HU204801B - Process for producing tetrazolylmethylbenzo- or naphthonitriles and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing tetrazolylmethylbenzo- or naphthonitriles and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU204801B
HU204801B HU904210A HU421090A HU204801B HU 204801 B HU204801 B HU 204801B HU 904210 A HU904210 A HU 904210A HU 421090 A HU421090 A HU 421090A HU 204801 B HU204801 B HU 204801B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
tetrazolyl
substituted
Prior art date
Application number
HU904210A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56555A (en
HU904210D0 (en
Inventor
Maroc Lang
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU904210D0 publication Critical patent/HU904210D0/hu
Publication of HUT56555A publication Critical patent/HUT56555A/hu
Publication of HU204801B publication Critical patent/HU204801B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány az (0 általános képletű szubsztituált tel· razolil-metil-benzo-, illetve -naftonitrilek és sóik, valamint az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik 5
Az (Γ) általános képletben
Tetr jelentése 1- vagy 2-tetrazolilcsoport;
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos al- 10 kilcsoport, helyettesítetlen vagy cianocsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy hidroxi-(rövidszénIáncú alkil)-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, l-(rövidszénláncú alkil)- 15 IH-benzotriazolil-csoport, olyan fenil-(iövidszénláncú alkilj-csoport, amely a fenilgyűrűben helyettesítetlen vagy cianocsoporttal szubsztituált, rövidszénláncú alkil-tio-csoport vagy fenil-tio-csoport, vagy Rj és R2 együtt 4-6 szénatomos, egyenes láncú al- 20 kiléncspportot vagy -CH2-l,2-feniIén-CH2-csoportot jelent,
R és Rq jelentése hidrogénatom, vagy R és Rq együtt, a benzolgyűrű szomszédos szénatomjaihoz kapcsolódva egy benzocsoportot képvisel, 25 mimeilett a „rövidszénláncú” jelzésű csoportok legfeljebb 4 szénatomosak.
Az EP-A 165 778 számú európai szabadalmi bejelentésben aromatáz-gátlő hatású benzil-tetrazol-származékokat ismertetnek 30
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, racemátok, illetve R- vagy S-enantiomerek alakjában létezhetnek. A találmány mindezen alakokra, továbbá például a diasztereomerekre és az ezekből álló elegyekre 35 is vonatkozik, amelyek abban az esetben fordulhatnak elő, ha a molekulában két vagy kettőnél több aszimmetriacentrum van.
Az eddigiekben és a kővetkezőkben használt általános kifejezések a jelen találmányi bejelentés keretein 40 belül előnyösen az alábbiakat jelentik:
A .Rövidszénláncú” jelző, mint említettük legfeljebb 4 és mindenekelőtt 1 vagy 2 szénatomos csoportot vagy vegyületet jelent.
A rövidszénláncú alkilcsoport például izorpopil-, n- 45 butil-, izóbutil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot, előnyösen etilcsoportot vagy mindenekelőtt metilcso-’ portot jelent
A rövidszénláncú alkoxicsoport például metoxicsoportot vagy etoxicsoportot jelent. 50
A halogénatom főleg klőratomot vagy brómatomot jelent, de fluoratomot vagy jódatomot is jelenthet
A tienilcsoport jelentése például 2- vagy 3-tienilcsoport, előnyösen 2-tíenilcsoport
A piridilcsoport jelentése például 2-, 3- vagy 4-piri- 55 dilcsoport előnyösen 3- vagy 4-piridiIcsoport és különösen 3-piridilcsoport
Amennyiben Rj ésR2 4-6 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoportot jelent úgy előnyösen olyan csoportról van sző, melynek képlete -(CH2)n-, ahol n érté- 60 ke 4,5 vagy 6, különösen 4 vagy 5. Ennek megfelelően az előbbi képlet 1,4-butilén- vagy mindenekelőtt 1,5pentiléncsoportot képvisel.
A helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport például olyan alkilcsoport, amely rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoporttal van helyettesítve.
Amennyiben R és Rq a benzolgyűrű szomszédos szénatomjaira kapcsolódó benzocsoportot jelent úgy ez a benzolgyűrűvel együtt egy naftalinvázat képez.
A rövidszénláncú aídl-tio-csoport jelentése például metil-tio- vagy etil-tio-csoport lehet
A találmány szerinti vegyületek sói elsősorban gyógyszerészetileg alkalmazható, nem toxikus sók lehetnek. így például a bázisos csoportokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületekből savaddíciós sókat képezünk például szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, illetőleg alkalmas szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, valamint aminosavakkal, így aigininnel vagy lizinnel. A savas csoporttal (például 1-tetrazolilcsoporttal) rendelkező (I) általános képletű vegyületekből például fémsókat vagy ammóniumsókat így alkálifémsókat és alkáliföldfémsókat mint például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsókat, továbbá ammóniával vagy alkalmas szerves aminokkal, így rövidszénláncú alkilaminokkal, például trietil-aminnal, hidroxi-(rövid· szénláncú)-alídl-aminokkal, mint például 2-hidroxietil-aminnal, bisz(2-hidroxi-etil)-aminnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal, még továbbá karbonsavak bázisos alifás észtereivel, így például 4-aminobenzoesav-2-dietíIamino-etíl-észteiiel, rűvidszénláncú alkilén-aminokkal, mit például diciklohexil-aminnal, benzil-aminokkal, mint például Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal, valamint dibenzíl-aminnal vagy benζίΐ-β-fenetil-aminnal ammóniumsókat képezhetünk. Azok az (Γ) általános képletű vegyületek, melyek mind savas, mind bázisos csoporttal rendelkeznék, belső sók formájában, vagyis ikerionos formában is lehetnek.
Izolálás vagy tisztítás céljából a farmakológiai szempontból alkalmatlan sókat, így például a pikrátokat vagy a perklorátokat is alkalmazhatjuk, de terápiás felhasználásra csakis a gyógyszerészeti célokra használható, nem toxikus sók kerülhetnek, így ez utóbbiak előnyösek.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, melyek főleg farmakológiai jellegűek. így különösen az aromatáz nevű enzimet gátolják szelektív módon emlősöknél, az embert is beleértve. Ezáltal az androgéneknek ösztrogénékké történő metabolikus átalakulását gátolják. Ennélfogva az (I) általános képletű vegyületek például ösztrogénektől függő betegségek kezelésére alkalmasak, az ösztrogénfüggő emlőrákot is ideértve, különösen a változás korán túljutott (posztmenopauzális) nők esetében. Ezen túlmenően használhatók a gynemocastia (férfiak emlőmirigyeinek kóros megnagyobbodása) kezelésére is, minthogy a szteroidok aromatizálódását gátolják.
Mindezen hatásokat in vitro és in vivő is ki lehet mutatni, az utóbbi esetben emlősállatokon, például
HU 204 801 Β tengerimalacokon, egereken, patkányokon, macskákon, kutyákon és majmokon. Az alkalmazott dózis például kb, 0,001 és 10 mg/kg, előnyösen 0,001 és lmg/kg között van.
Az aromatáz aktivitásának gátlását in vitro például azzal a módszerrel lehet kimutatni, amely a J. Bioi. Chem. 249, 5364 (1974) irodalmi helyen került ismertetésre. Ezen túlmenően az aromatázgátlásra nézve IC50-értékeket kaphatunk például azokból az in vitro végzett enzimkinetikus stúdiumokból, melyek a 4 14C-androszténdionnak 4 - 14C-ösztronná történő átalakulásának gátlására vonatkoznak, emberi méhlepény mikroszkómiában. A találmány szerinti vegyületek ezen Cl50-értéke minimálisan kb. 1O‘9 mól.
Az aromatáz gátlását in vivő például a nőstény patkányok petefészkében levő ösztrogéntartalom csökkenésén lehet kimutatni. Ennek során előbb kancák szérumából származó gonadotropint, majd 2 nappal később emberi choriongonadotropint adunk be injekciós úton, ezután a követező napon orálisan beadunk az állatnak egy találmány szerinti vegyületet, ezt követően pedig 1 óra múlva androszténdiont. Egy további lehetőséget az aromatázgátlás meghatározására a következőkben ismertetünk: 4 napon át szubkután 30 mg/kg androszténdiont egymagában, illetve valamelyik találmány szerinti vegyülettel együtt orálisan vagy szubkután beadunk nemileg még éretlen nőstény patkányoknak. A negyedik napi kezelés után az állatokat leöljük, majd méhüket izoláljuk és mérjük. Az aromatázgátló hatást annak mértékéből határozzuk meg, hogy az androszténdion egymagában történő alkalmazásával okozott uterushipertrófiát az egyidejűleg alkalmazott találmány szerinti vegyület miként csökkenti, illetve nyomja el. A találmány szerinti vegyületek minimális hatásos dózisa az in vivő végzett tesztekben kb. 0,001-1 mg/kg.
A tumorellenes hatást - különösen ösztrogénfüggő tumorok esetén - in vivő ki lehet mutatni, például nőstény Sprague-Daeley patkányok DMBA-val indukált emlőtumorain [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 160, 296/302 (1979)]. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása a tumorokat visszafejleszti, továbbá az újabb tumorok keletkezését is gátolja orálisan beadott kb. 1 mg/kg, vagy ennél nagyobb napi dózis beadása esetén.
Ezen túlmenően endokrin szervvizsgálatokkal kimutatható volt, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek nincs gátló hatásúk a koleszterin oldalláncának lehasítására és nem okoznak mellékvese-hipertrófiát
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján, de különösen mint az aromatáz enzim igen szelektív inhibitorjai, pl. az ösztrogénfüggő betegségek, így nőknél az emlődaganatok (emlőkarcinóma), az endometriosis, az idő előtti szülési fájdalmak és az endometriális tumorok, férfiaknál pedig a gynemocastia kezelésére alkalmasak.
Előnyösek a találmány szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, melyekben Tetr jelentése 1- vagy 2-tetrazolilcsoport, Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, helyettesítetlen, vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot, tienilvagy piridilcsoportot, fenil-(rövidszénláncú alkil)csoportot, rövidszénláncú alkil-tio-csoportot vagy fenil-tio-csoportot jelent; mimellett a fenilcsoport az előzőekben említettek szerint helyettesítve is lehet; vagy pedig Rj és R2 együtt 4-6 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoportot képvisel; R és Rq hidrogénatom vagy pedig R és Rq együtt a benzolgyűrű egymással szomszédos szénatomjaira kondenzált benzocsoportot jelent.
Mindenekelőtt azonban azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik előnyösek, ahol Tetr jelentése 1vagy 2-tettazolilcsoport, Rj hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkilcsoportot, helyettesítetlen fenilcsoportot, továbbá cianocsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot vagy pedig fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoportot jelent, míg R, Ro és R2 hidrogénatomot képvisel.
További előnyös (I) általános.képletű vegyületek és sóik, ahol Tetr jelentése 1- vagy 2-tetrazolilcsoport; Rj hidrogénatomot, helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot, tienilcsoportot, piridilcsoportot, fenil-(rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkil-tio-csoportot vagy fenil-tio-csoportot jelent, R2 hidrogénatomot képvisel; vagy pedig Rj és R2 együtt 4-6 szénatomos egyenes széníáncú alkiléncsoportot képvisel; R és Rq egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent vagy pedig R és Ro együtt a benzolgyűrű egymással szomszédos szénatomjaira kondenzált benzocsoportot jelent, mimellett Rj jelenlétében a fenilcsoport helyettesítetlen vagy pedig rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy cianocsoporttal helyettesítve van.
Egészen különös módon előnyösek azok az (Ϊ) általános képletű vegyületek és sóik, ahol Tetr jelentése 1vagy 2-tetrazolilcsoport; Rj hidrogénatomot, helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoportot, helyettesítetlen, vagy cianocsoporttal, halongénaíommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy hidroxi-(rövidszénláncú alkil)csoporttal helyettesített fenilcsoport, tienilcsoportot, piridilcsoportot, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, ahol a fenilrész helyettesítetlen vagy cianocsoporttal helyettesítve van, továbbá rövidszénláncú alkil-tio-csoportot vagy fenil-tío-csoportot jelent és R2 hidrogénatom; vagy ahol Rj és R2 együtt 4-5 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoport vagy egy -CH2l,2-fenilén-CH2- képletű csoport; R és Rq jelentése hidrogénatom; vagy pedig R és Rq együtt egy benzocsoportot «jelent, amely a benzolgyűrű szomszédos szénatomjaihoz kötődik.
Az (I) általános képletű vegyületek csoportjából különösen kiemeljük a nevezett vegyületek azon alcsoportjait, ahol (a) az (I) általános képletben R2 hidrogénatomot jelent; ahol (b) az (í) általános képletben Rj
HU 204801 Β fenilcsoportot jelent, amely helyettesíteüen vagy cianocsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal egyszeresen helyettesítve van és R2 jelentése hidrogénatom; ahol (c) az (I) általános képletben R és Rq egyaránt hidrogénatomot jelent.
A találmány mindenekelőtt a példákban ismertetésre kerülő speciális vegyületekre és ezek gyógyszerészeti célokra felhasználható sóira vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületket önmagukban véve ismert módszerekkel állítjuk elő, nevezetesen:
a) valamely (Π) általános képletű vegyület reakcióképesen észterezet származékát - ahol R, Rq, Rj és R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott egy (ΠΙ) általános képletű vegyűlettel, ahol Tetr tetrazolilcsoportot jelent, vagy ennek átmenetileg N-védett származékával reagáltatjuk vagy
b) valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Tetr, Rj és R2 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű bázisos közegben egy (VI) általános képletű vegyűlettel - amelyben W jelentése kilépő csoport, R és Rq pedig az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű - reagáltatunk, vagy
c) valamely (VII) általános képletű vegyületben - ahol Z jelentése halogénatom és Tetr, R, Rq, Rj és R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott - a Z csoportot cianocsoporttá alakítjuk át és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott sőt a szabad vegyületté vagy egy másöt sóvá alakítjuk át és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk át és/vagy az (I) általános képletű vegyületek izomerjeiből álló elegyet az egyes izomerekre választjuk szét
A következőkben az a), b) és c) eljárásokat közelebbről ismertetjük. Eltérő adattül eltekintve a Tetr, R, Rq, Rj, R2 szimbólumok mindig az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentéstartományt képviselik.
Az a) eljárásban a (II) általános képletű vegyületben levő hidroxi-metíl-csoport (-CRjR2OH) reakcióképesen észterezett származékaként megemlítjük például a rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-metil- és az aril- szulfonil-oxi-metií-csoportot, mint például a metílszulfonil-oxi-metil- vagy a p-toluolszulfonil-oxi-metil-csoportot, továbbá a halogén-metil-csoportot, így például a klőr-metil-, a bróm-metil- vagy a jód-metilcsoportot. í
Amennyiben az a) eljárás szerinti reakcióhoz (ΙΠ) ‘általános képletű vegyületként tetrazolt használunk, úgy rendszerint az (I) általános képletű vegyületek olyan elegyét kapjuk, melyekben Tetr l-tetrazolil-, illetve 2-etrazolil-csoportot jelent; ezt az elegyet példa- £ ul kromatogiafálással könnyen szét lehet választani komponenseire. Bizonyos esetekben azonban lehetséges olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületek használata, melyekben egy maghatározott gyűrűbeli nitrogénatom védőcsoporttal van védve. Ilyenkor szelektív 6 módon csak a szóba jöhető vegyületeket kapjuk meg. A (Hl) általános képletű vegyület gyűrűbeli nitrogénatomjának szelektív védelmére alkalmas védőcsoportként például a tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-cso5 portokat, így pl. a trimetil-szilil-csoportot, a rövidszénláncú alkanoilcsoportokat, így pl. az acetilcsoportot, a di(rövidszénláncú-alkil)-amino-karbonil-csoportokat, így pl. a dimetil-amino-karbonil-csoportot, valamint a triaril-metil-csoportokat, így pl. trifenil10 metil-csoportot nevezzük meg.
Az a) eljárás szerinti kondenzációs reakció önmagában véve ismert és egy szokásos N-alkilezésnek felel meg, amit bázis hozzátétele nélkül is elvégezhetünk, de előnyösen valamilyen bázis, így például kálium15 karbonát nátrium-, trietil-amin vagy piridin jelenlétében dolgozunk.
A (II) általános képletű vegyületek reakeióképesen észterezett származékai önmagukban véve ismertek vagy azokat ugyancsak önmagában véve ismert mó!0 doh, a megfelelő hidroxi-metil-vegyületekből kiindulva észterezési reakcióval állítjuk elő. A hidroxi-metilvegyületeket például a megfelelő karboxi- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-vegyületek önmagukban véve szintén ismertek, vagy azokat az ismert, helyette5 sített ciano-benzoesavakkal, illetve ciano-benzoesavészíerekkel analóg módon lehet előállítani.
Az a) eljárás szerinti reakció főleg olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgál, melyekben Rj és R2 hidrogénatomot jelent.
Ab) eljárásban a (VI) általános képletű vegyületek W kilépő csoportja például egy halogénatom, valamint rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, előnyösen azonban fíuoratom lehet.
A b) eljárás szerinti reakciónál mindenekelőtt az erős bázisok, mint például a lítium-düzopropil-amid, az alkálifém-hidridek, az alkálifém-(rövidszénláncú)alkoxidok, így példáid a káíium-terc-butoxid (= kálium-terc-butilát), vagy valamilyen erősen bázisos tercier amin, így például az l,5-diaza-bicüdo[4.3.0]non3 5-én (DBN) jönnek tekintbe.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy kapjuk meg, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet tetrazollal reagáltatunk.
A c) eljárást a nitrilcsoport bevezetésére szolgáló > ismert módszerek szerint valósítjuk meg.
A (VH) általános képletű vegyületekben levő, cianocsoporttá (cianidcsoporttá) átalakítható Z csoportok közé a következőket soroljuk: hidrogénatom; az észterezett hidroxilcsoportok, mint például a halogenénI atomok, különösen a klór-, a bróm- és a jódatom, továbbá a szulfonil-oxi-csoportok, mint pl. a p-toluolszulfonil-oxi-, a benzolszulfonil-oxi- és a metán-szulfonil-oxi-csoport; a szulfocsoport (-SO3H), az aminocsoport, akarboxilcsoport, a funkcionális alakban levő karboxilcsoport, így pl. az amino-karbonil-csoport, a rövidszénláncú alkil-amino-karbonil-csoportok, mint pl. a terc-butíl-amino-karbonil-csoport vagy valamilyen halogén-formil-, mint pl. a klór- vagy a brőm-formil-csoport (-COCI, -COBr), valamint a funkcionális származéka formájában levő formilcsoport, mint pl. a
HU 204 801 Β hidroxi-imino-metil-csoport, végül a halogén-magnézium-csoportok, így pl. a jód-, bróm- vagy a klór-magnézium-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket a c) eljárás szerint az alábbi reakciókkal kaphatjuk meg:
Azon (VII) általános képletű vegyületekböl, melyekben Z hidrogénatomot képvisel, a megfelelő (I) általános képletű nihileket például a C. Friedel, F.M. Crafts és P. Kairer nevéhez fűződő ismert módszer segítségével klór-ciánnal (C1CN) vagy bróm-ciánnal, illetve J. Houben és W. Fischer módszerével triklóracetonitrillel végzett reagáltatással kapjuk meg. Ennek során előnyösen a szokásos katalizátort, vagyis alurníhium-trikloridot használunk. A fenti reakcióknál hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid szabadul ,fel, amit a reakcióelegyből el lehet távolítani például egy bázis, előnyösen valamilyen amin, így például trietil-amin vagy piridin hozzáadásával.
Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, ahol Z egy halogénatomot, mint pl. klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, úgy alakítjuk át a megfelelő (I) általános képletű nitrillá, hogy a reakcióhoz valamilyen cianidsót, különösen nátrium- vagy kálium-cianidot, illetve előnyösen réz(I)-cianidot alkalmazunk. A fenti reakcióhoz előnyösen oldószer a piridin, a kinolin, a dimetil-formamid, az l-metil-2-pirroIidon és a hexametilfoszforsav-triamid. Előnyösen felemelt hőmérsékleten, különösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk.
Azokat a (VH) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése szulfonil-oxi-csoport, mint például p-toluolszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport, egy alkálifém-cianiddal, előnyösen nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal végzett reagáltatással alalcítjuk át (I) általános képletű nitrillé. Ennek során ugyancsak megemelt hőmérsékleten, így különösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk.
A Z szimbólum helyén aminocsoportot hordozó (VII) általános képletű vegyületeket több dokozatú eljárással alakítjuk át (í) általános képletű nitrillé. így előbb például diazóniumsót készítünk például oly módon, hogy az aminovegyületet egy alkálifém-nitrittel, előnyösen kálium-nitrittel reagáltatjuk. Ezután a diazóniumsót az ismert Sandmeyer-reakciő módszerét alkalmazva in situ továbbreagáltatjuk például réz(I)cianiddal vagy egy komplex cianiddal, így előnyösen kálium-réz-ammónium-cianiddal vagy katalitikus mennyiségű frissen lecsapott rézpor jelenlétében egy alkálifém-cianiddal, mint például nátrium- vagy kálium-cianiddal.
Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, ahol Z karboxilcsoportot jelent, R. Gráf módszere szerint [Angew.Chem.SŐ, 183 (1968)] alakíthatjuk át (1) általános képletű nitrillé olymódon, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet például dimetil-formamidban klór-szulfonil-izocianáttal reagáltatjuk.
Azokat a (VH) általános képletű vegyületeket, ahol
Z jelentése funkcionális származéka formájában levő karboxilcsoport, így amino-karbonil-csoport, rövidszénláncú alkil-amino-karbonil-csoport, előnyösen terc-butil-amino-karbonil-csoport, valamilyen erős dehidratálószerrel, mint például foszfor(V)-oxiddal, foszforil-kloriddal, kén-dfldorid-oxiddaT (tionil-kloriddal), foszgénnel vagy oxalil-kloriddal végzett reagáltatással alakítjuk át (I) általános képletű nitrillé. A dehidratálási műveletet előnyösen valamilyen bázis jelenlétében lehet véghezvinni. Ehhez alkalmas bázisok az aminok, például a tercier aminok, így a tri(rövidszénláncú)-alkil-aminok, mint pl. a trimetil-amin, a trietil-amin vagy az etil-diizopropil-amin, továbbá az aril-alkil-aminok, mint pl. az NJN-dimetil-anilin, még továbbá a ciklusos tercier aminok, így például a rövidszénláncú alkil-morfolinok, mint pl. az N-metilmorfolin, valamint a piridin-típusú bázisok, így pl. a piridin vagy a kinolin.
A Z szimbólum helyén formilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületekböl az (I) általános képletű nitrilt úgy állítjuk elő, hogy a formilcsoportot előbb egy reakcióképes funkcionális származékává, például hodroxi-imino-metil-csoporttá, majd ezt a csoportot egy dehidratálószerrel végzett reakció útján cianidcsoporttá alakítjuk át. Dehidratálószerként bármelyik fent nevezett szervetlen dehidratálószer, így például a foszfor(V)-klorid alkalmas, de előnyösen egy szerves sav anhidridjét, így egy rövidszénláncú alkánsav anhidridjét, mint pl. ecetsavanhidridet használunk. A formilcsoport hidroxi-imino-metil-csoporttá történő átalakítását például a hidroxil-amin valamilyen sójával, előnyösen hidrokloridjával végzett reagáltatással valósítjuk meg.
A Z szimbólum helyén formilcsoportot hordozó (VII) általános képletű vegyületeket azonban közvetlenül is átalakíthatjuk a megfelelő (I) általános képletű nitrillé, például O,N-bisz(trifluor-acetil)-hidroxilaminnal végzett reakcióval, amit egy bázis, például piridin jelenlétében végzünk. [D.T, Mowry módszere, Chem. Revs. 42,251 (1948)].
Azon (VII) általános képletű vegyületek, ahol Z egy halogén-magnézium-csoportot, így pl. jód-, bróm·· vagy kíór-magnézium-csoportot jelent, (I) általános képletű megfelelő nitrillé történő átalakítását példának okáért úgy valósítjuk meg, hogy a fent nevezett magnézium-halogenid-származékot egy halogén-ciánnal vagy diciánnal reagáltatjuk. A „Grignard-reagens”, vagyis az olyan (VII) általános képletű vegyület, melyben Z halogén-magnézium-csoportot jelent, a szokásos eljárással előállítható, így például Z helyén halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket például vízmentes éterben fémmagnéziummal reagáltatunk.
Azok a (VII) általános képletű vegyületek, ahol Tetr jelentése 1- vagy 2-tetrazolilcsoport és Rj valamilyen (1) általános képletű benzotriazolilcsoportot képvisel, melyben R3 jelentése Rj-el kapcsolatosan már megadott, míg R, Rq és Ra egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy pedig R és Rq és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy pedig R és Rq együtt a benzolgyűrű egymással szomszédos szénatomjaira kapcsolódó benzocsoportot és Z klór- vagy brőmatomot jelent, valamint ezen vegyületek sói, értékes köztitermékek a megfelelő φ általános képletű cianovegyületek előállításához. Ezen túlmenően, csakúgy mint az φ általános képletű vegyületek, aromatázgátlőként hatásosak, így ezek a találmány további tárgyát képezik.
Az eljárás szerint kapott és sóképző tulajdonságokkal rendelkező φ általános képletű szabad vegyületeket önmagukban véve ismert módon sókká lehet átalakítani. így a bázisos tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket például savakkal vagy a savak alkalmas származékaival, míg a savas tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket például bázisokkal vagy ezek alkalmas származékaival végzett kezeléssel alakítjuk át sókká.
A találmány szerint megkapható izomerelegyeket önmagában véve ismert módszerekkel szét lehet választani az egyes izomerekre. A racemátokat péládul sóképzés céljából optikailag tiszta sóképző reagensekkel reagáltatjuk és a diasztereomerek így kapott elegyét például fiakcionált kristályosítással szétválasztjuk.
A fentiekben ismertetett rakciókat önmagukban véve ismert reakciókörülmények között végezzük ill. valósítjuk meg. így oldó- és hígítószerek távollétében 25 vagy rendszerint jelenlétében dolgozunk. Az utóbbi esetben az oldó- vagy hígítószemek előnyösen az alkalmazott reagensekkel szemben inertnek kell lennie, amellett hogy az előbbiek az utóbbiakat oldani képesek. Dolgozhatunk katalizátorok, kondenzálószerek 30 vagy semlegesítőszerek távollétében, illetve ilyenek jelenlétében és a reakció és/vagy a reakciópaitnerek jellegének megfelelően csökkentett, normális vagy megemelt hőmérsékleten. Ez például a kb. -70 ’C-tól a kb. 200 ’C-ig, előnyösen a kb. -20 ‘C-tól kb. 150 ’C-ig 35 terjedő hőmérséklet-tartományt, például az alkalmazott oldószer fonáspontját jelenti. A reakciókat atmoszférikus nyomáson vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy inért atmoszféra, mint pl. nitrogénatmoszféra alatt valósítjuk meg. 40
Minthogy a szabad formában levő φ általános képletű vegyületek és sóik között igen szoros összefüggés áll fenn, mind az eddigiekben, mind a későbbiek során a szabad vegyületek alatt adott esetben célszerűen és értelemszerűen a megfelelő sókat illetve a sók alatt 45 ugyanígy a megfelelő szabad vegyületeket is oda kell érteni.
A találmány szerinti vegyületeket és sóikat hidrátjaik formájában is megkaphatjuk, illetőleg a kristályok a kristályosításnál használt oldószert megköt- 50 hetik.
A jelen találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek a leírás bevezető részében különösen értékesnek mondot vegyületekhez vezetnek. 55
A találmány az eljárás azon megvalósítási formáira is vonatkozik, amikor egy kiindulási anyagot a reakció körülményei között képezünk, vagy azt valamilyen származéka, mint például sója alakjában használjuk.
A jelen találmány még az olyan gyógyszerkészítmé- 60 nyekre előállítási eljárására is vonatkozik, melyek hatóanyagként valamilyen farmakolgőiailag hatásos φ általános képletű vegyületet tartalmaznak. Ezek a készítmények különösen előnyös módon enterális be5 adásra (az orálist is ideértve), valamint parenterálís beadásra alkalmasak és a hatóanyagot egymagában, vagy előnyösen egy gyógyszerészetíleg alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása a kezelni kívánt betegségtől, a kezelendő 10 egyed fajtájától, életkorától, testsúlyától és egyéni állapotától, valamint a gyógyszerkészítmény beadási módjától függ.
A gyógyszerkészítmények mintegy 0,1% - 95% hatóanyagot tartalmaznak, mimellett az egyszeri be15 adásra szolgáló beadási formák előnyösen kb. 1 % - kb. 90%, míg a nem egyszeri beadásra való fonnák kb. 0,1% - kb. 20% hatóanyagot tartalmaznak. Az egyszeri beadásra alkalmas gyógyszerfonnák, mint péládul a drazsék, a tabletták vagy a kapszulák kb. 0,5 mg - kb. 100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így a szokásos keverési granuláló, drazsirozó, oldási vagy liofíIizációs eljárásokkal állítjuk elő. így például az orális beadásra alkalmas gyógyszerészeti kombinációkat úgy kaphatjuk meg, ha a hatóanyagot egy vagy több szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd kívánt esetben további segédanyagok adott esetben történő hozzáadása után tablettáké vagy drazsémagokká feldolgozzuk.
Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok. Ilyenek például a cukorféleségek, mint pl. a laktóz, a szacharóz, a mannit és a szorbit; a cellulózkészítmények és/vagy a kalcium-foszfátok, mint pl. a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát; továbbá a kötőanyagok, mint pl. a keményítőféleségek, így pl. a kukoricakeményető, a búzakeményító, a rizskeményítő vagy a burgonyakeményítő, a metilcellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy a poli(vinil-pirrolidon). Kívánt esetben használhatunk szétesést elősegítő szereket, ilyenek a fent említett keményítőféleségek, továbbá a karboxi-metil-keményítő, a térhálósított poli(vinil-pirrolidon), az alginsav vagy valamilyen sója, mint pl. a nátrium-alginát A segédanyagok közül elsősorban a csúsztatószereket és a kenőanyagokat említjük meg, ilyen pl. a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, így például a magnézium-sztearát vagy kaíciumsztearát és/vagy a polietílénglikol, vagy ennek származékai.
A drazsémagokat megfelelő bevonattal láthatjuk el, ezek adott esetben gyomorsavval szemben ellenállók lehetnek. Ezekhez a bevonatokhoz - egyebek mellett tömény cukoroldatokat használunk, melyek adott esetben még gumiarábikumot, talkumot, poli(vinilpirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot is tartalmaznak, de megfelelő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkot is alkal· mázhatunk. A gyomorsavval szemben ellenálló bevo6
HU 204 801 Β natok készítéséhez az erre alkalmas celluxlózszármazékok, így pl. az acetil-cellulóz-ftalát vagy a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatát használjuk. A tablettákhoz, illetve a drazsébevonatokhoz színzékeket vagy pigmenteket is lehet adni, pl. a különböző hatóanyagtartalmú készítmények azonosítása vagy megjelölése céljából.
További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, így pl. glicerinből vágj? szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatják, ami pl. valamilyen töltőanyaggal, így kukoricakeményítővel, laktózzal, kötőanyaggal és/vagy csúsztatószerekkel, így (alkummal vagy magnézium-sztearáttal készült és adott esetben stabilizálószerekkel lehet összekeverni. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony zsírokban (olajokban), paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban van oldva vagy szuszpendálva, és az ilyen oldatok vagy szuszpenziók is tartalmazhatnak stabilizálószereket.
Továbbá orális alkalmazási formák a szokásos módon készített szirupok, melyek a hatóanyagot például szuszpendált formában és kb. 5% - 20% - előnyösen kb. 10% - koncentrációban tartalmazzák, vagy a koncentrációt úgy választjuk meg, hogy például 5 vagy 10 ml szirup tartalmazza egyszeri beadásra alkalmas dózist vagy a hatóanyagból. Ezen túlmenően még poralakú vagy folyékony, pl. tejben történő felrázásra alkalmas „shake”-készítmények is szóba jöhetnek és ezek a koncentrátumok az egyszeri dózist tartalmazó kiszerelésben csomagolva is lehetnek.
Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményként például a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe; ezek a hatóanyag és valamilyen szuppozitórium-alapmassza kombinációjából állnak. Szuppozitórium-alapmassza céljaira alkalmasak pl. bizonyos természetes eredetű vagy szintetikus trigliceridek, egyes paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok és magasabb molekulasúlyú alkanolok.
Parenterális felhasználásra elsősorban a vízoldhatő formában levő hatóanyagok vizes oldata, így pl. a hatóanyag vízoldható sójának vizes oldata alkalmas. Alkalmazhatunk azonban a hatóanyagból készített szuszpenziókat is, ilyenek a megfelelő, injekciók beadásra alkalmas vizes szuszpenziók, melyek viszkozitásnövelő anyagokat, így pl. nátrium-karboximetilcellulózt szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben még valamilyen stabilizálószert tartalmaznak. Emellett a hatóanyag és adott esetben a segédanyagok is lioflilizált formában is lehetnek és ezeket a parenterális beadást megelőzően valamilyen alkalmas oldószer hozzáadásával oldatba visszük.
Az oldatok, melyek például parenterális felhasználásra készültek, infúziós oldatként is alkalmazhatók.
A találmány még a korábbiakban már megnevezett betegségi állapotok kezelési eljárására is vonatkozik. A jelen találmány szerinti vegyületeket profílitikus és terápiás célokra egyaránt alkalmazni lehet és a nevezett vegyületeket előnyösen gyógyszerkészítmények formájában adjuk be. Körülbelül 70 kg testsúlyú beteg számára a napi dózis kb. 0,5 mg - kb. 100 mg, előnyösen kb. 1 mg - 20 mg a jelen találmány szerinti valamelyik vegyületből,
A következő példák a jelen találmány tüzetesebb bemutatására szolgálnak. A példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg, emellett a következő rövidítéseket használjuk:
éter = dietil-éter, ecetészter = ecetsav-etil-észter vagy etil-acetát,
THF = tetrahidrofurán, hexán = n-hexán,
DMSO = dimetil-szulfoxid,
DMF = dimetil-formamid,
DC = vékonyréteg-kromatografálás.
1. példa
4-(2-Telrazolil-metíl)-benzonitril és 4-(l-tetrazolil-metil)-benzonitril
400 ml acetonban feloldunk 12 g 4-(bróm-meíil)benzonitrilt és ehhez sorrendben 6,3 g tetrazolt, 8,28 g kálium-karbonátot és 0,675 g kálium-jodidot adunk és az elegyet ezt követően 19 órán át 40-45 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-diklorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. Ezután szilikagéloszlopon kromatografáljuk az anyagot, melynek során előbb toluol/etil-acetát (2:1) eleggyel eluálva 4-(2-tetrazolil-metil)-benzonitrilt kapunk [DC (hexán/etil-acetát, 1:2) Rf=0,76); ^-NMR (CDC13): δ = 5,8 (2H,s), 7,4 és 7,7 (4H,m), 8,5 (lH,s) ppm], majd etil-acetáttal eluálva megkapjuk a 4-(ltetrazolil-metil)-benzonitrilt [DC (hexán/etil-acetát, 1:2), Rf=0,36); 'H-NMR (CDCl3):ö=5,63 (2H,s),7,4 és7,7(lH,m),8,6(lH,s)ppm].
2. példa
4-[a-(4-Caino-fenil)- a(2-tetrazolil-metil]-benzo nitril
7,9 g kálium-terc-butilát 37 ml abszolút DMF-fel készített oldatához szobahőmérsékleten, 30 perc leforgása alatt hozzáadunk 4,6 g 4-[(2-tetrazolil)-metil]-benzonitrilt (lásd: 1. példában) 37 ml abszolút DMF-ben oldva. A kapott sötétzöld színű oldathoz 15 percig tartó keverés után újabb 15 percnyi idő alatt hozzáadunk 37 ml abszolút DMF-ben oldva 3,8 g 4fluor-benzonitrilt. A sötét Vörösesbarna színű reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd 30 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az elegyet ezután 0’ra lehűtjük, 6 n sósavval semleges kémhatásra beállítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. így gyantás anyagot kapunk, melyet metilén-diklorid és víz között megoszlatunk, az elválasztott szerves fázist ismételten nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az anyag tisztítását oszlopkromatografálással [szilikagél, hexán/etil-acetát (2:1)], majd éterből történő kristályosítással végezzük;
HU 204801 Β olvadáspont: 110-112'; IR (CH2C12): 2220, 1605, 1497, 1410 cm4; JH-NMR (DMSO-dg):δ = 7,48 és
7,92 (8Hjn), 8,08 (lH,s),9,18 (lH,s) ppm.
3. példa l-Ciano-4-(l-tetrazolil-metil)-nqftalin. és 1-ciano-4-(2-teirazolil-metil)-naftaliti ml acetonban feloldunk 985 mg l-ciano-4(bróm-metii)-naftalint és ehhez 420 mg tetrazolt, 553 mg kálinm-karbonátot és 53 mg kálium-jodidot adunk, majd 3,5 óra hosszatt 45’ hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, melyet ezután lehűtünk. Ezt kővetően az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A szerves oldatot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az elválasztási műveletet oszlopkromatográfiás módszerrel végezzük. Előbb toluol/etil-acetát (9:1) eleggyel eluálva l-ciano-4-(2-tetrazolil-metil)-naftalint kapunk, melynek olvadáspontja 124’, [IR(CH2C12): 3052, 2225, 1592, 1516 cm'1; JH-NMR (DMSO-dg): δ =
6,62 (2H,s), 7,6 és 8,2 (2Hjn), 7,83 (2Hjn), 8,2 és 8,33 (2H,m), 9,02 (lH,s) ppm], majd toluol/etil-acetát (3:1) eleggyel végzett eluálással megkapjuk az l-ciano-4(l-naRrazoliI-metil)-naftalint, melynek olvadáspontja 171’, [IR(CH2C12): 3050, 2227, 1516,1482 cm4; ^-NMR (DMSO-dg): δ = 6,36 (2H,s), 7,5 és 8,2 (2H,m), 7,85 (2H,m), 8,2 és 8,37 (2H,m), 9,6 (lH,s) ppm].
4. példa
Az előbbi pédákkal analóg módon még az alábbi táblázatban felsorolt (Γ) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő:
Tetr Rj 1R(CH,C12) [cm4]
(a) 2-tetrazoIil- 2-ciano-fenil- H 2222. 1593
(b) 2-tetrazolH- 4-klór-fenil- Η 2224, 1596
(c) 2-tetrazoIil- 4-metoxi-fenil- H 2222, 1594
(d) 2-tetrazoIil- 3-piridií- H 2226,1597
(e) 2-tetrazoIil- 2-tíenil- Η 2228, 1600
(f) 2-tetrazoIil- 3-tienil- Η 2225, 1597
íg) 2-íeírazolil- fenil- Η 2225, 1599
(h) 2-teírazoIil- ch3- Η 2228,1602
(i) 2-íetrazolil- c2h5- Η 2226,1600
Ö) 2-tetrazolil- Η 2225,1601
(k) 2-íertazoliI- Η 2225,1601
G) 2-tetrazolil- izopropil- Η 2226,1598
(m) 2-tetrazolil- izopropil- Η 2226,1599
(n) 2-tetrazolil- fenil-tio- Η 2228,1596
(o) 2-íetrazolxl- 4-metií-fenií- Η 2225, 1598
(P) 2-tetrazolil- 4-(hidroxi-mstil)-feniI Η 3520,2226,1596
(9) 2-tetrazolil- benzil- Η 2224, 1598
(r) 2-tetrazolil- 4-ciano-benzií- Η 2225, 1600
(s) 2-tetrazolil- metil-tio- Η 2224,1602
G) 2-tetrazolil- 2-(etoxi-karbonil)-etiI Η 2225,1740,1602
(u) 2-tetrazolil- -ch,-ch,-ch,-ch7- 2223, 1597
-ch2 ch2-
(V) 2-tetrazolil- 2224, 1597
(w) 2-tetrazolil- 4-ciano-fenil ch3- 2226,1600
(x) 2-tetrazolil- fenil- fenü- 2228, 1598
(y) 2-tetrazolil- 4-ciano-fenil- 2-(etoxi-karbonil)-etil- 2226,1738,1600
5. példa
4-[ a-(l-Metíl-lH-benzotriazol-6-il)- a -(2-tetrazolil)-melil] -benzonitril l-Klőr-4-[a-(l-metil-lH-benzotriazol-6-il)- a -(2tetrazolil)-metil]-benzolt réz(I)-cianiddal reagáltatunk és így megkapjuk a cím szerinti vegyületet; IR 55 (0¾¾).12225,1660 cm4.
A kiindulási vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő:
(fo)l-M.etil-lH-benzotriazol-6-karbonsav-metiT észter
Benzotriazol-6-karbonsav-metiI-észtert metil-jodiddal reagáltatunk, amikor is (az izomer 2-metiI-2Hés 3-metil-3H-vegyületek mellett) megkapjuk a cím vegyületet, amit kromatografálással tisztítunk.
(b) 1 -Metil-lH-benzotriazol-6-karbonsav
Az (a) szerinti metil-észtert nátrium-hidroxiddal elszappanosítjuk és így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Egy másik változat értelmében a cím szerinti vegyületet a 6. példa (a) pontja szerinti dimetii-vegyületbőí 60 kiindulva is megkaphatjuk, ha ezt kálium-permanga8
HU 204 801 Β náttal (KMnO4) oxidáljuk.
(c) 6-(4-Klór-benzoil)-l -metil-lH-benzotriazol
A (b) pont szerinti karbonsavat kén-diklorid-oxiddal (tionil-klorid) reagáltatva átalakítjuk a megfelelő savkloriddá, majd ezt klór-benzollal és alumíniumírikloriddal reagáltatjuk és így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
(d) 6-[l-(4-Klór-fenil)-l-hidroxi-metil]-l -metillH-benzotriazol
A (c) pont szerinti ketovegyületet nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, amikor is a jelen bekezdés címvegyületét kapjuk meg.
Ugyanezt a cúnvegyületet alternatív módon még a 6. példa (b) pontja szerinti bróm-metil-vegyületből is meg lehet kapni, mégpedig (1) az említett bróm-metil-vegyület oxidálásával, amit dimetil-szulfoxiddal végzünk és ami 6-formil-lmetil-lH-benzotriazolt eredményez, majd (2) ezen utóbbi vegyületnek l-klór-4-(klór-magnézium)-benzollal (Grignard-vegyület) történő reagáltatásával.
(e) 6-[l-(4-Klór-fenil)-l -klór-metil]-l -metil-lH -benzotriazol
A (d) pont szerinti alkoholt foszfor-trikloriddal reagáltatjuk és így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
(f) l-Klór-4-[ o.-(l-metil-lH-benzotriazol-6-il)- a(2-tetrazolil)-metilJ-benzol
Az (e) pont szerint kapott klór-metil-vegyületet tetrazollal reagáltatjuk és így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
6. példa
4-[ a-(l-Metil-lH-benzotriazol-ó-il)- a -(2-tetrazolil)-metil]-benzonitril l-Metil-5-[(2-tetrazolil)-metil]-lH-benzotriazolt 4-fluor-benzonitrillel és kálium-terc-butiláttal reagáltatunk DMF-ben és így megkapjuk a cím szerinti vegyületet: IR (CH2C12). 2225,1660 cm-1.
A kiindulási vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő:
(a) 1,6-Dimetil-lH-benzotriazol
6-Metil-benzotriazolt metil-jodiddal reagáltatunk és így megkapjuk a cím szerinti vegyületet (2-metil2H- és 3-metil-3H-izomerek mellett). A cím szerinti vegyületet kromatografálással tisztítju’' (b) 6-(Bróm-metil)-l -metil-lH-benzotriazol
Az (a) pont szerint kapott dimetil-vegyületet Nbróm-szukcinimiddel reagáltatjuk és így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
(6)l-Metil-6-(2-tetrazolil-metil)-lH-benzotriazol
A fenti (b) pont szerint előállított bróm-metil-vegyületet tetrazollal reagáltatjuk és így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
7. példa (a) 4-[ a.-(4-Ciano-fenil)- (1 -tetrazolil)-metil]benzonitril és (b) 4-[cc-(4-ciano-fenil)- (2-tetrazolil)-metil] -benzonitril
197 mg4-[ct(4-ciano-fenil)- a-(metil-szulfonil-oxi)metilj-benzonitrilt feloldunk 1 ml DMF-ben, ehhez hozzáadunk 0,07 ml trieitl-amint és a kapott narancsszínű szuszpenziót 35 mg tetrazol hozzáadása után 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez további 0,07 ml trietil-amint adunk és a keverést szobahőmérsékleten még 5,75 órán át, ezt követően 50°-on még 23 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezt követően etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-klorid-oldattal négyszer mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatografálással (szilikagél, 230-400 mesh, az eluálást toluollal kezdve és toluol/etil-acetát 7:3 eleggyel bevégezve) előbb 4-[a-(4-ciano-fenil)- a-(2-tetrazolil)-me tilj-benzonitrilt kapunk, melynek olvadáspontja 1 ΙΟΙ 12° )a többi adatot lásd a 2. példánál), majd megkapjuk a 4-[a-(4-ciano-fenil)- a-(l-tetrazolil)-metil]-ben zonitrilt, DC (toluol/etil-acetát 1:1) Rf = 0,28; IR (CH2C12): 2220, 1605, 1497, 1460, 1405 cm'1; ^NMR(CDC13): S = 7,47 és 7,94 (8H,m), 7,7 (lH,s), 9,6 (lH,s)ppm.
A kiindulási anyagot az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő:
4,4’Diciano-benzofenon ml DMF-ben feloldunk 5,1 g 4,4’-dibróm-benzofenont és az oldathoz hozzáadunk 8,13 g réz(I)-cianidot, majd az elegyet 13 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígíjtuk, ezt követően két alkalommal 50%-os vizes etilén-diamin-oldattal, ugyancsak kétszer vízzel, majd három ízben nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az anyagot oszlopkromatografálásnak vetjük alá. (szilikagél, eluálószer: toluoltól toluol/etil-acetát 95:5 elegyig) és így kristályosán megkapjuk a cím szerinti vegyületet DC (toluol/etil-acetát 9:1): Rf = 0,34; IR (CH2C12); 2220, 1670,1605, .405cm'1.
4-[ ot-(4-Ciano-fenil)- a- hidroxi-metil]-benzonitril
820 mg 4,4’-diciano-benzofenont felszuszpendálunk 35 ml metanolban, majd a szuszpenzióhoz külső jeges hűtés közben 125 mg nátrium-bórm-hidridet adunk és a reakcióelegyet 40 percig keverjük. Ezután ecetsavval semlegesítjük a reakcióelegyet, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-diklorid és víz között megoszlatjuk, a szerves fázist elkülönítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, A kristályos maradékot etil-acetáí/petroléter elegyből átkristályosítjuk; olvadáspont 158°; IR (CH2CL2): 3580, 2220, 1605, 1495 cm'1.
4-[ a-(4-Ciano-fenil)- a- (metil-szulfonil-oxi)metilj-benzonitril ml metilén-dikloridban felszuszpendálunk 117 mg 4-[a-(4-ciano-fenil)-a-hidroxi-metil]-benzonitrilt és a szuszpenziót 0°-ra lehűtjük, majd egymás után 0,078 ml mezil-kloridot (meíánszulfoklorid) és 0,070 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakciókeveréket további 5 órán át 0°-on tartjuk, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kikeverjük. Ezután a reakcióelegyet etil-ace9
HU 204 801 Β tátba felvesszük, előbb hideg vizes nátrium-acetát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket további tisztítás nélkül felhasználjuk. IR (CHaCy: 2220,1605,1365,1170 cm'1.
8. példa
Az. 1-7. példa szerint előállított vegyületekből
10,000 tablettát készítünk, melyek tablettánként 5 mg hatóanyagot tartalmaznak. összetétel:
Hatóanyag 50,00 g
Tejcukor 2535,00 g
Kukoricakeményítő 125,00 g
Polietilénglikol 6000 125,00 g
Magnézium-sztearát 40,00 g
Tisztított víz quantum satis
Eljárás:
Az összes poralakú alkotóelemet 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután egy alkalmas keverőberendezésben a hatóanyagot, a tejcukrot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeveq'ük. A keményítő másik felér 65 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziőt hozzáadjuk a polietilénglikol 260 ml vízzel készült és forrásban tartott oldatához. A keletkezett pasztát hozzáadjuk a fenti porkeverékhez és adott esetben további víz hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35’ hőmérsékleten szárítjuk, majd 1,2 mm lyukméretű szitán átdolgozzuk, végül törési vájattal is rendelkező tablettákká sajtoljuk.
9. példa
Az 1-7. példa szerint előállított vegyületek bármelyikét tartalmazó 1000 darab kapszulázott készítményt állítunk elő, melyek kapszulánként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
összetétel:
Hatóanyag 10,00 g
Tejcukor 207,00 g
Módosított keményítő 80,00 g
Magnézium-sztearát 3,00 g
Eljárás:
Az összes poralakú alkotóelemet 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot egy alkalmas keverőberendezésben előbb a magnézium-sztearáttal, majd a tejcukorral és a keményítővel homogén állapot elérésig Összekeveqük. Végül az így kapott keveréket kapszulatöltő-berendezés segítségével Nr. 2 méretű kapszulákba töltjük úgy, hogy egy-egy kapszulába 300 mg keverő: kerüljön.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (Γ) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, a képletben
    Tetr jelentése 1- vagy2-tetrazolilcsoport;
    Rl és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesítetlen vagyrövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkil25 csoport, helyettesítetlen vagy cianocsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rővidszénláncú alkilcsoporttal vagy hidroxi-(rövidszénláncú alkiQ-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, tienilcso5 port, piridilcsoport, 1-(rövidszénláncú alkil)-lH-benzotriazolil-csöport, olyan fenil-(rővidszénláncú aűril)csoport, amely a fenúgyűrűben helyettesítetlen vagy cianocsoporttal szubsztituált, rövidszénláncú alkil-tiocsoport vagyfenil-tio-csoport, vagy
    10 Rj ésR2 együtt 4-6 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoportot vagy -CH2-1,2-feniIén-CH2-csoportot jelent, ' RésR0 jelentése hidrogénatom, vagy
    R és Ro együtt, a benzolgyúrű szomszédos szén15 atomjaihoz kapcsolódva egy benzocsoportot képvisel, mimellett a „rövidszénláncú” jelzésű csoportok legfeljebb 4 szénatomosak, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (Π) általános képletű vegyület reakcióké20 'pesen észterezett származékát - ahol R, Rq, R! és
    R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott -, egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel, ahol Tetr tetrazolilcsoporíot jelent, vagy ennek átmenetileg N-védett származékával reagáltatjuk, vagy
    b) valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Tetr, Rj és R2 az (I) általános képletfel kapcsolatban megadott jelentésű bázisos közegben egy (VI) általános képletű vegyülettel - amelyben W jelentése kilépő csoport, R és Rq pedig az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű - reagáltatunk, vagy
    c) valamely (VH) általános képletű vegyületben - ahol Z jelentése halogénatom és Tetr, R, Rq, Rj és 1¾ jelentése az 0) általános képletfel kapcsolatban megadott - a Z csoportot cianocsoporttá alakítjuk át és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjukát és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad (T) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk át és/vagy az (I) általános képletű vegyületek izomerjeiből álló elegyet az egyes izomerekre választjuk szét. (E: 1989.07.14.)
  2. 2. AZ 1. igénypont szerinti eljárás az olyan 0) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyek képletében
    Tetr jelentése 1- vagy 2-tetrazolilcsoport,
    R! jelentése hidrogénatom,rövidszénláncú alkilcsoport, helyettesítetlen vagy cianocsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)-csqport és
    R,R0 ésR2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (fi: 1989.07.14.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan 0) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében
    Tetr jelentése 1- vagy 2-tetrazolilcsoport,
    Rj jelentése hidrogénatom,helyettesítetlen vagy rö60
    HU 204 801 B vidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált
    1-7 szénatomos alkilcsoport, helyettesítetlen vagy cianocsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú aíkoxicsoporttal, rövidszénláncú aíkilcsoporttal vagy hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, 1-(rövidszénláncú alkil)-1 H-benzotriazolil-csoport, olyan fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, amely a fenilgyűrűben helyettesítetlen vagy cianocsoporttal szubsztituált, rövidszénláncú alkil-tio-csoport vagy fenil-tio-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy
    Rj és R2 együtt 4-5 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoportot vagy -CH2-1,2-fenilén-CH2-csoportot jelent és
    R és Ro jelentése hidrogénatom vagy
    R és Ro együtt, a benzolgyűrú szomszédos szénatomjaihoz kapcsolódva, egy benzocsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E: 1989.07.14.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(2-tetrazolilmetil)-benzonitril vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E: 1989.07.14.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(l-tetrazolilmetil)-benzonitril vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E: 1989.07.14.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[a-/(4-ciano-fenil)-a-(2tetrazolil)-metil]-benzonitril vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E: 1989.07.14.)
  7. 7. Az 1, igénypont szerinti eljárás 4-[a-(4-ciano-fenil)-a-(l-tetrazolil)-metÍ13-benzonitril vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E: 1990.01.30.)
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-6. igénypont bármelyike szerint előállított legalább egy vegyületet, mint hatóanyagot legalább egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk. (E: 1989.07.14.)
  9. 9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7. igénypont szerint előállított legalább egy vegyületet, mint hatóanyagot legalább egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk. (E: 1990.01.30.)
HU904210A 1989-07-14 1990-07-13 Process for producing tetrazolylmethylbenzo- or naphthonitriles and pharmaceutical compositions comprising same HU204801B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH264489 1989-07-14
CH28390 1990-01-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU904210D0 HU904210D0 (en) 1990-12-28
HUT56555A HUT56555A (en) 1991-09-30
HU204801B true HU204801B (en) 1992-02-28

Family

ID=25684123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904210A HU204801B (en) 1989-07-14 1990-07-13 Process for producing tetrazolylmethylbenzo- or naphthonitriles and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5073574A (hu)
EP (1) EP0408509B1 (hu)
JP (1) JPH0352874A (hu)
KR (1) KR910002815A (hu)
AT (1) ATE135000T1 (hu)
AU (1) AU633333B2 (hu)
CA (1) CA2021049A1 (hu)
DD (1) DD296483A5 (hu)
DE (1) DE59010171D1 (hu)
DK (1) DK0408509T3 (hu)
ES (1) ES2084687T3 (hu)
FI (1) FI97618C (hu)
GR (1) GR3019241T3 (hu)
HU (1) HU204801B (hu)
IE (1) IE71047B1 (hu)
IL (1) IL94995A (hu)
MX (1) MX180679A (hu)
NO (1) NO177961C (hu)
NZ (1) NZ234477A (hu)
PT (1) PT94681B (hu)
ZA (1) ZA905503B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02276574A (ja) * 1989-04-17 1990-11-13 Gakken Co Ltd ワサビ培養細胞によるペルオキシダーゼ製造法及び培養物からのペルオキシダーゼ精製法
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
TW224461B (hu) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
TW210334B (hu) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
GB2273704B (en) 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
IT1286866B1 (it) * 1996-10-28 1998-07-17 Menarini Farma Ind Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi
KR100370064B1 (ko) * 2000-04-10 2003-01-29 엘지전자 주식회사 광 픽업 장치의 슬라이더 헤드 및 그 제조방법
US20070100149A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 Palle Venkata Raghavendra A Process for preparing letrozole
US7538230B2 (en) * 2005-11-14 2009-05-26 Chemagis Ltd. Letrozole production process
US7465749B2 (en) * 2005-11-14 2008-12-16 Chemagis, Ltd. Letrozole purification process
CN101597244B (zh) * 2009-07-07 2012-11-07 浙江海翔药业股份有限公司 一种4,4'-二氰基二苯甲酮的制备方法
CA2785898C (en) * 2009-12-31 2018-07-03 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2011127232A2 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Emory University Substituted androst-4-ene diones

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894033A (en) * 1974-05-16 1975-07-08 Pfizer 5-Aryltetrazoles
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4845227A (en) * 1984-06-18 1989-07-04 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors from azoles
US4703053A (en) * 1985-10-28 1987-10-27 Warner-Lambert Company Benzothiophenes and benzofurans and antiallergic use thereof
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4943574A (en) * 1987-06-01 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ224714A (en) * 1987-06-01 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4820723A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazole leukotriene antagonists and methods for their use thereas
FR2631827B1 (fr) * 1988-05-27 1992-03-27 Delalande Sa Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
AU5889990A (en) 1991-01-17
GR3019241T3 (en) 1996-06-30
HUT56555A (en) 1991-09-30
IL94995A0 (en) 1991-06-10
NO903131L (no) 1991-01-15
FI97618B (fi) 1996-10-15
PT94681B (pt) 1997-04-30
JPH0352874A (ja) 1991-03-07
DD296483A5 (de) 1991-12-05
NO177961B (no) 1995-09-18
PT94681A (pt) 1991-03-20
AU633333B2 (en) 1993-01-28
ATE135000T1 (de) 1996-03-15
NZ234477A (en) 1993-09-27
EP0408509A3 (en) 1991-03-20
DE59010171D1 (de) 1996-04-11
NO177961C (no) 1995-12-27
IE71047B1 (en) 1997-01-15
IL94995A (en) 1994-06-24
ES2084687T3 (es) 1996-05-16
DK0408509T3 (da) 1996-04-01
FI903503A0 (fi) 1990-07-11
EP0408509A2 (de) 1991-01-16
ZA905503B (en) 1991-03-27
CA2021049A1 (en) 1991-01-15
IE902569A1 (en) 1991-02-27
HU904210D0 (en) 1990-12-28
MX180679A (es) 1996-01-23
EP0408509B1 (de) 1996-03-06
KR910002815A (ko) 1991-02-26
NO903131D0 (no) 1990-07-13
US5073574A (en) 1991-12-17
FI97618C (fi) 1997-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU763356B2 (en) Fused-ring compounds and use thereof as drugs
JP3593031B2 (ja) 神経学的障害に対する複素環式ビニルエーテル
HU204801B (en) Process for producing tetrazolylmethylbenzo- or naphthonitriles and pharmaceutical compositions comprising same
JP2008169206A (ja) グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体
SK277923B6 (en) 3-imidazolymethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazole-4-on derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing this agents
JPH06508637A (ja) 血清コレステロール低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法
IL179437A (en) Benzimidazol-2-ylidene propane-1,3-dione derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP3133432B2 (ja) フッ素化合物
JPH04211684A (ja) ベンゾフラン類
HU190425B (en) Process for producing n-substituted-2-pyridyl-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5478836A (en) Heterotricyclically substituted phenyl-cyclohexane-carboxylic acid derivatives
US20040110779A1 (en) Hydantoin derivsatives with affinity for somatostatin receptors
JP4571631B2 (ja) イミダゾール誘導体ｉｉｉ
US5378721A (en) Heteroarylmethylbenzenes
WO2006104008A1 (ja) ウレア誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
WO1997010214A1 (fr) Nouveaux derives d'acide phenylacetique et compositions medicinales les contenant
JP2004509870A (ja) ヒスタミンｈ１およびヒスタミンｈ３双方のアゴニストまたはアンタゴニストとしての置換イミダゾール
HU203517B (en) Process for producing leukotriene-antagonists as acids, acid derivatives and tetrazols
EP0105534B1 (en) Substituted heterocyclylphenylsulphonyl and phosphonyl amidines, process for their preparation and their pharmaceutical use
WO2005030737A1 (ja) テトラゾール環又はチアゾリジンジオン環を有するフェニレン誘導体
JPH0128022B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee