HU201951B - Process for producing homonojirimycin derivatives - Google Patents
Process for producing homonojirimycin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU201951B HU201951B HU893348A HU334889A HU201951B HU 201951 B HU201951 B HU 201951B HU 893348 A HU893348 A HU 893348A HU 334889 A HU334889 A HU 334889A HU 201951 B HU201951 B HU 201951B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- glycero
- dideoxy
- benzoyl
- tetra
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás intermedierként alkalmazható 2,6-didezoxi-2,6-imino-D-glicero-Lgulo-heptit-származékok és savaddíciós sók előállítására.
A homonojirimicin kémiai neve 2,6-didezoxi2,6-imino-D-glicero-L-gulo-heptit.Homonojirimicin-glikozidokat ismertet a 4.634.765. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amelyek szénhidrátbontó enzimek inhibitorai. Az említett vegyületeket úgy állítják elő, hogy megfelelően védett homonojiricimint védett glikozil-halogeniddel reagáltatnak, majd a védőcsoportokat eltávolítják. Az említett szabadalmi leírás többlépéses eljárást ismertet a szükséges homonojirimicin kiindulási anyagok előállítására. Aszintczis különböző fázisaiban kapott köztitermékek az esetek többségében nem szüárd anyagok és néhány ilyen köztitermék előállítása és tisztítása során láomatográfia alkalmazása válik szükségessé.
Vizsgálataink célja az előbbiekben említett védett homonojirimicin kiindulási anyagok előállítására alkalmas új, előnyösebb eljárás kidolgozása volt. A találmány szerinti eljárás fenti vegyületek előállítására előnyös, mivel enyhe reakciókörülmények között megy végbe és az előállítási és tisztítási eljárások során általában elkerüli a kromatográfia alkalmazását. Továbbá az alkalmazott konkrét védőcsoportok minőségétől függően szilárd köztitermékeket kapunk és ezek kezelése nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén könnyebb.
A 4.639.436. számú amerikai szabadalmi leírás 1-ciano-l-dezoxinojirimicinnek 1-hidroximetil-ldezoxinojimiricinné való átalakítását ismerteti. Ez a konverzió általánosságban hasonló a találmány szerinti eljáráshoz, azonban a reagensek és reakciókörülmények nagymértékben eltérőek, továbbá az ismert eljárással előállított végtermék nem tartalmaz védőcsoportot. Emellett a cianovegyület hidrolízisét erős bázis alkalmazásával, melegítés közben végzik, miáltal a vegyület epimerizálódik és a kapott termék egy karbonsav izomer. A jelen találmány szerinti enyhe reakciókörülmények között azonban epimerizációs folyamat nem játszódik le.
A találmány tárgya új eljárás 1,3,4,5-tetra-O(A)-2,6-didezoxi-2,6-imino-D-glicero-L-gulo-hep tit — a képletben A jelentése 1 -4 szénatomos alkanoil-vagy benzoilcsoport —és savaddíciós sói előállítására oly módon, hogy a 3,4,5,7-tetra-O-(A)-2,6didezoxi-2,6-trifluoracetil-imino-D-glicero-D-Íd o-heptononitrilt trifluorecetsawal reagáltatjuk katalizátor jelenlétében, majd dinitrogén-tetroxiddal oxidatíve hidrolizáljuk és a kapott karbonsavat boránnal, nátrium-bórhidriddel és bórtrifluoriddal kezeljük. Kívánt esetben a kapott terméket ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk.
Részletesebben a szóbanforgó homonojirimicin eljárás a következő műveletekből áll. A megfelelő karbonitril és trifluorecetsavanhidrid reakciójával előállított N-trifluor-acetil-vegyületet (mely a gyűrű nitrogén amid ja) szobahőmérsékleten trifluorecetsawal reagáltatjuk katalizátor, előnyösen katalitikus mennyiségű Hg(H) ion jelenlétében. Ezután a terméket dinitrogén-tetroxiddal oxidatíve hidrolizáljuk a megfelelő karbonsav keletkezése közben. A kapott savat nátrium-bórhidriddel, bórtrifluoriddal és diboránnal kezeljük. Ez a kezelés arra szolgál, hogy a trifluor-ecetsav-amidot aminná hidrolizáljuk és a karbonsav-funkciót redukáljuk. A kapott vegyületet ezután kívánt esetben egy erős sawal reagáltatjuk, a megfelelő amin-só keletkezése mellett.
A találmány szerinti eljárás során abban a lépésben, amelyben a savat három különböző bórvegyűlettel kezeljük, mindhárom vegyületre szükség van a kívánt eredmények elérésére. Az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a három vegyületet külön alkalmazzuk. E három reagens alkalmazásának sorrendje változhat, bár előnyös a borán elsőként való alkalmazása és ezt követi a nátrium-bórhidrid, majd a bórtrifluorid. Ugyancsak megfelelő eredményeket kapunk azonban, ha először a nátrium-bórhidriddel reagáltatunk és ezt követi a bórtrifluorid, majd a borán.
Az előbbi eljárás kiindulási anyagában az (A) védőcsoport alkanoil- vagy benzoü-csoport lehet, bár előnyben részesítjük a benzoil-észtereket, mivel ezek szilárd köztitermékeket eredményeznek. Ténylegesen abban az esetben, ha az (A) jelentése benzoil-csoport, a kapott termék olaj halmazállapotú, de ez a szokásos módon könnyen átalakítható egy megfelelő szilárd aminná.
Általánosságban a találmány szerinti eljárás alkalmazható karbonitrileknek karbonsavakká való átalakítására, enyhe reakciókörülmények között. Ebben az általános eljárásban a karbonitrüt először trifluor-ecetsawal kell kezelni, előnyösen katalitikus mennyiségű Hg(ü) ion jelenlétében szobahőmérsékleten, a megfelelő karboxamid előállítására, majd a karboxamidot oxidatíve hidrolizálni, dinitrogén-tetroxid alkalmazásával, bizonyos mértékű hűtés közben, a megfelelő karbonsav előállítására. Ez az eljárás elcktronhiányos karbonitrilekre alkalmazható. Az „elektronhiányos karbonitrilek kifejezés olyan karbonitrilek leírására szolgál, amelyek elektronszívó csoportot tartalmaznak a nitrü-csoporthoz kellő közelségben ahhoz, hogy érvényesüljön annak elektronszívó hatása. Néhány példa az ilyen vegyületekre: alfa-amino-karbonitrilek amidjai, amelyekben az amid egy erős savból, így trifluorecetsavból származtatható le; elektronszívó csoportot (például a 4. helyzetben nitrocsoportot) tartalmazó benzonitrilek és a 2-pikolinonitril. Ezzel szemben az alfa-amino-karbonitrüek benzoü-származékai és maga a benzonitril nem alakul át a hidrolitikus eljárás során.
A következő példákat a találmány szemléltetéséremutatjukbe.Ezeksemmilyen vonatkozásban nem tekinthetők korlátozónak.
Az 1., 2., 8., 9. példák a kiindulási vegyületek előállítására, az 5., 6., 6.B és 7. példák pedig a találmány szerint előállított vegyületek további átalakítására vonatkoznak.
1. Példa g alfa-ciano-1-dezoxi-nojirimicint és 158 ml trietilamint 1200 ml etilacetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz csepegtetve, nitrogén atmoszférában 40 perces időtartam alatt 159 gbcnzoil-kloridot adunk. Az elegyet ezután 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott krémszínű szuszpenziót hozzáadjuk 2000 ml 1:1 etilacetátivíz elcgyhez és alaposan kevertetjük, majd hagyjuk kialakul-2HU201951 Β ni a két fázist és ezeket szétválasztjuk. A szerves réteget egymás után kb. 500 ml sóoldattal, 500 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal és ismét 500 ml sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítjuk.
2. példa g 3,4,5,7-tetra-0-benzoil-2,6-didezoxi-2,6imino-D-glicero-D-ido-heptononitrilt és 17 ml trietilamint 1250ml etilacetátbankevertetés közben oldunk, az oldatot jeges vízfürdővel 0 ‘C-ra hűt jük és 20 perc alatt hozzáadunk 49 ml trifluor-ecetsav-anhidridet. Akapott oldatot 1 óránátO 'C-on kevertetjük, majd az éjszaka folyamán hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. További 7 ml trifluorecetsav-anhidridet adagolunk és a kevertetést 3 órán át folytatjuk. Az oldatot 1500 ml jeges vízbe öntjük és a kapott keveréket 1 órán át erőteljesen kevertetjük Arétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 200 ml etüacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerveskivonatokat500mlsóoldattalmossukésvízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk Az oldószert 45 ’C alatt vákuumban bepároljuk; így fehéres színű anyagot kapunk Ezt az anyagot eldörzsöljük 100 mlhidegmetanollal és a kapott szilárd anyagot szűrjük, hideg metanollal mossuk és levegőn szárítjuk. Finom fehér por alakjában kb. 156-159 ’C o.p-ú 3,4,5,7-tetra-O-benzoil-2,6-dídezoxi-2,6(trifluor-acetü-imino)-D-glicero-D-ido-heptonon itrilt kapunk, kitermelés 89,1 %.
3. példa
76.8 g 3,4,5,7-tetra-0-benzoil-2,6-didezoxi-2,6(trifluor-acetil-imino)-D-glicero-D-ido-heptonon itrüt és 5,1 g higany(II)-trifluor-acetátot 280 ml 90%-os trifluor-ecetsavban kevertetünk szobahőmérsékleten, 3,5 órán át. A kapott halványsárga oldatot jeges vízfürdővel 5 ’C-ra hűtjük és az oldaton erőteljes áramban dinitrogén-tetroxidot buborékoltatunk át. Ezen folyamat közben finom gázbuborékok fejlődését figyeljük meg. 70 perc múlva leállítjuk a dinitrogén-tetroxid adagolást, a fürdőt eltávolít juk és a kevertetést 1,5 órán át folytatjuk A sárga oldatot ezután lassan beleöntjük 2500 ml erőteljesen kevertetett jég-víz keverékbe. A képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és levegőn szárítjukFinomfehérporalakjábankb. 103-113 ’C o.p.-ú 3,4,5,7-tetra-O-benzoil-2,6-didezoxi-2,6(trifluor-acetü-imino)-D-glicero-D-ido-hcptonsa vat kapunk; kitermelés 97,3%.
4Λ példa
4.8 g nátrium-bórhidridet 180 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, kevertetés közben; a szuszpenziót jégfürdőben lehűtjük, és csepegtetve, 20 perc alatt hozzáadunk egy oldatot, amely 180 ml tetrahidrofuránban 60 g 3,4,5,7-tetra-O-benzoil-2,6didezoxi-2,6-(trifluor-acetil-imino)-D-glicero-Dido-heptonsavat tartalmaz. A gázfejlődés megszűnésekor 3,6 ml bórtrifluorid-éterátot adagolunk 2 óra múlva a jégfűrdőt eltávolítjuk és hozzáadunk 120 ml 1,0 M borán/tetrahidrofurán komplexet — tetrahidrofuránban —, majd a kapott oldatot 16 órán át kevertetjük A halványszürke oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük és csepegtetve, lassan 50 ml metanolt adagolunk. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk Akapott maradékot 700ml etilacetátban oldjuk és az oldatot egymásután mossuk 100 ml IN sósavval, két 100-100ml-es telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat adaggal és telített vizes nátrum-hidrogénkarbonát oldat adaggal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, majd magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk; így viszkózus narancsszínű olajat kapunk, amely a nyers 1,3,4,5-tetra-O-benzoÍl-2,6-didezoxi-2,6imino-D-glícero-L-gulo-heptittel azonos. Ezt kromatografálással tisztítjuk A visszamaradó olajat 500 ml éterben oldjuk és csepegtetve telített éteres hidrogénklorid oldatot adagolunk, erőteljes kevertetés közben, amíg további csapadék nem képződik. A kapott szuszpenziót lehűtjük és szűrjük A kapott szűrletet egy éjjelen át hűtőben tartjuk és a kapott további csapadékot szűréssel eltávolítjuk A szilárd anyagokat egyesítjük; így krémszínű por alakjában kb. 209-212 ’Co.p.-ú l,3,4,5-tetra-0-benzoil-2,6didezoxi-2,6-imino-D-glicero-L-gulo-heptit-hidr okloridot kapunk; kitermelés 61,8%.
Az előbbiek szerint kapott nyers szabad amin tisztítását a következők szerint végezzük. 30 g l,3,4,5-tetra-0-bcnzoíl-2,6-didczoxi-2,6-iminoD-glicero-L-gulo-heptitet minimális mennyiségű diklórmetánban oldunk és felviszünk egy 5,0 cm átmérőjű oszlopra, amely 130 g szilikagélt tartalmaz. Az oszlopot 2000 ml dikiórmetánnal, majd 500 ml 2% acetont tartalmazó dikiórmetánnal eluáljuk A további eluálást 5% acetont tartalmazó diklórmetánnal végezzük; az így kapott frakciók tartalmazzák a keresett imino-vegyület zömét. Az oldószert a megfelelő frakciókból ledesztilláljuk; halványsárga olaj alakjában l,3,4,5-tetra-O-benzoil-2,6-didezoxi-2,6-imino-D-gliccro-L-gulo-heptitet kapunk.
4.B példa
5,8 g 3,4,5,7-tetra-O-benzoil-2,6-didezoxi-2,6(trifluor-acctil-imino)-D-glÍcero-D-ido-heptonsa vat 20 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 12ml tetrahidrofuránban oldott boránt (lM)adagolunk, 10 perc alatt. 30 percen át való kevertetés után egymás után 1 g nátrium-bórhidridet és 0,4 ml bórtrifluorid-éterátot adunk és a kapott oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában tartjuk. A keveréket 4 ’C-ra hűt jük le és csepegtetve 10 ml metanolt adagolunk. A kapott keveréket az adagolás befejezése után további 30 percen átkevertetjük, majd vákuumban betöményítjük Amaradékot 70 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 20 ml IN sósavval, 2x20 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 20 ml sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet 50 ml vízmentes éterben újra feloldunk. Az éteres oldatot csepegtetve hozzáadjuk 10 ml éterrel elkészített telített sósav-oldathoz; ekkor krémszínű szilárd anyag csapódik ki. A kapott szuszpenziót 0 ’C-ra hűtjük és 1 órán át kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük Kb.209-211 ’Co.p.ú 1,3,4,5-tetra-0-benzoil-2,6-didczcxi-2,6-iminoD-glicero-L-gulo-heptit-hidrokloridot kapunk, amelynek ki termelése 75%.
-3HU 201951 Β
5. példa
32,2 g 1,3,4,5-tetra-O-benzoil-2,6-didezoxi-2,6imíno-D-glicero-L-gulo-heptít-hidrokloridot 250 ml etilacetátban oldunk; az oldatot egymás után 2x200 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telítettvizes nátrium-klorid oldattalmossuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz 17,8 g kálium-karbonátot adunk. A kapott szuszpenziót kevertetjük és csepegtetve hozzáadunk 11 ml klórhangyasav-benzilésztert. 30 perc múlva 30 ml vizet adagolunk és a kevertetett kétfázisú keveréket 50 ’C-ra melegítjük. 2 óra múlva további 5 ml klórhangyasav-benzilésztert adagolunk és a melegítést 1 órán át folytatjuk. A keveréket lehűtés után etilacetáttal hígítjuk és a két réteget szétválasztjuk. A szerves réteget egymás után telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldat bepárlásával viszkózus halványsárga olajat kapunk. Ezt a maradék olajat hexánnal leöblítjük, majd minimális mennyiségű éterben oldjuk. Az éteres oldatot egy éjjelen át hűtőben tároljuk és a képződött szüárd anyagot szűréssel elkülönítjük.
Krémszínű por alakjában kapjuk az 1,3,4,5-tetra-O-benzoil-2,6-didezoxi-2,6-(fenü-metoxikarb onil-imino)-D-glicero-L-gulo-heptitet. A szűrletet betöményítjük és a maradékot felvisszük egy szilikagél oszlopra, majd 30% etilacetát/hexán eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük; így fehéres színű por alakjában további l,3,4,5-tetra-O-benzoil-2,6-didezoxi2,6-(fenil-metoxikarbonil-imino)-D-glicero-L-gu lo-heptítet kapunk. Ez a vegyület kb. 145-147 ’C o.p.-ú; kitermelés 75%.
6Λ példa
17,7 g l,3,4,5-tetra-O-benzoil-2,6-didczoxi-2,6(fenil-metoxikarbonil-imino)-D-glicero-L-gulo-h eptitet 200 ml 1:1 toluoknitrometán elegyben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 18 g 4A molekulasztitát, 10,6 g aceto-bróm-glukózt és 7,1 g higany(II)-cianidot. Az elegyet kevertetjük és nitrogén atmoszférában 55 ’C-ra melegítjük. 24 és 48 óra múlva a reakcióelegyhez újabb 5,3 g aceto-brómglükózt és 3,55 g higany(II)-cianidot adunk. Összesen 72 órán át tartó kevertetés után a keveréket lehűtjük, 200 ml etilacetáttal hígítjuk és diatómaföldön szűrjük át. Akapott tiszta szűrletet egymás után 300 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 3x300 ml telített vizes nátrium-hidrogénszulfit oldattal és 300 ml sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk Olajos maradékot kapunk, amelyet kb. 100 ml metanolban újra feloldunk Az oldatot 4 ’C-ra hűtjük, egy oltókristályt adunk hozzá és így kristályos alakban kapjuk — színtelen szilárd anyag alakjában, amely kb. 142-144 ’C-on olvad — az 1,3,4,5-tetra-O-benzoil-2,6-didezoxi-2,6-(fenil-metoxikarbonil-imm o)-7-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-béta-D-glukopiran ozil)-D-glicero-L-gulo-heptitet. Kitermelés 71%.
6. B példa
185 g l,3,4,5-tetra-0-benzoil-2,6-didezoxi-2,6(fenil-metoxikarbonil-imino)-D-glicero-L-gulo-h eptitet és 202 g 2,3,4,6-tetra-O-acetil-alfa-D-glu5 kopiranozil-triklór-acetimidátot 400 ml diklórmetánban oldunk és a lehűtött oldathoz 5 perc alatt hozzáadunk 40 ml bórtrifluorid-éterátot. 1,5 órán át 20 ’C-on való kevertetés közben az elegyet 300 ml diklórmetánnal hígítjuk és hozzáadjuk 300 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldathoz. A szerves fázist elkülönítjük és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (2x300 ml), majd 300 ml sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk Az extraktumból eltávolítjukaz oldószert; így olajos maradékot kapunk, amelyet 740 ml metanolban 60 ’C-on újra feloldunk Egy éjjelen át való hűtés után a nyers terméket színtelen szilárd anyag alakjában kristályosítjuk és szűréssel összegyűjtjük A szilárd anyagot egymás után 500 ml hideg metanollal és 500 ml éterrel mossuk. így 1,3,4,5-tetra-O-benzoil-2,6didezoxi-2,6-(fenü-metoxikarbonil-imino)-7-O-(2 ,3,4,6-tetra-O-acetü-béta-D-glükopiranozü)-D-gl icero-L-gulo-hcptitet kapunk. Op.: kb. 141-142 ’C, kitermelés 85%.
7. példa g l,3,4,5-tctra-0-benzoil-2,6-didezoxi-2,6(fenü-metoxikarbonü-imino)-7-0-(2,3,4,6-tetraÖ-acetil-béta-D-glükopiranozü)-D-glicero-L-gul o-heptitet 400 ml metanolban keverés közben szuszpendálunk és hozzáadjuk 2,5 g 10%-os Pd/C 10 ml etanollal elkészített szuszpenzióját, majd 100 ml ciklohexént. Az elegyet kevertetjük és 4 órán át 60 ‘C-on tart juk Ezután lehűtjük, diatómaföldön szűr35 jük át és az oldószert ledesztilláljuk, habos mardék képződése közben.Ezt amaradékot 350ml metanolbanoldjukésl0csepp4,4Mmctanolosnátrium-metüát oldat hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át nitrogén atmoszférában kever40 tétjük. További lOcseppmetanolosnátrium-metilátot adagolunk és a kevertetést további 24 órán át folytatjuk A metanolos oldatból kivált színtelen kristályokat összegyűjtjük és hideg 1:1 aceton:metanol eleggyel mossuk. A kristályokat vákuumban
45 ’C-on szárítjuk. így 2,6-imino-2,6-didezoxi-2,67-0-(béta-D-glükopiranozil)-D-gliccro-L-gulo-h eptitet kapunk, amelynek op.-ja 216-219 ’C (kitermelés 84%).
8. példa
3,0 g alfa-ciano-l-dezoxi-nojirimicin és kb. 25 mg 4-dimetÍl-amino-piridin 35 ml etilacetáttal elkészített oldatához intenzív kevertetés közben hozzáadunk—egyszerre—12 g ecetsavanhidridet, szobahőmérsékleten. Akapotthíg,krémszínű szuszpenziót visszafolyatásig melegítjük cs 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk Akevertetett elegyet ezután 50 ’C-ra hűt jük cs egy adagban hozzáadunk 25 ml vizet. A kapott elegyet kevertetjük, szo60 bahőmérsékletrc hűtjük és 25 ml etüacetáttal hígítjuk Ezután óvatosan hozzáadunk 12,0 g nátriumhídrogenkarbonátot, 50 ml vízben oldva. Alapos keverés után az etilacctátos réteget leválasztjuk és a vizes réteget tovább extraháljuk 2x30 ml ctüacetát65 tál. Az egyesített szerves oldatokat 50 ml 10%-os
-4HU 201951 Β vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 50 ml sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk Az oldószer vákuumban való ledesztillálásával nyers terméket kapunk amely megszilárdul. Kromatográfiás tisztítást végzünk 110 g szilikagélen, eluálószerként 5% acetont tartalmazó diklórmetánt alkalmazva. Atisztított terméket 1:1 etilacetátiexán elegyből kristályosítjuk át. Finom fehér tűkalakjábankb. 163-164 ’Co.p.-ú 3,4,5,7-tetra-Oacetil-2,6-didezoxi-2,6-imino-D-glicero-D-ido-h eptononitrilt kapunk
9. példa
A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg trifluor-ecetsav-anhidrid és 2,5 g 3,4,5,7-tetra-O-acetil2.6- didezoxi-2,6-imino-D-glicero-D-ido-heptono nitril alkalmazásává. Ebben az esetben az oldószernek a reakciókeverék kivonataiból való desztillálása sűrű, viszkózus olajat eredményez, amely a 3,4,5,7tetra-O-acetil-2,6-didezoxi-2,6-(trifluor-acetil-Í mino)-D-glicero-D-ido-heptononitrillel azonos.
10. példa
A 9. példa szerint előállított 3,4,5,7-tetra-O-acetil-2,6-didezoxi-2,6-(trifluor-acetil-imino)-D-glic ero-D-ido-heptononitriltelőszörhigany(II)-trifluoracetáttal reagáltatjuk trifluor-ecetsavban, majd dinitrogén-tetroxiddal, mindkét esetben a 3. példában leírt eljárás szerint; így 3,4,5,7-tetra-O-acctil2.6- didezoxi-2,6-(trifluor-acetil-imino)-D-glicero -D-ido-heptonsavatkapunk Ezt a savat ezután nátrium-bórhidrid alkalmazásával tetrahidrofuránban redukáljuk a 4A. példában leírt eljárás szerint; így l,3,4,5-tetra-0-acetil-2,6-didezoxi-2,6-imino-D8 glicero-L-gule-heptitet kapunk. Az alkalmazandó elkülönítési eljárást annak a ténynek a figyelembevételével módosítjuk, hogy a termékek inkább olajok, mint szilárd anyagok
Claims (2)
1. Eljárás l,3,4,5-tetra-O-(A)-2,6-didezoxi-2,6imino-D-glicero-L-gulo-heptitol és savaddíciós sói előállítására, a képletben
A jelentése 1-4 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport, azzal jellemezve, hogy 3,4,5,7-tetraO-(A)-2,6-didezoxi-2,6-trifluoracctil-imino-D-gli cero-D-ido-heptononitrilt trifluor-ecetsawal reagáltatjuk katalizátor — célszerűen katalitikus mennyiségű higany(ü)-ion — jelenlétében, majd dinitrogéntetroxiddal oxidatíve hidrolizáljuk, és a kapott karbonsavat boránnal, nátrium-bórhidriddel és bórtrifluoriddal kezeljük, kívánt esetben a kapott vegyületet ismertmódon savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,3,4,5-tctraO-benzoil-2,6-didezoxi-2,6-imino-D-glicero-L-g ulo-heptit-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő heptononitril és trifluorecetsav-anhidrid reakciójával előállított 2,6-trifluor-acetil-imino-vegyületet trifluor-ecetsawal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű higany(II)-ion jelenlétében, ezután a terméket dinitrogén-tetroxiddal reagáltatjukamcgfelclőheptonsavclőállítására, ezután boránnal, nátrium-bórhidriddel és bórtrifluoriddal végzünk kezelést kívánt heptit előállítására, majd a terméket hidrogén-klorid oldattal reagáltatjuk
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/214,229 US4880917A (en) | 1988-07-01 | 1988-07-01 | Process for hydrolyzing 2,6-dideoxy-2,6-iminoheptononitrile derivatives using trifluoroacetic acid and dinitrogen tetroxide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50192A HUT50192A (en) | 1989-12-28 |
| HU201951B true HU201951B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=22798282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893348A HU201951B (en) | 1988-07-01 | 1989-06-30 | Process for producing homonojirimycin derivatives |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4880917A (hu) |
| EP (1) | EP0348987A3 (hu) |
| JP (1) | JPH0248595A (hu) |
| KR (1) | KR900001717A (hu) |
| CA (1) | CA1314894C (hu) |
| DK (1) | DK326789A (hu) |
| HU (1) | HU201951B (hu) |
| IL (1) | IL90774A0 (hu) |
| ZA (1) | ZA894833B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5227479A (en) * | 1989-12-20 | 1993-07-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of nojirimycin and related compounds |
| EP3782655A1 (en) | 2005-05-17 | 2021-02-24 | Amicus Therapeutics, Inc. | A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin and derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO154918C (no) * | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
| US4634765A (en) * | 1984-12-18 | 1987-01-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Homodisaccharide hypoglycemic agents |
-
1988
- 1988-07-01 US US07/214,229 patent/US4880917A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-06-26 ZA ZA894833A patent/ZA894833B/xx unknown
- 1989-06-27 JP JP1162847A patent/JPH0248595A/ja active Pending
- 1989-06-28 IL IL90774A patent/IL90774A0/xx unknown
- 1989-06-28 CA CA000604270A patent/CA1314894C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-30 DK DK326789A patent/DK326789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-30 HU HU893348A patent/HU201951B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-30 EP EP19890111912 patent/EP0348987A3/en not_active Withdrawn
- 1989-06-30 KR KR1019890009150A patent/KR900001717A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0248595A (ja) | 1990-02-19 |
| HUT50192A (en) | 1989-12-28 |
| IL90774A0 (en) | 1990-01-18 |
| CA1314894C (en) | 1993-03-23 |
| DK326789D0 (da) | 1989-06-30 |
| DK326789A (da) | 1990-01-02 |
| US4880917A (en) | 1989-11-14 |
| EP0348987A3 (en) | 1991-07-17 |
| EP0348987A2 (en) | 1990-01-03 |
| ZA894833B (en) | 1990-03-28 |
| KR900001717A (ko) | 1990-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0607952A1 (en) | Process for preparing 5-aminolevulinic acid | |
| EP0711766B1 (en) | 7-fluoro-2, 3-didehydrosialic acid and intermediate for synthesis thereof | |
| HU201951B (en) | Process for producing homonojirimycin derivatives | |
| CZ279431B6 (cs) | Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylforskolinových derivátů | |
| JP3019269B2 (ja) | カスタノスペルミンの製造方法 | |
| RU2120444C1 (ru) | Способ получения изепамицина и промежуточные соединения | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| KR20010021834A (ko) | 알킬옥시 퓨라논 유도체의 제조방법, 상기 방법으로 얻은화합물 및 상기 화합물의 용도 | |
| US2659733A (en) | Process of producing butyrolactones | |
| US3681398A (en) | 5-acetamide-6-methyltetrahydropyran-2-one and method for its production | |
| CN111808040B (zh) | 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 | |
| KR900000266B1 (ko) | 아포빈캐미닉산(apovincaminic-acid)의 에틸에스테르의 제조방법 | |
| EP0157151B1 (en) | New process for preparing cis-3,3,5-trimethylcyclohexyl-d,l-alpha-(3-pyridinecarboxy)-phenylacetate | |
| JPS58118588A (ja) | 新規の二環式化合物とその製造方法 | |
| US2891987A (en) | alpha-amino-beta-aminoxypropionic acid and derivatives thereof | |
| EP0087654B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure | |
| JPH0692988A (ja) | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 | |
| JPH07228549A (ja) | 新規な４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体及びその製造方法 | |
| Sochacka et al. | The tRNA “wobble position” uridines. IV. The synthesis of 2′-O-methyl-5-methoxycarbonylmethyluridine and its derivatives | |
| JP2641879B2 (ja) | 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法 | |
| US3324149A (en) | 6-azido-3, 5-cycloandrostanes | |
| SU666182A1 (ru) | Способ получени ацетилированных гликозилизотиоцианатов | |
| JPH0692918A (ja) | ２−アミノメチルシクロプロパン−１−カルボン酸類 | |
| JPH02289539A (ja) | Ｎ―メチル―３，４―ジメトキシフェニルエチルアミンの新規合成方法 | |
| Rauter et al. | Centro de Engenharia Biológica, INIC Rua da Escola Politécnica 1294 Lisboa, Portugal |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |