HU201120B - Chromatographic process for cleaning fermentation lipopeptide products - Google Patents
Chromatographic process for cleaning fermentation lipopeptide products Download PDFInfo
- Publication number
- HU201120B HU201120B HU882996A HU299688A HU201120B HU 201120 B HU201120 B HU 201120B HU 882996 A HU882996 A HU 882996A HU 299688 A HU299688 A HU 299688A HU 201120 B HU201120 B HU 201120B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- resin
- water
- acetonitrile
- antibiotic
- fermentation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya kromatográfiás eljárás fermentációs lipopeptid termékek, előnyösen az LY146032 antibiotikum fermentléből történő tisztítására funkcionális csoportot nem tartalmazó gyanta .fordított eljárásban’ való al- 5 kalmazásával.
A találmány szerinti eljárásban a vegyületet vizes fázisban megkötjük a gyantán, a vizet fizikai módon eltávolítjuk a gyantáról, majd a gyantát poláris szerves oldószer- 10 rel nedvesítve, végrehajtjuk az elválasztást.
Az eljárás olyan vegyületek tisztítására alkalmas, melyek adszorbeálódnak a funkciós csoportot nem tartalmazó gyantákon.
Az (I) általános képletü LY146032 anti- 15 biotikum az A21978C antibiotikumok közül az N-dekanoil-származék, és A21978Co faktorként azonosított. Az A21978C antibiotikumokat a 4 208 403 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leirt fermentációs eljárásokkal 20 állítjuk elő. Az LY146032 antibiotikum és ennek tisztítási eljárásai a 4 537 717 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban lettek leírva. E szerint az eljárás szerint az A21978C antibiotikumot fermentációs eljárás- 25 sál állítják elő, majd enzimatikus úton eltávolítják a zsírsav oldalláncot, megkapva az A 21978C alapvázát. Az alapvázat egy kívánt acilcsoporttal, például n-dekanoilcsoporttal újra acilezik, hozzájutva így az A21978 cikli— 30 kus peptidhez, amint azt a 4 527 717 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírja.
Ezeknek a ciklikus peptideknek egy javított tisztítási eljárását írják le Floyd 35 M.Huber, Richard L. Pieper és Anthony J. Tietz a 0178152 számú európai nyilvánosságra hozatali iratban.
Az LY146032 és gyógyászati szempontból hasznos egyéb fermetációs termékek érdé- 40 kessége és jelentősége miatt e vegyületek fermentációs keverékből történő tisztítására folyamatosan történik az újabb és hatékonyabb eljárások kidolgozása.
A jelen eljárás különböző lipopeptid 45 fermentációs termékek elválasztására és tisztítására alkalmas, ide értve az LY146032 antibiotikumot is. A tisztítási eljárás kiindulhat a fermentléből vagy egy részlegesen tisztított feldolgozás közti állapotból is. Az eljárás ab- 50 ból áll, hogy az antibiotikumot vizes közegben funkcionális csoportot nem tartalmazó gyantán adszorbeáltatjuk, a vizet ezután fizikailag eltávolítjuk a gyantáról, a gyantát poláris szerves oldószerben felvesszük és az 55 oldószer polaritását növelve, eluáljuk a terméket a gyantáról.
Az eddigi eljárásokban az LY146032 részleges tisztítása úgy történik, hogy a teljes fermentlevet leszűrik, és a szűrletet egy 60 HP-20 gyantaoszlopon (Diaion High Polymer MH-Series, Mitsubishi Chemical Industries Limited, Tokió, Japán) engedik át. Az oszlopot vizzel és 90:10 - 80:20 arányú víz/acetonitril eleggyel mossák, az LY146032 65 antibiotikumot 60:40 arányú viz/acetonitril eleggyel eluálják. Az elúciót papirkromatogréfiával vagy ultraibolya detektálással követik nyomon. Az LY 146032 antibiotikumot tartalmazó frakciókat egyesítik, csökkentett nyomóson bepórolják és fagyasztva szárítják.
Ez az eljárás féltiszta LY140632 antibiotikumot eredményez, melyet acetonitril/metanol/nátrium-acetát pufferben oldanak, és nem-funkcionális HP-20ss makroretikuléris oszlopon engedik át. Ugyanezzel az oldószer-rendszerrel eluálnak és az LY146032 antibiotikumot tartalmazó frakciókat egyesítik, vizzel hígítják és HP-20 gyantaoszlopra viszik. Az oszlopot vízzel mossák, hogy eltávolítsák a sókat, acetonitril/víz 60:40 arányú elegyével eluálnak, és az LY146032 frakciókat összegyűjtik. Ezeket a lépéseket addig ismétlik, amíg kelló tisztaságú termékhez nem jutnak.
Az LY146032 antibiotikumnak a hasonló szerkezetű vegyületektől való elválasztását és tisztítását akadályozzák azok a fermentlében levő szennyezések, melyek ultraibolya fényben nem mutathatók ki. Elsősorban a szaponinok és más alkotórészek ilyen .UV-negativ ‘ szennyezések. Ezeknek a vegyületeknek az oldékonysági jellemzőik hasonlóak az LY146032 jellemzőihez, ezért nehéz tőlük megszabadulni. Ezeknek a vegyületeknek a jelenléte a betöményítéskor habzást okoz, és a kromatográfiás lépéseknél csökkenti az elválaszthatóságot.
Az említett szennyezések eltávolítására különféle kromatográfiás módszerekkel próbálkoztak, ideértve a szilikagél C-18 adszorbensen (Quantum LP-1) végzett fordított fázisú kiOmatografálast, a szilikagélen végzett normál fázisú kromatografálást és az ioncserés kromatografálást. Ezek az eljárások lényegesen nem növelték az LY146032 antibiotikum tisztaságát ahhoz a termékhez képest, amelyet a fent ismertetett módon a HP-20 oszlopon kaptak. Mindezeket a módszereket az alacsony kapacitás, a gyenge elválasztási képesség és az LY146032 alacsony kinyerési aránya jellemzi.
Hogy ezeket a hiányosságokat kiküszöböljük, egy új elválasztási módszert dolgoztunk ki. Felismertük, hogy mind a termék tisztasága, mind a kinyerése szempontjából lényeges javulást érünk el, ha a HP-20 gyantán végzett fent leírt első lépést .fordított eljárásban végezzük. A .fordított eljárásban a funkciós csoportot nem tartalmazó gyantán történő adszorpciót vizes-polárisfázisban végezzük, az elválasztást pedig szerves -poláris- fázisban. A .fordított eljárás alkalmazásával az LY146032 tisztaságát sikerült kétszeresére növelni, és minthogy sikerült eltávolítani a későbbi tisztítási lépéseket zavaró szennyezéseket, a végső termék tisztasága 80%-ról 93%-ra javult, ugynakkor az összkinyerés 5%-ról 35%-ra emelkedett.
HU 201120 Β
A .fordított eljárás’ további előnye, hogy kevesebb elválasztási lépést igényel a nagyobb tisztaság és kinyerés mellett. Az LY146032 antibiotikum hajlamos a transzpeptidációs lebomlásra. Ha a lépések számát és a tisztításhoz szükséges időt csökkentjük, erősen lecsökken a transzpeptidációval keletkező melléktermékek megjelenésének lehetősége.
A találmány szerinti eljárás kiindulhat a fermentációs terméket tartalmazó, szűrt megsavanyított vizes fermentléböl vagy részlegesen tisztított fermentációs termék savas, vizes pufferben készült oldatából. Az eljárás a következő lépésekből áll:
a) a fermentációs termék vizes oldatát a vizes közegben levő nem-funkcionális gyantával hozzuk össze;
b) a megkötött terméket hordozó gyantáról a vizet fizikai eljárással eltávolítjuk;
c) a megkötött terméket hordozó gyantát poláris szerves oldószerben vesszük fel;
d) a gyantát poláris szerves oldószerrel mossuk, eltávolítva ezzel az UV-negatív szennyezéseket;
e) az oldószer polaritását megnövelve eluáljuk a gyantáról a fermentációs terméket; és
f) kinyerjük a fermentációs terméket.
Amikoi- teljes fermentléböl indulunk ki, a fermentlevet leszűrjük, a kémhatást beállítjuk pH=4,0-5,0, előnyösen pH=4,5 értékre, savanyításhoz vizes ecetsavat, sósavat, kénsavat, foszforsavat és hasonló savakat használva.
Ha részlegesen tisztított fermentációs termékből indulunk ki, a terméket vizes pufferben oldjuk, melynek kémhatása pH=4,0-5,0, előnyösen pH=4,5. Alkalmas puffer például a nátrium-foszfát, ammónium-foszfát, ammónium-acetót, nátrium-acetát, stb., vizes oldata. Előnyös a nátrium-acetátból készült pufféról- 40 dat.
A fermentációs terméket tartalmazó oldatot vizes közegben levő, funkciós csoportot nem tartalmazó gyantából készült oszlopon engedjük át. Az eljárásban használható, 45 funkciós csoportot nem tartalmazó gyanták általában a sztirol és a divinil-benzol raakropórusos kopolimerjei. A nem-funkciós gyanták a gyanták ismert csoportját képezik. Ezekkel a gyantákkal, eredetükkel és tulaj- 50 donságaikkal foglalkozik a J.Chromatography 201:287-292 (1980) cikke. Tipikusan nem-funkciós gyanta a Diaion HP-20, Duolite ES-861, Amberlite XAD-16, Amberlite XAD-4, stb. Előnyösen nem-funkciós gyanta a Diaion HP- 55 -20.
A gyantát eltávolítjuk az oszlopból, és a víz eltávolításéra szűrjük vagy szárítjuk. A gyantát száríthatjuk vákuumszekrényben vagy levegőn, például egy Handy Dandy Fii- 60 ter-en (Sharples Filter Co.). A fermentációs terméket hordozó gyantát azután poláris szerves oldószerben nedvesítjük. Ha a gyanta lényegében száraz, a nedvesítés történhet vagy a gyantának a szerves poláris oldó4 szerhez történő adásával, vagy az oldószernek a gyantához való adásával. Ha észrevehető mennyiségű viz maradt a gyantában, a gyantát lassan kell hozzáadni a poláris szer5 vés oldószerhez, hogy elkerüljük a fermentációs termék leoldódását a gyantáról. A gyantát ezután oszlopba töltjük, és poláris szerves oldószerrel mossuk, hogy eltávolitsuk az UV-negatív szennyezéseket. A fermentációs 10 terméket az oldószer polaritásának megemelésével oldjuk le a gyantáról.
A fenti eljárásban a .poláris szerves oldószer’ metanolt, etanolt, acetont, n-propilalkoholt, izobutilalkoholt, n-butilalkoholt, metil15 -etil-ketont, acetonitrilt, tetrahidofuránt és hasonló oldószereket jelent, melyek kellően vízoldékonyak vagy elegyithetók vízzel. Előnyös poláris szerves oldószer az acetonitril A poláris szerves oldószer 1-10%-os, előnyő20 sen 5%-os vizes savval savanyítható. Ehhez vizes ecetsavat, sósavat, kénsavat, foszforsavat, stb. használhatunk. A pH=4,0-5,0 értékre való savanyítás javítja az elválasztási folyamatokat, és ha a fermentációs termék az 25 LY146032, csökkenti a transzpeptidaciós melléktermékek keletkezését.
Az elúciós lépésnél az oldószer polaritását egy polárisabb oldószer, például viz vagy metanol hozzáadásával növeljük. így 30 például a fermentációs termék elúcióját acetonitril/νίζ elegyével végezhetjük, ahol a komponens-arány 95:5 - 40:60, előnyösen
85:15 - 80:20.
Az eluátumból a fermentációs terméket 35 ismert módon nyerjük ki, például kristályosítással, betöményitéssel, fagyasztva szárítással.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa
137,5 g nyers LY146032 antibiotikumot (24,4% tisztaságú) feloldunk 3,5 liter 1%-os nátrium-acetát pufferben, pH=4,5. Az oldatot 3 liter HP-20 gyantából (Diaion High Porous Polymer HP-series, Mitsubishi Chemical Industries Limited, Tokió, Japán) készített oszlopon engedjük át. Az elfolyó oldatot eldobjuk. A gyantát 30 liter hideg ionmentes vízzel mossuk, a mosóvizet eldobjuk.
Az LY346032 antibiotikumot hordozó gyantát eltávolítjuk az oszlopból, és szűréssel eltávolítjuk a maradék vizet. A félig száraz gyantát lassan 32 liter acetonitrilhez adjuk. Az acetonitrilben felszuszpendált gyantából ismét oszlopot készítünk.
Az oszlopot 48 liter 95:5 arányú acetonitril/víz eleggyel mossuk, hogy eltávolitsuk az UV-negativ szennyeződéseket, például a szaporinokat, tripeptid fragmenseket. Az osz65 lopot 17 liter 85:15 arányú acetonitril/viz
HU 201120 Β eleggyel eluáljuk, egy literes frakciókat gyűjtve. Az elúciót analitikai HPLC-vel követjük nyomon, és az LY146032 antibiotikumot tartalmazó frakciókat egyesítjük.
Az LY146032 antibiotikumot tartalmazó egyesített frakciót ötszörös térfogatú hideg ionmentes vízzel hígítjuk és 500 ml HP-20 gyantából készült oszlopon engedjük át. Az oszlopot 500 ml ionmentes vízzel mossuk, hogy eltávolitsuk a sókat. A gyantát 60:40 arányú acetonitril/víz eleggyel eluáljuk. A HPLC szerint LY146032 antibiotikumot tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük és fagyasztva szárítjuk, 53,3 g 89,3% tisztaságú LY146032 antibiotikumot nyerve (kitermelés: 60%-os). UV: 220 nm, ε 46500; 260 nm, £10000.
2. példa
1914,2 g LY146032 (24,4% tisztaságú) antibiotikumot tartalmazó 157 liter nyers koncentrátumot 600 liter hideg tisztított vízzel hígítjuk. 60 liter HP-20 gyantát adunk a hígított nyers koncentrátumhoz. Az oldat kémhatását jégecettel pH=4,7 értékre állítjuk be, a habzás gátlására hozzáadunk 6 liter n-butilalkoholt, és a szuszpenziót 20 órán ét kevertetjük. A gyantát 300 liter vízzel mossuk.
Az antibiotikumot hordozó gyantát Handy Dandy Filterbe tesszük, és légáramban szárítjuk. A száraz gyantát 600 liter acetonitrilhez adjuk, és oszlopba töltjük. Az oszlopot 60 liter acetonitrillel mossuk.
A gyantát acetonitril/metanol/0,25%-os foszforsav, 80:15:5 arányú elegyével mosva, eltávolítjuk az UV-negativ szennyezéseket. Az oszlopot 120 liter 80:20 arányú acetonitril/viz eleggyel eluáljuk. 25 literes frakciókat gyűjtve az LY146032 antibiotikumot tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az egyesített frakciókat betöményítjük és fagyasztva szárítjuk, 993,1 g 50,5%-os tisztaságú LY146032 antibiotikumhoz jutva (51,9%-os kinyerés). UV: λ«ω 220 nm, £ 46500; 260 nm, £ 10000.
3. példa
22,76 mg echinokandin B-t tartalmazó 200 ml teljes fermentlevet 400 ml metanollal hígítunk. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet kémhatását 5n sósavval pH=5,0 értékre állítjuk be, és 10 ml HP-20 gyantához adjuk. A szuszpenziót azonos térfogatnyi vízzel hígítjuk, és 60 percen keresztül kevertetjük, hogy az echinokandin B rákötődjön a gyantára. A gyantát szűréssel elválasztjuk, és 25 °C hőmérsékletű vákuumszekrényben szárítjuk 16 órán át. A száraz gyantához acetonitrilt adunk és oszlopot készítünk. A gyantát három oszloptérfogatnyi acetonitrillel mossuk. Elúcióhoz három oszloptérfogatnyi 90:10 arányú acetonitril/víz elegyet használunk. 26%-os kinyeréssel jutunk az összehasonlító mintával azonos tisztaságú anyaghoz. Tovább eluálva az oszlopot három 10 oszloptérfogatnyi 80:20 arányú acetonitril/víz eleggyel további 38%-os kinyeréssel olyan terméket kapunk, mely a referens mintához viszonyítva 41,2%-os tisztaságú.
UV: Xnax 225 nm, £ 18000, 275 nm, £ 3000;
284 nm, váll, £ 2500.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK20 1. Eljárás fermentációs lipopetid termékek vizes oldatának tisztítására, melynek során az oldatot vizes közegben levő, funkciós csoportot nem tartalmazó gyantával hozzuk össze, azzal jellemezve, hogy az terméket25 hordozó gyantáról a vizet fizikai eljárással eltávolitjuk, a terméket hordozó gyantát poláris szerves oldószerben nedvesítjük, a gyantát poláris szerves oldószerrel mossuk, az oldószer polaritását növelve eluáljuk a30 terméket a gyantáról, majd kinyerjük a lipopeptidet.(Elsőbbsége: 1987. 06. 10.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az LY146032 antibiotikum, mint fermentációs ter35 mékeknek a tisztítására, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagot az ismertetett módon feldolgozzuk.(Elsőbbsége: 1987. 06. 10.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az40 echinokandin B-nek, mint fermentációs terméknek a tisztítására, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagot az ismertetett módon feldolgozzuk.(Elsőbbsége: 1987. 12. 03.)45
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy HP-20 gyantát alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1987. 06. 10.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poláris szerves oldószerként50 acetonitrilt alkalmazunk, (Elsőbbsége: 1987. 06. 10.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lipopeptidet a funkciós csoportot nem tartalmazó gyantáról 5-60% vi55 zet tartalmazó acetonitrillel eluáljuk.(Elsőbbsége: 1987. 06. 10.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lipopeptidet a funkciós csoportot nem tartalmazó gyantáról 10-20%60 vizet tartalmazó acetonitrillel eluáljuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6014887A | 1987-06-10 | 1987-06-10 | |
US07/128,351 US4874843A (en) | 1987-12-03 | 1987-12-03 | Chromatographic purification process |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT47154A HUT47154A (en) | 1989-01-30 |
HU201120B true HU201120B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=26739618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU882996A HU201120B (en) | 1987-06-10 | 1988-06-09 | Chromatographic process for cleaning fermentation lipopeptide products |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0294990A3 (hu) |
JP (1) | JPS6447388A (hu) |
KR (1) | KR890000660A (hu) |
AU (1) | AU613640B2 (hu) |
BG (1) | BG47349A3 (hu) |
HU (1) | HU201120B (hu) |
IL (1) | IL86601A (hu) |
NZ (1) | NZ224873A (hu) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5258495A (en) * | 1990-07-10 | 1993-11-02 | Abbott Laboratories | Process for making vancomycin HC1 |
US5149784A (en) * | 1990-07-10 | 1992-09-22 | Abbott Laboratories | Process for making vancomycin |
US5574135A (en) * | 1990-07-10 | 1996-11-12 | Abbott Laboratories | Process for making vancomycin |
JP2003511345A (ja) | 1998-12-09 | 2003-03-25 | イーライ リリー アンド カンパニー | Echinocandinシクロペプチド化合物の精製 |
US6696412B1 (en) | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
ES2377931T5 (es) * | 2000-12-18 | 2015-11-04 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para preparar lipopéptidos purificados |
US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
MX2012005993A (es) | 2009-11-23 | 2012-11-23 | Cubist Pharm Inc | Composiciones de lipopeptido y metodos relacionados. |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1182812A (en) * | 1979-12-13 | 1985-02-19 | Bernard J. Abbott | Process for the preparation of derivatives of cyclic peptide nuclei |
US4440753A (en) * | 1982-03-15 | 1984-04-03 | Eli Lilly And Company | Purification of glycopeptide antibiotics using non-functional resins |
CN1013120B (zh) * | 1984-10-09 | 1991-07-10 | 伊莱利利公司 | A-21978c衍生物生产方法改进 |
-
1988
- 1988-06-01 EP EP88304964A patent/EP0294990A3/en not_active Ceased
- 1988-06-02 IL IL86601A patent/IL86601A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-02 NZ NZ224873A patent/NZ224873A/xx unknown
- 1988-06-03 BG BG84365A patent/BG47349A3/xx unknown
- 1988-06-08 AU AU17493/88A patent/AU613640B2/en not_active Ceased
- 1988-06-09 HU HU882996A patent/HU201120B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 JP JP63144556A patent/JPS6447388A/ja active Pending
- 1988-06-09 KR KR1019880006898A patent/KR890000660A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR890000660A (ko) | 1989-03-16 |
AU613640B2 (en) | 1991-08-08 |
NZ224873A (en) | 1990-09-26 |
HUT47154A (en) | 1989-01-30 |
IL86601A (en) | 1993-01-14 |
BG47349A3 (en) | 1990-06-15 |
AU1749388A (en) | 1988-12-15 |
EP0294990A3 (en) | 1990-05-09 |
IL86601A0 (en) | 1988-11-30 |
EP0294990A2 (en) | 1988-12-14 |
JPS6447388A (en) | 1989-02-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1315229C (en) | Chromatographic purification process | |
US4874843A (en) | Chromatographic purification process | |
CA2257271C (en) | Method of isolating cyclosporins | |
EP3064214B1 (en) | Separation and purification method for vancomycin hydrochloride of high purity | |
EP1252179B1 (en) | High purity lipopeptides, lipopeptide micelles, processes for preparing same and pharmaceutical compositions containing them | |
HU197917B (en) | Process for cleaning glycosides with anthracyclinone skeleton by selective adsorption on resins | |
KR101514904B1 (ko) | 사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법 | |
DK173231B1 (da) | Fremgangsmåde til udvinding af glykopeptidiske antibiotika | |
US4440753A (en) | Purification of glycopeptide antibiotics using non-functional resins | |
US20080312447A1 (en) | Process for Isolation of Crystalline Tacrolimus | |
HU201120B (en) | Chromatographic process for cleaning fermentation lipopeptide products | |
JP4378173B2 (ja) | ペプチド精製 | |
US7405267B2 (en) | Method for purifying teicoplanin A2 | |
JP2005515217A5 (hu) | ||
HU199873B (en) | Process for separating glycopeptides | |
JP2980689B2 (ja) | シクロスポリンaの製造方法 | |
KR0184644B1 (ko) | 테이코플라닌 회수 방법 | |
WO1997046575A1 (en) | Method of isolating cyclosporins | |
EP0528117A2 (en) | Vancomycin precipitation process | |
US5801241A (en) | Cyclohexanone extraction of 3-hydroxymethylcephalosporins | |
JP2000351791A (ja) | ドキソルビシンの精製方法 | |
CN109666065B (zh) | 一种快速制备高纯度达托霉素的方法 | |
JPH02178288A (ja) | 3―ヒドロキシメチル―7―アミノセフエムカルボン酸の精製法 | |
IE922601A1 (en) | Improved vancomycin precipitation process |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |