DE68927636T2 - Photochemische Umwandlung von Cephalosporinen, 1-Carba(dethia)cephalosporinen und 1-Oxa(1-dethia)cephalosporinen - Google Patents
Photochemische Umwandlung von Cephalosporinen, 1-Carba(dethia)cephalosporinen und 1-Oxa(1-dethia)cephalosporinenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der β-Lactamantibiotika; genauer betrifft sie ein Verfahren, bei dem ein 3-Methylcephem, 1-Carba(1-dethia)cephem oder 1-Oxa(1-dethia)cephem photochemisch in das entsprechende 3-Exomethylenderivat umgewandelt wird. Solche Derivate liefern eine nützliche Funktion in Position 3 für die weitere Derivatisierung. Z.B. kann das 3-Exomethylencepham ozonisiert werden, was das 3-(Keto)- enol liefert, das wiederum halogeniert werden kann unter Bildung von 3-Halogencephemen [siehe z.B. S. Kukolja und R.R. Chauvette in "Chemistry and Biology of β-lactam Antibiotics", R.B. Morin und M. Gorman, Eds, Band I, Kapitel 2, Seiten 93 bis 198, Academic Press (1982)].
- J.A.C.S., Band 99, Nr.15, 1977, Seiten 5091 bis 5096 offenbart die UV-Bestrahlung bestimmter 3- Cephemverbindungen und deren Photoumlagerung zu Thiazolderivaten.
- Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren, mit dem ein 3-Methylcephem, 3-Methyl-1-carba(1- dethia)cephem oder 1-Oxa(1-dethia)cephem photochemisch in das entsprechende 3-Exomethylenderivat umgewandelt wird. Als Beispiel für die Erfindung wird eine Acetonitrillösung von Methyl-7β-acetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat einer Ultraviolettstrahlung von etwa 2537 Å ausgesetzt, was Methyl-7β-acetylamino-3-methenylcepham-4-carboxylat liefert.
- Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
- worin R eine Aminoschutzgruppe ist, X -CH&sub2;-, O oder
- ist, worin n 0, 1 oder 2 ist; R&sub1; eine Carboxyschutzgruppe ist und R&sub2; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl-, substituierter C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenylthio-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyloxy-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinylthio-, substituierter C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, substituierter C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-, substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkenylthio-, substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkinyloxy- und substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkinylthiorest ist, das umfaßt, daß man eine Verbindung der Formel (II)
- einer Ultraviolettstrahlung aussetzt, worin R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel ausgewählt aus Dimethylformamid, CH&sub3;CN/H&sub2;O, Methanol/H&sub2;O, Essigsäure, CH&sub2;Cl&sub2;, CH&sub3;CN, CH&sub3;CN/CH&sub3;OH, Aceton, Tetrahydrofuran, Ethylacetat und CHCl&sub3;.
- Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf Substituenten der Aminogruppe, die allgemein angewendet werden, um die Aminofunktion zu blockieren oder zu schützen, während andere funktionelle Gruppen an der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele für solche Aminoschutzgruppen schließen die Formylgruppe, die Tritylgruppe, Phenoxyacetyl-, Benzoyl-, substituierte Benzoyl-, wie Methylbenzoyl-, Chlorbenzoyl-, Nitrobenzoyl- und ähnliche Gruppen, Trimethylsilylgruppen, die Acetylgruppe, die Phthalimidogruppe, die Trichloracetylgruppe, Chloracetyl-, Bromacetyl- und Iodacetylgruppen, urethanartige Blockierungsgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, 4-Phenylbenzyloxycarbonyl-, 2-Methylbenzyloxycarbonyl-, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 4-Fluorbenzyloxycarbonyl-, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl-, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl-, 2- Chlorbenzyloxycarbonyl-, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-, 4-Brombenzyloxycarbonyl-, 3-Brombenzyloxycarbonyl-, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Cyanobenzyloxycarbonyl-, 1,1-Diphenyleth-1-yloxycarbonyl-, 1,1-Diphenylprop-1- yloxycarbonyl-, 2-Phenylprop-2-yloxycarbonyl-, 2-(p-Toluyl)prop-2-yloxycarbonyl-, Cyclopentanyloxycarbonyl-, 1- Methylcyclopentanyloxycarbonyl-, Cyclohexanyloxycarbonyl-, 1-Methylcyclohexanyloxycarbonyl-, 2-Methylcyclohexanyloxycarbonyl-, 2-(4-Toluylsulfonyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Methylsulfonyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Triphenylphosphino)ethoxycarbonyl-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl- ("FMOC"), 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-enloxycarbonyl-, 5-Benzisoxalyimethoxycarbonyl-, 4-Acetoxybenzyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, 2-Ethinyl-2-propoxycarbonyl-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, 4-(Decyloxy)benzyloxycarbonyl-, iso-Bornyloxycarbonyl-, 1-Piperidyloxycarbonylgruppen und dgl.; die Benzoylmethylsulfonylgruppe, die 2-(Nitro)phenylsulfenylgruppe, die Diphenylphosphinoxidgruppe und ähnliche Aminoschutzgruppen ein. Die Art der angewendeten Aminoschutzgruppe ist nicht kritisch, solange die derivatisierte Aminogruppe in dem Verfahren stabil ist und ohne Störung des Restes des Moleküls entfernt werden kann. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind die Allyloxycarbonyl-, Acetyl-, t-Butoxycarbonyl- und Tritylgruppen. Typische Aminoschutzgruppen, die auf dem Gebiet der Cephalosporine, Penicilline und Peptide verwendet werden, sind in diesem Ausdruck auch enthalten. Weitere Beispiele für Gruppen, auf die mit den Öbigen Ausdrücken Bezug genommen wird, werden von J.W. Barton in "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Kapitel 2, und T.W. Greene in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Kapitel 7, beschrieben. Der damit in Beziehung stehende Ausdruck "geschützte Aminogruppe" definiert eine Aminogruppe, die mit einer oben diskutierten Aminoschutzgruppe substituiert ist.
- Der Ausdruck "Carboxyschutzgruppe", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eines der Esterderivate der Carbonsäuregruppe, die üblicherweise angewendet werden, um die Carbonsäuregruppe zu blockieren oder schützen, während Reaktionen an anderen funktionellen Gruppen der Verbindung durchgeführt werden. Beispiele für solche Carbonsäureschutzgruppen schließen Methyl-, Trimethylsilylethyl-, 4-Nitrobenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl-, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, Pentamethylbenzyl-, 3,4-Methylendioxybenzyl-, Benzhydryl-, 4-4'-Dimethoxybenzhydryl-, 2,2',4,4'-Tetramethoxybenzhydryl-, t-Butyl-, t-Amyl-, Trityl-, 4-Methoxytrityl-, 4,4'-Dimethoxytrityl-, 4,4',4"-Trimethoxytrityl-, 2-Phenylprop- 2-yl-, Trimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, Phenacyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, β-(Trimethylsilyl)ethyl-, β-(Di(n- butyl)methylsilyl)ethyl-, p-Toluolsulfonylethyl-, 4-Nitrobenzylsulfonylethyl-, Allyl-, Cinnamyl-, 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-en-3-ylgruppen und ähnliche Gruppen ein. Die Art der angewendeten Carboxyschutzgruppe ist nicht kritisch, solange die derivatisierte Carbonsäure in dem Verfahren stabil ist und ohne Störung des Restes des Moleküls entfernt werden kann. Bevorzugte Carbonsäureschutzgrppen sind Allyl-, Methyl- und Trimethylsilylethylgruppen. Ähnliche Carboxyschutzgruppen, die auf dem Gebiet der Cephalosporine, Penicilline und Peptide verwendet werden, können auch verwendet werden, um einen Carboxysubstituenten zu schützen. Weitere Beispiele für diese Gruppen sind in E. Haslam "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Kapitel 5 und T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Kapitel 5 zu finden.
- In den obigen Formeln bezieht sich ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest auf gerade und verzweigte Alkylgruppen, z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, 3-Methylpentyl- und ähnliche Alkylgruppen. Ein substituierter C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bezieht sich auf die gleichen C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste, die weiterhin mit ein oder mehreren Gruppen substituiert sind ausgewählt aus einer Gruppe besrehend aus Cyano-, Fluor-, Brom-, Chlor-, Iod, Carboxy-, Nitro-, Hydroxy- oder Aminoresten. Die Ausdrücke C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, substituierter C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio- und substituierter C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest beziehen sich auf solche C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen oder substituierte Alkylgruppen, die an das Substrat über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind.
- Der Ausdruck C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Olefine. Beispiele für den Ausdruck C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest schließen Ethenyl-, 1-Propenyl-, 2-Propen-1-yl-, 1- Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 1-Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1-yl-, 4-Penten-1-yl-, 1-Hexen- 1-yl-, 2-Hexen-1-yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-yl-, 5-Hexen-1-yl-, Isopropen-1-yl-, Isobutenyl-, Isopentenyl-, Isohexenylreste und dgl. Der Audruck substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest bezieht sich auf eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, die mit einer oder mehreren Chlor-, Brom-, Iod-, Fluor-, Hydroxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy- oder Aminogruppen substituiert ist.
- Die Ausdrücke C&sub2;-C&sub6;-Alkenylthio-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-, substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkenylthio- und substituierter C&sub2;-C&sub6;Alkenyloxyrest beziehen sich auf die gleichen C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- oder substituierten Alkenylreste, die an das Substrat über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind.
- Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf gerade und verzweigte Acetylengruppen. Beispiele für den Ausdruck C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe schließen Ethinyl-, 1-Propin-1-yl-, 2- Propin-1-yl-, 1-Butin-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 3-Butin-1-yl-, 1-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-1-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1- yl-, 1-Hexin-1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1-yl-, 5-Hexin-1-yl-, 2-Methyl-2-propin-1-yl-, 2-Methyl- 4-propin-1-yl-, 2-Methyl-3-pentin-1-yl-, 2-Methyl-3-butin-1-ylrest und dgl. ein. Der Ausdruck substituierter C&sub2;- C&sub6;-Alkinylrest bezieht sich auf eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, die mit einem oder mehreren Chlor-, Brom-, Hydroxyoder Nitroresten substituiert ist. Der Ausdruck C&sub2;-C&sub6;-Alkinylthio-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyloxy-, substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkinylthio- und substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkinyloxyrest bezieht sich auf die gleichen C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl- oder substituierten C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppen, die an das Substrat über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind.
- Das Verfahren der Erfindung kann in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 80ºC durchgeführt werden. Inerte Lösungsmittel sind allgemein verwendete Lösungsmittel, die die gewünschte Reaktion nicht stören.
- Die Auswahl des Lösungsmittels ist nicht besonders kritisch, solange das Lösungsmittel eine ausreichende Polarität aufweist, sodaß das Substrat der Formel (II) (oben) in Lösung bleibt. Solche Lösungsmittel werden ausgewählt aus Dimethylformamid, CH&sub3;CN/H&sub2;O, Methanol/H&sub2;O, Essigsäure, CH&sub2;Cl&sub2;, CH&sub3;CN, CH&sub3;CN/CH&sub3;OH, Aceton, Tetrahydrofuran, Ethylacetat und CHCl&sub3;.
- Die Zeit, die notwendig ist, damit die Reaktion zum Abschluß kommt, ist natürlich hauptsächlich von der Intensität von UV-Lichtquelle abhangig. Typischerweise ist die Reaktion in 0,5 bis 24 Stunden abgeschlossen.
- Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die Lichtquelle aus im Handel erhältlichen Ultraviolettlampen erzeugt werden. In den Beispielen, die folgen, wurde entweder eine Rayonet - oder Hanovia - Lampe verwendet. Die Rayonet -Lampe Modell RPR-100 2537 Å ist so eingestellt, daß sie hauptsächlich Licht mit 2537 Å emittiert, wobei eine gewisse Emission von Licht mit 1849 Å auftritt. Während die Hauptbandbreite, die von dieser Rayonet -Lampe emittiert wird, 2537 Å ist, gibt es eine erhebliche Menge an Ultraviolettstrahlung mit höherer bzw. niedrigerer Frequenz. Die Hanovia -Lampe emittiert ein viel breiteres Spektrum an UV-Strahlung. Außerdem ist es, wie ein Fachmann auf dem Gebiet der Photochemie sofort erkennt, häufig der Fall, daß bestimmte Filter, die an der UV-Quelle befestigt sind, ratsam sind und zeitweise sogar notwendig sind, um das Spektrum der UV-Bestrahlung auf eine ungefähre gewünschte Bandbreite zu begrenzen. In dieser Hinsicht schließen bevorzugte Filter Corex -, Pyrex -, Vycor - oder Quarzfilter ein. Durch Verwendung einer Kombination von Filtern können noch engere gewünschte Bandbreiten von UV-Strahlung erhalten werden. Außerdem können monochromatische UV-Lichtquellen einer bevorzugten Frequenz verwendet werden.
- Es ist auch manchmal wünschenswert, einen Ultraviolettsensibilisator, wie Thiophen, Essigsäureanhydrid, 10% Aceton, 4-Phenylbenzophenon, 2-Acetylnaphthalin, Hexafluoracetophenon, Benzil, Acetophenon, Pyren, Benzophenon oder Anthracen bei der obigen Reaktion zu verwenden. Für den Fachmann auf dem Gebiet der Photochemie ergibt es sich außerdem sofort, daß die Verwendung eines Sensibilisators in manchen Fällen zu einer erfolgreichen Umwandlung eines gegebenen Substrates führen kann, wenn die gleiche Reaktion nicht ohne Sensibilisator auftreten würde, wenn eine gegebene Kombination aus Lösungsmittel, Katalysator und UV-Bandbreite verwendet wird.
- Schließlich ist es manchmal auch wünschenswert, einen Katalysator, wie NaHCO&sub3;, Essigsäure, Triethylamin, DMBA (Dimethoxybenzosäure), Dimethylimidazol, p-Toluolsulfonsäure, Methylamin, Anilin, NaHCO&sub3;/H&sub2;O, Morpholin oder NH&sub4;OH zu verwenden.
- Das Verfahren wird in einem geeigneten für UV durchlässigen Reaktionsgefäß mit einer äußeren UV- Strahlungsquelle, z.B. einer UV-Lampe, durchgeführt. Alternativ kann eine eintauchbare UV-Quelle, z.B. eine eintauchbare UV-Lampe in die Reaktionslösung eingesetzt werden. Die UV-Quelle ist, falls erwünscht, geeigneterweise mit einem Filter ausgestattet. Die Reaktionsmischung wird bevorzugt während der Bestrahlung gerührt und kann, wie oben angegeben, einen Sensibilisator und einen Katalysator enthalten. Das Fortschreiten der Reaktion kann überwacht werden, indem ein Aliquot der Mischung von Zeit zu Zeit entnommen wird und die Probe, z.B. mit Hochleistungsflüssigchromatographie getestet wird.
- Das 3-Exomethylencephamesterprodukt (I) wird aus der Reaktionsmischung mit üblichen Isolierungsmethoden gewonnen. Z.B. kann die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft werden und die Produktmischung über Silicagel oder ein anderes Material chromatographiert werden, um den 3-Exomethylencephamester abzutrennen. Alternativ kann die Reaktionsmischung mit einer geeigneten Säure oder Base gaschen werden, um einen sauren oder basischen Sensibilisator oder Katalysator aus der Reaktionsmischung vor der Chromatographie zu entfernen.
- Beispiele für 3-Cephem-4-carbonsäureester II mit geschützten Aminogruppen, die bei dem Verfahren angewendet werden können, sind t-Butyl-7β-(t-butyloxycarbonylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, Benzyl- 7β-allyloxycarbonylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7β-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid, p-Methoxybenzyl-7β-(t-butyloxycarbonylamino-3-methyl-1-carba(dethia)-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichlorethyl-7β-propionylamino-3-ethyl-1-oxo(dethia)-3-cephem-4-carboxylat, 2-(Trimethylsilyl)ethyl-7β-ethoxycarbonylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid, Methyl-7β-acetylamino- 3-allyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, t-Butyl-7β-benzamido-3-ethoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, Benzyl- 7β-(2,6-dimethoxybenzamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat und ähnliche 3-Cephemverbindungen mit geschützten Aminogruppen und geschützten Carboxygruppen.
- Bevorzugte 3-Cephemester zur Verwendung in dem Verfahren werden in Formel (I) dargestellt, wenn X Schwefel ist und R&sub2; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist und die Sulfoxid-(n=1) und Sulfon-(n=2)-Derivate davon. Weitere bevorzugte 3-Cephemester werden in Formel (II) dargestellt, wenn R&sub2; Wasserstoff ist und R eine substituierte Benzamidogruppe, insbesondere eine methylsubstituierte Benzamidogruppe ist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird Methyl-7β-acetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat in Acetonitril gelöst und eine katalytische Menge Essigsäure wird zu der Lösung zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde mit UV-Strahlung (2537 Å) aus einer Rayonet -Lampe, Modell RPR-100, bestrahlt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand über Silicagel chromatographiert, was Methyl-7β-acetylamino-3-exomethylencepham-4-carboxylat liefert.
- Die mit dem Verfahren bereitgestellten 3-Exoester (Formel I) sind geeignet als Zwischenprodukte für bekannte antibiotische Verbindungen. Wenn z.B. R&sub2; Wasserstoff ist und X Schwefel ist, wird die Aminoschutzgruppe entfernt, was den 7-Amino-3-exomethylencepham-4-carbonsäureester liefert, der von Chauvette in U.S. Patent Nr.3 932 393 beschrieben wird. Dieser Kernester ist geeignet zur Herstellung von Antibiotika, wie z.B. solchen, die von Chauvette in den U.S. Patenten Nr.3 917 588 und 3 925 372 beschrieben werden.
- Wie oben angegeben wird das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt, indem das Substrat Ultraviolettlicht ausgesetzt wird. Bevorzugt hat das Ultraviolettlicht eine Wellenlänge (λ) von etwa 220 um bis etwa 280 nm. Eine noch bevorzugtere Bandbreite ist etwa 240 nm bis etwa 270 nm. Eine noch weiter bevorzugte Bandbreite ist etwa 250 nm bis etwa 265 nm. Die am meisten bevorzugte Ultraviolettstrahlung ist die, die bei 260 nm auftritt.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung liefert Verbindungen der Formel (I)
- worin R eine Aminoschutzgruppe ist, X -CH&sub2;-, O oder
- worin n 0, 1 oder 2 ist, ist, R&sub1; eine Carboxyschutzgruppe ist und R&sub2; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenylthio-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyloxy- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylthiorest ist. Solche Verbindungen sind nützlich als Zwischenprodukte und können zu dem entsprechenden Δ³-Cephem isomerisiert werden, was Verbindungen der Formel (I) liefert. Verbindungen der Formel (I), worin R ein Phenoxyacetyl- oder t-Butoxycarbonylrest ist, sind bevorzugt.
- Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, aber in keiner Weise den Schutzbereich beschränken.
- 27 mg (0,1 mmol) Methyl-7β-acetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat wurden in 15 ml CH&sub3;CN gelöst und ungefähr 1,5 Stunden lang einer Ultraviolettstrahlung unter Verwendung einer Hanovia -Lampe mit 450 Watt unterworfen. Eine Hochleistungsflüssigchromatographie der Reaktionsmischung zeigte eine Umwandlung der Titelverbindung von 18%. Eine präparative Dünnschichtchromatographie führte zu einer geringen Menge (0,5% Ausbeute) der Titelverbindung.
- *NMR des Endproduktes: (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,0, s; 3,45, q; 3,75, s; 5,1, s; 5,25, d; 5,4, d; 5,65, q; 6,45, d.
- Die Beispiele 2 bis 34 unten erläutern weiter die photochemische Umwandlung von Methyl-7β- acetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat in Methyl-7β-acetylamino-3-methenyl-3-cepham-4-carboxylat unter Verwendung einer Hanovia -UV-Lampe mit 450 Watt:
- Die Beispiele 35 bis 55 erläutern die gleiche Umwandlung, wie in den Beispielen 1 bis 34, außer daß eine Rayonet -Lampe, Modell RPR-100 mit 2537 Å als Lichtquelle verwendet wurde:
- 1,0 g (1,89 mmol) Benzhydryl-7β-toluamido-3-methyl-1,1-dioxio-3-cephem-4-carboxylat wurde in etwa 350 ml entgastem wasserfreiem Diethylether:Tetrahydrofuran (3:1) gelöst und etwa 1 Stunde lang mit einer Hanovia -Quecksilberdampflampe mit 450 Watt durch einen Pyrex-Eintauchschacht, der mit Wasser gekühlt war, bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und es wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie über Silicagel (Etherelution) gereinigt. Ausbeute = 120 mg (12%).
- NMR:(CDCl&sub3;, 90 MHz) δ. 2,33 (s, 3H); 3,62 (bs, 2H); 5,1 (d, 1H, J = 5 Hz); 5,24 (5, 1H); 5,38 (s, 1H); 5,53 (s, 1H); 6,2 (dd, 1H, J = 5 und 10 Hz); 6,78 (s, 1H); 7,25 (m, 14H).
Claims (9)
1. Verfähren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
worin R eine Aminoschutzgruppe ist, X -CH&sub2;-, O oder - - ist, worin n 0, 1 oder 2 ist und R&sub1; eine
Carboxyschutzgruppe ist und R&sub2; Wasserstoff; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl-, substituierter C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-,
substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-, C&sub2;-
C&sub6;-Alkenylthio-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyloxy-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinylthio-, substituierter C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, substituierter
C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-, substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkenylthio-, substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkinyloxy- und
substituierter C&sub2;-C&sub6;-Alkinylthiorest ist; das umfaßt, daß man eine Verbindung der Formel (II)
worin X, R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, einer Ultraviolettstrahlung in einem Lösungsmittel ausgewählt aus
Dimethylformamid, CH&sub3;CN/H&sub2;O, Methanol/H&sub2;O, Essigsaure, CH&sub2;Cl&sub2;, CH&sub3;CN, CH&sub3;CN/CH&sub3;OH, Aceton,
Tetrahydrofuran, Ethylacetat und CHCl&sub3;, aussetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
worin X
ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin n 0 ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, worin R&sub2; Wasserstoff ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Ultraviolettstrahlung eine Bandbreite von etwa 220 nm
bis etwa 280 nm hat.
6. Verfahren nach Anspruch 1, worin ein Katalysator verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, worin ein Sensibilisator verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, worin ein Katalysator und ein Sensibilisator verwendet werden.
9. Verfahren nach Anspruch 1, worin Methyl-7β-acetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat in Acetonitril gelöst
wird und eine katalytische Menge Essigsäure zu der Lösung zugegeben wird.
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