HU201045B - Process for production of derivatives of dibenzo (b,e) oxepine acetic acid and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of derivatives of dibenzo (b,e) oxepine acetic acid and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU201045B HU201045B HU875920A HU592087A HU201045B HU 201045 B HU201045 B HU 201045B HU 875920 A HU875920 A HU 875920A HU 592087 A HU592087 A HU 592087A HU 201045 B HU201045 B HU 201045B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- dibenzo
- acetic acid
- oxepine
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- JKVYXBAELLNWHU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxepine Chemical compound CC(O)=O.O1C=CC=CC=C1 JKVYXBAELLNWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical class O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- -1 methanol Chemical compound 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- QEIAXFNUAQGBAC-UHFFFAOYSA-N 2-(6,6a,7,8,9,10-hexahydrobenzo[c][1]benzoxepin-3-yl)acetic acid Chemical compound C1OC2=CC(CC(=O)O)=CC=C2C=C2CCCCC21 QEIAXFNUAQGBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- OKNAWFBIOJJTDV-UHFFFAOYSA-N 2-(oxepin-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=CO1 OKNAWFBIOJJTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIMZGFBPGISKHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(oxepin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=COC=CC=C1 MIMZGFBPGISKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- IISAIBFZMQOZLE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(11-oxo-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-3-yl)acetate Chemical compound O1CC2CCCCC2C(=O)C2=CC=C(CC(=O)OC)C=C12 IISAIBFZMQOZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-BKFZFHPZSA-N platinum-200 Chemical compound [200Pt] BASFCYQUMIYNBI-BKFZFHPZSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav-származékok és izomerjeik előállítására, a képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Az (I) képletű vegyületek gyulladásgátló és fáj dalomcsiUapító hatással rendelkeznek.
A leírás terjedelme: 5 oldal, 4 ábra
G)
HU 20 1045 B
-1HU 201045 Β
A találmány (I) általános képletű dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Ebben a képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A különböző sztereoizomer formák, amelyek az (I) általános képlet körébe tartoznak, ugyancsak előállíthatók a találmány szerinti eljárással.
Az (I) általános képletű vegyületeket az 1) reakcióvázlaton bemutatott folyamat szerint állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületeket, a 0.198.762. sz. európai szabadalmi bejelentésben leírt módon kapjuk. Először egy (II) általános képletú észtert nyomás alatt hidrogénezünk valamely katalizátor, így platina-dioxid, jelenlétében.
Ezután a (II) általános képletű észtert hidrolizáljuk, például nátrium-hidroxiddal alkoholos közegben és így (III) általános képletű szabad savat kapunk. A (III) általános képletű savak (és észtereik) a 0037254. számú európai szabadalmi bejelentésben szintén le vannak írva.
Ezeket a vegyületeket a 2) reakcióvázlaton feltüntetett módon állítják elő, az említett irat szerint.
Valamely (V) általános képletű benzol-ecetsavat nátriummal reagáltatnak metanolban és a kapott sót laktonnal, így oktahidro-izobenzofuranon1-el, amely a (VI) képletnek felel meg, kezelik és a keletkező (VII) általános képletű származékot ciklizálják.
Abban az esetben, ha a (VI) képletű lakton meghatározott sztereokémiái szerkezetű, akkor olyan (III) általános képletű közbenső terméket és olyan (I) általános képletű végterméket kapunk, amelyek maguk is a meghatározott sztereokémiái szerkezettel rendelkeznek.
A (Via) képletű lakton le van írva az Organic Syntheses /1985/, 63, 10 irodalmi helyen, míg a (VIb) képletű laktont úgy szintetizálhatjuk, hogy a (VIc) képletű diacidból indulunk ki, amely a J. Org. Chem. /1963/, 28,48 irodalmi helyen van leírva, és a megfelelő anhidriden keresztül a J. Org. Chem. /1964/, 29,3154 és a J. Org. Chem. /1970/, 35,3574 irodalmi helyeken ismertetett módszerek segítségével a kívánt vegyülethez jutunk.
Ezután a (ΠΙ) általános képletű vegyületet redukáljuk alkálifém-bórhidriddel. Végül a (IV) általános képletű alkoholt dehidratálhatjuk para-toluolszulfonsav jelenlétében melegen valamely oldószerben, így benzolban.
Kívánt esetben előállíthatunk olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek képletében R3 metiicsoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületekból kiindulva, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom. Az eljárás során először a kiindulási (II) általános képletú vegyületet megvédjük észterezéssel, például rövidszénláncú alkohollal, mégpedig metanollal történő észterezéssel visszafolyatási hőmérsékleten, és utána a kapott észtert valamely alkilezőszerrel, például alkil-halogeniddel, így etán-jodiddal alkilezzük lítium-diizorpopil-amid jelenlétében (amelyet in situ képezünk diizopropil-aminból és n-butil-lítiumból), valamely oldószerben, így tetrahidrofuránban, utána pedig a kapott vegyületet visszaalakítjuk savvá az észtercsoport hidrolízise útján, például vizes nátrium-hidroxid-oldattal, melegen, alkoho2 los közegben történő hidrolizálással.
A következő példákon az (I) általános képletű vegyületek előállítását részletesebben is bemutatjuk.
A kapott vegyületek szerkezetét mikroanalízissel, IR és NMR spektrumokkal azonosítjuk.
1. példa
6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,eJoxepinecetsav
a) ll-oxo-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav-metilészter
8,58 g (0,03 mól) ll-oxo-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo(b,e]oxepin-ecetsav-metilésztert, 1 g platina-oxidot és 200 ml etanolt beviszünk egy 500 ml-es hidrogénező edénybe és az elegyet 0,28 MPa nyomáson 45 percig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort argongáz légkörben szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk, fly módon 8 g olajat kapunk, amelyet minden tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
b) ll-oxo-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-3-ecetsav
A 8 g la) lépésben kapott olajat 60 ’C-on kezeljük 1 óra hosszat 100 ml metanol, 100 ml víz és 4,5 ml 30%-os nátrium-hidroxid-oldat elegyével. Ezután az alkoholt lepároljuk és az észternyomokat etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 1 normál hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és betőményítjük, a maradékot pedig 185-190 ’C-on és körülbelül 25 Pa nyomáson desztilláljuk. A desztillátumot izopropil-alkoholból átkristályositjuk és így 6,5 g szilárd anyagot kapunk.
Op.: 99-101 ’C.
c) 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav
Az lb) lépésben kapott szilárd anyagból 5,48 g-ot feloldunk 100 ml etanolban és az oldathoz lassú ütemben hozzáadunk 1/2 g nátrium-bórhidridet. Az elegyet 40 percig keveijük és utána betöményítjük. A maradékot 200 ml vízben felvesszük, lassan hozzáadunk hidrogén-klorid-oldatot mindaddig, ameddig a pH-érték 2 nem lesz. Ezután az elegyet jégen hűtjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert 25 ’C-on lepároljuk, a melegre érzékeny terméket gyorsan felvesszük 150 ml benzollal és 0,2 g para-toluol-szulfonsawal. A vizet egy DeanStark-készüléken körülbelül 30 perc alatt lehajtjuk és a maradékot 40 ’C-on és csökkentett nyomáson betöményitjük körülbelül 15 ml-re, utána pedig szilícium-dioxid oszlopon tisztítjuk. Az eluálást 95/5 arányú diklór-metán/metanol-eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat hidegen átkristályositjuk 8/2-arányú ciklohexán/izopropiléter-elegyből és így 2,5 g tiszta terméket kapunk.
Op.: 145-147’C.
2. példa
6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepinecetsav, balraforgató enantiomer
a) 3-/(karboxi-ciklohexil)-metoxi/-benzol-ecetsav
1,97 g (0,0856 mól) nátriumot feloldunk 50 ml vízmentes metanolban argongáz légkörben és az
-2HU 201045 Β oldathoz hozzáadunk 632 g (0,0428 mól) 3-hidroxi-benzol-ecetsavat. Az oldószert lepároljuk és a kapott sóhoz hozzáadunk 7,2 g (0,0514 mól) (Via) képletű laktont. Az elegyet 195 °C-on melegítjük 45 percig, utána lehűlni hagyjuk, jeges víz és 10%-os hidrogén-klorid-oldat elegyébe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot magnézium-szulfát felett szárújuk, aktívszénnel szúitelenújük és az oldószert lepároljuk. íly módon 13,64 g olajos maradékot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
b) ll-oxo-6,6a,7,8,9,10-oktahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav
120 g polifoszforsavat hozzáadunk 133 g előzőleg kapott olajos termékhez és az elegyet olajfürdőn melegítjük 70 ’C-on folytonos keverés közben. Mihelyt a hőmérséklet 70 °C-ot eléri, a fűtést megszüntetjük, mivel az elegy maga fenntartja ezt a hőmérsékletet. A reakció befejeződése után az elegyet jeges vízbe öntjük, előbb éterrel, utána pedig diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és a két szerves fázist bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilicium-dioxid oszlopon, a tiszta frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, fiy módon végül 1,15 g sárga színű olajat kapunk, amelyet úgy, ahogy van a következő lépésben felhasználunk.
c) ll-hidroxi-6,6a,7,8,9,10-oktahidro-3-dibenzo(b,e]oxepin-ecetsav
1,15 g előző lépésben kapott olajat feloldunk 15 ml abszolút etanolban, az oldatot -10 ’C-ra hűtjük és argongáz légkörben hozzáadunk 0,47 g (0,0125 mól) nátrium-bórhidridet. Az elegyet környezeti hőmérsékletre engedjük felmelegedni és egy óra múlva jeges vízbe öntjük. Az etanolt lepároljuk, a vizes fázist éterrel mossuk, 2 normál hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá és az elegyet éterrel extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. íly módon színtelen olajat kapunk, amelyet úgy, ahogy van használunk fel a következő lépésben.
d) 6,6a,7,8,9,10-hexahídro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav g előző lépésben kapott olajat feloldunk 50 ml vízmentes benzolban és az oldathoz hozzáadunk néhány para-toluol-szulfonsav kristályt. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük és a vizet egy Dean-Stark-készülékben felfogjuk.
Az összes víz eltávolúása után az oldószert lepároljuk és az elegyet lehűlni hagyjuk, amikoris az kikristályosodik. Szűréssel elkülönítünk 0,6 g kristályos anyagot, amelyet aktívszénnel való kezelés után benzolból átkristályosítunk. Végűlis 0,27 g tiszta enantiomert kapunk.
Op· 137-138 °C.
[aj d= -28,27° (c= 0,29; CHCb).
3. példa
6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepinecetsav, jobbraforgató enantiomer
a) 3-{(2-karboxi-ciklohexil)-metoxi]-benzolecetsav
8,2 g (0355 mól) nátriumot feloldunk 100 ml vízmentes metanolban és argongáz légkörben hoz4 záadunk 3-hidroxi-benzol-ecetsavat 27 g (0,18 mól) mennyiségben.
Az oldószert lepároljuk, a kapott sóhoz hozzáadunk 30 g (0,214 mól) (VIb) képletfi laktont. Az elegyet 195 ’C-on keverjük és melegítjük 2 óra hoszszat, utána lehűlni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük, éterrel mossuk, a vizes fázishoz 10%-os hidrogénklorid-oldatot adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel szfatelenítjük, az oldószert lepároljuk és így 48 g maradékot kapunk, amelyet toluolból átkristályosítunk, fly módon végül 22 g kristályos anyagot kapunk, amelyet úgy, ahogy van használunk fel a következő lépésben.
b) ll-oxo-6,6a,7,8,9,10-oktahidro-3-dibenzo[b,e}oxEpin-ecetsav
220 g polifoszforsavat hozzáadunk 22 g előző lépésben kapott kristályos termékhnez és az elegyet olajfürdőn melegítjük 75 “C-on 30 percig. Ezután az elegyet lehűlni hagyjuk, jeges vtibt öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárújuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. íly módon 15 g gyöngyöző, narancsszínű maradékot kapunk, amelyet úgy, ahogy van használunk fel a következő lépésben.
c) ll-hidroxi-6,6a,7,8,9,10-oktahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav g (0,0546 mól) előzőleg kapott terméket feloldunk 300 ml abszolút etanolban, az oldatot -10 ’C-ra hűtjük és argongáz légkörben hozzáadunk az oldathoz 63 g (0,163 mól) nátrium-bórhidridet. Az elegyet környezeti hőmérsékletre engedjük felmelegedni és 2 óra múlva jeges vízbe öntjük. Az etanolt lepároljuk, a vizes fázist éterrel mossuk, 10%-os hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, (gy 13 g sárga színű maradékot kapunk. A maradékot diklór-metánnal trituráljuk és így 431 g kristályos anyaghoz jutunk, amelyet úgy, ahogy van használunk fel a következő lépésijén.
d) 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav g (0,0144 mól) előzőleg kapott kristályos terméket feloldunk vízmentes benzolban, az oldathoz hozzáadunk 50 mg para-toluol-szulfonsavat és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük, a vizet pedig Dean-Stark készülékben felfogjuk. A kapott átlátszó oldatot 2 óra múlva körülbelül 20 ml-re betöményitjük és kromatográfiásan tisztítjuk szilícium-dioxid oszlopon, az eluálást pedig 95/5 arányú diklór-metán/metanol-eleggyel végezzük. íly módon 3,17 g bézs színű kristályos anyagot kapunk, amelyet benzolból átkristályosítunk és (gy végül 236 g csillogó fehér színű kristályos enantiomerhez jutunk, amely teljesen tiszta enantiomer.
Op· 136-138 ’C.
[a] d = +29,21’ (c« 038; CHCI3).
4. példa
6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ametil-ecetsav
a) 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav-metilészter g (0,0194 mól) 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-di3
-3HU 201045 Β benzo[b,e]oxepin-ecetsavból, 50 ml metanolból és néhány csepp tömény kénsavból álló elegyet viszszafolyatás közben melegítünk 1 óra hosszat. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük, az oldatot nátrium-karbonáttal 5 semlegesítjük és éterrel extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az étert lepárlással eltávolítjuk, így 4,8 g olajat kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk szilícium-dioxiddal töltött oszlopon. Az eluálást diklór-metánnal vé- 10 gezzük és így 4,4 g észtert kapunk, amelyet a következő lépésben használunk fel.
b) 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-a-metü-ecetsav-metilészter
4,44 g diizopropil-amint feloldunk 62 ml tetra- 15 hidrofuránban és az oldatot -70 °C-ra hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 20,5 ml 1,6 mólos n-butillítium-oldatot. Az elegyet 15 percig keverjük és utána cseppenként hozzáadunk 4,3 g (0,0158 mól) előzőleg kapott észtert 50 ml tetrahidrofuránban 20 oldva. Az elegyet 20 percig keverjük és még mindig -70 °C-on hozzáadunk 2,64 g (0,0186 mól) metil-jodidot. Az elegyet további 1 óra 30 percig keverjük és még mindig -70 °C-on, utána szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, majd jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. íly módon 4g olajat kapunk, amelyet ügy, ahogy van használunk fel a következő lépésben.
c) 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-a-metil-ecetsav g előző lépésben kapott olajat feloldunk 25 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk vizet és 6 ml nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 1 óra hosszat melegítjük, eközben a metanolt eltávolítjuk, majd az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk.
Ezután az elegyet lehűlni hagyjuk, éterrel mossuk, a vizes fázist megsavanyítjuk és a csapadékot éterrel extraháljuk. Az éteres fázist aktívszénnel kezeljük, magnézium-szulfát felett kezeljük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot ciklohexánból átkristáiyosítjuk és végül 3 g tiszta terméket kapunk. Op.: 143-145 ®C.
A következő táblázatban néhány, találmány szerinti eljárással előállítható vegyület szerkezetét és fizikai jellemzőjét foglaljuk össze.
Táblázat (I) általános képletű vegyület
| Vegyület | Helyzet | R3 | Op. | |
| (példa) | -CHR3COOH | (°C) | ||
| 1 | (1) | 3 | H | 145-147 |
| 2 | 2 | H | 125-126 | |
| 3 | (4) | 3 | ch3- | 143-145 |
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes gyógyászati hatásokkal rendelkeznek, különösen gyulladásgátló hatásúak.
Heveny toxicitásuk csak kis mértékű, a dózis letalis (DLöo) egereknél a legtöbb esetben 1000 mg/kg felett van orális beadás esetén.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyülctek gyulladásgátló hatását a karragenin által kiváltott ödéma-teszt útján állapítottuk meg patkányoknál Winter et al. módszere szerint (Carrageenin induced oedema in hind paw of the rat as an assay fór anti-inflammatory drugs. Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 1962,111,544-547). Ezeknél a vizsgálatoknál 120-130 g súlyú Charles River-beli (Franciaország) CD hím patkányokat alkalmaztunk véletlenszerűen csoportokba osztva elosztó táblázat segítségével.
A vegyületeket orálisan adtuk be 20-200 mg/kgos adagokban 1 órával azelőtt, hogy 0,1 ml karragenint fecskendeztünk be 1%-os fiziológiás, steril szérummal készített szuszpenzióban az állatok egyik elülső mancsának a talpizomhüvelyébe. A mancs térfogatának a növekedést a karragenin befecskendezése után 3 órával mértük egy Ugo Basile-féle plethysométer segítségével. Grafikusan meghatároztuk a DA40 értékei 1-50 mg/kg tartományban vannak orális beadásnál.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyü4 letek fájdalomcsillapító hatását Koster et al. által leírt módszerrel állapítottuk meg (writhing test ecetsav hatására egereknél, Fed. Proc., 18, 412, 1959). A vizsgálandó vegyületet 1%-os Tween 80oldatban adtuk be orálisan 18 órán át éheztetett CDi hűn egereknek 00 ml/20 g testsúly mennyiségben, majd 30 perc elteltével ecetsavat adtunk be az állatoknak 0,6%-os karboximetil-cellulőz és Tween 80 elegyével készített oldatként 10 ml/kg testsúly mennyiségek intraperitoneális úton való bevitelével. Az összehasonlításul szolgáló állatoknál ez az injekció néhány perc múlva csavarodó-rángó tüne50 teket (writhing) indított meg, amely a kisugárzó hasi fájdalom kifejezője.
Feljegyeztük a 15 perc alatt észlelt összes csavarodások és rángások számát, majd meghatároztuk a százalékos védelmet az összehasonlításul szolgá55 16 állatokhoz viszonyítva és kiszámítottuk a DA50értéket grafikus úton (50%-os védettséget biztosító adag).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek DAso-értéke 75-170 mg/kg tartományban van orális beadás esetén.
A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyűletek jól használhatók gyógyszerek hatóanyagaiként és olyan gyógyszerkészítményekben, amelyek külön65 bözhő eredetű gyulladások és fájdalmak kezelésére
-4HU 201045 Β kúpok, iható vagy befecskendezhető szuszpenziők alakjában állíthatók elő.
A napi adag 50-1000 mg hatóanyagtartományban lehet.
alkalmasak.
Ezek a hatások különböző formákban, így enterális vagy parenterális úton való beadással érhetők eL A gyógyszerkészítmények különböző formákban, így tabletták, zselé-pirulák, drazsék, szirupok,
Néhány vizsgálati eredményt az alábbiakban adunk meg.
| Vegyület-szám (Példa) | CÁR DA40, mg/kg) | KAA(DAso), mg/kg) | |
| 1 | (1) | 10 | 100 |
| (2) | 10 | ||
| (3) | 30 | ||
| 3 | (4) | 3 | 100 |
CAR= gyulladásgátló aktivitás
KAA= fájdalomcsillapító aktivitás
Claims (7)
1. Eljárás (I) általános képletű dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav-származékok és izomeijeik előállítására, a képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) áhalános képletű észtert, amelynek képletében R3 jelentése a fenti, katalitikusán hidrogénezünk, a kapott hidrogénezett észtert hidrolizáljuk, a keletkező (III) általános képletű vegyületet redukáljuk alkálifémbórhidriddel, a kapott (IV) általános képletű alkoholt dehidratáljuk para-toluol-szulfonsav jelenlétében, és kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületeL amelynek képletében R3 hidrogénatom, metilezünk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek a képletében R3 metilcsoportot jelent. (Elsőbbsége: 1987.12.21.)
2. Eljárás (I) általános képletű dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav-származékok és izomeijeik előállítására, a képletben R3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű észtert, amelynek képletében R3 jelentése a fenti, katalitikusán hidrogénezünk, a kapott hidrogénezett észtert hidrolizáljuk, a keletkező (ΙΠ) általános képletű vegyületet redukáljuk alkálifém-bórhidriddel, és a kapott (TV) általános képletű alkoholt dehidratáljuk para-toluol-szulfonsav jelenlétében. (Elsőbbsége: 1986.12.22.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá25 nos képletű vegyületek előállítására, amelyeknek a képletében R~jelentése hidrogénatom és a CHÍRjCOOH csoport 3-as helyzetben van, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.12.
30 22.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület vagy izomeije— ahol R3 jelentése az 1. igénypontban megadott —
35 hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyaggal és/vagy adalékanyaggal összekeveijük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.12.21.)
-5. HU201045B ''a5:C07D313/12,A61K3V335
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására,
40 azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I) általány képletű vegyület vagy izomeije— e képletben R3 jelentése a 2. igénypontban megadott — hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyaggal és/vagy
45 adalékanyaggal összekeveijük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.12.22.)
-6. HU 201045 Β Int. Cr: C 07 D 313/12, A 61Κ 31/335
-7, HU 201045 Β Int. Cr: C 07 D 313/12, A 61K 31/335 reakcióvá z tat
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8617990A FR2608606B1 (fr) | 1986-12-22 | 1986-12-22 | Derives d'acide dibenzo(be)oxepinne-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48615A HUT48615A (en) | 1989-06-28 |
| HU201045B true HU201045B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=9342167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875920A HU201045B (en) | 1986-12-22 | 1987-12-21 | Process for production of derivatives of dibenzo (b,e) oxepine acetic acid and medical compositions containing them |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4810723A (hu) |
| EP (1) | EP0272981B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63185975A (hu) |
| KR (1) | KR880007508A (hu) |
| AT (1) | ATE58375T1 (hu) |
| AU (1) | AU596481B2 (hu) |
| DE (1) | DE3766236D1 (hu) |
| DK (1) | DK672487A (hu) |
| FI (1) | FI875626A (hu) |
| FR (1) | FR2608606B1 (hu) |
| HU (1) | HU201045B (hu) |
| IE (1) | IE873474L (hu) |
| IL (1) | IL84904A0 (hu) |
| NO (1) | NO875345L (hu) |
| NZ (1) | NZ223022A (hu) |
| PT (1) | PT86422B (hu) |
| ZA (1) | ZA879578B (hu) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4585788A (en) * | 1973-09-06 | 1986-04-29 | American Hoechst Corporation | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives |
| JPS56156273A (en) * | 1980-03-31 | 1981-12-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Acetic derivative |
| FR2580280B1 (fr) * | 1985-04-11 | 1987-05-22 | Synthelabo | Derives d'acide dibenzo(be)oxepinne-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1986
- 1986-12-22 FR FR8617990A patent/FR2608606B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-12-17 EP EP87402888A patent/EP0272981B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 AT AT87402888T patent/ATE58375T1/de active
- 1987-12-17 DE DE8787402888T patent/DE3766236D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-21 IE IE873474A patent/IE873474L/xx not_active Application Discontinuation
- 1987-12-21 KR KR870014646A patent/KR880007508A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-12-21 ZA ZA879578A patent/ZA879578B/xx unknown
- 1987-12-21 JP JP62325161A patent/JPS63185975A/ja active Pending
- 1987-12-21 NO NO875345A patent/NO875345L/no unknown
- 1987-12-21 PT PT86422A patent/PT86422B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-21 HU HU875920A patent/HU201045B/hu unknown
- 1987-12-21 US US07/135,236 patent/US4810723A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-21 AU AU82884/87A patent/AU596481B2/en not_active Ceased
- 1987-12-21 FI FI875626A patent/FI875626A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-12-21 DK DK672487A patent/DK672487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-21 NZ NZ223022A patent/NZ223022A/xx unknown
- 1987-12-21 IL IL84904A patent/IL84904A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU596481B2 (en) | 1990-05-03 |
| NO875345L (no) | 1988-06-23 |
| DE3766236D1 (de) | 1990-12-20 |
| ATE58375T1 (de) | 1990-11-15 |
| NO875345D0 (no) | 1987-12-21 |
| IL84904A0 (en) | 1988-06-30 |
| DK672487A (da) | 1988-06-23 |
| EP0272981A1 (fr) | 1988-06-29 |
| DK672487D0 (da) | 1987-12-21 |
| NZ223022A (en) | 1989-05-29 |
| IE873474L (en) | 1988-06-22 |
| JPS63185975A (ja) | 1988-08-01 |
| PT86422A (fr) | 1988-01-01 |
| FI875626A0 (fi) | 1987-12-21 |
| FI875626A (fi) | 1988-06-23 |
| KR880007508A (ko) | 1988-08-27 |
| FR2608606B1 (fr) | 1989-03-10 |
| PT86422B (pt) | 1990-11-20 |
| US4810723A (en) | 1989-03-07 |
| FR2608606A1 (fr) | 1988-06-24 |
| EP0272981B1 (fr) | 1990-11-14 |
| ZA879578B (en) | 1988-06-20 |
| HUT48615A (en) | 1989-06-28 |
| AU8288487A (en) | 1988-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
| US4194003A (en) | New pyrrole derivatives, process for their preparation and therapeutic applications thereof | |
| US3780061A (en) | Tricyclic ketonic compounds | |
| EP0591046B1 (fr) | Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l'ostéoporose et des affections inflammatoires | |
| US4057641A (en) | Method of treating inflammation with 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid | |
| US4151179A (en) | 2-(4H-1-Benzopyran-6-yl)propionic acids | |
| GARDNER et al. | The synthesis of khellin derivatives | |
| EP0198762B1 (fr) | Dérivés d'acide dibenzo[be]oxépinne-acétique, leur préparation, et des médicaments les contenant | |
| HU201045B (en) | Process for production of derivatives of dibenzo (b,e) oxepine acetic acid and medical compositions containing them | |
| US4159986A (en) | Novel thiophene-acetic acids | |
| US4649153A (en) | 5,6-Dihydro-4H-cyclopenta(b)thiophene-6-carboxylic acids, preparation processes and medicines containing them | |
| US4097582A (en) | 6',2-(2'-Arylchromonyl) propionic acids, and analgesic and anti-inflammatory derivatives thereof | |
| US4122200A (en) | 6',2-(2'Arylchromonyl) propionic acids, and analgesic and anti-inflammatory derivatives thereof | |
| Ogawa | The application of the Perkin reaction to phenolic aldehydes | |
| US4041173A (en) | 2-Carboxy-(7-,8- and 9-substituted)-5-oxo-5H-dibenzo (a,d) cycloheptenes and the corresponding 10,11-dihydro compounds | |
| JPH04334380A (ja) | 新規１５−ニトロ−２β，３β−ジヒドロ−及び１５−ニトロ−２β，３β，６，７−テトラヒドロタベルソニン誘導体類、それらを含む医薬組成物及びそれらの調製方法 | |
| US4218473A (en) | Derivatives of 4-cyclohexyl-1-naphthalene-acetic acid and their use as drugs | |
| HU180589B (en) | Process for producing dihydronicotinic acid derivatives | |
| JPH07116174B2 (ja) | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体 | |
| NL8100078A (nl) | Nieuwe 2-aminomethyl-6-halogeen-fenolen, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze fenolen en van geneesmiddelen die ze bevatten. | |
| FR2584071A2 (fr) | Acides dihydro-5,6-4h-cyclopenta (b) thiophenecarboxyliques-6, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| HU194853B (en) | Process for producing new bicyclic 4-/2-hydroxyethyl/-substituted-5-hydroxy-3,4-dihydro-2-benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS59139372A (ja) | 抗消火器潰瘍剤 | |
| BE895586A (fr) | Nouveaux derives de l'indoline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |