HU204768B - Process for producing polyhydroxy benzyloxy propanolamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing polyhydroxy benzyloxy propanolamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU204768B
HU204768B HU896636A HU663689A HU204768B HU 204768 B HU204768 B HU 204768B HU 896636 A HU896636 A HU 896636A HU 663689 A HU663689 A HU 663689A HU 204768 B HU204768 B HU 204768B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon atoms
compounds
alkyl
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
HU896636A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53591A (en
HU896636D0 (en
Inventor
Ghanshyam Patil
William L Matier
Khuong H X Mai
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HU896636D0 publication Critical patent/HU896636D0/hu
Publication of HUT53591A publication Critical patent/HUT53591A/hu
Publication of HU204768B publication Critical patent/HU204768B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (!) általános képletű - a képletben
Rx jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- 5 atom vagy hidroxilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább egyikük hidroxilcsoport,
W jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport,
B jelentése hidrogénatom vagy -NHCOR5 általános képletű csoport, ahol Rs jelentése 1-6 szénatomos 10 alkil-, 3-8 szénatomos dkloalkil-, fenil-, indolil-, pirroh'dino-, piperidino-, moifolino-, tíomorfolino-, vagy adamantilcsoportés farmakológiailag elfogadható sóik előállítására.
A szívben, tüdőben, keringési rendszerben és egyéb 15 szervekben található β-adieneig receptorok szimpatikus idegrendszeri stimulációját blokkoló vegyületek terápiás és megelőzéses alkalmazásával számos mű foglalkozik. Ezeket a vegyületeket általában olyan betegek kezelésénél alkalmazzák, akik íszkémiás szívbe- 20 tegségben vagy szívizominfarktusban szenvednek, a szívmunka, ezen belül a szívritmus és az összehúzó erő csökkentése érdekében. Acsökkentett szívmunka csökkenti az oxigénkövetelést, és ténylegesen növelheti az oxigénellátoűságot Az ilyen csökkentett szívmunka 25 elősegíti a további szővetkárosodás megelőzését és megkönnyíti a szívkoszorúérgörcs lezajlását A β-adxenerg stimuláció súlyosbíthatja, illetve okozhat aritaiát a megnövekedett katekolamin szint miatt így a β-blokkoló szerek alkalmazhatók az aritmia koc- 30 kázatának csökkentésére.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletűvegyületek - a képletben Rx jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport 35
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább egyikük hidroxilcsoport,
W jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport,
B jelentése hidrogénatom vagy -NHCOR5 általános 40 képletű csoport, ahol Rs jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos dkloalkil-, fenil-, indolil-, púrolidino-, piperidino-, morfotíno-, tíomorfolino-, vagy adamantilcsoportés farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, 45 oly módon, hogy al) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben
Rí jelentése a tárgyi körben megadott, R2, R4’ jelentése hidrogénatom vagy hidrogénezéskor távozó védőcsoporttal védett hidroxilcsoport - egy 50 (ΠΙ) általános képletű vegyülettel — a képletben W és B jelentése a fenti - reagáltatok, a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rx, R2’>
R4’, W és B jelentése a fenti - hidrogénezzük, vagy a2) egy (TV) általános képletű vegyületet - a képletben 55 Rí, R2’, R4’, W és B jelentése a fenti - hidrogénezünk, majd az al) vagy a2) eljárással kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
Számos találmány szerinti vegyület szelektíven 60 blokkolja a β-adrenerg receptorokat különböző szervekben. A szívben található β-receptorokat általában á βι receptorok közé sorolják, és azokat amelyek értágulással és hörgőtágulással hozhatók kapcsolatba, β2-ΐ6ceptoroknak nevezik. A szelektív blokkolók közkedveltek a szívbetegségek kezelésénél, mert kisebb hajlamuk van magas vérnyomás és hörgő spazmus előidézésére. Számos βρβζεΙεΜν adrenerg blokkoló vegyületet fedeztek már fel [Smith, L. H., J. Appl. Chem. Biotechnoi., 28, 202-202 (1978)]. A legtöbb ilyen vegyület az l-amino-3-ariloxi-2-propanol szerkezeti rokonai közül kerül ki.
Atalálmány szerinti vegyületek szintén hasznosak a glaukőma kezelésénél, illetve a szem belső nyomásának csökkentésére helyi alkalmazás esetén is.
A találmány szerinti vegyületeket meleg vérű állatoknak beadhatjuk orálisan avagy parenterálisan. A vegyületeket alkalmazhatjuk gyógyászati hordozókkal együtt A jelen leírásban a gyógyászati hordozók kifejezés alatt minden olyan anyagot illetve közeget értünk, amely megfelelően alkalmazható adagolási formák kialakításánál, így magában foglalja a tabletta alkotókat vagy a gyógyászatilag elfogadható vivöanyagokat vagy az olyan oldószereket amelyeket általánosan hasznának intravénás vagy intramuszkuláris oldatok készítésénél.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket meleg vérű állatoknak adagolhatjuk parenterális vagy orális formában. Parenterális adagolás esetén 0,001-100 mg/testtömeg kg/óra mennyiségben alkalmazhatjuk. Nagy testű állatok esetében (ideértve az embert is) az előnyösen alkalmazható dózis 0,2-2 g/nap. Előnyős adagolási tartomány a 0,01-10 mg/testtömeg kg/óra. Intravénás adagolási forma esetén célszerű a vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját steril oldatba vinni, amely körülbelül 0,05-2 m/v %-ban tartalmazza az aktív vegyületet Amikor a találmány szerinti vegyületeket szívbetegségek, mint például koszorúérgörcs, szívritmuszavar vagy magas vérnyomás kezelésére alkalmazzák, akkor megfelelőnek talált napi dózis 251200 mg orális adagolás esetén. A megfelelő orá’s adagolási fonnák olyan tabletták és kapszulák, amelyek 25-200 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A fenti vegyületek bármelyikét adagolhatjuk kapszulákban, pilulákban, ostyákban vagy tablettákban szokásosan alkalmazott formákban, szokásosan alkalmazott gyógyászati hordozókkal. Atablettákatkialakíthatjuk oly módon, hogy a hatóanyagot azonnal kibocsátják magukból, avagy lehetnek enterális kibocsátásúak, azaz a hatóanyagot a bélrendszerben bocsátja ki magából többórás perióduson át.
A találmány szerinti vegyületek β-blokkoló hatását az alábbi in vitro módszerrel vizsgáltuk. Számos találmány szerinti vegyületet teszteltünk béta-blokkoló hatásra in vitro módszerrel úgy, hogy tengerímalac jobb kamráját és tengerimalac légcsövéből szalagokat oxigénnel dúsított (95% O2-5% CO^ Krebs-féle fiziológiás sóoldatot tartalmazó szövetfürdőbe vittünk 37 °C hőmérsékleten. Mindegyik szövetet egy stabil üvegrúd
HU 204 768 Β és egy Beckman adatrögzítőhöz kapcsolt Statham Universal Transducer készülék közé függesztettünk fel. A pitvar spontán összehúzódhatott egy körülbelül 0,5 gos tömegsúly erejének feszítő terhelése alatt. A valódi csökkentett vagy stimulált aktivitást az egyes vegyületeknek a szövetfürdőn belüli gyorsan növekvő koncentrációja mellett határoztuk meg. A szöveteket nem mostuk meg a koncentráció növekedések között. Azokat a maximális koncentrációkat, amelyek nem, vagy csak kis mértékű szívdepresszáns aktivitást mutattak, blokkolási kísérletekkel határoztuk meg. Az izoproterenolra, egy általánosan használt β-receptor agonistára adott válasz változását a tesztvegyületek jelenlétében, illetve hiányában határoztuk meg. Tengerimalac légcsövének spirális csíkjait kifeszítettük úgy, hogy 5 g törenggel kiváltott nyugalmi feszülés lépjen föl, majd fentolaminnal, tropolonnal és kokainnal inkubáltuk. Az aktív feszülést karbakol adagolásával váltottuk ki, majd az izoprotenolra adott izomfeszülés válasz csökkenését határoztuk meg. Kumulált koncentráció-válasz görbéket készítettünk izoproteienollal a tesztvegyületeknek a pitvarral és nyelőcső csíkokkal végrehajtott inkubálását 60 perccel megelőzően, illetve 60 perccel követően. A β-blokkoló aktivitással rendelkező vegyületek a koncentráció-válasz görbét jobbra tolják el. A tesztvegyületek blokkolási képességét a pA értékek (lóg K8) a Furchgott-féle módszerrel [Pharmacological Dífferentiation of Adrenergic Receptors, Ann. N. Y. Acad. Sci., 139:553-570 (1967)] határoztuk meg. A jobb pitvar és a légcsőnél az izoproterenolra adott válasz blokkolásából lehet következtetni a vegyületek kardioszelektivitására. A kardioszelektív vegyületek viszonylag hatásosabban blokkolják az izoproterenolra adott pitvari frekvenciaválaszt, mint a légcsőszövet összehúzódási erő választ, Akardioszelektivitás fokát a Κβ légcső/Κβ pitvar [io^p^-p^M] értékkel csülíük meg. Az 1-nél nagyobb érték utal a kardioszelektivitásra. A tesztelt anyagokat desztillált vízben oldottuk, és 10 vagy 100 μΐ-es térfogatban adtuk a fürdőhöz (30 ml). Az in vitro tesztekkel kapott eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel. Az összes vizsgált Vegyület aktív β-blokkolónak mutatkozott
A β-blokkoló hatás időtartamát és eredményességét az alábbi in vivő kísérlettel vizsgáltuk. A β-blokkolás időtartamának in vivő meghatározásához olyan pentobarbitálisan altatott kutyákat használtunk fel, amelyek elő voltak készítve szívfrekvencia mérésre, amely mérésnél fázisos aorta vérnyomás jellel elektronikusan vezérelt Beckman-szívtachométert alkalmaztunk. Mindkét bolygóidegszál el volt vágva a nyaki régióknál, és az állatokat mechanikusan lélegeztettük. A kísérleti terv szerint a vizsgált vegyületet 3 órán át infúzióban adagoltuk. Izoproterenol boluszokat (0,5 pg/kg) alkalmaztunk a β-blokkolás meghatározásánál és az infúziós meghatározást követően a β-blokkolt állapotból való visszahozásra. A dózisokat a vizsgált vegyület infúziós adagolása előtt, alatt és után adtuk be 10 percenként. Az infúziót úgy állítottuk be, hogy a 3 órás infúziós idő végére az izoproterenolos inhibíció foka körülbelül 50%-os legyen a kontrolihoz viszonyítva. A blokkoló infúziók befejezését követően a β-blokkolt állapotból való százalékos visszatértséget számítottuk ki, és megbecsültük a 80%-os visszatértségnek megfelelő időt Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat
Szám pA2 pitvar In vitro hatásosság vizsgálat (%-os visszatértség ideje percben)
Hatás meg/k/m 1% 50% perc 80% perc
4a 6,5 112 45 5 16
4b 7.0
4c 6,0
4d 6,6
4e 6,6 36 35 11 39
4f 6,8
4g 6,8 1.7 64 46 60
4h 7,5
4i 6,6 12,3 45 8 31
4j 6,6 11 42 3 17
4k 6,5 1,3 69 53 60
41 6,0
5a 6.5
Sb 6,0
5c 7,1
5d 7,1
5e 6,7
A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket az alábbi példákra korlátoznánk. A példákban az olvadáspontokat Thomas-Hoover-készülékkel állapítottuk meg, és ezen értékeket nem korrigáltuk.
A példákban használt vegyületek számozását és magukat a reakciókat az 1. és 2. reakcióvázlatban adjuk meg.
Az (1 a)—(le), a (2a)-(2c), az (5a)-(5e) és a (6a)-(6e) vegyületek az (1), (2), (5), illetve (6) általános képletű vegyületek körébe tartoznak.
1. példa
A (2a) képletű (RY = H) vegyület előállítása
Nátrium-hidrid (21 g, 0,84 mól, 50%-os olajban készült szuszpenzió) tetrahidrofuránban (1 liter) készült keverékéhez 3,4-dibenziloxi-benzilalkoholt (la) (135 g, 0,42 mól) adunk erőteljes keverés közben. Enyhe hidrogénfejlődést figyelhetünk meg. 30 perc eltelte után epibromohidrint (70 g, 0,5 mól) adunk az elegyhez, majd a keverést 16 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a kapott zavaros anyagot éterhez (1 liter) adjuk, majd vizet adunk az elegyhez (nagyon óvatosan a fölöslegben maradt nátrium-hidrid elbontása érdekében). A kapott nyers keveréket sós vízzel mossuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Sápadt sárga színes olajat kapunk (150 g). Ezt az anyagot a további kísérletekben használjuk fel.
I
HU 204768 Β
A fenti módon kapott epoxid - (2c) vegyület - kis részét Kugelroher-készüléken desztilláljuk 80 °C hőmérsékleten, és így kapunk 5-50 pl tiszta, színtelen olajak
Elemzési eredmények a C24H24O4 képlet alapján: 5 számított C% = 76,57, H% » 6,43, talált C% = 76,56, H% = 6,35
2. példa
A (2b) és (2c) képletűRY = F, ilk Rj = Me) vegyüle· 10 tek előállítása
A (2b) és (2c) vegyületek előállítását a (2a) vegyület előállításához hasonlóan végezzük, azzal a különbséggel, hogy az (la) kiindulási vegyület helyett a megfelelő (lb) és (le) vegyületet alkalmazzuk. 15
3. példa
Általános eljárás a (3) általános képletű vegyületek előállítására
A (2a) képletű (Rí = H) vegyületnek (20 g, 20 0,054 mól) és egy megfelelő (9) általános képletű aminnak (0,027 mól) metanolban (50 ml) készült oldatát vagy keverékét visszafolyős hűtő alkalmazása mellett 6 órán át melegítünk, majd ezt kővetően csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Amaradék anyagot éterrel 25 extraháljuk, majd sós vízzel mossuk, és magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk.
A kapott anyagot etil-aceíátban oldjuk, majd oxálsavnak etil-acefátban készült oldatával savanyítjuk. A legtöbb esetben a termék közvetlenül kikristályosodik, 30 más esetekben pedig étert adunk a kristályosodás megindítása céljából. Olyan esetekben, amikor nem nyerünk kristályos terméket magát az olajat alkalmazzuk a következő lépésben tisztítás nélkül.
4. példa
Általános eljárás a (4) általános képletű vegyületek előállítására
Egy (3) általános képletű vegyület (0,02 mól) tiszta oldatának metilalkoholban készült oldatához (számos esetben melegítés szükséges a feloldáshoz, és ha ez nem sikerült, akkor kevés TFA-t adunk az oldódás elősegítése érdekében) 10%-os Pd/C katalizátort [10 rng/a (3) általános képletű vegyület minden grammjához] adunk, és a keveréket Parr-berendezésben hidrogénezzük: 30-120 percen át
A kapott anyagot Celit-en szűrjük, bepároljuk, újra feloldjuk metanolban (20 ml), majd izopropanollal hígítjuk (20-100 nű), majd néhány óra eltelte után a kristályosodott szilárd anyagot elkülönítjük. A kapott 50 kristályokat izopropanolból átkristályosítjuk.
A 4. példában leírtak szerint előállított vegyűleteket a 2. táblázat tartalmazza. (W jelentése 1,2-dúnetil-etilén-csoport)
Vegyület Rí B Op.°C
4c Me H 93-99
4d H -nhco-^2) 70-72
4e H -nhco-Q 98-101
4f H -NHCO-i£2> 166-67
4g H /—V -NHCO-N 0 \_z hab
4h H -NHCO-Ada 92-94
4i H -NHCO— 96-97
4j H -NHCO- 145-47
4fc F J—\ -NHCO-N 0 O 65-70
41 H H 159-60
5. példa
Áz (5a-e) vegyületek (5a, 5c-e: R3 -H;
5b: R3 = OBz) előállítása
Az (5a-e) vegyűleteket a megfelelő (6a-e) vegyületekből állítjuk elő a (4) általános képletű vegyületek előállításánál leírtakkal lényegében megegyező módon. Az olvadáspontokat az alábbi táblázat tartalmazza {hivatkozott képlet: (5) általános képlet]
3. táblázat
Vegyület száma Ra B Op. °C
5a H H 110-120
5b OH Ή 135-139
5c H -NHCO— 187-189
5d H -NHCO-0 201-203
5e H -NHCO-íQ^ 208-209
2. táblázat
Vegyület Rt B Op.°C
4a H H 174-75
4b F H 60-65
6. példa
A (9) általános képletű vegyületek előállítása l,2-diamino-2-metiI-propán (7,9 g, 89 mmól) toluolban (50 ml) készült jéggel hűtött oldatához hozzá55 adjuk a megfelelő savkloridot (89 mmól), és a keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldatot szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az oldathoz toluolt (50 ml) és acetonítrilt (50 ml) adunk, majd vákuum alatt koncentráljuk az anyagot, és így olajszerű terméket kapunk. A
HU 204768 Β kapott olajat toluolban (50 ml) újra oldjuk, majd telített nátrium-bikarbonát oldattal és sós vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4), színjük, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott anyagot erős vákuum alatt szárítjuk, és így kapjuk a megfelelő amino-amidot olaj formában.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyüíetek - a képletben
    Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább egyikük hidroxilcsoport,
    W jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport,
    B jelentése hidrogénatom vagy -NHCOR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, indolil-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolinovagy adamantil-csoport és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy al) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben Rí jelentése a tárgyi körben megadott, R2’, R4’ jelentése hidrogénatom vagy hidrogénezéskor távozó védőcsoporttal védett hidroxilcsoport - egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben W és B jelentése a fenti - reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2’, R4’, W és B jelentése a fenti - hidrogénezzük, vagy a2) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2’, R4’, W és B jelentése a fenti - hidrogénezünk, majd az al) vagy a2) eljárással kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk,
  2. 2. Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű mely képletben
    Rt jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább egyikük hidroxilcsoport,
    W jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport,
    B jentése -NHCOR5 általános képletű csoport, ahol
    R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, indolil-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- vagy adamantilcsoportvegyüíetek közül legalább egyet tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1, igénypont szerint előállított hatóanyago(ka)t a gyógyászatban szokásos segéd és/vagy vivőanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüíetek előállítására, amelyekben
    R! jelentése fluoratom,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R3 és R4 jelentése hidroxilcsoport,
    W jelentése 1,1-dimetil-etilén-csoport,
    B jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
HU896636A 1988-12-15 1989-12-15 Process for producing polyhydroxy benzyloxy propanolamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU204768B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/285,005 US4959390A (en) 1988-12-15 1988-12-15 Polyhydroxybenzyloxypropanolamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896636D0 HU896636D0 (en) 1990-02-28
HUT53591A HUT53591A (en) 1990-11-28
HU204768B true HU204768B (en) 1992-02-28

Family

ID=23092337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896636A HU204768B (en) 1988-12-15 1989-12-15 Process for producing polyhydroxy benzyloxy propanolamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4959390A (hu)
EP (1) EP0373591A3 (hu)
JP (1) JPH02258749A (hu)
AU (1) AU621698B2 (hu)
CA (1) CA2005374A1 (hu)
DK (1) DK634089A (hu)
FI (1) FI895976A0 (hu)
HU (1) HU204768B (hu)
IL (1) IL92650A0 (hu)
NO (1) NO895040L (hu)
NZ (1) NZ231754A (hu)
PT (1) PT92588A (hu)
RU (1) RU1836330C (hu)
ZA (1) ZA899620B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4935422A (en) * 1988-12-15 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Acyloxypropanolamines
US5064827A (en) * 1988-12-15 1991-11-12 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Polyhydroxybenzyloxpropanolamines
US6031109A (en) * 1993-06-22 2000-02-29 Knoll Aktiengesellschaft Phenoxy-, phenylthio-, benzoyl-alkyleneaminoalkylene-imidazole derivatives as therapeutic agents
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5536749A (en) * 1994-10-13 1996-07-16 Sl Pharmaceuticals, Inc. Method for attenuation of sympathetic nervous system activity or onset of migraine by selectively metabolized beta-blocking agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE56533C (de) * W. W. MUTTER in Islay, Grafsch. Argyle, Schottland, und W. DAWSON in Bishop Street, Glasgow, Grafsch. Lanark, Schottland Probenehmer für Flüssigkeiten
SE384853B (sv) * 1972-04-04 1976-05-24 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya aminer
FR2479814A1 (fr) * 1980-04-04 1981-10-09 Fabre Sa Pierre Phenyl alcoxy propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FI76551C (fi) * 1980-11-06 1988-11-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-aminopropoxifenylderivat.
DE3687035T2 (de) * 1985-05-14 1993-03-25 William John Louis 3-aminopropyloxyphenylabkoemmlinge, herstellung und arzneitmittel die sie enthalten.

Also Published As

Publication number Publication date
RU1836330C (ru) 1993-08-23
NO895040D0 (no) 1989-12-14
HUT53591A (en) 1990-11-28
EP0373591A3 (en) 1991-03-20
NZ231754A (en) 1992-03-26
FI895976A0 (fi) 1989-12-14
PT92588A (pt) 1990-06-29
NO895040L (no) 1990-06-18
IL92650A0 (en) 1990-08-31
AU621698B2 (en) 1992-03-19
JPH02258749A (ja) 1990-10-19
DK634089D0 (da) 1989-12-14
EP0373591A2 (en) 1990-06-20
US4959390A (en) 1990-09-25
ZA899620B (en) 1991-08-28
DK634089A (da) 1990-06-16
AU4679689A (en) 1990-06-21
CA2005374A1 (en) 1990-06-15
HU896636D0 (en) 1990-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1428199A3 (ru) Способ получени производных 2,2-иминобисэтанола или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимически изомерных форм (его варианты)
JP2502343B2 (ja) 薬学的に活性な置換ベンズアミド
US4067904A (en) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives
US5082847A (en) Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
HU204768B (en) Process for producing polyhydroxy benzyloxy propanolamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4977153A (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and method for the therapy of diseases
PL183595B1 (pl) Nowe związki, pochodne oksazolidynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
EP0373593B1 (en) Acyloxypropanolamines
RU2156252C2 (ru) Триазолопиридазины, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения
HU183751B (en) Process for preparing 3,4-disubstituted 1,2,5-oxadiazol-2-oxide derivatives
EP0065963B1 (en) Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
US5288898A (en) N-methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof
US4405622A (en) [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
EP0074711B1 (en) Benzodioxane-imidazoline compounds, their preparation and use
US4543361A (en) ±2-[Phenethyl]-5-[(3,4-methylenedioxy)-α-hydroxybenzyl]pyrrolidine antihypertensives and use thereas
JPH0730068B2 (ja) フェニルアルカン酸エステル、その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤
US5064827A (en) Polyhydroxybenzyloxpropanolamines
US4119729A (en) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine therapeutic process
US6706705B1 (en) Quinazoline derivatives
PL117485B1 (en) Process for manufacturing novel derivatives of n-substituted 3-phenylopropylaminefenilpropilamina
WO2023190897A1 (ja) 筋弛緩薬
CA1296727C (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0034752A1 (en) Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same
DE3921460A1 (de) Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO840241L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-((fenetyl)-5-((3,4-metylendioksy)-alfa-hydroksylbenzyl)pyrrolidiner

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL CO., US

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee