KR0184644B1 - 테이코플라닌 회수 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알칼리성 배지 중에 있는 균사체를 여과하고 여과된 발효 브로쓰를 유기 용매 또는 그이 혼합물로 추출하거나 또는 적합한 매트릭스 상에 흡착시켜 회수함으로써 전배양 발효 브로쓰로부터 테이코플라닌 A2를 추출하는 방법에 관한 것이다.

Description

테이코플라닌 회수 방법
본 발명은 알칼리성 배지 중에 있는 균사체를 여과하고 여과된 발효 브로쓰를 유기 용매 또는 그의 혼합물로 추출하거나 또는 적합한 매트릭스(matrixes) 상에 흡착시켜 회수함으로써 전배양 발효 브로쓰로부터 테이코플라닌 A2를 추출하는 방법에 관한 것이다.
테이코플라닌은 동화 가능한 탄소, 질소 및 무기 염류원을 함유하는 배양 배지에서 균주 악티노플라네스 테이코마이세티쿠스(Actinoplanes teichomyceticus) ATCC nov. sp. 31121 (1983년 5월 29일자로 한국 과학 기술원에 830519-07911의 기탁 번호로 기탁되어 있음)을 배양함으로써 생성되는 항생 물질이다. 상기 균주로부터 생성되는 주 생성물은 테이코마이신으로 명명되는 3개의 주요 인자(A1,A2및 A3)의 혼합물이다(미합중국 특허 제4,239,751호).
발효 브로쓰로부터 회수된 생성물을 정제시킴으로써 얻어지고, 그람 양성균에 의해 유발되는 감염의 치료에서의 화학 요법 용도(A.H. Williams et al., Journal of Hospital Infection (1986); 7, Suppl. A, 101-103 및 D. Greenwood의 Journal of Antimicrobial Chemotherapy(1988); 21, Suppl. A, 1-13)에 적합한 가장 최근의 테이코플라닌 제제는 전체적으로 테이코플라닌 인자 A2로 최초에 명명되었던 5종의 구조적으로 유사한 물질의 착화합물을 포함한다. 밀접하게 관련된 상기 5종의 성분은 연속적으로 단리되었고 단일 성분의 착화합물로 특정되어 학술 논문 및 특허 문헌에서는 테이코플라닌 A2또는 테이코플라닌 착화합물로 통상 표시되고 명명된다.
테이코플라닌 착화합물중에 있는 상기 5종의 관련 물질의 비율은 유럽 특허 출원 공고 제204179호에 기재된 바와 같은 발효 조건 및 발효 배지에 첨가된 전구 물질에 따라 변화시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 테이코플라닌 착화합물 또는 그이 성분을 제조하는데 사용되는 산업적 규모의 발효 방법에 유리하게 활용될 수 있다.
항생 물질 활성을 갖는 수용액을 얻을 수 있는 발효 브로쓰 또는 공정 스트림은 표준 시험 또는 산업적 규모 공정에 의해 제조되고, 당펩티드 항생 물질 착화합물 중 단일 주요 성분의 비율을 선택적으로 증가시키기 위해 발효 공정 동안 적당한 전구 물질을 상이하게 첨가하는 경우도 또한 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 인용한 유럽 특허 출원 공고 제204179호를 참조한다.
미합중국 특허 제4,239,751호는 발효 브로쓰로부터 테이코플라닌 착화합물을 회수하고, 항생 물질 인자를 단리하는 방법을 제시한다.
미합중국 특허 제4,239,751호에 기재된 방법에서, 발효 브로쓰를 pH 3.0에서 여과시켜 균사체 세포 케이크(cake)로 남는 균사체 덩어리를 제거한다. 이어서, 여과된 발효 브로쓰를 항생 물질 혼합물이 용해되는 수불혼화성 유기 용매, 예를 들어 할로겐화 C1-C4탄화수소 또는 C1-C4알칸올과 혼합시킨다. 이어서, 수불혼화성 유기 용매를 고속 원심 분리에 의해 여과된 발효 브로쓰로부터 분리시키고 그의 초기 부피의 약 1/10 내지 1/20까지 농축하고 냉각한 후 침전물(항생 물질)이 형성될때까지 방치한 후 이 침전물을 여과시켜 회수한다.
그러나, 악티노플라네스 테이코마이세티쿠스 ATCC 31121을 발효시켜 생성되는 테이코플라닌의 일부가 균사체에 결합한다는 것이 공지되어 있다. 그러므로, 상기 미합중국 특허에 의하면, 추가 생성물을 회수하기 위해서는 균사체 케이크를 수용성 아세톤으로 더 추출시키는 단계를 실행하는 것이 필요하다. 아세톤을 증발시킨 후, 수용성 상은 여과된 발효 브로쓰에 대하여 상기에 설명한 바와 동일하게 처리한다.
따라서, 결론적으로 미합중국 특허 제4,239,751호에 기재된 방법은 생성물을 단리시키기 위해 2개의 산물, 즉, 여과된 브로쓰를 부탄올로 추출하여 회수한 산물 및 반 소모된 균사체로부터 얻는 또다른 산물 (아세톤/물로 추출한 후 증발 및 추출함)을 얻는 것이 필요하다.
미합중국 특허 제4,696,817호에서는 상기 개요된 미합중국 특허 제4,239,751호의 2단계 공정을 피하기 위한 대안으로서 단일 공정을 제안했다. 구체적으로, 상기 단일 공정은 균사체 덩어리를 함유하는 발효 브로쓰를 유효량의 수혼화성 용매와 혼합하고, 항생 물질 활성을 갖는 브로쓰/용매 액체를 균사체 덩어리로부터 분리한 후, 테이코플라닌 생성물을 브로쓰/용매 용액으로부터 침전시키는 것으로 필수적으로 이루어지는, 전배양 발효 브로쓰로부터 테이코플라닌 A2를 추출하는 방법에 관한 것이다.
공교롭게도, 미합중국 특허 제4,696,817호의 방법은, 테이코플라닌 추출물을 잠재적으로 불안전하게 만드는 대량의 위험스런 수혼화성 독성 용매(예를 들어 아세토니트릴)를 필수적으로 사용함으로써 용매의 축적 문제점을 야기시키고 소모된 용매 혼합물의 회수 및 분리에 따른 비용을 증가시키는 심각한 결점 (특히, 산업적 수준으로 규모를 늘린 발효 공정을 사용하여 추출을 행할 때)이 있다.
놀랍게도, 본 발명의 방법으로 2개의 평행 공정 (즉, 하나는 여과된 브로쓰를 대상으로 하는 것이고 다른 하나는 균사체 케이크를 대상으로 하는 것 임)을 수행하지 않고 동시에 바람직하지 않은 수혼화성 용매의 대량 사용을 피하면서 상기 인용된 가장 적합한 기술보다 테이코플라닌 A2를 더 고수율로 회수할 수 있다.
사실상, 적어도 10 보다 높은 pH 값에서 균사체를 분리시키면 항생 물질 총활성의 적어도 90%가 용해됨을 발견하였다. 따라서, 순수한 테이코플라닌을 제조하는 방법의 총 수율은 단지 여과된 브로쓰에 대해서만 처리하여도 적어도 50%가 증가될 수 있다. 물론, 1차 추출과 동일 pH 값에서 균사체를 2차 추출하면 총 항생물질 활성을 95% 이상 추출할 수 있었다. 그러므로, 본 발명의목적은, a) 여과 중 10 이상의 pH 수치 및 테이코플라닌의 에피머화를 필수적으로 피하는 온도를 일정하게 유지하면서 여과시킴으로써 브로쓰로부터 균사체를 분리하는 단계, 및 b) 여과된 브로쓰로부터 테이코플라닌 A2를 분리하는 단계로 이루어지는 전배양 발효 브로쓰로부터 테이코플라닌 A2를 추출하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법으로 실행시 극복해야 할 주요 문제점은 알칼리성 배지에서 통상적으로 일어나고 실제적으로 불활성인 물질을 생성하는, 테이코플라닌 분자의 에피머화이다.
사실상, 염기성 배지(pH 10)중의 테이코플라닌 또는 그의 산성 가수분해 생성물은 항생 물질 활성을 거의 보유하지 않는 에피머 종이 된다. 에피머의 구조 및 테이코플라닌에 대해 실행된 염기성 가수 분해 연구에 대하여는 예를 들면 J.C.J. 바나(Barna) 등의 문헌 [The Journal of Antibiotics, Vol. XXXVII; No. 10, pp. 1204-1208]을 참조한다.
뜻밖에도, 본 발명자들은 pH 11에서 실행되고 또한 용액을 수시간동안 pH 11에 방치시킨 테니코플라닌 수용액의 안정도를 평가함으로써, 에피머화는 용액의 온도에 좌우되고 용액의 빙점 내지 실온까지는 실제적으로 무시할 수 있다는 것을 발견했다. 특히, 항생 물질의 총량에 대한 에피머의 증가는, 테이코플라닌 용액을 pH 11에서 5℃의 온도에서 72시간 동안 및 실온에서 24시간 동안 유지시켰을 때 극히 낮으며 온도를 40℃까지 증가시킬 때 15시간 후 HPLC에 의해 측정된 에피머 물질의 퍼센트는 약 30%인 것으로 밝혀졌다.
그러므로, 특허 청구의 범위를 포함한 본 명세서 중에서 테이코플라닌의 에피머화를 필수적으로 피하는 온도라는 용어는 용액의 빙점(포함되지 않음) 내지 실온 사이의 온도, 바람직하게는 5℃ 내지 10℃의 온도를 의미한다. 여과된 브로쓰중에 존재하는 에피머 물질의 농도를 검사하는 효과적인 방법은 여과후 HPLC하는 것이다. 적합한 여과 브로쓰를 얻기 위해서는 에피머 물질이 HPLC로 계산하여 5% 미만이어야 한다.
모든 HPLC 조절은 UV (254㎛) 측정기 및 역상 C18을 미리 채운 칼럼(Erbasil 5, 250 x 4㎜)을 갖춘 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 기구 모델 1084를 사용하여 실행하였다. 이동상은 (A) 0.02M 수용성 NaH2PO4/CH3CN (95 : 5 (v/v)), (B) 0.02M 수성 NaH2PO4/CH3CN(25 : 75 (v/v))이었다. 구배 용출은 40분내에 B가 8%로부터 55%까지 이었다. 유속 1.5ml/min.
균사체의 여과는 당업계에서 공지된 방법에 의해 실행될 수 있다.
특히, 여과는 여과 보조물, 예를 들면 규조토 불활성 물질 (Clarcel FLO/MA 또는 Hyflo 파넬)로 덮인 회전식 진공 드럼상에서 실행될 수 있다.
여과가 일어나는 pH 값은 본 발명의 방법에 있어서 특히 한정적이다. 발효 브로쓰 중의 항생 물질 활성의 농도는 pH 값을 높임으로써 증가한다.
더 높은 수율을 얻기 위한 pH 값은 10이상, 바람직하게는 10.5 내지 11.5 더욱 바람직하게는 11이어야 함을 발견하였다. pH 12에서는 에피머화가 너무 증가될 수 있다.
더우기, 각종 테이코플라닌 브로쓰에서 pH는 출발값에 관계없이 시간에 따라 감소하는 경향이 있다. pH 10 미만에서의 여과는 균사체로부터 추출된 활성량을 감소시키기 때문에, pH는 여과하는 동안 적당히 희석된 알칼리성 용액을 첨가함으로써 일정하게 유지하여야 한다.
적당히 희석된 알칼리성 용액은, 예를 들면 NaOH 수용액 또는 KOH 수용액과 같은 희석된 가성 용액 중에서 선택할 수 있다. 가성 용액의 유형 및 농도는 본 발명의 중요한 변수는 아니다. 농도는 예를 들어 5% 내지 15%일 수 있다. 테이코플라닌은 고 알칼리성 pH에 매우 민감하기 때문에, 상기 알칼리성 희석 용액의 첨가는 바람직하게는 국소적 고농도를 피하기 위해 양호한 교반 조건하에서 실행되어야 한다.
여과를 실행하기 전에 브로쓰가 pH 11에서 평형 농도에 도달하는데 얼마나 걸리는지 측정하기 위해 여러번 시험을 했다. 실제로 수분이면 충분한 것으로 나타났다.
여과된 브로쓰로부터 테이코플라닌의 분리는 당업계에 공지된 방법에 의해 실행될 수 있다.
특히 적합한 방법은 유럽 특허 출원 공고 제241758호에 기재되어 있다. 이 방법은 여과된 용액을 테이코플라닌 활성을 흡착할 수 있는 폴리아미드 칼럼 크로마토그래피 수지와 접촉시키는 단계, 수용액으로부터 수지를 분리하는 단계, 및 물 및 저금 알카놀, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 디옥산 등으로부터 선택된 1종 이상의 혼화성 유기 용매의 용매 혼합물로 용출시키는 단계로 이루어진다.
여과된 브로쓰로부터 테이코플라닌의 흡착은 바람직하게는 여과로부터 생긴 용액을 산성화시키는데 필수적인 pH 5 내지 8에서 실행된다.
폴리아미드 수지에 의한 흡착의 적합한 pH 값에 도달하도록 하기 위해 무기 또는 유기산을 사용할 수 있다.
유럽 특허 출원 공고 제241758호에 따른 적합한 폴리아미드 수지는 폴리카프로락탐, 나일론 6/6, 나일론 6/9, 나일론 6/10, 나일론 6/12 및 교차 결합된 폴리비닐 피롤리돈으로부터 선택될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 잘 이해할 수 있게 하는 것이며 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
[실시예 1]
악티노플라네스 테이코마이세티쿠스 ATCC 31121의 상이한 전배양 발효 브로쓰의 시험 장치로부터 얻은 시료를 교반시키면서 NaOH 10% 수용액을 사용하여 pH 11로 만들고 Clarcel Flo/Ma 여과 보조물의 케이크를 통해 5℃에서 여과하였다.
비교용으로, 동일한 전배양 발효 브로쓰로부터의 다른 시료를 상기 개요된 방법에 따라 pH 6.7-8에서 여과하였다.
여과된 브로쓰 중의 항생 물질 농도는 HPLC에 의해 측정하였다. HPLC 조건에 대하여는 상기 명세서를 참조한다.
그 결과가 하기 표 1에 요약되어 있다.
[실시예 2]
테이코플라닌 A발효 브로쓰 700ml를 교반시키면서 NaOH 10% 수용액을 사용하여 pH 11로 만들고 10분후 여과시키고 나서 실시예 1과 동일한 방법으로 행했다.
여과후 여과된 브로쓰 600ml를 출발 항생물질 활성의 85.7%의 수율로 회수 했다.
[실시예 3](비교 실험)
공지방법(미합중국 특허 제4,239,751호 컬럼 5, 1-48행)
a) 상기 실시예에서 사용된 것과 동일한 양의 동일한 발효 브로쓰로부터 출발하여, 통상적인 방법(pH 8)으로 여과시켰다. 여과된 배지를 HCl 8%를 첨가하여 pH 3.5로 조정한 후 부탄을 180ml로 2회 추출했다. 그 유기 추출물을 혼합하고 추출된 테이코플라닌 A의 농도를 HPLC로 측정했다. 이 단계에서 항생 물질 활성 수율은 약 26.1%이었다.
b) 상술한 여과에 의해 얻은 균사체 케이크를 pH 3.5에서 물로 세척하고 진공하에서 건조시킨 후 물-아세톤(60/40)의 혼합물로 2회 추출하여 항생 물질 활성의 총수율 38.7%에 해당하는 여과된 용액을 총 800ml 수득했다.
그러므로, 상기의 (a + b) 방법을 사용하여 총량 64.8%의 테이코플라닌 A를 최초 브로쓰로부터 추출하여 2개의 용액으로 하여 최종 회수를 행했다.
[실시예 4](비교실험)
공지방법(미합중국 특허 제4,696,817호)
상기 실시예에서 사용된 것과 동일한 양의 동일한 브로쓰를 상이한 부피의 용매(하기 표 2 참조)와 혼합하여 브로쓰 중의 용매 혼합물의 총 부피당 20 내지 60%로 만들었다. 연속적으로 교반하면서 5분간의 혼합후, 이들 시료를 원심 분리하고 소모된 균사체를 버리고, 상등액(최종적으로 더 회수될 수 있는)을 표준 HPLC 방법에 의해 테이코플라닌 A함량 분석하였다.
이 결과를 하기 표 2에 요약한다.
상기 표 2에 보고된 데이타와 실시예 2의 데이타를 비교하여 알 수 있듯이, 본 발명의 방법에 의한 항생 물질 활성의 총 수율은, 본 발명의 방법이 바람직하지 않은 용매 혼합물을 사용하지 않았음에도 불구하고 미합중국 특허 제4,696,817호에 기재된 방법의 수율에 필적한다(대개의 경우 더 높음).
[실시예 5]
테이코플라닌 A발효 브로쓰 700ml를 교반시키면서 NaOH 10% 수용액을 사용하여 pH 11로 만들고 10분후 여과시켰다. 이어서, 여과된 용액을 HCl 10% 수용액을 사용하여 다시 pH 8로 만들고 나서 폴리아미드 수지(칼럼 크로마토그래피용 폴리아미드-CC 6, 입자 크기 50 - 160μ, 겉보기 밀도 0.20 g/ml, Macherey Nagel, 독일) 250ml로 채운 2.5 x 50㎝ 유리 칼럼을 통과시키고 하부로부터 흡인시키며 진공하에서 유지했다. 평균 유속은 100ml/㎠h 이었다. 소모된 브로쓰 700ml는 7%의 출발 테이코플라닌 활성 및 80% 이상의 더 극성인 브로쓰 성분(목적하지 않는 고체 및 착색된 유기 물질)을 포함한다. 탈이온 2 베드 부피로 세척한 후, 0.3 내지 1.0g/1의 탄산나트륨 구배를 함유하는 9/1 메탄올/물(v/v)의 혼합물 5 리터로 수지 용출시켰다.
용출액은 각각 700ml의 7개의 분획물로 수집되었다. 각각의 분획물을 수용성 무기산을 사용하여 중화시키고 나서 HPLC로 분석했다. 용출액 중 단지 5개의 분획물(3.5 리터) 만을 혼합하고 생성된 용액(용출된 활성의 90% 이상을 함유)을 감압하 40-50℃에서 수용성 잔류 현탁액 0.6 리터로 농축시켰다.
아세톤 10.0 리터를 상기 농축 테이코플라닌 현탁액에 교반시키면서 첨가했다.
침전물을 실온에서 3시간 동안 방치시키고 투명한 상등 아세톤을 경사 분리시켰다.
여과시켜 고체를 분리하고 케이크는 실온에서 아세톤으로 세척했다.
생성물을 진공하 실온에서 일야동안 건조시켰다.
발효된 브로쓰 (물 및 용매 함량 : 10.6 중량%; 무기 잔류물 : 2.8 중량%) 중에 함유된 출발 미생물학적 활성에 대해 HPLC에 의해 85% 순도인 테이코플라닌을 74.3%의 회수 수율로 얻었다. 모액 12 리터는 출발 테이코플라닌을 약 10% 함유했다.

Claims (4)

  1. a) 여과중 10 이상의 pH 값 및 테이코플라닌의 에피머화를 필수적으로 피하는 용액의 빙점 내지 실온에서 일정하게 유지하면서 균사체를 브로쓰로부터 여과시켜 분리하는 단계, 및 b) 테이코플라닌 A2를 여과된 브로쓰로부터 분리하는 단계로 이루어진 전배양 발효 브로쓰로부터 테이코플라닌 A2를 추출하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 여과를 pH 10.5 내지 11.5에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 여과가 수행되는 온도가 5℃ 내지 10℃임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 여과된 브로쓰로부터의 테이코플라닌 A2의 분리를, 테이코플라닌 활성을 흡착할 수 있는 폴리아미드 칼럼 크로마토그래피 수지와 여과된 용액을 접촉시키고,이 수지를 수용액으로부터 분리시키고, 물 및 1종 이상의 수혼화성 유기 용매의 용매 혼합물로 용출시킴으로써 수행함을 특징으로 하는 방법.
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