HU206360B - Process for photochemical transformation of cefalosporin derivatives - Google Patents
Process for photochemical transformation of cefalosporin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU206360B HU206360B HU896486A HU648689A HU206360B HU 206360 B HU206360 B HU 206360B HU 896486 A HU896486 A HU 896486A HU 648689 A HU648689 A HU 648689A HU 206360 B HU206360 B HU 206360B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- carboxylic acid
- beta
- formula
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000009466 transformation Effects 0.000 title 1
- -1 benzhydryl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001781 cephams Chemical class 0.000 abstract 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 description 11
- YSWBFLWKAIRHEI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1h-imidazole Chemical compound CC=1N=CNC=1C YSWBFLWKAIRHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 3
- LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(C)=CN2C(=O)C[C@H]21 LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- XSAYZAUNJMRRIR-UHFFFAOYSA-N 2-acetylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 XSAYZAUNJMRRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- IMNOEPGIXIWEOA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(2,3,4-trifluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1F IMNOEPGIXIWEOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PILWQAYBUSZDTG-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylaniline Chemical compound CC#N.CN(C)C1=CC=CC=C1 PILWQAYBUSZDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical group [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LRCIYVMVWAMTKX-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) acetate Chemical compound [Cr+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O LRCIYVMVWAMTKX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYXOWKPVTCPORE-UHFFFAOYSA-N phenyl-(4-phenylphenyl)methanone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 LYXOWKPVTCPORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUOLLHGALPRFK-UHFFFAOYSA-N phenylphosphonoylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)C1=CC=CC=C1 ASUOLLHGALPRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
- B01J19/12—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing electromagnetic waves
- B01J19/122—Incoherent waves
- B01J19/123—Ultraviolet light
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D463/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Electromagnetism (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány, általános vonatkozásban, a béta-laktám antibiotikumok területét érinti. Közelebbről; olyan eljárásra vonatkozik, amelynek során egy 3-metil-cefemszármazékot fotokémiai úton a megfelelő 3-exo-metilén-származékká alakítunk át.
A 3-exometilén-származékokat mindaddig elsősorban a megfelelő 3-aciloxi-metil-származékokból készítették többféle módon. Króm-diacetát segédanyaggal (Helv. Chim. Acta 1974. 57/7 1919-34), alumíniumamalgámmal (DE 2400067), cinkkel, magnéziummal, amalgámozott magnéziummal (191696 sz. magyar szabadalom), illetve elektrokémiai redukcióval (JP 7231994).
A fotokémiai reakció a kémiai úton kiváltott reakciókhoz képest mindig előnyös, mert nem jár új anyag bevitelével, tehát nem növeli a reakciókomponensek számát, nem szennyezi a végterméket.
Ezek a származékok a 3-helyzetben a további származék-képzés szempontjából hasznos funkciót tartalmaznak. A 3-exo-metilén-cefem pl. ozonizálható és így a 3-(keto)-enol-származék keletkezik, amely viszont halogénezhető, 3-halogén-cefem-származékok képződése közben (1. pl,; S. Kukolja és R. R. Chauvette, Chemistry and Biology of beta-lactam Antibiotics, kiadó R. B. Morin és M. Gorman, Vol. I., Cha. 2., p. 93-198, Academic Press, 1982).
A találmány tárgya olyan eljárás, amelynek során egy 3-metil-cefem-, 3-metil-l-karba(l-detia)-cefem- vagy 1oxa(l-detia)-cefem-származékot fotokémiai úton a megfelelő 3-exo-metilén-származékká alakítunk át.
A találmány szerinti eljárás keretében pl. úgy járunk el, hogy a 7béta-acetil-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-metil-észter acetonitriles oldatát kb. 2537 A hullámhosszúságú UV besugárzásnak vetjük alá. így 7béta-acetil-amino-3-metenil-cefam-4-karbonsav-metilésztert kapunk.
A találmány tárgya: eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására; e képletben R jelentése amino-védőcsoport, célszerűen 1-4 szénatomos alkil- vagy benzhidrilesöpört,
X jelentése —S(O)n- csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,
Rj jelentése karboxil-védőcsoport, célszerűen 1-4 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy helyettesített benzoilcsoport.
Az eljárás szerint egy (Π) általános képletű vegyületet - e képletben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott - UV besugárzásnak vetünk alá.
A leírásban használt értelemben az „amino-védőcsoport” kifejezés az amino-csoport olyan helyettesítőire vonatkozik, amelyeket az amino-funkció megvédésére vagy blokkolására általában alkalmaznak, ha a vegyület más funkciós csoportjait kívánják reakcióba vinni.
Példák az ilyen amino-védócsoportokra a következők:
- formil-, tritil-, fenoxi-acetil-csoport,
- benzoil- és helyettesített benzoil-, pl. metil-benzoil-, klór-benzoil-, nitro-benzoil- stb. csoport,
- trimetil-szilil-, acetil-, ftalimido-, triklór-acetil-, klór-acetil-, króm-acetil-, jód-acetil-csoport,
- uretán-típusú blokkoló csoportok, pl. benziloxi-karbonil-, 4-fenil-benziloxi-karbonil-, 2-metil-benziloxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, 4-fluor-benziloxi-karbonil-, 4-klór-benziloxi-karbonil-, 3-klór-benziloxi-karbonil-, 2-klórbenziloxi-karbonil-, 2,4-diklór-benziloxi-karbonil-, 4-bróm-benziIoxi-karbonil-, 3-bróm-benziIoxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-, 4-ciano-benziloxi-karbonil-, 1,1 -difenil-et-l-il-oxikarbonil-, 1,1-difenil-prop-1-il-oxí-karbonil-, 2fenil-prop-2-il-oxi-karbonil-, 2-(p-toluil)-prop-2il-oxi-karbonil-, ciklopentaniloxi-karbonil-, 1metil-ciklopentaniloxi-karbonil-, ciklohexaniloxikarbonil-, 1-metil-ciklohexaniloxi-karbonil-, 2metil-ciklohexaniloxi-karbonil-, 2-(4-toluil-szulfonil)-etoxi-karbonil-, 2-(metil-szulfonil)-etoxikarbonil-, 2-(trifenil-foszfino)-etoxi-karbonil-, 9fluorenil-metoxi-karbonil-(FMOC), 2-(trimetilszilil)-etoxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, l-(trimetil-szilil-metil)-prop-l -enil-oxi-karbonil-, 5benzizoxalil-metoxi-karbonil-, 4-acetoxi-benziloχϊ-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-etinil-2-propoxikarbonil-, ciklopropil-metoxikarbonil-, 4-(deciloxi)-benziloxikarbonil-, izobomilοχί-karbonil-, 1-piperidiloxi-karbonil- stb.,
- benzoil-metil-szulfonil-, 2-(nitro)-fenil-szulfenil-, difenil-foszfinoxid csoport stb.
Az alkalmazott amino-védőcsoport minősége nem kritikus, feltéve, hogy a származékká alakított aminocsoport az eljárás során stabil és a molekula fennmaradó részének károsodása nélkül eltávolítható.
Kitüntetett amino-védőcsoport az alliloxi-karbonil-, acetil-, terc.butoxi-karbonil és a tritil-csoport.
Az előbbi meghatározások magukban foglalják a cefalosporin, penicillin és peptid kémiában általában alkalmazott amino-védőcsoportokat is. További példákat, amelyek az előbbi meghatározás körébe tartoznak, ismertetnek az alábbi irodalmi helyek:
- J. W. Barton, Protective Groups in Organic Chemistry, kiadó J. G. W-McOmie, Plenum Press, New York, NY, 1973, 2. fejezet és
- T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synlhesis, J. Wiley and Sons, New York, NY, 1981,7. fejezet.
A „védett amino-csoport” kifejezés olyan aminocsoportra utal, amely az előbbiekben tárgyalt aminovédőcsoportok valamelyikével helyettesített.
A „karboxil-védőcsoport” kifejezés a leírásban vett értelemben a karbonsav-csoport valamelyik észterszármazékára vonatkozik, amelyet általában alkalmaznak a karbonsav-csoport megvédésére vagy blokkolására, miközben a vegyület más funkciós csoportjaival reakciókat végeznek.
Példák az ilyen karbonsav-védőcsoportokra a következők: metil-. trimetil-szilil-etil-. 4-nitro-benzil-, 4metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2,4-dimetoxibenzil-, 2,4,6-trimetoxi-benzil-. 2,4,6-trimetil-benzil-, pentametil-benzil-, 3,4-metiIéndioxi-benzil-, benzhidril-, 4,4’-dimetoxi-benzhidril-, 2,2’,4,4’-tetrametoxibenzhidril-, terc.butil-, tere.amil-, tritil-, 4-metoxi-tri2
HU 206 360 Β til-, 4,4’-dimetoxi-tritil-, 4,4’,4”-trimetoxi-tritil-, 2-fenil-prop-2-Π-, trimetil-szilil-, terc.butil-dimetil-szilil-, fenacil-, 2,2,2-triklór-etil-, béta-(trimetil-szilil)-etil-, béta-[di(n-butil)-metil-szilil]-etil-, p-toluol-szulfoniletil-, 4-nitro-benzil-szulfonil-etil-, allil-, cinnamil-, 1(triraetil-szilil-metil)-prop- l-en-3-il- stb.
Az alkalmazott karboxil-védőcsoport minősége nem kritikus mindaddig, amíg a származékká alakított karbonsav-funkció stabil a találmány szerinti eljárásban és eltávolítható anélkül, hogy a molekula fennmaradó része károsodna.
Kitüntetett karboxil-védőcsoport az allil-, metil- és trimetil-szilil-etil-csoport.
Hasonló karboxil-védőcsoportokat, amelyeket a cefalosporin, penicillin és peptid-kémia területén alkalmaznak, ugyancsak alkalmazhatunk a karboxil-helyettesítő megvédésére. További példákat ismertetnek az ilyen csoportokra vonatkozóan a következő irodalmi helyek:
- E. Hasiam, Protective Groups in Organic Chemistry, kiadó J. G. W. McOmie, Plenum Press, New York, NY, 1973,5. fejezet és
- T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, New York, NY, 1981,5. fejezet.
Az előbbi képletekben az „ 1-4 szénatomos alkil” kifejezés egyenes és elágazó láncú alkil-csoportokra vonatkozik, amilyen a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, terc.butil- stb. alkil-csoport.
A találmány szerinti eljárást közömbös oldószerben hajthatjuk végre, kb. 0 °C és kb. 80 °C közötti hőmérsékleten. A közömbös oldószerek azokat az általában alkalmazott oldószereket jelentik, amelyeket nem befolyásolják a lefolytatni kívánt reakciót.
Az oldószer megválasztása nem nagymértékben kritikus, feltéve, hogy az oldószer kellően poláris ahhoz, hogy oldatban tartsa az előbbi (Π) általános képletű vegyületet.
Ilyen oldószerek pl. a következők (de a használható oldószerek köre nem korlátozódik ezekre):
dimetil-formamid, CH3CN/H2O, metanol/viz, ecetsav, metilén-klorid, acetonitril, acetonitril/metanol, aceton, tetrahidrofurán, etil-acetát és kloroform.
A reakció teljes végbemenéséhez szükséges idő természetesen alapvetően az UV fényforrás intenzitásától függ. A reakció tipikus esetben 0,5-24 óra alatt végbemegy.
A találmány szerinti eljárásban a fényforrás szerepét a kereskedelemben hozzáférhető UV lámpák tölthetik be. A következő példákban RayonetR vagy HanoviaR lámpát alkalmazunk.
A RayonetR RPR-100 2537 A lámpát úgy hirdetik, hogy ez alapvetően 2537 A hullámhosszúságú fényt bocsát ki, kismennyiségű 1849 A hullámhosszúságú fény mellett. Bár az alapvető sávszélesség az ilyen Rayonet lámpa által kisugárzott fény esetében 2537 Á, jelentős mennyiségű alacsonyabb, illetve magasabb frekvenciájú UV sugárzás is megfigyelhető.
A HanoviaR lámpa sokkal szélesebb spektrumú UV sugárzást bocsát ki. Továbbá, mint ez a fotokémia területén jártas szakember számára nyilvánvaló, gyakran az a helyzet, hogy ajánlatos és esetenként szükséges is lenne bizonyos szűrőknek az említett UV forrásokhoz való kapcsolása annak érdekében, hogy az UV sugárzás spektrumát egy megközelítő, keresett sávszélességre korlátozzuk. Ilyen vonatkozásban kitüntetett szűrőnek tekinthető a CorexR, PyrexR, VycorR szűrő vagy a kvarcszűrők. Szűrő-kombináció alkalmazásával elérhetjük, hogy az UV-sugárzás keresett sávszélessége keskenyebb lesz. Alkalmazhatunk továbbá kitüntetett frekvenciájú monokromatikus UV fényforrásokat is.
Esetenként kívánatos lehet UV szenzibilizátorok, pl. tiofén, ecetsav-anhidrid, 10% aceton, 4-fenil-benzofenon, 2-acetil-naftalin, hexafluor-acetofenon, benzil15 acetofenon, pírén, benzofenon vagy antracén alkalmazása a találmány szerinti reakcióban.
A szakember számára továbbá nyilvánvaló lehet, hogy a fotokémia területén egy szenzibilizátor alkalmazása egyes esetekben egy adott szubsztrát sikeres átalakítását eredményezheti abban az esetben, ha egy adott oldószer-katalizátor és UV-sáv-szélesség kombináció mellett ugyanez a reakció az említett szenzibilizátor alkalmazása nélkül nem menne végbe.
Végül olykor kívánatos lehet katalizátor alkalmazá25 sa is. Ilyen katalizátorok pl. a következők:
nátrium-hidrogénkarbonát, ecetsav, trietil-amin,
DMBA (dimetoxi-benzoesav), dimetil-imidazol, p-toluol-szulfonsav, metil-amin, anilin, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat, morfolin vagy ammónium-hidr30 oxid.
Az eljárást egy megfelelő, az UV fény számára átjárható reakcióedényben hajtjuk végre és az UV besugárzáshoz külső forrást, így egy UV lámpát alkalmazunk. Egy másik megoldás szerint a reakcióközegbe egy bementhető UV lámpát süllyesztünk, azaz bemeríthető UV forrást alkalmazunk. Kívánt esetben az UV forrás megfelelően szűrővel látható el.
A besugárzás alatt a reakcióelegyet előnyösen kevertetjük és a reakcióelegy - mint erre az előbbiekben utaltunk - egy szenzibilizátort és egy katalizátort tartalmazhat. A reakció előrehaladását úgy követhetjük, hogy a reakcióelegyből időnként mintát veszünk és ezt pl. nagyteljesítményű folyadékkromatográfia segítségével megvizsgáljuk.
Az (I) általános képletű 3-exometilén-cefam-észter terméket a szokásos elkülönítési módszerekkel nyerjük ki a reakcióelegyből.
A reakcióelegyet pl. szárazra párolhatjuk és a termékelegyet szilikagélen vagy más hordozón kromatog50 rafálhatjuk a 3-exometilén-cefam-észter elkülönítésére. Egy másik megoldás szerint a reakcióelegyet megfelelő savval vagy bázissal moshatjuk annak érdekében, hogy a kromatografálást megelőzően a savas vagy bázisos érzékenyítőt vagy katalizátort eltávolítsuk a reak55 cióelegyből.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (Π) általános képletű védett amino-cef-3-em-4-karbonsavészterekre példák a következők:
7béta-(terc.butoxi-karbonil-amino)-3-metil-cef-3-em60 4-karbonsav-terc.butil-észter
HU 206 360 B
7béta-alliloxí-karbonil-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter,
7béta-benziloxi-karbonil-amino-3-metil-cef-3-eni-4karbonsav-difenil-metil-észter-l-oxid,
7béta-(terc.butiloxi-karbonil-amino)-3-metil-I-karba(detia)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzil-észter,
7béta-propionil-amino-3-etil-l-oxa(detia)-cef-3-em-4karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észter,
7béta-etoxi-karbonil-amino-3-metoxi-metil-cef-3-em4-karbonsav-2-(trimetil-szilil)-etÍl-észter-l,I-díoxid,
7béta-acetil-amino-3-alliloxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-metil-észter,
7béta-benzamido-3-etoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavterc.butil-észter,
7béta-(2,6-dimetoxi-benzamido)-3-rnetil-cef-3-em-4karbonsav-benzil-észter és hasonló amino-védett, ill. karboxil-védett cef-3-em vegyületek.
További kitüntetett cef-3-em-észtereket képviselnek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése helyettesített benzamido-csoport, különösen metil-csoporttal helyettesített benzamido-csoport.
A találmány szerinti eljárás egyik kitüntetett változata esetében a 7béta-acetiI-amino-3-metil-cef-3-em-4karbonsav-metil-észtert acetonitrilben oldjuk és katalitikus mennyiségű ecetsavat adunk az oldathoz. Az oldatot szobahőmérsékleten kb. 1 órán át sugározzuk be egy RayonetR RPR-100 típusú lámpával (2537 Á). A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 7béta-acetil-amino-3-exo-metilén-cefam-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 3-exo-észterek ismert antibiotikumok köztitermékeiként használhatók fel.
Abban az esetben pl., amikor X jelentése kénatom, az amino-védőcsoport eltávolításával a 7-amino-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-észterhez lehet jutni, amelyet a 3932393 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Chauvette) ismertet. Ez a mag-észter felhasználható azoknak az antibiotikumoknak az előállítására, amelyeket szintén Chauvette ír le (3 917 588 és 3925 372 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Mint az előbbiekben kifejtettük, a találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a szubsztrátumot UV fény hatásának tesszük ki. Az UV fény előnyösen kb. 220 nm - kb. 280 nm hullámhosszúságú. Egy további kitüntetett sávszélesség: kb. 240 nm-kb. 270 nm. Még előnyösebb a kb. 250-kb. 265 nm sávszélesség alkalmazása. Legkitüntetettebb a kb. 260 nm-es UV sugárzás.
A (II) általános képletű vegyületek köztitermékként használhatók fel és a megfelelő delta3-cefemmé izomerizálhatók, (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Kitüntetettek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése fenoxi-acetil- vagy terc.butoxikarbonil-csoport.
A következő példákat a találmány szerinti eljárás szemléltetésére mutatjuk be, és ezek semmiképpen sem tekinthetők korlátozónak a találmány oltalmi köre vonatkozásában.
Kísérleti rész
1. példa
7béta-acetil-amino-3-metenil-3-cefam-4-karbonsavmetil-észter mg (0,1 millimól) 7béta-acetil-amino-3-metilcef-3-em-4-karbonsav-metil-észtert 15 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot kb. 1,5 órán át UV besugárzásnak tesszük ki, 450 W-os HanoviaR lámpa alkalmazásával. A reakcióelegy nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálata a cím szerinti vegyületté való 18%-os átalakításra mutat. Preparatív vékonyrétegkromatográfiával kismennyiségű cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés 0,5%).
A végtennék NMR spektruma (300 MHz, CDC13, delta):
2,0 (s), 3,45 (q), 3,75 (s), 5,1 (s), 5,25 (d), 5,4 (d), 5,65 (q), 6,45 (d)
A következő 2-35. példa a 7béta-acetil-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-metil-észter 7béta-acetilamíno-3-metanil-3-cefam-4-karbonsav-metil-észterré való fotokémiai átalakítását mutatja be, amelyet 450 W-os HanoviaR UV-lámpa felhasználásával végzünk.
| Példa | Oldószer | Katalizátor | Kiterm., %, HPLC | |
| 2. | DMF | NaHCO, | 7 | 2 óra |
| 3. | acetonit- ril/víz | 6 | ||
| 4. | meta- nol/víz | 3,5 | ||
| 5. | ecetsav | (ecetsav) | 3,3 | |
| 6. | metilén- klorid | trimetil- amin | 0,3 | |
| 7. | DMBA | 0,5 | ||
| 8. | - | 0,4 | ||
| 9. | acetonitril | - | 1,5 | |
| 10. | ·’ | - | 0,6 | |
| 11. | acetonit- ril/metanol | - | 0,7 | |
| 12. | - | dimetil- imidazol | 2,9 | · |
| 13. | metilén- klorid | - | 2,3 | |
| 14. | metilénklorid/nietanol | - | szennye- zett |
Valamennyi példában Corex szűrőt alkalmazunk; szenzibilizátorként a 8. példában tiofén, a 9. példában
HU 206 360 Β ecetsav-anhidrid van jelen a reakcióelegyben. A többi példában szenzibilizátort nem alkalmazunk.
| Példa | Oldószer | Katalizátor | Kiterm., %, HPLC | |
| 15. | acetonitril | - | 0,03 | 2 óra |
| 16. | 11 | dimetil- imidazol | 0,l | 11 |
| 17. | THF | - | 0,0 | |
| 18. | dimetil- imidazol | 0,0 | ·’ | |
| 19. | metilén- klorid | - | 0,0 | 11 |
| 20. | ti | dimetil- imidazol | 0,0 | 11 |
| 21. | acetonitril | - | 0,3 | 22 óra |
| 22. | 11 | dimetil- imidazol | 3,3 | 11 |
| 23. | aceton | - | 0,0 | 22 óra |
| 24. | 11 | dimetil- imidazol | 0,0 | 11 |
| 25. | etilacetát | - | 0,3 | 11 |
| 26. | dimetil- imidazol | 0,0 | ’· |
Az előbbi példákban Pyrex szűrőt használunk; szenzibilizátort egyik példában sem alkalmazunk.
| Példa | Oldószer | Katalizátor | Kiterm., %, HPLC | |
| 27. | acetonitril | - | 0,0 | 24 óra |
| 28. | metanol | - | 0,0 | 11 |
| 29. | THF | - | 0,0 | 11 |
| 30. | metil-nit- rát | - | 0,1 | 11 |
| 31. | (CH3O)3P | - | 0,0 | »1 |
| 32. | kloroform | - | 0,0 | 11 |
| 33. | acetonitril | dimetil- imidazol | 0,0 | ♦ 1 |
| 34. | kloroform | 1,0 | 1« | |
| 35. | acetonitril | p-TsOH | 0,0 | »» |
| Példa | Oldószer | Katalizátor | Kiterm., % | |
| HPLC | Króm. | |||
| 36. | acetonitril | - | 20,2 | 2 óra |
| 37. | 11 | dimetilim idazol | 2,3 | ·· |
| 38. | - | 17,3 | 11 | |
| 39. | metilén- klorid | - | 5,5 | · |
| 40. | acetonitril | - | 8,3 | 19 óra |
| 41. | 11 | dimetil- imidazol | 1,6 | 11 |
| 42. | 11 | - | 25,6 | 75 perc |
| 43. | 11 | - | 2,5 | 2 óra |
| 44. | - | 0,0 | ||
| 45. | 11 | - | 0,0 | 3 óra |
| 46. | 11 | - | 9,4 | 1 óra |
| 47. | 11 | dimetilim idazol | 10,3 | 11 |
| 48. | - | 7,3 |
Az előbbi példák közül a 43. példában Corex, a 44. példában Pyrex és a 45. példában 3500 A-ös szűrőt alkalmazunk. Szenzibilizátorként a 38. és a 48. példában 10% acetont használunk fel. A többi példában szűrőt, ill. szenzibilizátort nem alkalmazunk.
| Példa | Oldószer | Katalizátor | Kiterm., % | |
| HPLC | Króm. | |||
| 49. | acetonitril | dimetil- anilin | 10,4 | 1 óra |
| 50. | ii | ecetsav | 4,2 | 11 |
| 51. | 11 | - | 9,6 | ♦1 |
| 52. | 11 | metil-amin | 17,8 | »1 |
| 53. | 11 | anilin | 12,8 | 11 |
| 54. | vizes NaHCO3 | 22,3 | 11 | |
| 55. | morfolin | 5,7 | ||
| 56. | acetonitril | ammóni- um-hidr- oxid | 13,8 | 1 óra |
Az előbbi példákban sem szűrőt, sem szenzibilizátort nem alkalmazunk.
57. példa
7béta-toluamido-3-exo-metilén-l-dioxo-3-cefam-4karbonsav-benzhidril-észter
1,0 g (1,89 mól) 7béta-toluamido-3-metil-l,2-dioxocef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert kb. 350 ml gázmentesített 3:1 vízmentes dietil-éter: tetrahidrofurán elegyben oldunk és kb. 1,0 órán át egy 450 W-os HanoviaR higany-ívlámpával sugározzuk be a reakcióAz előbbi példákban Vycer szűrőt alkalmazunk; szenzibilizátort egyik példában sem használunk.
36-56. példa
Ezek a példák ugyanazt az átalakítást mutatják be, mint az 1-35. példa, azzal a különbséggel, hogy fényforrásként RayonetR RPR-100 (2537 A) lámpát alkalmazunk.
HU 206 360 Β elegyet egy Pyrex bemerülő aknán keresztül, amelyet vízzel hűtiink.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfíával tisztítjuk, szilikagélen. Az eluálást éterrel végezzük. Kitermelés 120 mg (12%).
NMR (CDC13, 90 MHz), delta: 2,33 (s, 3H), 3,62 (széles s, 2H), 5,1 (d, IH, J=5 Hz), 5,24 (5, IH), 5,38 (s, IH), 5,53 (s, IH), 6,2 (dd, IH, J=5 és 10 Hz),
6,78 (s, lH),7,25(m, 14H)
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - e képletbenR jelentése amino-védőcsoport, célszerűen 1-4 szénatomos alkil- vagy benzhidrilcsoport,X jelentése —S(O)n- csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,R, jelentése karboxil-védőcsoport, célszerűen I4 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy helyettesített benzoilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - e képletbenR, X és R, jelentése az előbbiekben megadott ultraibolya besugárzásnak vetünk alá.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az X csoportban n értéke 0, a többi helyettesítő jelentése pedig az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazzuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 220 nm-280 nm sávszélességű ultraibolya besugárzást alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátort alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szenzibilizátort alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátort és szenzibilizátort alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/324,169 US4888100A (en) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | Photochemical conversion of cephalosporins, 1-carba(1-dethia)cephalosporins and 1-oxa(1-dethia)cephalosporins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU896486D0 HU896486D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT53647A HUT53647A (en) | 1990-11-28 |
| HU206360B true HU206360B (en) | 1992-10-28 |
Family
ID=23262398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896486A HU206360B (en) | 1989-03-15 | 1989-12-08 | Process for photochemical transformation of cefalosporin derivatives |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4888100A (hu) |
| EP (1) | EP0387448B1 (hu) |
| JP (1) | JPH02268188A (hu) |
| KR (1) | KR900014402A (hu) |
| AT (1) | ATE147389T1 (hu) |
| CA (1) | CA2005166A1 (hu) |
| DE (1) | DE68927636T2 (hu) |
| ES (1) | ES2095843T3 (hu) |
| GR (1) | GR3022830T3 (hu) |
| HU (1) | HU206360B (hu) |
| IL (1) | IL92623A (hu) |
| MX (1) | MX18633A (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60187689A (ja) * | 1984-03-06 | 1985-09-25 | Otsuka Chem Co Ltd | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法 |
-
1989
- 1989-03-15 US US07/324,169 patent/US4888100A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-08 ES ES89312828T patent/ES2095843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-08 MX MX1863389A patent/MX18633A/es unknown
- 1989-12-08 DE DE68927636T patent/DE68927636T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-08 EP EP89312828A patent/EP0387448B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-08 AT AT89312828T patent/ATE147389T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-08 HU HU896486A patent/HU206360B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-09 KR KR1019890018216A patent/KR900014402A/ko active IP Right Grant
- 1989-12-10 IL IL9262389A patent/IL92623A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-11 JP JP1321247A patent/JPH02268188A/ja active Pending
- 1989-12-11 CA CA002005166A patent/CA2005166A1/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-03-17 GR GR970400505T patent/GR3022830T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0387448A3 (en) | 1992-01-22 |
| MX18633A (es) | 1993-11-01 |
| ES2095843T3 (es) | 1997-03-01 |
| IL92623A0 (en) | 1990-08-31 |
| DE68927636T2 (de) | 1997-05-28 |
| DE68927636D1 (de) | 1997-02-20 |
| EP0387448B1 (en) | 1997-01-08 |
| IL92623A (en) | 1994-07-31 |
| ATE147389T1 (de) | 1997-01-15 |
| HU896486D0 (en) | 1990-02-28 |
| CA2005166A1 (en) | 1990-09-15 |
| KR900014402A (ko) | 1990-10-23 |
| GR3022830T3 (en) | 1997-06-30 |
| JPH02268188A (ja) | 1990-11-01 |
| EP0387448A2 (en) | 1990-09-19 |
| US4888100A (en) | 1989-12-19 |
| HUT53647A (en) | 1990-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63237C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-metyl- och 3-hydroxi-7-amino-1-oxacef-3-em-4-oinsyraderivat vilka aer anvaendbara sommellanprodukter vid framstaellning av antibiotika | |
| EP0514274A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole et leur préparation | |
| Sheehan et al. | Some new spiro penicillins | |
| Padwa et al. | New synthesis of. beta.-lactams based on nitrone cycloaddition to nitroalkenes | |
| HU206360B (en) | Process for photochemical transformation of cefalosporin derivatives | |
| US5250676A (en) | Process for the preparation of 3-substituted-2-azetidinones | |
| JPS61257991A (ja) | セフアム化合物の製造法 | |
| HU179966B (en) | Process for preparing 3-exomethylene-cefem-sulphoxide derivatives from 6-acylamido-penam-sulphoxides | |
| Cativiela et al. | Synthesis of the four d, l-pairs of 2-amino-3-phenylnorbornane-2-carboxylic acids II. The use of 5 (4H)-oxazolones as dienophiles. | |
| HRP20000027A2 (en) | Process for the preparation of alkoxyfuranoneamine derivatives, compounds obtained by this process, and the use of these compounds | |
| US4187221A (en) | Process for preparing azetidinones | |
| FI68239B (fi) | Kristallina 3-hydroxicefalosporinsolvat som aer mellanprodukter vid framstaellning av 3-hydroxicefalosporiner anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporiner ochfoerfarande foer framstaellning av dessa solvat | |
| Cha et al. | A Facile Removal of P-Methoxybenzyl and Diphenylmethyl Ester with Iodotrimethyl-Silane-Triphenylphosphine | |
| US5089610A (en) | Ring-closure method for 1-carbacephalosporin six-membered ring | |
| US4133807A (en) | 4-Thioxo-2-azetidinones | |
| Vlietinck et al. | Configuration of phenoxymethyl-and 6-epi phenoxymethylpenicillin sulfoxides | |
| JP4158044B2 (ja) | ペニシリン結晶及びその製造法 | |
| PL114624B1 (en) | Process for preparing novel cephem derivatives | |
| Nair et al. | Facile Synthesis of the Versatile Synthon 1-Methylene-5, 5, 8a-trimethyl-2-oxodecahydronaphthalene | |
| IE903392A1 (en) | Process for preparing 4-substituted azetidinones | |
| JPH0327354A (ja) | ３―エキソメチレンセファムスルホキシド誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| JP3051509B2 (ja) | １−カルバセファロスポリン類の中間体およびその製造方法 | |
| Miskolczi et al. | New selective synthesis of 3-bromomethyl-3-cephem esters | |
| BG62565B1 (bg) | Нови производни на 3-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-1-азетидини,метод за тяхното получаване и използването им | |
| JPH059425B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |