PT86422B

PT86422B - Processo para a preparacao de derivados do acido dibenzeno{be}oxepina-acetico e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86422B
Application number: PT86422A
Authority: PT
Inventors: Thomas Purcell; Luc Rivron; Lydia Zard
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1986-12-22
Filing date: 1987-12-21
Publication date: 1990-11-20
Also published as: FI875626A0; FR2608606A1; AU8288487A; KR880007508A; FR2608606B1; EP0272981A1; HU201045B; FI875626A; ATE58375T1; NO875345D0; DK672487D0; US4810723A; NZ223022A; DE3766236D1; DK672487A; IL84904A0; IE873474L; AU596481B2; JPS63185975A; HUT48615A

Description

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados do ácido dibenzeno/be/ oxepina-acético e de composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos de acordo com a presente invenção correspondem à fórmula geral

R2

Y

Ύ

ΌΟΗ (I) na qual

um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,

XX representa uma ligação carbono-carbono ou dois

- 2 átomos de hidrogénio e

YY representa uma ligação carbono-carbono ou dois átomos de hidrogénio.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem apresentar-se quer sob a forma de ácidos livres ou de sais que podem formar com bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

As diversas formas estereoisoméricas que os I compostos de fórmula geral I podem apresentar fazem igualmente parte da presente invenção. Em particular, quando o símbolo XX representa dois átomos de hidrogénio, existe um isômero cis ou trans em relação ao eixo definido pelos átomos 6a e 10a.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem preparar-se segundo o esquema reaccional 1 da página seguinte.

Os compostos iniciais de fórmula geral II, na qual o símbolo YY representa uma ligação carbono-carbono, estão descritos no pedido de patente de invenção europeia n2 0198762.

Se se pretender preparar compostos de fórmula geral I na qual o símbolo YY representa dois átomos de hidrogénio, submete-se inicialmente um éster (fórmula geral II, na qual YY =--- ) a uma hidrogenação sob pressão, na presença de um catalisador tal como o dióxido de platina.

- 3 ESQUEMA 1

COOCH^ (li)

Ψ

COOH

éster de fónnulí

geral II, por exemplo com hidróxido de co, símbolo TI representa dois átomos de hidrogénio e os símbo europeia n.9 0037254.

seguir

Ssquema II

(V)

1) 2 Na/MeOH

► ⁺ (iii)

Trata-se um ácido oenzenoacético de fórmula geral V com sódio e faz-se depois reagir o sal assim obtido com uma lactona, octahidro-l-isobeiizofurancna de fórmula geral VI, para se obter o derivado de fórmula geral VII que se submete a uma ciclização.

- 6 Se a lactona de fórmula geral VI tiver uma estrutura esterioquímica determinada, obtém-se um intermediário de fórmula geral III e, finalmente, um composto de fórmula geral I, eles próprios possuindo estruturas esterioquímicas determinadas.

A lactona de fórmula Via está descrita em Organic Synthesis (1985), 63, 10 e a de fórmula VIb pode ser sintetizada a partir do diácido de fórmula VIc descrita em ”J. Org. Chem.” (1963), 28, 48, passando pelo anidrido correspondente, de acordo com métodos análogos aos descritos em ”J. Org. Chem.¹’ (1964), 29, 3154 e ”J. Org. Chem.” (1970), 35, 3574.

posto de fórmula geral III a função álcool secundário com borohidrato alcalino. 0 álcool de fórmula geral IV assim obtido pode em seguida ser tratado de duas maneiras diferentes consoante se pretender preparar um composto de fórmula geral I na qual o símbolo XX representa uma ligação carbono-carbono ou dois átomos de hidrogénio.

Assim, por um lado, pode-se desidratar o álcool de fórmula geral IV na presença de ácido paratolueno

-sulfónico, a quente e no seio de um dissolvente tal como o benzeno, para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo XX representa uma ligação.

Pode-se, por outro lado, reduzir o álcool de fórmula geral IV na presença de cianoborohidr®to de sódio e de iodeto de zinco, à temperatura ambiente, e, por exem plo, no seio de um dissolvente halogenado, para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo ta dois átomos de hidrogénio. Esta redução não centro 10a, sendo a esterioquímica do composto minada pela do composto inicial.

XX represenepimeriza o final deterPode-se mula geral I, na qual o ainda passar de um composto de fór símbolo XX representa uma ligação, para um composto de fórmula geral I na qual os símbolos XX e YY representam, cada um, dois átomos de hidrogénio, submetendo o primeiro a uma hidrogenaçao catalítica sob pressão, por exemplo no seio de um dissolvente tal como o etanol e na presença de carvão paladiado. Esta hidrogenação não é estereoselectiva em relação âs faces da ligação 10a-ll e proporciona uma mistura a 50/50 de isómeros cis e trans em relação à ligação 6a-10a.

Por fim, pode-se preparar um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo R^ representa um grupo metilo, a partir de um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio, protegendo previamente este último mediante esterificação com um álcool

inferior, por exemplo o metanol, à temperatura de refluxo, alquilando depois o éster assim obtido com um halogeneto tal como o iodometano, na presença de diisopropilamideto de lítio (preparado ”in situ com diisopropilamin& e n-butillítio), no seio de um dissolvente tal como o tetrahidrofurano, passando depois com ácido para hidrolisar o éster assim obtido, por exemplo com hidróxido de sódio aquoso, a quente e em meio alcoólico.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação de alguns compostos de acordo com a presente invenção. As microanálises e os espectros IV e RMN confirmam a estrutura dos compostos obtidos.

- 9 Exemplo 1: Ácido 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-diabenzo/ be _7oxepina-3-acético

a) ll-0xo-6,6a,7,8,9,10,10a,ll-octahidro-dibenzeno/’ be.7oxepina-3-acetato de metilo.

Em um frasco de gargalo estreito para hidrogenar com 500 ml de capacidade introduz-se 8,58 g (0,03 mole) de ll-oxo-6,6a,7,10,10a,ll-hexahidro-dibenze [ be Jbxepina-3-acetato de metilo, 1 g de óxido de platina e 200 ml de etanol e efectua-se uma hidrogenação sob aproximadamente 0,28 MPa durante 45 minutos.

Separa-se o catalisador mediante filtração sob atmosfera de árgon e evapora-se o filtrado para se obter 8 g de um óleo que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.

b) Ácido ll-oxo-6,6a,7,8,9,10,10a,ll-octahidro-dibenzô [ be _7oxepina-3-acético.

Trata-se 8 g do óleo obtido segundo la) a 60°C durante 1 hora com uma mistura de 100 ml de metanol, 100 ml de água e 4,5 ml de hidróxido de sódio a 30%. Evapora-se depois o álcool e extrai-se os vestígios de éster residual com acetato de etilo. Acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico IN e extrai-se o ácido orgânico com acetato de etilo.

Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, concentra-se e destila-se a uma temperatura compreendida entre 185° e 190°G sob aproximadamente 25 Pa. Após recristalização do destilado em álcool isopropílico isola-se

6,5 g de um composto sólido. P.P.: 99° - 101°G.

c) Ácido 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-dibenz(j ./ be j'oxepina-3-acético.

Dissolve-se 5,48 g do composto sólido obtido em 1b) em 100 ml de etanol e adiciona-se lentamente 1,2 g de borohidreto de sódio. Agita-se durante 40 minutos e concentra-se depois a mistura.

Retoma-se o resíduo com 200 ml de água, adiciona-se lentamente ácido clorídrico até pH 2, arrefece-se a mistura sobre gelo e extrai-se depois com acetato de etilo.

Evapora-se o dissolvente a 25°C e retoma-se rapidamente o composto, sensível ao calor, com 150 ml de benzeno e 0,2 g de ácido paratolueno-sulfónico.

Retira-se a água com um aparelho de Dean-Stark durante 30 minutos aproximadamente e concentra-se o | resíduo a 40°C sob vazio, até um volume residual de cerca de 15 ml, purifica-se depois o composto sobre coluna de sílica eluindo com uma mistura a 95:5 de diclorometano/metanol.

Após recristalização das fracções puras a frio em uma mistura a 8:2 de ciclohexano/éter isopropílico, obtém-se 2,5 g do composto puro. P.F.: 145° - 147°C.

Exemplo 2: Ácido 6,6a,7,10-tetrahidro-dibenzo f be .7oxepina-3-acético.

a) Ácido ll-hidroxi-6,6a,7,10,10a,ll-hexahidro-dibenzo Z beyoxepina-3-acetico.

Em um Erlenmeyer de 1 litro introduz-se 2,72 g (0,01 mole) de ácido ll-oxo-6,6a,7,10,10a,ll-hexahidro-dibenze £ be /oxepina-3-acético e 200 ml de etanol e trata-se a solução com 3 g de borohidrato de sódio a 0°C.

Após 30 minutos de reacção evapora-se a mistura, retoma-se o resíduo com água, arrefece-se a suspensão em um banho de gelo e trata-se com ácido clorídrico até pH = 3, para se destruir o excesso de borohidreto de sódio.

Extrai-se o álcool obtido com acetato de etilo* Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação da fase orgânica, recristaliza-se o resíduo em uma mistura a 8:2 de acetato de etilo/ciclohexano. Obtém-se deste modo 2 g de cristais de P.F.! 138° - 140°C.

b) Ácido 6,6a,7,10-tetrahidro-dibenzo * [ beJoxepina-3-acético.

Submete-se 2,7 g do álcool obtido segundo 2a) a uma desidratação em 300 ml de benzeno, a refluxo, na presença de 0,1 g de ácido paratolueno-sulfónico.

Após 30 minutos evapora-se o benzeno e purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de sílica eluindo com uma mistura a 9:1 de metanol/diclorometa no e recristaliza-se o composto obtido em uma mistura a 7:3 de éter de petróleo/acetato de etilo. Obtêm-se deste modo 1,25 g de cristais. P.P.í 120° - 122°C.

Exemplo 3? Ácido 6,6a,7,8,9,10,10a,ll-octahidro-dibenzO

Γ be//oxepina-3-aoético, (mistura a 50:50 de cis/trans).

Em um frasco de Parr introduz-se 3 g do composto obtido no exemplo 1, 250 ml de etanol e 0,3 g de carvão paladiado a 10% activado e efectua-se uma hidrogenação sob cerca de 0,28 MPa durante 8 horas.

Separa-se o catalisador mediante filtração sob atmosfera de ârgon, evapora-se o dissolvente e recristaliza-se o resíduo em uma mistura a 6:4 de ciclohexano/pentano. Obtém-se deste modo 1,5 g de composto puro. P.P.: 102° - 105°C.

Exemplo 4: Ácido 6,6a,7,8,9,10,10a,ll-octahidro-dibenzo .

/ be _/oxepina-3-acético, (isémero trans).

a) Ácido ll-hidroxi-6,óajTjS^lOjlOajll-octahidro-dibenzó be yoxepina-3-acêtico.

A uma solução de 34 g de ácido ll-oxo-6,6a, 7,8,9,10,10a,ll-octahidro-dibenzc be _7oxepina-3-aoético em 340 ml de etanol absoluto, arrefecida a -10°C e sob atmos fera de ârgon, adiciona-se 14 g de borohidreto de sódio e deixa-se voltar a mistura à temperatura ambiente agitando

- 13 sempre.

Despeja-se a mistura sobre água gelada, evapora-se, retoma-se o resíduo com água, lava-se com éter, acidifica-se e extrai-se com éter.

Após evaporação do dissolvente obtém-se 31 g de resíduo cristalino que se utiliza tal e qual na etapa b),

b) Ácido 6,6a,7,8,9,10,10a,ll-octahidro-dibenzê [ be _7oxepina-3-acético.

A uma solução de 5 g de álcool bruto obtido segundo 4a) em 90 ml de 1,2-dicloro-etano adiciona-se, à temperatura ambiente, 8,62 g de iodeto de zinco e 8,5 g de cianoborohidreto de sódio e agita-se durante 2 horas.

Despeja-se a mistura sobre água gelada, acidifica-se com ácido clorídrico a 10%, adiciona-se diclorometano e deixa-se durante uma noite para eliminar os gases.

Separa-se a fase orgânica, seca-se e evapora-se sob vazio, obtendo-se deste modo 4,3 g de resíduo cris talino. Recristaliza-se 1,5 g em tolueno e obtém-se 1,1 g de cristais puros. P.F.: 175°0 (decomposição).

Exemplo 5: Enantiómero levógiro do ácido 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-dibenzo. Λ be _7oxepina-3-acético.

a) Ácido 3-/( 2-carboxi-ciclohexil)-metoxi7-benzenoacético.

Dissolve-se 1,97 g (0,0856 mole) de sódio em 50 ml de metanol anidro e, sob atmosfera de árgon, adiciona-se 6,52 g (0,0428 mole) de ácido 3-hidroxi-benzenoacé- 14 tico.

Evapora-se o dissolvente e, ao sal assim obtido, adiciona-se 7,2 g (0,0514 mole) de lactona de fórmula Via. Aquece-se a mistura a 195°C durante 45 minutos, deixa-se arrefecer, adiciona-se água gelada e ácido clorídrico a 10% e extrai-se com éter. Apôs secagem sobre sulfato de magnésio, descoloração com carvão vegetal e evaporação do dissolvente obtém-se 13,64 g de resíduo oleoso que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.

b) Ácido ll-oxo-6.6a.7.8.9.10.10a.ll-octahidro-dibenzo/~ be J oxepina-3-acético.

Adiciona-se 120 g de ácido polifosfórico a

13,5 g do óleo anteriormente obtido e aquece-se a mistura reaccional em banho de óleo a 70°C agitando sempre. Logo que se atingir esta temperatura, retira-se o aquecimento, visto que ele se mantém por si mesmo.

Uma vez terminada a reacção, despeja-se a mistura reaccional em água gelada, extrai-se com éter e depois com diclorometano, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se as duas fases orgânicas, purifica-se os resíduos mediante cromatografia sobre coluna de sílica, reune-se as fracções puras e destilam-se sob vazio. Obtêm-se deste modo 1,15 g de um óleo amarelo que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.

c) Ácido ll-hidroxi-6,6a,7,8,9,10,10a,ll-octoh.idro-dibenzo £ be yoxepina-3-acêtico.

Dissolve-se 1,15 g do ‘όΐθό. anteriormente

obtido em 15 ml de etanol absoluto, arrefece-se a solução a

-10°C e, sob atmosfera de árgon adiciona-se 0,47 g (0,0125 mole) de borohidrato de sódio. Deixa-se voltar a mistura reaccional à temperatura ambiente e, após uma hora, despeja·

-se em água gelada. Evapora-se o etanol, lava-se a fase aquosa com éter, adiciona-se ácido clorídrico 2U e extrai-se com éter. Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação sob vazio obtêm-se 1 g de um óleo incolor que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.

d) Ácido 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-dibenzo/’ be 7oxepina-3

-acético.

Dissolve-se 1 g do óleo anteriormente obtido em 50 ml de benzeno anidro, adiciona-se alguns cristais de ácido paratolueno-sulfónico e aquece-se a mistura reaccional a refluxo eliminando a água com um aparelho de Dean-Stark.

Uma vez eliminada toda a água evapora-se o dissolvente e deixa-se arrefecer a mistura reaccional que cristaliza.

Obtém-se 0,6 g de cristais mediante filtração e recristalizam-se em benzeno, após tratamento com carvão vegetal. Obtêm-se deste modo 0,27 g de enantiómero puro. P.F.: 137° - 138°C = -28,27° (C = 0,29; CHCl-j).

— 16 —

Exemplo 6: Enantiómero dextrogiro do ácido 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-dibenzo/ be _7oxepina-3-ac ético.

a) Ácido 3-/(2-carboxi-ciclohexil)-metoxi/-benzeno acético.

Dissolve-se 8,2 g (0,355 mole) de sódio em 100 ml de metanol anidro e, sob atmosfera de árgon, adiciona-se 27 g (0,18 mole) de ácido 3-hidroxi-benzenoacético.

Evapora-se o dissolvente e, ao sal assim obtido, adiciona-se 30 g (0,214 mole) de lactona de fórmula VIb. Aquece-se a mistura a 195°C durante 2 horas, deixa-se arrefecer, despeja-se em água gelada, lava-se a mistura reaccional com éter, adiciona-se ácido clorídrico a 10% â fase aquosa e extrai-se com éter.

Após secagem sobre sulfato de magnésio e descoloração com carvão vegetal, evapora-se o dissolvente e obtêm-se 48 g de resíduo que se recristaliza em tolueno. Obtêm-se deste modo 22 g de cristais que se utilizam tal e qual na etapa seguinte.

b) Ácido ll-oxo-6,6a,7,8,9,10,10a,ll-octahidro-dibenzoZ’ be 7 oxepina-3-acêtico.

Adiciona-se 220 g de ácido polifosfórico a g dos cristais anteriormente obtidos e aquece-se a mistura reaccional em banho de óleo a 75°C durante 30 minutos.

Deixa-se arrefecer, despeja-se em água gelada, extrai-se com éter, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Obtém- 17 -se deste modo 15 g de resíduo espumoso alaranjado que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.

c) Ácido ll-hidroxi-6.6a.7.8.9«10.10a.11-dibenzo/~ be _7oxepina-3-acético.

Dissolve-se 15 g (0,0546 mole) do composto anteriormente obtido em 300 ml de etanol absoluto, arrefece-se a solução a -10 °C e, sob atmosfera de árgon, adiciona-se 6,2 g (0,163 mole) de borohidreto de sódio.

Deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente e, após 2 horas, despeja-se em água gelada. Evapora-se 0 etanol, lava-se a fase aquosa com éter, adiciona-se ácido clorídrico a 10% e extrai-se com éter.

Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação sob vazio obtém-se 13 g de resíduo espumoso amarelo. Tritura-se o resíduo em diclorometano para se obter 4,21 g de cristais que se utilizam tal e qual na etapa seguinte.

d) Ácido 6,6a,7.8.9,10-hexahidro-dibenzo/~be_7oxepina-3-acêtico.

Dissolve-se 4 g (0,0144 mole) dos cristais anteriormente obtidos em 200 ml de benzeno anidro, adiciona-se 50 mg de ácido paratolueno-sulfónico e aquece-se a mistura reaccional a refluxo eliminando a água com um aparelho de Dean-Stark.

Decorridas 2 horas concentra-se a solução limpída obtida até aproximadamente 20 ml e purifica-se tal

- 18 e qual mediante cromatografia sobre coluna de sílica eluindo com uma mistura a 95s5 de diclorometano/metanol. Obtém-se deste modo 3,17 g de cristais de cor bege que se recristaliza em benzeno, obtendo-se finalmente 2,36 g de cristais brancos brilhantes de enantiómero puro.

P.F.: 136° - 138°C = +29,21 (C = 0,38; CHC1₃).

Exemplo 7: Ácido o<-metil-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-dibenzo £ be _/oxepina-3-ac ético ·

a) 6,6a,7,8,9,10-Hexahidro-dibenzo/' be _7oxepina-3-acetato de metilo.

Aquece-se a refluxo uma mistura de 5 g (0,0194 mole) de ácido 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-dibenzo/be_7 oxepina-3-acético e 50 ml de metanol a que se adicionou algumas gotas de ácido sulfúrico concentrado, durante 1 hora.

Evapora-se a mistura reaccional até à secura, retoma-se o resíduo com água, neutraliza-se com carbonato de sódio e extrai-se com éter.

Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação do éter obtém-se 4,8 g de um óleo que se purifica mediante cromatografia sobre coluna de sílica eluindo com diclorometano. Obtém-se deste modo 4,4 g de éster que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.

b) o< -metil-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-dibenzo/ be _7oxepina-3-acetato de metilo.

Dissolve-se 4,44 ml de diisopropilamina em

- 19 62 ml de tetrahidrofurano, arrefece-se a solução a -70°C e introduz-se, gota a gota, 20,5 ml de uma solução 1,6 M de n-butil-lltio.

Agita-se a mistura reaccional durante 15 minutos e adiciona-se, gota a gota, 4,3 g (0,0158 mole) do éster anteriormente obtido em solução em 50 ml de tetrahidrofurano, Agita-se a mistura reaccional durante 20 minutos e, sempre a -70°C, adiciona-se 2,64 g (0,0186 mole) de iodometano.

Mantém-se a agitação durante 1 hora e meia a -70°C, deixa-se depois a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente, despeja-se em âgua gelada, extrai-se com acetato de etilo, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Obtém-se deste modo 4 g de um óleo que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.

c) Ácido cx -metil-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-dibenzo/’be J oxepina-3-acético.

Dissolve-se 4 g do óleo anteriormente obtido em 25 ml de metanol, adiciona-se âgua e 6 ml de hidróxido de sódio e aquece-se a mistura reaccional durante 1 hora para evaporar o metanol, depois durante 2 horas a refluxo.

Deixa-se arrefecer, lava-se com éter, acidifica-se a fase aquosa e extrai-se o precipitado com éter. Trata-se a fase etérea com carvão vegetal, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se. Recristaliza-se o resíduo em ciclohexano e obtém-se finalmente 3 g de composto puro. P.P.: 143° - 145°C.

quadro da página seguinte ilustra as estruturas e propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a presente invenção.

- 21 QUADRO

.(Ι)

Composto (Exem pio)	Posição	Config. 6a-10a	P.F.(°C)
-CHR3C00H	ΣΧ	ΥΪ	RI	R2	R3
1 (1)	3	—	HH	H	H	Η	—	145-147
(5)		enatiómero (-	)		-	137-138
(6)		enatióme	ro ( +	)		-	136-138
2 (2)	3	—	—	H	H	Η	-	120-122
3	3	—	—	ch₃	ch₃	Η	-	170-171
4 (3)	3	HH	HH	Η	H	Η	cis/ trans (50/50)	102-105
5(4)	3	HH	HH	H	Η	Η	trans	175(dec.)
6	3	HH	HH	H	ΙΊ	Η	cis/trans (80/20)	100-103
7	2	—	HH	H	Η	Η	-	125-126
8	3	HH	—	H	Η	Η	trans	145-146
9	3	HH	—	ch₃	ch₃	Η	trans	140-141
10	2	HH	HH	H	Η	Η	cis/trans (50/50)	88(dec.)
11(7)	3	—	HH	H	Η	^0Η3	-	143-145

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a diversos ensaios que demonstraram o seu interesse como substâncias terapêuticas, em particular anti-inflamatórias.

A sua toxicidade aguda é fraca, sendo a dose letal DL₅₀ no murganho quase sempre superior a 1000 mg/kg por via oral.

Para estudar a actividade anti-inflamatória, efectuaram-se ensaios sobre o teste do edema com a carraginina no rato de acordo com o método de Winter e colab.

(Carrageenin induced oedena in hind paw of the rat as an assay for anti-inflamatory drugs”. Proc. Soc. Exp. Biol. Med.” 1962, 111, 544 - 547). Os animais utilizados são ratos CD machos Charles River (França) com um peso médio de 120 a 130 g, repartidos em lotes ao acaso com a ajuda de uma tabela de repartição.

Os compostos de acordo com a presente invenção são administrados por via oral em doses compreendidas entre 20 e 200 mg/kg, 1 hora antes da injecção sob a aponevrose plantar de uma das patas posteriores, de 0,1 ml de carraginina, em suspensão a 1% em soro fisiológico estéril. Os animais testemunhas só recebem placebo, uma solução de Tween 80® a 1$. Mede-se o aumento do volume da pata 3 horas depois da injecção da carraginina por meio de um pletismómetro Ugo Basile.

Determina-se graficamente a dose ΏΑ^θ, dose de substância que diminui de 40% o volume do edena, em relação aos animais testemunhas.

- 23 As DA dos compostos de acordo com a presente invenção situam-se entre 1 e 50 mg/kg por via oral.

A actividade analgésica dos compostos de acordo com a presente invenção foi demonstrada no teste de

Koster e colab., (Writhing test” com ácido acético no murganho, ”Fed. Proc.”, 18, 412, 1959). Administra-se por via oral, a murganhos CD-^ machos, após 18 horas de jejum, o composto a ensaiar em solução em Tween 80® a 1%, à razão de 0,2ml por g de peso do corpo; ao fim de 30 minutos administra-se o ácido acético (em solução a 0,6% em uma mistura de carboximetilcelulose e Tween 80^, à razão de 10 ml por kg de peso do corpo) por via intraperitoneal. Nos animais testemunhas esta injecção desencadeia após alguns minutos um síndroma de alongamentos e de contorções (Writhirig”) que se pode considerar como a expressão de uma dor abdominal difusa.

Anota-se o número total de contorções durante 15 minutos, determina-se a percentagem de protecção em relação ao lote testemunha e calcula-se a DA^q por via gráfica (dose que protege 50% de animais).

As DA^q dos compostos de acordo com a presente invenção situam-se entre 75 e 170 mg/kg por via oral.

Os resultados dos ensaios demonstram que os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados como ingredientes activos de medicamentos e composições farmacêuticas utilizáveis para o tratamento de inflamações e de dores de diversas origens.

- 24 Para este efeito podem apresentar-se sob qualquer forma adaptada para a administração enteral ou parenteral, por exemplo sob a forma de comprimidos, gêlulas, drageias, xaropes, supositórios, suspensões bebíveis ou injectáveis, em associação com excipientes apropriados.

A posologia diária pode ester compreendida entre 50 e 1000 mg de ingrediente activo.

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

R^, R^ e R3 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,

XX representa uma ligação carbono-carbono ou dois átomos de hidrogénio, e

YY representa uma ligação carbono-carbono ou dois átomos de hidrogénio, caracterizado pelo facto:

dois átomos de hidrogénio, se se pretender que YY represente de se submeter previamente um éster de fórmula geral na qual R^, R₂ e R^ têm os significados definidos antes e YY representa uma ligação, a uma hidrogenação catalítica para se obter um éster de fórmula geral II na qual YY representa dois átomos de hidrogénio, de se hidrolisar depois o éster de fórmula geral II para se obter um ácido livre de fórmula geral na qual R^, R₂, R₃ e YY têm os significados definidos antes, de se reduzir a função cetona deste último composto para se obter uma função álcool com um borohidreto alcalino para se obter um álcool de fórmula geral na qual R^,

R3 e YY têm os significados definidos antes, depois, se se pretender que XX represente uma ligação carbono

-carbono, de se desidratar o álcool de fórmula geral IV na pre sença de ácido paratoluenossulfõnico e, se se pretender que XX represente dois átomos de hidrogénio de se reduzir o álcool de fórmula geral V na presença de cianoborohidreto de sódio e de iodeto de zinco, ou então de se submeter um composto de fórmula geral I, na qual XX representa uma ligação carbono-carbono, a uma hidrogenação catalítica sob pressão e, eventualmente, de se submeter um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, a uma metilação para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um grupo metilo.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R^, ^R2 ^{e R}3 ^reP^resentam' cada um, um átomo de hidrogénio, XX representa uma ligação carbono-carbono, YY representa dois átomos de hidrogénio e o grupo de fórmula geral CHÍR^JCOOH se encontra na posição 3, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral III na qual YY representa dois átomos de hidrogénio e os símbolos R^ e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, mediante tratamento com sódio de um ácido benzenoacético de fórmula geral na qual R^ tem os significados definidos antes, de se fazer reagir depois o sal assim obtido com uma lactona de fórmula

VI para se obter um derivado de fórmula geral

VII na qual R tem os significados definidos antes e de se submeter este último a uma ciclizaçao.
4.- Processo para a preparação de composições farmacêu ticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um excipiente apropriado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

I

Lisboa, 21 de Dezembro de 1987 0 Agente Oficial da Propriedade industrií.1

RESUMO

Processo para a preparação de derivados do ácido dibenzeno /*be_7oxepina-acêtico e de composições farmacêuticas que os contêm

Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral caracterizado pelo facto: se se pretender que YY represente dois átomos de hidrogénio, de se submeter previamente um éster de fórmula geral a uma hidrogenação' catalítica para se obter um éster de fórmula geral II na qual YY representa dois átomos de hidrogénio, de se hidrolisar depois o éster de fórmula geral II para se obter um ácido livre de fórmula geral

III de se reduzir a função cetona deste último composto para se obter uma função álcool com um borohidreto alcalino para se obter um | álcool de fórmula geral depois, se se pretender que XX represente uma ligação carbono-carbono, de se desidratar o álcool de fórmula geral IV na presença de ácido paratoluenossulfónico e, se se pretender que XX represente dois átomos de hidrogénio de se reduzir o álcool de fórmula geral V na presença de cianoborohidreto de sódio e de iodeto de zinco, ou então de se submeter um composto de fórmula geral I, na qual XX representa uma ligação carbono-carbono, a uma hidrogenação catalítica sob pressão e, eventualmente, de se submeter um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, a uma metilação para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um grupo metilo.