/3 Ala^-AHCP—Ile—AMPA

4—(2—Hidroxietil)-piperazino—carbonil—Phe-/9 Ala—AHCP—Ile—AMPA

4-Carbamoil-piperidino-carbonil-Phe-/3 Ala-AHCP-Ile-AMPA

Cloreto de 4—(2—Trimetilamónio—etil)—piperazino—carbonil—Pheβ Ala-AHCP-Ile-AMPA.

Exemplo 10

I ‘Uma solução de 1,56 g de isoeianato de 5—dimetilaminopentilo em 16 ml de tetrahidrofurano é adicionada gota a gota, metian [te agitação, a 20²C, a uma solução de 6,52 g de H-Phe-Gly49 }' ^{!f r}' ff·/'

Ν ιΐ

AHCP-Ile-AMPA em 65 ml de tetrahidrofurano. Agita-se ainda 3 (horas a 20^0, procede-se ao tratamento corrente e obtém-se j' N- (5-dimetilaminopentil)-carbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA.

Analogamente, e utilizando os isocianatos correspondentes, obtêm-se:

j N-(2-Dimetilaminoetil)-carbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA jN-(2-Dimetilaminoetil)-carbamoil-Phe- β Ala-AHCP-Ile-AMPA

I }N-(3-Dimetilaminopropil)-carbamóil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA !

iN-(3-Dimetilaminopropil)-carbamoil-Phe-β Ala-AHCP-Ile-AMPA i|N- (5-Dimetilaminopentil)-carbamoil-Phe- Ala-AHCP-Ile-AMPA, •pf. 184-185° ji N- (5-Dimetilaminopent il)-carbamoil-Mal-Gly- AHCP-Ile- AMPA í N-(5-Dimetilaminopentil)-carbamoil-Mal- ^Ala-AHCP-Ile-AMPA ί 3-/ϊϊ- (5-Dimetilaminopentil)-carbamoil-Phe7-propionil-AHCPj|-Ile-AMPA ΐί 4-/N- (5-Dimetilaminopentil)-carbamoil-Phe7-3-tiabutiril-AHCPΐ—IIe—AMPA.

. I (Exemplo 11 il ijUma solução de 1 g de 4-B0C-amino-piperidinocarbonil-Phe-^?Ala i-AHCP-Ile-AMPA /obtido por reacção de BOC-AHCP-Ile-AMPA (pf. 'Í218-22O°C) com HCl/dioxano e H-AHCP-Ile-AMPA e reacção com :j 4-B0C-amino-piperidinocarbonil-Phe-$Ala-0H7 ^em 20 ml de áciI (do clorídrico 4N em dioxano, é agitada 30 minutos a 20^0 e Jem seguida é evaporada. Obtém-se 4-aminopiperidinocarboniljí-Phe-/^Ala-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 229°C (decomposi(ção). 2/3-citrato, pf. 172°C (Analogamente, partindo-se dos correspondentes derivados de BOC, obtêm-se:

Η- β Ala-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA H- ^Ala-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA Η- β Ala- Phe-Gly- AHC P- Le u- AMPA Η- β,Ala-Phe-Gly-AHCP-Leu-ALPA

Η- βAla-Phe-β Ala-AHCP-Ile-AMPA H- ft Ala-Phe- /}>Ala-AHCP-Ile-ADPA Η- β Ala-Phe- β Ala-AHCP-leu- AMPA Η- β Ala-Phe- β Ala-AHCP-Leu-ALPA

4-Aminobutiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 215° (decomposição)

4-Aminobutiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

4-Aminobutiril-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA

4-Aminobutiril- Phe-Gly-AHCP-Leu-ADPA

4-Aminobutiril-Phe- βAla-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrat pf. 199° (decomposição)

4-Aminobutiril-Phe- βAla-AHCP-Ile-ADPA 4- Ami η o b u t i r i 1- Phe- β A1 a- AHC P- Le u- AMPA |4-Aminobutiril-Phe- βAla-AHCP-Leu-ADPA

4- Amiη o b u t i r i 1- Ma 1- G1 y- AHC Ρ-11 e- AMPA

4-Aminobutiril-Mal- Gly- AHCP-Ile- ADPA

4-Aminobutiril-Mal-/3Ala-AHCP-Ile-AMPA

4- Am in o b u t i r i 1- Mal- ^A la- AHCP-Ile-ADPA

5- Aminopentanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

5-Aminopentanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

5-Aminopent ano il-The-AAla-AHCP-Ile-AMPA

5- Aminopent ano i1-Phe- β Ala-AHC Ρ-1le-ADPA

6- Aminohexano i1-Phe-Gly-AHC Ρ-1le-amida

6-Aminohexanoil-Phe- βAla-AHCP-IIe-amida

6-Aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 180° (decomposição)

6-Aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA, pf. 193-194°;

dicloridrato, pf. 106-107°

6-Am inohe xano i1-Phe-Gly-AHC P-Le u-AMPA

6-Aminohexano i1-Phe-Gly-AHC F-Le u-ADPA

6-Aminohexanoil-Phe-(3 Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 203° (decomposição); dicloridrato, pf. 206° (decomposição) 6-Aminohexanoil-Phe- /3 A la-AHCP-Ile-ADPA 6-Aminohexanoil-Phe- β A1 a- AHC P- L e u-AMPA 6-Aminohexanoil-Phe- $ Ala- AHCP-Leu- ADPA

6-Aminohexanóil-Mal-C-ly-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato pf. 201-202°

6-Aminohexanoil-Mal-Gly-AHCP-Ile-ADPA, dicloridrato, pf. 197-198°

6-Aminohexanoil-Mal- ft Ala-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 192-193°

6-Aminohexanoil-Mal- foAla-AHCP-Ile-ADPA

6-Aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-3-piridilmetilamida) dicloridrato, pf. 104° (decomposição)

6-Aminohexanoil-Phe- /3 Ala-AHCP-Ile- (N-3-piridilmetilamida)

6-Aminohexano il-Phe-C-ly-AHCP-Ile-(N-m-aminometil-benzilamida)

6-Aminohexanoil-Phe-fiAla-AHCP-Ile-(N-m-aminometil-benzilamida)

j 6-Aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-p-dimetilaminometilbenzilamida)

6-Amhohexanoil-Phe-p Ala-AHCP-Ile-(N-p-dimetilaminometilbenzilamida)

6-Aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(Ν-5-tetrazolilmetilamida) β-Aminohexanoil-Phe-ft Ala-AHCP-Ile-(Ν-5-tetrazolilmetilamida)

6-Aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(Ν-3-dimetilaminopropilamida)

6-Aminohexanoil-Phe- βAla-AHCP-Ile-(Ν-3-dimetilaminopropilamida)

6-Aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(Ν-2-sulfo-etilamida)

6- Aminohexanoil-Phe- βAla-AHCP-Ile-(Ν-2-sulf o-et ilamida)

3-/6-Aminohexanoil-Phe7-propionil-AHCP-Ile-AMPA

3- /6-Amin ohexano i1-Phe7~ propi oni1-AHC Ρ-11e-ADPA

4- /6-Amin oh exano i1-Phe7- 3-1 iab ut i r i 1-AHC Ρ-11e-AMPA

4-/6-Àminohexanoil-Phe7-3-tiabutiri1-AHCP-Ile-ADPA

7- Aminoheptanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA t

7-Aminohe pt an o i1-Phe-Gly-AHC Ρ-11e-ADPA

7-Aminoheptanoil-Phe-β Ala-AHCP-Ile-AMPA

7- Aminoheptanoil-Phe-βAla-AHCP-Ile-ADPA

8- Aminooctanoil-Phe-Gly-AHCP-AMPA, dicloridrato pf. 165°

8-Aminooctanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

8-Aminooctanoil-Phe-^ Ala-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato pf. 165° (decomposição

8-Aminooctanoil-Phe- Λ Ala-AHCP-Ile-ADPA

' 4-Amino-piperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA idicloridrato, pf. 160-161° i4-Amino-piperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

4-Amino-piperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA

4-Amino-piperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Leu-ADPA

4-Amino-piperidinocarbonil-Phe- β Ala-AHCP-ΙΓ le-AMPA

4-Amino-piperidinocarbonil-Phe- /^Ala-AHCP-Ile-ADPA, dicloridrato, pf. 159-160°

4-Amino-piperidinocarbonil-Phe- /}Ala-AHCP-Ile- (Ν-2-piridilmetilamida)

4-Amino-piperidinocarbonil-Phe- />>Ala-AHCP-Ile-(Ν-3-piridilmetilamida), dicloridrato, pf. 176-177°

4-Amino-piperidinocarbonil-Phe- /^Ala-AHCP-Leu-AMPA, dicloridrato, pf. 280° (decomposição) 4-Amino-piperidinocarbonil-Phe- (^Ala-AHCP-Leu-ADPA 4-Amino-piperidinocarbonil- Phe-Gly-AHCK-Ile-AMPA 4-Amino-piperidinocarbonil-Phe-Gly-Sta-Ile-AMPA 4-Amino-piperidino carbonil-?he-Gly_AHPP-Ile-AMPA |2S-Isopropil-4S-hidroxi-5S-(4-amino-piperidinocarbonil-Phe: - Gly-amino)-7-metil-octanoil-Ile-AMPA

2S-Isopropil-4S-hidroxi-5S-(4-amino-piperidinocarbonil-Phe-Gly-amino )-7-metil-octanoil-Ile-ADPA

2S-Isopropil-4S-hidroxi-5S- (4-amino-piperidinocarbonil-Phe-βAla-amino)-7-metil-octanoil-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 182-183°

2S-Isopropil-4S-hidroxi-5S-(4-amino-piperidinocarbonil-Phe- (bAla-amino)-7-metil-octanoil-Ile-ADPA

4-Amino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile- (p-sulfamoilanilida)

4-Amino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Leu- (p-sulfamoilanilida) 4-Amino-butiril-Phe- í} Ala-AHCP-Ile- (p-sulfamoilanilida)

4- Amino-butiril-Phe- Ala-AHCP-Leu-(p-sulfamoilanilida)

5- Amino-pentanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(p-sulfamoilanilida)

5-Amino-pentanoil-Phe-Gly-AHCP-leu- (p-sulfamoilanilida)

5-Amino-pentanoil-Phe- /5 Ala-AHCP-Ile-(p-sulfamoilanilida)

5- Amino-pentanoil-Phe- Ala-AHCP-Leu-(p-sulfamoilanilida)

6- Amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(p-sulfamoilanilida) dicloridrato, pf. 98°

6-Amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Leu- (p-sulfamoilanilida)

6-amino-hexanoil-Phe-Ala-AHCP-Ile-(p-sulfamoilanilida)

6- Amino-hexanoil-Phe- ^Ala-AHCP-Leu- (p-sulfamoilanilida)

7- Amino-heptanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(p-sulfamoilanilida)

7-Amino-heptanoil-Phe-Gly-AHCP-Leu- (p-sulfamoilanilida)

7-Amino-heptanoil-Phe- Ala-AHCP-Ile-(p-sulfamoilanilida)

7- Amino-heptanoil-Phe- β Ala- AHCP-Leu- (p-sulfamoilanilida)

8- Amino-octanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(p-sulfamoilanilida), dicloridrato, pf. 102°

8-Amino-octanoil-Phe-Gly-AHCP-Leu- (p-sulfamoil-anilida)

8-Amino-octanoil-Phe-Ala-AHCP-Ile-(p-sulfamoilanilida) S— Amino-octanoil-Phe- /^Ala-AHCP-Leu-(p-sulfamoilanilida) .

Exemplo 12

Uma mistura de 1 g de 6-metoxicarbonil-h.exanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA, 50 ml de dioxano e 20 ml de soda cáustica aquosa 2N é agitada 3 h a 20²C. Depois do tratamento pós-reactivo corrente obtém-se 6-carboxi-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA, pf. 17O-171⁹C.

Analogamente, por saponificação, obtêm-se:

3-Carboxi-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA 3-Carboxi-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA 3-Carboxi-propionil-Phe- /? Ala-AHCP-Ile-AMPA

3- Carboxi-propionil-Phe- fiAla-AHCP-Ile-ADPA

4- Carboxi-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

4-Carboxi-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA i

j 4-Carboxi-butiril-Phe- β Ala-AHCP-Ile-AMPA

4- Carboxi-butiril-Phe- β, A la-AHCP-Ile-ADPA

5- Carb oxi-pent ano i1-Phe-G1y-AHC Ρ-11e-AMPA 5-Carboxi-pentanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA 5-Carboxi-pent anoil-Phe- (3> A la-AHCP-Ile-AMPA !

5- Carboxi-pentanoil-Phe- fiAla-AHCP-Ile-ADPA ο-Carboxi-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, pf. 185-186° (decomposição); cloridrato, pf. 162° (decomposição)

6- Carb oxi-hexanoil-Phe-Gly-AHC P-Leu-AMPA

6-Carboxi-hexanoil- Phe-Gly-AHC P-Leu-ADPA

I 6-Carboxi-hexanoil-Phe-β Ala-AHCP-Ile-AMPA

6-Carboxi-hexanoil-Phe- fi Ala-AHCP-Ile-ADPA tr ! i c <

6-Carboxi-hexanoil-Phe- β Ala-AHCP-Leu-AMPA 6-Carboxi-hexanoil-Phe- β A la-AHCP-Leu-ADPA

4-Carboxi-piperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

4-Carboxi-piperidinocarbnnil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

4-Carboxi-piperidinocarbonil-Phe-fa Ala-AHCP-Ile-AMPA, cloridrato, pf. 212° (decomposição)

4-Carboxi-piperidinocarbonil-Phe-β Ala-AHCP-Ile-ADPA

N-(Carboximetil)-carbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA N-(Carboximetil)-carbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA N-(Carboximetil)-carbamoil-Phe-^Ala-AHCP-Ile-AMPA N-(Carboximetil)-carbamoil-Phe- Ala-AHCP-Ile-ADPA

N-(4-carboxibutil)-carbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

N-(4-Carboxibutil)-carbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

K- (4-Carboxibutil)-carbamoil-?he- /3 Ala-AHCP-Ile-AMPA

N-(4-Carboxibutil)-carbamoil-Phe- βAla-AHCP-Ile-ADPA | H-(6-Carboxihexil)-carbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA i ! Ií- (6-Carboxihexil)-carbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA | N-(6-Carboxihexil)-carbamoil-Phe-Ala-AHCP-Ile-AMPA N- (6-Carboxihexil)-carbamoil-Phe-A la-AHCP-Ile-ADPA.

Exemplo 13

Analogamente ao exemplo 2, partindo-se de 6-CBZ-amino-hexanoil-Phe-β Ala-AHCP-Ile-AMPA, obtém-se por hidrogenólise o 6-amino-hexanoil-Phe-β Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 203-C (decomposição ).

Analogamente, por hidrogenólise dos correspondentes derivados de CBZ, obtêm-se:

2-Amino-2-metil-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA

2-Amino-2-metil-propioni1-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA

2-Amino-2-metil-propionil-Phe-Ala-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 212°

2-Amino-2-me til-propionil-Phe- /¾ Ala-AHCP-Ile-ADPA

2-Amino-2-metil-propionil-Mal-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 118° (decomposição)

2-Amino-2-met i1-propi onil-Mal-Gly-AHCP-Ile-ADPA

2-Amlno-2-metil-propionil-Mal- β Ala-AHCP-Ile-AMPA

2-Amino-2-metil-propionil-Mal- βAla-AHCP-Ile-ADPA.

Exemplo 14

Analogamente ao exemplo 2, a partir de 3-benziloxisulfonil-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, obtém-se por hidrogenólise o 3-sulfo-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA.

Analogamente, por hidrogenólise dos correspondentes ésteres benzílicos, obtêm-se:

/1 • ί // e

2Λ.

3-Suifo-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA íj 3-Su.lf o-propionil-Phe- β A la-AHC Ρ-II e-AMPA i 3-Sulf o-propionil-Phe- β Ala-AHCP-Ile-ADPA.

Exemplo 15 í

a) Analogamente ao exemplo 4, a partir de 4-dimetilamino-butiril-Phe-Gly-OH e 3-oxo-4S-amino-5-ciclohexil-pentanoil-Ile-AMPA, obtém-se o 3-oxo-4S- (4-dimetilamino-but iril-Phe-Gly-amho)-5-cic lohexil-pent anoil-Ile-AMPA:

b) Uma solução de 1 g da ceto-amida anterior em 25 ml de metanol é hidrogenada com 0,1 g de paládio-carvão a 10 %, a 202C e a 1 bar, até à absorção total de hidrogénio. Depois da filtração e evaporação obtár -se uma mistura de 3R e 3S-hidroxi-4S-(4-dimetilamino-but iril-Phe-Gly-amino )-5-ciclohexil-pentanoil-Ile-AMPA.

t ι

Exemplo 16

Uma solução de 763 mg de 3-oxo-4S-(4-dimetilaminobutiril-Phe-Gly-amino)-5-ciclohexilpentanoil-Ile-AMPA e 1,43 g de carbonato de sódio decahidratado em 5 ml de metanol e 5 ml de j água, é misturada com 70 mg de cloridrato de hidroxilamina e i é agitada 14 h a 20²C. A oxima precipitada é separada por filί í | tração, seca, dissolvida em 10 ml de metanol e hidrogenada !

ί com 0,5 g de Raney-níquel a 20^0 e a 5 bar. Filtra-se para j remover o catalisador, evapora-se o filtrado, separa-se a mis-!· tura obtida em silica-gel e obtém-se 3S-amino-4S-(4-dimetilamiI

no-butiril-Phe-C-ly-amino)-5-ciclohexil-pent anoil-Ile-AMPA j ( 4-dimetilaminobu.tiril-Phe-Gly-DACP-Ile-AMPA) ; além deste ίobtém-se o epímero em 3R-amino.

i

J’

Exemplo 17

I |Analogamente ao exemplo 4 obtém-se:

l-Metil-4-piperidinil-carbonil-Phe-Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 187-189°

4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe- /^Ala-Sta-Ile-AMPA, pf. 151-152°

6-BOC-amino-hexanoil-N-Me-Mal-Gly-AHCP-Ile-AMPA, pf. 100° (decomposição)

4-B0C-amino-piperidino-carbonil-Phe- / Ala-AHCP-Gly-AMPA, ί pf. 181° (decomposição | 3-(l-Metil-2-piperidil)-propionil-Phe- βAla-AHCP-Ile-AMPA, pf. 202°

3- (l-Metil-2-piperidil)-propionil-Phe-Cly-AHCP-Ile-AMPA,

I óleo

4- (l-Metil-2-piperidil)-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, Diacetato, óleo ι 4-(l-Metil-2-piperidil)-butiril-Phe-/ Ala-AHCP-Ile-AMPA, Diacetato, pf. 206° i

4-B0C-amino-piperidinocarbonil-Phe- y^Ala-AHCP-Ala-AMPA, pf. 181-182°

Pirrolidinocarbonil-Phe- /bAla-AHCP-Ile-AMPA, cloridrato, pf. 136-137° í Morfolinocarbonil-Phe- ^>-4.1a-AHCP-Ile-AMPA, cloridrato, í pf. 157-158° •J í

i

I £ fi ./ !

4-E0C-amino-piperidinocarboni 1-Mal-Gly- AHCP- Ile- AI.íPA, pf. 193-194°

Piperidinocarbonil-Phe-β Ala-AHCP-Ile-AMPA, cloridrato, pf. 140-141°

4-BOC-amino-piperidinoacetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, pf. 135° 4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe- β Ala-AHCP- Nle-AMPA , pf. 145-146°

3- BOC-amino-3-metil-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, pf. 102° (decomposição)

4- BOC-amino-piperidinocarbonil-Leu.- β Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 183° (decomposição)

3- BOC-amino-3-metil-bu.tiril-Phe-Gly-AHCP-Ile- (N-3-piridil-metil-amida), pf. 90° (decomposição)

4- Metilsulfonamido-piperidinocarbonil-Phe-β Ala-AHCP-Ile-AMPA, cloridrato, pf. 159-160°

4-(3-Hidroxipropil)-piperazinocarbonil-Phe- βAla-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 182° (decomposição)

4-BOC-piperazinocarbonil-Phe-/3 Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 140141°

4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe- β Ala-AHCP-Ile-amino-acetato de benzilo

3- (4-BOC-amino-piperidino carbonil-Phe-/3 Ala-AHCP-Ile-amino )-propionato de benzilo

4- (4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe- Ala-AHCP-Ile-amino)-butirato de benzilo

5- (4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe- βAla-AHCP-Ile-amino)-pentanoato de benzilo, pf. 102-103°

6- (4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe-ft Ala-AHCP-Ile-amino)-hexanoato de benzilo, pf. 110-111° 4-Formamido-piperdinocarbonil-Phe-β Ala-AHCP-Ile-AMPA 4-lrif luorac et amido-piperidino carbonil-Phe-/^ Ala-AHCP-Ile-AMP/

4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe- β Ala-AHCP-D-Ile-AMPA, pf. 164-165°

4-BOC-amino-pi peridinocarbonil-Mal-β Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 183-184°

3- (4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe-amino)-3-metil-butiril-AHCP-Ile-AMPA, pf. 136-137°

4- BOC-amino-piperidinocarbonil-B-Phe- β A la- AHCP-Ile- AMPA, pf. 140-142°

4-BOC-amino-piperidinocarhonil-Phe- β Ala-AHCP-OMe, pf. 7274°

4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe- βAla-AHCP-Ile-OMe, 114-115°

4-BOC-amino-piperidinoacetil-Phe- /3 Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 78-81°

4-Ciano-piperidinocarbonil-Phe- ^Ala-AHCP-Ile-AMPA

4-Dimetilaminometil-piperidinocarbonil-Phe-β Ala-AHCP-Ile-AMPA

4-BOC-aminometil-piperidinocarbonil-Phe-β Ala-AHCP-Ile-AMPA

3-(2-Piperidil)-propionil-Phe- ^Ala-AHCP-Ile-AMPA, Tris-(tri fluoracetato), óleo

3- (2-Piperidil)-propionil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, Triacetato, óleo

4- (2-Piperidil)-butiril-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA, Triacetato, pf. 110°

4-(2-Piperidil)-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, Triacetato, óleo

'j Exemplo 18

Analogamente ao exemplo 11, a partir dos correspondentes com postos de BOC, obtêm-se:

4-Amino-piperidinocarbonil-Phe-β Ala-Sta-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 196° (decomposição

4-Amino-piperidinocarbonil-Phe- β Ala-AHCP-Gly-AMPA, dicloridrato, pf. 266° (decomposição)

4-Amino-piperidinocarbonil-Phe-βA la-AHCP-A la-AMPA, dicloridrato, pf. 126-127°

4-Amino-piperidinocarbonil-Mal-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 192° (decomposição)

4-Amino-piperidinoacetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, Tricloridrat pf. 174°

3-Amino-3-metil-bu.tiril-Fhe-Gly-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, í pf. 230° ι

ii 4-Amino-piperidinocarbonil-Leu- β A la-AHCP-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 269° (decomposição)

3-Amino-3-metil-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-3-piridilmetilíi-amida), dicloridrato, pf. 100° (decomposição j 4-Amino-piperidinocarbonil-Phe- βAla-AHCP-D-IIe-AMPA, i dicloridrato, pf. 122° (decomposição) ii 4-Amino-piperidinocarbonil-Mal-β Ala-AHCP-Ile-AMPA,

Idicloridrato, pf. 116° (decomposição)

I

3- (4-Amino-piperidinocarbonil-Phe-amino)-3-metil-butiril-AHCP-AMPA, dicloridrato, pf. 138°

4- Amino-piperidinocarbonil-D-Phe- βAla-AHCP-1le-AMPA, dicloridrato, pf. 178° (decomposição)

4- Amino-piperidinocarbonil-Phe- β Ala-AHCP-OH, cloridrato, pf. 102-105°

ί 4-Amino-piperidinocarbonil-Phe- fi Ala-AHCP-Ile-OH, cloridrato, [ pf. 119-120° i

Piperazinocarbonil-Phe- fiAla-Ile-AMPA, dicloridrato, pf. 183° (decomposição)

4-Aminopiperidinoacetil-Phe-& Ala-AHCP-Ile-AMPA, tricloridrato, pf. 208-209° ácido 4-Amino-piperidinocarbonil-Phe-fi Ala-AHCP-Ile-amino-acético ácido 3-(4-Amino-piperidinocarbonil-Phe-/} -Ala-AHCP-Ile-amino)-propiónico ácido 4-(4-Amino-piperidinocarbonil-Phe- β-Ala-AHCP-Ile-amino)-butírico ácido 5-(4-Amino-piperidinocarbonil-Phe- fi Ala-AHCP-Ile-amino)-pentanóico, cloridrato, pf. 146-148° ácido 6(4-Amino-piperidinocarbnil-Phe-y3 Ala-AHCP-Ile-amino )-hexanóico, cloridrato, pf. 159-160°

4-Aminometi1-piperidinocarbonil-Phe

Ala-AHC Ρ-1le-AMPA.

Exemplo 19

Analogamente ao exemplo 2, por hidrogenólise dos correspodentes ésteres benzílicos, obtêm-se:

Ácido 4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe-^ Ala-AHCP-Ile-aminoacético

Acido 3-(4-BOC-amino-piperid inocarbonil-Phe- β Ala-AHCP-Ile-amino)-propiónico

Ácido 4- (4-B0C-amino-piperidinocarbonil-Phe-^Ala-AHCP-Ile-amino)-butírico

Ácido 5- (4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe-/3 Ala-AHCP-Ile-amino)-pentanóico, pf. 157°

Ácido 6-(4-B0C-amino-piperidinocarbonil-Phe-fiAla-AHCP-Ile-amino)-hexanóico, pf. 167-168°

Exemplo 20

Analogamente ao exemplo 12, por saponificação do correspondente éster metílico, obtêm-se

4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe-fi Ala-AHCP-OH, pf. 112-113°C,

4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe-/3Ala-AHCP-Ile-OH, pf. 93Exemplo 21

Uma mistura de 792 mg de 4-amino-piperidinocarbonil-Phe-/3 Ala -AHCP-Ile-AMPA, 90 mg de 5-metilisotioureia, 5 ml de etanol e 5 ml de água é agitada 2 horas a 5O⁵C. Depois do tratamento pós-reactivo corrente obtém-se 4-guanidii-piperidinocarbonil-Phe-^Ala-AHCP-Ile-AMPA, pf. 183°C.

Exemplo 22

Uma mistura de 792 mg de 4-amino-piperidinocarbonil-Phe-/3 Ala -AHCP-Ile-AMPA, 115 mg (=0,132 ml) de isocianato de trimetilsililo e 10 ml de tetrahidrofurano é agitada 16 horas a 20^0. Seguidamente agita-se em água, procede-se ao tratamento corrente e obtém-se 4-ureido-piperidinocarbonil-Phe-/3 Ala-AHCP-Ile-AMPA, cloridrato, pf. 126-128°C, (decomposição).

Com os correspondentes isocianatos de alquilo obtêm-se, analogamente :

4-(N'-etilureio)-piperidinocarbonil-Phe-β Ala-AHCP-Ile-AMPA, cloridrato, pf. 170-171°C

4-(N'-isopropilureio)-piperidinocarbonil-Phe-β Ala-AHCP-Ile-AMPA, cloridrato, pf. 187°C (decomposição).

Os exemplos que se seguem referem-se a composições farmacêuticas :

EXEMPLO A: Comprimidos

Uma mistura de 1 kg de dicloridrato de 4-aminopiperidinocarbo nil-Phe-/3 Ala-AHCP-Ile-AMPA, 4 kg de lactose, .1,2 kg de fécu la de milho, 200 g de talco e 100 g de estearato de magnésio é moldado por compressão em comprimidos, de forma convencional, de modo que cada comprimido contenha 500 mg da suhstân cia activa.

EXEMPLO B: drageias

Analogamente ao exemplo A moldam-se comprimidos que em segui· da são dotados, de forma habitual, com um revestimento de sa carose, fécula de milho, talco, tragacanto e corantes.

EXEMPLO C: Cápsulas

500 g de dicloridrato de 6-aminohexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA são embalados de forma corrente em cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenha 500 mg da substân cia activa.

• '7

EXEMPLO D: frascos de injecção • Uma solução de 100 g do sal de sódio de 6-carboxihexanoili-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA em 4 litros de água bidestilada é ajus tada a pH 6,5 com ácido clorídrico 2N, é esterilizada por fil tração e embalada em frascos de injecção. Liofilizam-se os mesmos em condições estéreis e fecham-se ainda em condições estéreis. Cada frasco para injecção contém 50 mg da substância activa.

EXEMPLO E: supositórios

Funde-se uma mistura de 50 g do dicloridrato de 4-dimetilamino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA com 10 g de lecitina de soja e 140 g de manteiga de cacau, verte-se a mistura em fôrmas e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 250 mg de substância activa.

I ί' ι:

Claims (3)

1. REIVINDICA Q.OE S =+=+=+=+=+=+=+=+=+=+-+=+=+=

   12-. - Processo para a preparação de derivados de aminoácidos de fórmula I

   R^C H_o -(NH) -CO-NH-CHR²-CO-Z-C H„ -C0p 2p y m 2m

   -NH-CHR³-CR⁴-(CHR⁵)_n-C0-E-Q-Y (I) na qual representa R^ÔR⁷N-, R⁶-NH-C(=NH)-NH-, NC-NH-C(=NH)-NH-, R^ÕOOC-, R⁶O3S- ou R⁶-O-(CH2CH₂O)_rrepresenta -O-, -CHg-, -CH=CH-, -C=C-, -NR®-, -CH₂-O-, -CH₂-NR⁸- ou -CH₂-S-;

   representa 0 a 2 radicais de aminoácido ligados entre si por uma ligação tipo peptídica, escolhidos do grupo constituído por Abu, Ala, Cal, His, Ile; Leu, Met, Nle, Nva, Phe, Trp, Tyr e Vai;

   Q representa

   Y representa

   0 ou NR¹⁰;

   -C_tH_2t-Rⁿ, -C_tH_2t-R¹² ou

   R², R³ e R¹¹ representam cada um hidrogénio, A, Ar, Ar-alquilo,

   Het, Het-alquilo, cicloalquilo com 3 a 7 átomo de carbono, cicloalquilalquilo com b:

   ///

   4 a 11 átomos de carbono, bicicloalquilo ou tricicloalquilo tendo cada um 7 a 14 átomos de carbono, bicicloalquilalquilo ou tricicioalquilalquilo tendo cada um 8 a 18 átomos de carbono, não substituídas ou substituídos 1 ou mais vezes por A, AO e/ou Hal;

   e r3 representam respectivamente (H, OH), (H,NH₂) ou =0; R⁹, R⁸ e R^O representam cada um hidrogénio ou A;

   Z* r-t

   R° e R representam cada um hidrogénio, A ou Ar-alquilo;

   R⁷ representa também R⁹-0-CxH2x~C0-, R⁹-CxH_2x-0-C0- ou Ac, o

   R representa A ou Ar-alquilo;

   R⁶R⁷N

   R¹² representam também um grupo pirrolidinilo, piperidinilo morfolinilo ou piperazinilo, não substituído ou substituído por A, OH, NH₂, NHA, NA_2> NHAc, ΝΗ-00-Ο_χΗ_2χ0-R⁹, NH-CO-O-CxH2x-R⁹, NH-SO2-A, hidroxialquilo, COOH, COOA, CONH₂, CN, aminoalquilo HAN-alquilo, A₂N-alquilo, A₃N®alquilo An®, NH-CO-NH_2> NH-CO-NHA, NH-CO-NA₂, guanidinilo ou guanidinil-alquilo;

   representa-SO^H, -SO₂NH₂, -S0₂NHA, -SC>₂NA₂, -NH₂, -NHA, -NA₂, -NH-C(=NH)-NH₂, -NH-C(=NH)NHCN, -NH-C0-NH₂, -NH-CO-NHA, -NH-CO-NA₂, -NH-CS-NH₂, -NH-CS-NHA, -NH-CS-NA₂, -COOH, -COOA, -COO-_alquil-Ar, -CONH?, -CONHA, ou -cona₂,

   Y representa 0 ou 1, n e s têm cada um respectivamente os valores 1 ou 2;
2. 2» 2, w, e x têm cada um respectivamente os valores 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10;

   r tem os valores 1, 2 ou 3,

   Ar representa fenilo não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por

   A, OA, Hal, Cl·^, CH, N0₂, bidroxialquilo

   NH₂, NHA, NA₂, NHAc, SA, SO-A, S0₂-A,

   SO₂NH₂, SO₂NHA, COOH, COOA, CONH_2> ciano, aminoalquilo, HAN-alquilo, A₉N-alquilo, © ©

   A^N alquilo An e/ou guanidinil-alquilo, ou naftilo não substituído;

   Het representa um radical heterocíclico pentagonal ou hexagonal saturado ou insaturado, com 1 a 4 átomos de azoto, oxigénio e/ou enxofre, que pode ser condensado com um anel de benzeno e/ou ser monossubstituído ou polissubstituído por A, OA, Hal, trifluormetilo, hidroxilo, N0_p, oxigénio dé Jcarboniló‘,MH₂, -NHA,NA₂, NHAc, SA, SÒ-A, S0₂-A, S0₂NH₂, SO^IHA,

   COOH, COOA, C0NH₂, CN, NH-S0₂-A, Ar, Ar-alquilo, Ar-alcenilo, hidroxialquilo e/ou aminoalquilo, e/ou cujos heteroátomos azoto e/ou enxofre podem também ser oxidados;

   Hal

   Ac

   An representa flúor, cloro, bromo ou iodo, representa H-CO-, A-CO-, CFyCO-, Ar-CO-, Ar-alquil-COou A-NH-CO-, representa um anião, que também pode estar ausente se, em vez dele, existir um grupo carboxi sob a forma de um anião de carboxilato contido no composto de fórmula I,

   -alquil- representa um grupo alquileno com 1 a 8 átomos de carbono e

   A representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, —!ίθ em que também, em vez de um ou vários grupos -NH-CO-, podem ítambém existir um ou mais grupos -NA-CO-, assim como os seus sais, '^caracterizado pelo facto de se pôr o composto sob a forma liívre a partir de um seu derivado funcional por tratamento com ^um agente solvolisante ou um agente hidrogenolisante, ou se fazer reagir um ácido carboxílico de fórmula II ^El-°p^H2p-^(NH)γ-⁰⁰

   G^OH (II) na qual G^ representa

   W representa ou um seu derivado reactivo, icom um composto de amino de na qual G representa

   (a) está omisso, (b) -NH-CHR²-CO-, (c) -NH-CHR²-CO-Z-C H_n -C0m 2m (d) -NH-CHR²-CO-Z-C Η_ό -00m 2m -W-, (e) -NH-CHR²-CO-Z-C h_o -coi m 2m -W-E -, (f) -NH-CHR²-C0-Z-CH_o -00m 2m -W-E- _e -NH· -CHR³-CR⁴-(CHR⁵)_n-CO- órmula III (III) (a) -nh-chr²-co-z-c h_o -com 2m -W-E-Q-Y, (b) (c) _ W-E-Q-Y, (d) -E-Q-Y, (e) -E²-Q-Y,

   ί ί (f) -NR¹⁰-Y e

   1 2 !Ε + Ε em conjunto representa Ε e eventuaimente, num composto de fórmula I, se pôr sob a forma livre, um grupo amino e/ou hidroxi modificado funcionalmente, por tratamento com agentes solvolisantes ou hidrogenolisantes, e/ou para a preparação de um composto de fórmula I, na qual R^ = (H,OH) ou (H,NH₂), se reduzir ou aminar redutivamente um derivado de aminocetoácido de fórmula I, em que R^ = = 0, e/ou se transformar um radical R^ num outro radical r\ e/ou se transformar um composto de fórmula I num seu sal por tratamento com um ácido.

   2^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos:

   a) o- (BOC-amino)-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA;

   b) 6-Amino-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA;

   c) 4-Dimetilamino-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA;

   d) 4-Aminopiperidinocarbonil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA;

   Ie) 6-Metoxicarbonil-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA;

   f) 6-Carboxi-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA;

   g) 4-Aminopiperidinocarbonil-Phe- ^3 Ala-AHCP-Ile-AMPA.
3. 3-. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar, pelo menos, um compos to de fórmula I e/ou um seu sal fisiologicamente de acordo com qualquer das reivindicações anteriores e eventuaimente uma ou outras substâncias activas com pelo menos uma substância veicular ou uma substância auxiliar sólida, líquida ou pastosa e íse transformar a mistura numa forma de dosagem apropriada.

   j4^â. - Processo para o tratamento de hipertensão ou hiperaldosteronismo provocados por renina, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes que necessitam esse tratamen to pelo menos um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisio logicamente aceitável numa quantidade diária compreendida en tre cerca de 0,2 e 20 mg/kg de peso corporal e, em especial, entre 1 e 20 mg/kg de peso corporal.

   Lisboa, 13 de Abril de 1989

   0 Agente Oficial da Propriedade Industrial