HU204070B

HU204070B - Process for producing dipeptide derivatvies having renin inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU204070B
Application number: HU902499A
Authority: HU
Inventors: Bernward Schoelkens; Wolfgang Linz; Dieter Ruppert; Hansjoerg Urbach; Adalbert Wagner
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1989-04-22
Filing date: 1990-04-20
Publication date: 1991-11-28
Also published as: AU5371190A; PT93798A; HU902499D0; DE3913290A1; JPH02295999A; IL94143A0; AU622014B2; CS198090A2; CN1047085A; NO901758L; MA21811A1; NO901758D0; CA2015071A1; FI901958A0; KR900016256A; EP0394829A1; ZA902996B

Description

A találmány tárgya eljárás reningáüő hatású új dipeptidszármazékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Ismert (EP-A-152 255, EP-A-155 809, EP-A-163 237, EP-A-172 346, EP-A-172 347, EP-A-179 352), 5 hogy bizonyos di- és tripeptidek a renin enzimet igen hatékonyan gátolják.

Azt találtuk, hogy az (0 általános képletú vegyületek

RNPhe-B-HN-CH-CH-CHrR⁴ (I)

CHzÓH 10

ahol 15

R¹ jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport,

B jelentése His- vagy Nva-csoport és

R⁴ jelentése az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó imidazolil-alkil-csoport, amely adott esetben a nitrogénatomon 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.

A találmány szerint az (I) általános képletú vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy terminálison karboxilcsoportot tartalmazó fragmenst vagy ennek reakcióképes származékát megfelelő, szabad aminocsoportot hordozó másik fragmenssel összekapcsoljuk, a reakcióképes csoportok védelmére esetleg bevezetett védőcsoportokat lehasítjuk és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.

Az (Γ) általános képletű vegyületek terminális karboxilcsoportot hordozó fragmensei a (IVa), (IVb) és (IVc) általános képletnek felelnek meg, a terminális aminocsoportot hordozó fragmensek az (Va), (Vb) és (Ve) képlettel írhatók le.

RLOH R^Phe-OH (TVa) (IVb)

H₂N-Phe-B-NH-CH-CH-CH₂-R⁴

CHiÓH

R’-Phe-B-OH

GVc)

Hz-N-B-NH-CH- CH-CH₂-R⁴ÓH₂ÖH

(Va) (Vb)

H2N-CH-CH-CH2-R⁴

CH₂ÖH (Vc)

Az amidkötés kialakítására alkalmas módszereket például az alábbi irodalom tárgyalja: Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, 15/2. kötet Bodanszky et al., Peptide synthesis, 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976), vagy Gross, Meienhofer, The Peptides. Analysis, synthesis, hiology (Academic Press, New York, 1979). Előnyösen az alábbi módszereket alkalmazzuk: az aktívészteres módszer, N-hidroxi-szukcinimidet vagy 1-hidroxi-benzotriazolt alkalmazva észterkomponensként; karbodiimiddel, így diciklohexil-karbodiimiddel vagy propán-foszfonsavanhidriddel végzett kapcsolás; a vegyes anhidrid módszere, pivaloil-ídoriddal.

A kiindulási anyagként szükséges optikailag aktív (Vc) általános képletű amidokat, ahol R⁴ jelentése a fenti, optikailag aktív α-aminosavakból kiindulva állítjuk

CH₂

H₂N-CH-CH-CH₂-R⁴ (Vc)

ÓH elő, aminek során a savak aszimmetriacentruma megmarad. Ismert módon a nitrogénatomon védett aminosav-aldehidet készítünk, majd ezt - aldol-analóg reakció keretében - megfelelő heteroaril- alkil-elemmel kapcsoljukössze, és a védőcsoport lehasítása után (Vc) általános képletű amino-alkoholt kapunk. Az OHcsoportot hordozó centrumra nézve diasztereomerelegyet kapunk, amelyet ismert módon, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan választhatunk szét. A diasztereomerek tisztaságát nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük, az enantiomerek tisztaságát ismert módon a Mosher- származékká alakítás útján ellenőrizhetjük [H. S. Mosher et al., I org. Chem. 34,2543 (1969)].

Az N-védett aminosav-aldehideket B. Castro et al. módszerével állítjuk elő [Synthesis (1983), 676].

Az aldol-analóg addicionáltatást, aminek során az aminosav-aldehid N-atomján a védőcsoport előnyösen N-terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, bázissal szemben közömbös oldószerben végezzük; alkalmas például éter, THF, toluol, MF, DMSO vagy dimetoxi-etán.

A heteroaril-alkil-komponens deprotonálásához az alábbi bázisokat alkalmazhatjuk: alkálifém-alkoholátok, így kálium-O-terc-butilát, nátrium-metilát, alkálifém-hidridek, pl. nátrium- és kálium-hidrid, szerves fémbázisok, így n-butil-lítium, szek-butil-lítium, metillítium vagy fenil-lítium, nátrium-amid, valamint alkálifémből szerves nitrogénbázissal képzett sók, így lítium-diizopropil-amid.

A szubsztituált 4-amino-3-hidroxi-vajsav-származékok ismertek, illetve ismert eljárások szerint állíthatók elő [D. H. Rich és munkatársai: J. Org. Chem. 43,3624 (1978)].

HU 204070 Β

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során szükséges előkészítési és utólagos műveletek, így védőcsoportok bevezetése és lehasítása az irodalomból ismert (pl. T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis”) módszerek szerint történnek. Az (I) általános képletű vegyületek sóit szintén ismert módon állítjuk elő, pl. oly módon, hogy bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkalmas sav ekvivalens mennyiségével reagáltatunk.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek enzimgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, főleg a renin enzim működését gátolják. A renin: az aszpartil-proteáz enzimek osztályába tartozó proteolitikus enzim amelyet különböző ingerek következtében (pl. térfogatcsökkenés, nátriumhiány, β-receptor-ingerlés) a vese juxtaglomeruláris sejtjei választanak ki a vérkeringésbe. Ott a máj által kiválasztott angiotenzinogénről lehasítja az I-angiotenzin nevű dekapeptidet, amelyet majd az „angiotensin converting enzyme” (ACE) II-angiotenzinné alakít. A Π-angiotenzinnek lényeges szerepe van a vérnyomás szabályozásában, mert képes a vérnyomást közvetlenül, érösszehúzódás kiváltásával növelni. Emellett II-angiotenzin a mellékvesék aldoszerontermelését serkenti, így a nátriumkiválasztás gátlásán keresztül növeli a sejtközti állományban lévő folyadéktérfogatot, ami hozzájárul a vérnyomás emelkedéséhez. Ha a renin enzimes aktivitását gátoljuk, kevesebb I-angiotenzin keletkezik, így kevesebb H-angiotenzin is képződik. Ezen aktív peptidhormon koncentrációjának csökkenése a közvetlen oka annak, hogy a reningátlók a vérnyomást csökkentik.

A reningátlók hatékonysága in vitro teszttel ellenőrizhető, aminek során az I-angiotenzin képződésének csökkentését mérjük különböző rendszerekben (humán plazma, tisztított humán renin).

Például mind renint, mind angiotenziogént tartalmazó humán plazmát 37 °C-on a vizsgálandó vegyülettel együtt inkubálunk, majd az inkubálás során keletkezett I-angiotenzin koncentrációját redio-immuno-assay módszerrel mérjük. In vitro kísérletekben a találmány szerinti vegyületek 10'⁵ és 1O'¹⁰ mól/1 koncentrációban már gátolják a renint.

Reningátlók sóban szegény állatokban vérnyomáscsökkenést váltanak ki. Tekintettel arra, hogy a humán renin egyéb fajok reninjétől különbözik, az in vivő kísérletekhez főemlősöket vontunk be (marmozetek, rézusz-majmok). Ezeknek a reninje és a humán renin szekvenciában messzemenően egyezik. Furozemid intravénás beadásával endogén reninkibocsátást indukáltunk, utána a vizsgálni kívánt vegyületeket folyamatos infúzióval adagoltuk, közben a vérnyomást és a szív frekvenciáját mérve. A találmány szerint előállított vegyületek mintegy 0,1...5 mg/kg (i. v.) dózistartományban hatásosak. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, valamint szívelégtelenség kezelésében használhatók fel.

A találmány az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. A készítmények az (I) általános képletű vegyület hatásos dózisát, valamint a gyógyszergyártásban általánosan alkalmazott hordozó- és egyéb segédanyagot tartalmazzák. Az alkalmazás intranazálisan, intravénásán, szubkután, perorálisan történhet. A dózis a melegvérű fajától, a testtömegtől, életkortól és az alkalmazott módtól függ. A találmány szerint a gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert oldási, keverési, granulálási vagy egyéb eljárásokkal állítjuk elő.

Orális alkalmazásnak szánt készítmények előállítására a hatóanyagot összekeverjük a szokásos hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy közömbös hígítószerekkel, majd alkalmas adagolási formában (tabletta, drazsé, kapszulák, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziók vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatok) kiszereljük. Közömbös hordozóként például gumiarábikum, magnézia, magnézium-karbonát, káliumfoszfát, tejcukor, glükóz, magnézium-sztearil-fumarát vagy keményítő, különösen kukoricakeményítő kerülhet alkalmazásra. Száraz vagy nedves granulálási végezhetünk. Olajos hordozóanyagokként például növényi és állati eredetű olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj jöhet számításba.

Szubkután vagy intravénás alkalmazás céljára az aktív anyagot vagy fiziológiailag elviselhető sóját feloldjuk, szuszpendáljuk, emulgeáljuk, kívánt esetben a szokásos segédanyagokkal (oldódást elősegítő anyagok, emulgeátorok, egyéb segédanyagok) együtt. Oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkoholok, például etanol, propanol vagy glicerin, továbbá cukoroldat, így glükóz- vagy mannitoldat, vagy a felsoroltak elegyei.

Az alkalmazott rövidítések jegyzéke
Ac	acetilcsoport
ACHPA	(3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-5-ciklohexil- -pentánsav
BOC	terc-butoxi-karbonil-csoport
DC	vékonyréteg-kromatográfia
DCC	diciklohexil-karbodiimid
DNP	2,4-dinitro-fenol
DMF	dimetil-formamid
DMSO	dimetil-szulfoxid
EE	etil-acetát
Etoc	etoxi-karbonil-csoport
FAB	Fást atom bombardment
Η	hexán
HOBt	1-hidroxi-benzotriazol
Iva	izovalerilcsoport
M	molekulacsúcs
MeOH	metanol
MS	tömegspektrum
MTB	metil-terc-butil-éter
Thi	β-2-tienil-alanin
THF	tetrahidrofurán
Z	benzol-oxi-karbonil-csoport.

Az aminosavak jelölésére alkalmazott egyéb rövidítések megfelelnek a peptidkémiában szokásos hárombetűs kódnak [Europ. J. Biochem. 138,9-37 (1984)].' A találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületekben az aminosavak mindig L-konfigurációjúak, a ciklohexil-metil- és a hidroxilcsoportot hordozó szénatomok pedig S-konfigurációjúak.

HU 204070 Β

A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.

l.példa

Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexil-metil-2-(S)-hidroxi-5- 5 -(2-imidazolil)-pentilamid — mg Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexil-metiI-2-(S)-hidroxi-5-(2-N-benzil-oxi-metil-imidazolil)-pentilamid 15 ml etanollal készített oldatához 35 mg 10%-os szénhordozős palládiumkatalizátort és 1,5 ml ecetsavat 10 adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 20 órán át hidrogénezzük. Szűrés után az elegyet betöményítjük, 20 ml telített NaHCO₃-oIdatot adunk hozzá, és az oldatot etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szul- 15 fáttal szántjuk. Enyhén sárga anyagként kapjuk a cím szerinti vegyületet.

R_f (EE/MeOH 2/1)=0,1 MS(FAB)=634 (M+l).

a) Iva-Phe-His-I(S)-cikIohexil-metil-2-(S)-fndroxi-5-(2-N-benzil-oxi-metil-imidazolil)-pentílamid 20

200 mg Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-N-benzil-oxi-metiI-iinidazolil)-pentilamid 5 ml acetonitrillel készített oldatát 0,5 ml tiofenollal szobahőmérsékleten 3 órán át keveqük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot háromszorosan diizo- 25 propil-éteirel digeráljuk. Kromatográfiás tisztítás után (Kieselgel, EE/MeOH 10:1) a terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a tennék színtelen por.

R_f (EE/MeOH 10:1)=0,2 MS(FAB)=754 (M+l).

A kromatográfiás tisztítás adszorbense az összes pél- 30 dában kovasavgél.

b) Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-ciklohexü-metíl-2-(S)hidroxi-5-(2-N-benzil-oxi-metil-imidazolil)-pentilamid

192 mg Iva-Phe-His(DNP)-OH, 30 pl piridin és 50 pl N-etil-piperidin 10 ml diklór-metánnal készített oldaté- 35 hoz -5 °C-on 44 μΐ pivaloil-kloridot adunk. Az elegyet 30 percen át +5 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd-10 ’C-ra hűtjük, és l(S)-ciklohexil-metÍl-2(S)hidroxi-5-(2-N-benzil-oxi-metil-imidazoIil)-pentiIamid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hoz- 40 zá. Az elegyet hűtés nélkül 16 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes kálium-karbonát-oldattal háromszor mossuk, egyszer vízzel extraháljuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Kro- 45 matográfiás tisztítás után (Kieselgel, EE/MeOH 10:1) enyhén sárgás por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

R_f (EE/MeOH 10:1)=0,4 MS(FAB)=920 (M+l). c) l(S)-Ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-N- 50 -ben-zil-oxi-metil-imidazolil)-pentil-aniin

500 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5[3-(2-N-benzil-oxi-metil-imidazolil)-propil]-oxazolidin 15 ml dioxánnal készített oldatához enyhe hűtés mellett 10 ’C-on 10 ml 12%-os dioxános sósavat 55 adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, utána vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és a pH-értéket vizes Na₂CO₃-oldattal 9-10-re állítjuk. Az oldatot etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő kapcsolási művelethez.

d) 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5-[3-(2-N-benziI-oxi-metíl-imidazolil)-propil]-oxazolidin

550 mg 2-metil-N-benzil-oxi-metiI-imidazol 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonlégkörben -60 'C-on 1,9 ml 1,5 mólos hexános n-butillítium-oldatot adunk. 15 perc elteltével 500 mg 3-Boc4(S)-ciklohexiI-metiI-2,2-dimetil-5-(2-bróm-etil)-oxazolidin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az elegyhez. A reakcióelegyet -60 ’C-on 1 órán át állni hagyjuk, utána 10 ml telített NaHCO₃-oIdatot adagolunk. Amikor a reakcióelegy már szobahőmérsékletű, etil-acetáttal háromszorosan extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kovasavgélen végzett kromatografálás révén kapjuk (futtató oldószer etil-acetát). Rf(EE)=0,3 MS(FAB)=526 (M+l).

e) 2-metil-N-benzil-oxi-metil-iniidazoI g 2-metil-imidazolt kisebb adagokban 16,8 g kálium-hidroxid 200 ml vízmentes acetonnal készített elegyéhez adunk. Öt óra elteltével szobahőmérsékleten 8,5 ml benzil-oxi-metil-kloridot csepegtetünk az elegyhez. 15 perccel később az elegyet bepároljuk és 2 n sósavval pH=l-re savanyítjuk. Az oldatot háromszorosan etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázisokat eldobjuk. A vizes fázist kálium-hidroxiddal pH=9-10re állítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után (kovasavgél, EE/MeOH 10/1) kapjuk a cím szerinti terméket. Rf (EE/MeOH 10/1)=0,4.

f) 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5-(2-bróm-etil)-oxazolidin

690 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetiI-5(2-hidroxi-etil)-oxazolidin, 2,6 g trifenil-foszfin és 1,6 g piridinium-hidrobromid 15 ml diklór-etánnal készített oldatéhoz argonlégkör alatt 20 ’C-on 1,6 ml azodikarbonsav-dietil-észtert csepegtetünk. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, utána vízzel és 200 ml diklór-metánnal hígítjuk. A szerves fázist telített NaHCO₃-oldattal, majd egyszer telített NaCl-oldattal mossuk, utána vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés etil-acetátban oldjuk, és a fenil-foszfin eltávolítása céljából szűrjük. Kromatográfiás tisztítás után (kovasavgél, hexán/EE 15:1) kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Rf (H/EE 15/1)=0,3; MS=404(M).

g) 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5-(2-hidroxi-etil)-oxazolidin g Boc-ACHPA-OEt [előállítás: J. Med. Chem. 28 (1985), 1779], 500 mg p-toluolszulfonsav és 7,2 ml dimetoxi-propán 160 ml toluollal készített elegyét argonlégkör alatt 2 órán át 80 ’C-on tartjuk, utána bepároljuk.

A maradékot 0 ’C-on 2 g LiAlH 200 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet 2,5 órán át 0 ’C-on tartjuk, 100 ml 5%-os NaHSCL-oIdatot adunk hozzá, majd etil-acetéttél 3-szor extraháljuk.

Az egyesített szerves fázist telített NaHCO₃-oldattal

HU 204070 Β mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kromatografáljuk (H/EE=2:1).

R_f (H/EE 4: l)-0,1; MS-342 (M+l).

A 2-10. példák szerinti vegyületeket analóg módon állítjuk elő.

2. példa

Iva-Phe-His-1 (S)-cikIohexil-metiI-2(S)-hidroxi-5-(2-N-metil-imidazolil)-pentilamid

R_f (EE/MeOH 3:1)=0,1; MS(FAB)=648 (M+l)

3. példa

Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-N-etil-imidazolil)-pentilamid

Rt (CH₂Cl2/NH₄OH/MeOH 10/0,1/1)=0,35;

MS(FAB )=662 (M+l)

4. példa

Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-[2-N-(n-propil)-imidazolil]-pentilamid

Rr (EE/MeOH 3/1)=0,1; MS(FAB)=676 (M+l)

5. példa

Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-N-izopropil-imidazolil)-pentilamid

Rt (EE/MeOH 3/1)-0,1; MS(FAB)-676 (M+l)

A 2-metil-N-alkil-imidazol-származékok előállítását az alábbiakban 2-metiI-N-(n-propiI)-imidazoI példáján írjuk le.

2-metil-N-(n-propil)-imidazol g 2-metil-imidazol és 40 ml n-propil-bromid elegyét 2 órán át forraljuk, utána 150 ml 5%-os NaHSO₄oldatba öntjük. Az elegyet éterrel háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot éterben felveszszük, a nem oldódó részt kiszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf (EE/MeOH 10/1)=0,2.

6. példa

Iva-Phe-Nva-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-imidazolil)-pentilamid

R_f (EE/MeOH 5/1)=0,1; MS(FAB)=596 (M+l)

7. példa

Iva-Phe-Nva-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-N-metil-imidazolil)-pentilamid

R_f (CftCh/MeOH/NKtOH 20/1/0,1)-0,15;

MS(FAB )-610 (M+l)

8. példa

Iva-Phe-Nva-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-N-etil-imidazolil)-pentilamid

Rf (CH₂Cl2/MeOH/NH₄OH 20/1/0,1)=0,15;

MS(FAB)=624 (M+l)

9. példa

Iva-Phe-Nva-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-[2-N-(n-propil)-imidazolil]-pentilamid

R_f (EE/MeOH 10/1)=0,3; (M+l)=638 (M+l)

10. példa

Iva-Phe-Nva-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-N-izopropil-imidazolil)-pentilamid

R_f (EE/MeOH 10/1)=0,3; (M+l)=638 (M+l).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű dipeptidszármazékok előállítására

RLPhe-B-HN-CH-CH-CHz-R⁴ (I)

CH₂ÓH ahol

R¹ jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport,

B jelentése His- vagy Nva-csoport és

R⁴ jelentése az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó imidazolil-alkil-csoport, amely adott esetben a nitrogénatomon 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, valamint e vegyületek fiziológiailag elviselhető sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy terminálison karboxilcsoportot tartalmazó fragmenst vagy ennek reakcióképes származékát megfelelő, szabad aminocsoportot hordozó másik fragmenssel kondenzáljuk, reakcióképes csoportok védelmére kívánt esetben bevezetett védőcsoportokat lehasítjuk és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető sóvá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R⁴ és B jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy fiziológiailag elviselhető sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.