JPS63185975A - ジベンゾオキセピン酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はジベンゾオキセピン酢酸誘導体−更に詳しくは
ジベンゾ（ｂｅ）オキセピン酢酸誘導体およびその製造
法ならびｆこその治療的特に抗炎症剤としての治療的用
途に関する。

発明の構成と効果 本発明化合物は、式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ個別に水素原子ま
たはメチル基、 Ｘは各々水素原子または一緒になって炭素−炭素結合を
形成し、 Ｙは各々水素原子または一緒になって炭素−炭素結合を
形成していることを表わす〕 で示される式に対応する。

この化合物は、遊離酸型または薬理学的に許容される塩
基により形成させることができる塩型を取ることができ
る。

化合物ＣＩ）の取ることができる種々の立体異性体型化
合物もまた本発明の一部を構成する。特にＸが２個の水
素原子であるとき、６ａおよび１０ａ原子により規定さ
れる軸に関してシスまたはトランス配置の異性体が存在
する。

本発明により化合物ＣＩ）を以下の工程図１に従って製
造することができる。

工程図１ Ｙが各々一緒になって炭素−炭素結合である式（ｎ）に
対応する出発化合物は、欧州特許第０．１９８．７６２
号に開示されている。

Ｙが各々水素原子である化合物ＣＩ）が所望である場合
、初めＹ−一であるエステル体（ｎ）を、二酸化白金の
ような触媒の存在下、加圧水素添加する。

得られたエステル体（Ｉ［）をアルコール性溶媒中、た
とえば水酸化ナトリウムで加水分解して遊離酸（ＩＩ）
を製する。これを前記のように処理することにより、Ｙ
が各々水素原子である本発明化合物ＣＩ）を得ることが
できるつＹが各々水素原子、Ｒ１とＲ２が各々水素原子
である酸〔■〕（およびそのエステル体）は、欧州特許
第０．０３７，２５４号に開示されている。

本明細書によれば、化合物［Ｉ［）は次の工程図２に示
す方法により得られる。

工程図２ ↓ ＣＩ［） 上記工程図２において、ベンゼン酢酸（Ｖ）をナトリウ
ムで処理し、得られた塩とラクトン〔・■〕（オクタヒ
ドロ−１−イソベンゾフラノン）ヲ反応させ、得られた
誘導体〔■〕を閉環する。

ラクトン（ＶＩ）が特定の立体化学的構造を有していれ
ば、特定の立体化学的構造を有する対応した中間体（Ｉ
［）が得られ、最終的にそのような化合物［Ｉ）が得ら
れる。

ラクトン（ＶＩ）のうち、下記ラクトン［ＶＩａ　］は
オーガニック・シンセシーズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ
ｔｈｅｓｅｓ）（１９８５年）第６３巻１０頁に開示さ
れており、ラクトン（ｖｘｂ　）は、ザ・ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、　）　（１９６４年）第２９巻３１５４頁およ
び同（１９７０年）第３５巻３５７４頁１ζ記載の方法
と同様の方法により、二酸（ＶＩｃ）　（ザ・ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（１９６３年）
第２８巻４８頁に開示されている）から、対応する無水
物を経由して合成することができる。

（ＶＩａｌ　　　　　ＣＶＩｂ）　　　　　（Ｖｌｃ）
次いで前記化合物（ＩＩＩ）のケトン基を水素化ホウ素
アルカリ金属で還元して第二アルコール基に変換する。

得られたアルコール体（ＩＶ）を、式〔工〕のＸが各々
一緒になって炭素−炭素結合を形成しているかまたは各
々水素原子であるかのいずれの化合物（Ｉ）が所望であ
るかにより、異なる２方法で処理することができる。

その一方においてアルコール体〔■〕を、ベンゼンのよ
うな溶媒中、パラトルエンスルホン酸の存在下に加熱状
態で脱水し、これをＸが一緒になって炭素−炭素結合を
形成している化合物ＣＩ）に誘導することができる。

他方において、アルコール体（ＩＶ）を、たとえばハロ
ゲン化溶媒中、水素化シアｌホウ素ナトリウムとヨウ化
亜鉛の存在下に室温で還元し、これをＸが各々水素原子
であるＣＩ）に誘導することができる。この還元は１０
ａ中心をエビ化することなく、出発化合物の立体化学に
より最終化合物の立体化学が決定される。

またＸが各々一緒になって炭素−炭素結合を形成してい
る化合物ＣＩ）を、たとえばエタノールのような溶媒中
、パラジウム炭素を存在せしめて加圧上接触的水素添加
することにより、該化合物ＣＩ）からＸおよびＹがそれ
ぞれＨである化合物ＣＩ）に変換することができる。こ
の水素添加は１０ａ−１１結合サイド（ζ関して立体遺
失的ではな（，６ａ−１０ａ結合に関してシスおよびト
ランス異性体のｓｏ：ｓｏ混合物を与える。

終段階においてＲ３が水素である化合物ＣＩ）を、還流
温度の下に低級アルコールたとえばメタノールであらか
じめエステル化して保護し、得られたエステル体を、テ
トラヒドロ７ランのような溶媒中、リチウムジイソプロ
ピルアミド（ジインプロピルアミンとｎ−ブチルリチウ
ムを用いてこの反応系中で形成せしめる）の存在下、ヨ
ードメタンのようなハロゲン化物でアルキル化し、得ら
れたエステル体を、たとえばアルコール性溶媒中、加熱
状態下に水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して酸に転
換することにより、上記Ｒ３が水素である化合物ＣＩ）
からＲ，３がメチル基である化合物〔Ｉ〕を製造するこ
とができる。

次に実施例をあげて本発明の数種の化合物の製造法を具
体的に説明する。

得られた化合物の構造を微量分析、ＩＲおよ゛びＮＭＲ
スペクトル分析により確認した。

実施例１ ６．６ａ、７．８．９．１０　−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｂｅ）オキセピン−３−酢酸の製造−−ａ、１１−オ
キン−６，６ａ、７．８．９．１０．１０ａ。

１１−オクタヒドロジベンゾ［ｂｅ）オキセピン−３−
酢酸メチルの製造ニー １１−オキソ−６，６ａ、７．１０．１０ａ、１１　−
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｂｅ〕オキセピン−３−酢酸メ
チル８．５８．ｐ（０，０３モル）、酸化白金１１およ
びエタノール２００ｍＱを、５０〇−水素化容器。

に導入し、約０．２８ＭＰａで４５分間水素化する。

アルゴン雰囲気下、触媒を戸別し、戸液を蒸発させて得
られた油状物８ｙを更に処理することなく次工程に投入
使用する。

５．１１−オキソ−６，６ａ、７．８．９．１０．１０
ａ。

１１−オクタヒドロジベンゾ（ｂｅ）オキセピン−３−
酢酸の製造ニー 前記１８項で得られた油状物８ｇに、メタノール１００
ｍｆｆ１．水１００ｍＱおよび３０％濃度の水酸化ナト
ＩＩウム溶液４．５−の混合物を加えて６０℃で１時間
処理する。アルコールを蒸発させ、残留する微量のエス
テル体を酢酸エチルで抽出する。水層をＩＮ塩酸で酸性
にし、有機酸を酢酸エチルで抽出する。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、１８−５〜
１９０℃、約２５Ｐａで蒸留する。留出物をイソプロピ
ルアルコール中で再結晶後、固体６．５１を集める。融
点９９〜１０１℃。

ｃ、６，６ａ、７．８−９＊１０−へ牛すヒドロジベン
ゾ〔ｂｅ〕オキセピン−３−酢酸の製造ニー前記ｌｂ項
で得られた固体５．４８ｇをエタノール１００ｍ１に溶
解し、水素化ホウ素ナトリウム１．２１をゆっくり加え
る。混合物を４０分間撹拌後、濃縮する。

残留物を水２００ｍ１に溶解し、塩酸をゆっくり加えて
ｐＨ２に調節し、混合物を水中で冷やして生成物を酢酸
エチルで抽出する。

２５℃で溶媒を蒸発させ、熱感受性生成物をすみやかに
ベンゼン１５０ｍＱとパラトルエンスルホン酸０．２，
９と混合する。

デー：／−７７ドースターク（Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔ
ａｒｋ　）装置中、約３０分間に渡って水を除き、残留
物を減圧下、４０℃で約１５ｍＱ残留容量に濃縮し、生
成物をシリカカラム上、ジクロロメタン／メタノール（
９５：５）混合物で溶離して精製する。

純品分画をシクロへ牛サン／イソプロピルエーテル（８
：２）混合物中、冷所で再結晶後、生成物純品２．５１
を集める。融点１４５〜１４７℃。

実施例２ ６．６ａ、７．１０−テトラヒドロジベンゾ（ｂｅ）オ
キセピン−３−酢酸の製造ニー ａ、１１−ヒドロキシ−６，６ａ、７．１０．１０ａ、
１１−へキサヒドロジベンゾ（ｂｅ）オキセピン−３−
酢酸の製造ニー １１−オキソ−６，６ａ、７．１０．１０ａ、１１−へ
キサヒドロジベンゾ（ｂｅ）オ牛セビンー３−酢酸２゜
７２ｇ（０，０１モル）とエタ／−ル２００ｍｆｆ１を
、１１エルレンマイヤー中に導入し、この溶液を水素化
ホウ素ナトリウム３ｇと共に０℃で処理する。

３０分間反応させた後、混合物を蒸発させて残留物を水
に混合し、この懸濁液を水浴上で冷やし、塩酸で処理し
てｐＨ３に調節することにより過剰の水素化ホウ素ナト
リウムを分解する。

得られたアルコール体を酢酸エチルで抽出する。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた後、残留物を酢
酸エチル／シクロへ牛サン（８：２）混合物中で再結晶
する。結晶生成物２ｙを得る。融点１″３８〜１４０℃
。

ｂ、６．６ａ、７．１０−テトラヒドロジベンゾ〔ｂｅ
〕オキセピン−３−酢酸の製造ニー 前記ハ項で得られたアルコール体２．７ｇを、ベンゼン
３００　ｍＱ中、ｐ−）ルエンスルホン酸０．１ｇの存
在下に還流して脱水する。

３０分間処理後、ベンゼンを蒸発させ、残留物をシリカ
カラム上、イタノール／ジクロロメタン（９：１）混合
物で溶離するクロマトグラフィーにより精製し、得られ
た生成物を石油エーテル／酢酸エチル（７：３）混合物
中で再結晶する。結晶生成物１．２５ｇを得る。融点１
２０〜１２２℃。

実施例３ ６．６ａ、７．８．９．１０．１０ａ、１１−オクタヒ
ドロジベンゾ〔ｂｅ〕オキセピン−３−酢酸（シス／ト
ランス（５０：５０）混合物）の製造ニー実施例１の化
合物３ｙ、エタ／−ル２５０ｍｆｆ１および活性パラジ
ウム炭素（１０％パラジウム）０゜３ｙを、パル（Ｐａ
ｒｒ　）容器に導入し、約０．２８ＭＰａで８時間水素
化する。

アルゴン雰囲気下に触媒を戸別し、溶媒を蒸発させて残
留物をシクロヘキサン／ペンタン（６：４）混合物中で
再結晶する。生成物純品１．５１を得る。融点１０２〜
１０５℃。

実施例４ ６．６ａ、７．８．９．１０．１０ａ、１１−オクタヒ
ドロジベンゾ（ｂｅｌオキセピン−３−酢酸（トランス
異性体）の製造ニー ａ、１１−ヒドロキシ−６，６ａ、７．８．９．ｌＯ，
１０ａ、１１−オクタヒドロジベンゾ（ｂｅ）オキセピ
ン−３−酢酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、１１−オキソ−６，６ａ、７゜８．
９．１０．１０ａ、１１−オクタヒドロジベンゾ［ｂｅ
］オキセピン−３−酢酸３４ｇの無水エタノール３４０
ｍ１溶液（−１０℃に冷却する）に、水素化ホウ素ナト
リウム１４ｇを加え、混合物を撹拌しながら室温に戻る
のを許容する。

混合物を氷−冷水中に注ぎ、蒸発させて残留物を水に溶
解し、これをエーテルで洗い、酸性にしてエーテルで抽
出する。

溶媒を蒸発させた後、結晶性残留物３１．９を更に精製
することな（次工程すで使用する。

ｂ、６．６ａ、７．８，９．１０．１０ａ、１１−オク
タヒドロジベンゾ［ｂｅ）オ牛セビンー３−酢酸の製造
ニー前記４ａ項で得られた粗アルコール体５ｇの１．２
一ジクロロエタン９０ｍＱ溶液に、ヨウ化亜鉛８．６２
！ｉと水素化シア／ホウ素ナトリウム８．５ｙを、室温
で添加し、混合物を２時間撹拌する。

この混合物を氷−冷水中に注ぎ、１ａ％濃度の塩酸で酸
性にし、ジクロロメタンを加えて混合物を一夜ガス抜き
する。有機層を分離し、乾燥して減圧下に蒸発させ、結
晶性残留物４．３１を得る。

残留物１．５！Ｉをトルエン中で再結晶し、結晶性純品
１．１１を得る。融点１７５℃（分解）。

実施例５ ６．６ａ、７．８．９．１０−へキサヒドロジベンゾ〔
ｂｅ）オキセピン−３−酢酸の左旋性光学的対掌体の製
造ニー。

ａ、３−　（（２−カルボキシシクロヘキシル）メトキ
シ〕ベンゼン酢酸の製造ニー 無水メタノール５０耐にナトリウム１．９７ｇ（０，０
８５６モル）を溶解し、アルゴン雰囲気下、３−ヒドロ
キシベンゼン酢酸６．５２ｇ（０，０４２８モル）を加
える。溶媒を蒸発させ、得られた塩にラクトン体（ＶＩ
ａ）　７．２１７　（０，０５１４モル）を加える。こ
の混合物を４５分間１９５℃に加熱し、冷えるのを許容
して氷−冷水と１０％濃度の塩酸を加え、混合物をエー
テルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、植物性炭
で脱色し、得られた油状残留物１３．６４，９を更に処
理することなく次工程で使用する。

ｂ、１１−オキソ−６，６ａ、７，８，９．１０．１０
ａ、１１−オクタヒドロジベンゾ［ｂｅ）オキセピン−
３−酢酸の製造ニー 上記油状生成物１３．５ｇにポｌ）　リン酸１２０ｇを
加え、混合物を油浴上、撹拌しながら７０℃に加熱する
。その温度に達したとき、その温度自体が保持されるの
でそれ以後直ちに加熱装置を取り除く。

反応が終結したとき、混合物を氷−冷水に注ぎ、エーテ
ル次いでジクロロメタンで抽出し、この２種の有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて残留物をシリカカ
ラム上、クロマトグラフィーで精製し、純品分画を合し
て減圧蒸留する。最後に黄色油状物１．１５ｇを集め、
これを更に精製することなく次工程に使用する。

０．１１−ヒドロキシ−６，６ａ、７．８．９．１０．
１０ａ　。

１１−オクタヒドロジベンゾ［ｂｅ］オキセピン−３−
酢酸の製造ニー 無水エタノール１５ｍＱに前記油状生成物１．１５１を
溶解し、溶液を一１０℃に冷却してアルゴン雰囲気下、
水素化ホウ素ナトリウム０．４７ｇ（０゜０１２５モル
）を加える。混合物が室温に戻るのを許容し、１時間後
これを氷−冷水に注ぐ。エタノールを蒸発させ、水層を
エーテルで洗って２Ｎ塩酸を加え、生成物をエーテルで
抽出する。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
蒸発させて得られた無色油状物１！ｉを更に精製するこ
となく次工程で使用する。

ｄ、６．６ａ、７，８．９．１０−　ヘキサヒドロジベ
ンゾ〔ｂｅ〕オキセピン−３−酢酸の製造ニー無水ベン
ゼン５０ｍＱに前記油状生成物１ｇを溶解し、少量の結
晶性パラトルエンスルホン酸を加え、ゾーン・アンド・
スターク装置上、水を留去しながら混合物を加熱還流す
る。

水全量が除かれたとき、溶媒を蒸発させ、混合物を冷や
して結晶化する。

結晶生成物０．６１を戸別してこれを植物性炭で処理し
た後、ベンゼン中で再結晶する。最終的に光学的対掌体
生成物純品０．２７．ｐを得る。融点１３７〜１３８℃
。〔α〕臂＝−２８．２７°（クロロホルム中、ｃ＝０
．２９）。

実施例６ ６．６ａ、７．８．９．１０−へキサヒドロジベンゾ［
ｂｅ］オキセピン−３−酢酸の右旋性光学的対掌体の製
造−− ａ、３−　Ｃ（２−カルボキシシクロヘキシル）メトキ
シ〕ベンゼン酢酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、無水メタノール１００ｍＱにナトリ
ウム８．２ｇ（０，３５５モル）を溶解し、３−ヒドロ
キシベンゼン酢酸２７ｆｉ（０，１８モル）を加える。

溶媒を蒸発させ、この塩生成物にラクトン体〔Ｖｌｂ）
３０ｇ（０，２１４モル）を加える。混合物を１９５℃
で２時間加熱し、冷やして氷−冷水に注ぎ、混合物をエ
ーテルで洗い、水層に１０％濃度の塩酸を加え、生成物
をエーテルで抽出する。

硫酸マグネシウムで乾燥して植物性炭で脱色後、溶媒を
蒸発させ、得られた残留物４８ｆｉをトルエン中で再結
晶する。最終的この結晶２２，９を集め、これを更蚤こ
精製することなく次工程で使用する。

ｂ、１１−オキソ−６，６ａ、７．８．９．１０．１０
ａ、　１１−オクタヒドロジベンゾ〔ｂｅ〕オキセピン
−３−酢酸の製造ニー 前記結晶生成物２２ｇにポＩＪ　ＩＪン酸２２０ｇを加
え、混合物を油浴上、７５℃で３０分間加熱する。

これが冷えるのを許容し、氷−冷水に注いで生成物をエ
ーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を蒸発させる。得られたオレンジ色の泡状
残留物１５ｙを更に処理することなく次工程で使用する
。

０．１１−ヒドロキシ−６，６ａ、７．８．９．ｌＯ，
１０ａ。

１１−オクタヒドロジベンゾ（ｂｅ）オキセピン−３−
酢酸の製造ニー 無水エタノール３００ＩＱＱに前記生成物１５ｙ（０，
０５４６モル）を溶解し、溶液を一１０℃に冷却してア
ルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム６．２．ｌＯ
，１６３モル）を加える。

この混合物が室温に戻るのを許容し、２時間後、氷−冷
水に注ぐ。エタ／−ルを蒸発させ、水層をエーテルで洗
い、１０％濃度の塩酸を加え、生成物をエーテルで抽出
する。

これを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた
後、黄色泡状残留物１３ｙを得る。これをジクロロメタ
ン中で摩砕し、得られた結晶４．２１ｇを更に処理する
ことなく次工程に使用する。

ｄ、６．６ａ、７．８．９．１０−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｂｅ］オキセピン−３−酢酸の製造ニー無水ベンゼ
ン２００ｍＱに前記結晶’１ｉ（０，ｏｉ４４モル）ヲ
溶解し、パラトルエンスルホン酸５０Ｉ１９ヲ加え、ゾ
ーン・アンド・スターク装置で水を留去しながら混合物
を加熱還流する。

２時間後、得られた清澄な溶液を約２０ｄに濃縮し、更
に処理することなくシリカカラム上、ジクロロメタン／
メタ／−ル（９５：５）混合物で溶離して精製する。ヴ
ージュ色の結晶３．１７ｇを回収し、これをベンゼン中
で再結晶し、最終的に光沢のある白色結晶の光学的対掌
体純品２．３６ｇを得る。融点１３６〜１３８℃。〔α
〕２０＝＋２９．２１°（クロロホルム中、ｃ＝０．３
８）。

実施例７ α−メチル−６，６ａ、７．８．９．１０−ヘキサヒド
ロジベンゾ（ｂｅ）オキセピン−３−酢酸の一造：−ａ
、６．６ａ、７．８．９．１０−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｂｅ〕オキセピン−３−酢酸メチルの製造ニー６．６
ａ、７．８．９．１０−　ヘキサヒドロジベンゾ［ｂｅ
］オキセピン−３−酢酸５！ｉ（０，０１９４モル）と
メタノール５０ｄの混合物を、濃硫酸数滴で処理し、こ
れを１時間加熱還流する。

混合物を蒸発乾固し、残渣を水に溶解して炭酸ナトリウ
ムで中和し、生成物をエーテルで抽出する。

硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを蒸発させた後、
得られた油状物４．８１をシリカカラム上、ジクロロメ
タンで溶離するクロマトグラフィーにより精製する。エ
ステル生成物４．４１を集め、これを更に精製すること
なく次工程で使用する。

ｂ、α−メチル−６，６ａ、７．８．９．１０−へキサ
ヒドロジベンゾ［ｂｅ）オキセピン−３−酢酸メチルの
製造ニー テトラヒドロフラン６２ｒｎＱにジイソプロピルアミン
４．４４ｍｆｆ１を溶解して溶液を一７０℃に冷却し、
ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液２０．５　ｍＱを滴加
する。

混合物を１５分間撹拌し、前記エステル生成物４．３，
９（０，０１５８モル）のテトラヒドロフラフ５０頂Ｑ
溶液を滴加する。混合物を２０分間撹拌して一７０℃で
静置し、ヨードメタン２．６４ｐ（０゜０１８６モル）
を加える。

一７０℃で１時間３０分撹拌を続け、混合物が室温に戻
るのを許容し、氷−冷水に注いで生成物を酢酸エチルで
抽出し、この有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥
、蒸発させる。得られた油状物４ｇを更に処理すること
なく次工程に使用する。

Ｃ０α−メチル−６、，６ａ、７，８．９．１０−へキ
サヒドロジベンゾ（ｂｅ）オキセピン−３−酢酸の製造
ニーメタ／−ル２５ｍＱに前記油状生成物４ｇを溶解し
、水と水酸化ナトリウム６ｍＱを加え、メタノールを蒸
発させながらこの混合物を１時間加熱し、次いで２時間
還流する。

混合物が冷えるのを許容し、エーテルで洗い、水層を酸
性にして沈殿をエーテルで抽出する。エーテル層を植物
性成で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、蒸
発させる。残留物をシクロヘキサン中で再結晶し、最終
的に生成物純品３１ｉを集める。融点１４３〜１４５℃
。

下式で示される本発明化合物のうち、数種の化合物の構
造および物性を次頁の表に示す。

表中、化合物は実施例（轟）により得られた化合物、位
置は−ＣＨＲ３ＣＯＯＨ置換基の位置番号を表わす。

本発明化合物について治療的用途特に抗炎症性を有する
物質としての有用性を証明するための種種の試験を行な
った。

本発明化合物の急性毒性は低く、マウスにおける経口致
死量ＬＤ５ｏ値は、最もしばしば１０００■／ｋｑより
大である。

抗炎症活性を究明するため、ラットにおける′カラギー
ニン誘発性浮腫試験におけるウィンター（Ｗｉｎｔｅｒ
　）らの方法（ラット後足のカラギーニン誘発性浮腫に
対する抗炎症剤の試験法（プロシーディンゲス・オブ・
ソサエティ・フォー・エクスペリメンタル・バイオロジ
ー・アンド・メデイシン（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘ
ｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　）　１９６２年第１１１
巻５４４〜５４７頁参照））に従って試験を行なう。供
試動物は平均体重１２０〜１３０ｇのチャールス・リバ
ー・フランス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ（Ｆｒａｎ
ｃｅ　）　）雄ＣＤラットであって、これを分配表に従
って無作為に各試験群に分配する。

本発明化合物を２０〜２００Ｍｆｌ／ｋＱの投与量で経
口的に投与し、１時間後うット後足の一方の足の足底腕
膜の下に滅菌生理食塩水中１％濃度のカラギーニン懸濁
液０．１　ｍＱを注射する。対照動物にプラセボとして
トウイーン（Ｔｗｅｅｎ　）　８０■の１％濃度溶液の
みを与える。カラギーニン注射から３時間後、ユゴー・
バサイル（Ｕｇｏ　Ｂａ５ｉｌｅ　）肢体容積計を用い
てラットの足の容積増加を測定する。

ＡＤ４ｏ投与量、すなわち対照動物に比較して浮腫容積
を４０％減少させる物質投与量を図示的に決定する。

本発明化合物の経口的ＡＤ４ｏ値は１〜５Ｃｌ／ｋｌｊ
である。

本発明化合物の鎮痛活性は、コスタ−（Ｋｏｓｔｅｒ）
らの方法（マウスにおける酢酸１苦悶テスト。

（フエデレイション・プロシーディンゲス（Ｆｅｄ。

Ｐｒｏｃ、　）第１８巻４１２頁（１９５９年）参照）
）で証明された。雄ＣＤ□マウスを１８時間絶食させ、
Ｔｗｅｅｎ　３　Ｑ■中、試験化合物１％濃度の溶液を
、０．２ｄ／２０ｇ（体重）の割合で経口的に投与し、
３０分後、酢酸（カルボキシメチルセル釘−スとＴｗｅ
ｅｎ　８０■の混合物に０．６％の濃度で溶解したもの
）を１０ｍＱ／に’ｊ（体重）の割合で腹腔内投与する
。対照動物はその注射により数分間に伸張挙動と捻転（
苦悶）の症候群（び慢性腹痛の表現と見なすことができ
る）を現わし始める。

１５分間に渡って捻転の全回数を記録し、対照群と比較
した保護％を測定し、ＡＤ５０（動物５０％を保護する
投与量）を図形に基づいて計算する。

本発明化合物の経口Ａ　Ｄ５０値は７５〜１７０ＩＩＩ
ｌＩ／ｋＱである。

試験結果は、本発明化合物が種々の病因の炎症および苦
痛を処置するのに有用な医薬品および薬理学的組成物中
の活性物質として使用することができることを証明する
ものである。

この目的のために本発明化合物を、適当な賦形剤を組合
わせて腸溶性（経口的）または非経口的投与のためのす
べての薬剤形たとえば錠剤、ゼラチンカプセル剤、糖衣
錠、シロップ剤、坐薬および経口的または注射用懸濁液
として投与することができる懸濁薬のような薬剤形中に
存在せしめることができる。

１日当り投与量は活性物質５０〜１０００１１Ｉｇの範
囲とすることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式：Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ個別に水
   素原子またはメチル基、 Ｘは各々水素原子または一緒になつて炭素−炭素結合を
   形成し、 Ｙは各々水素原子または一緒になつて炭素−炭素結合を
   形成することを表わす〕 で示される一般式に対応する純粋な光学異性体またはそ
   の混合型化合物、ならびに薬理学的に許容される塩基で
   形成され得るそれらの塩型化合物。 ２、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３がそれぞれ水素原子であり
   、Ｘが各々一緒になつて炭素−炭素結合を形成し、Ｙが
   各々水素原子であり、基ＣＨ（Ｒ＿３）ＣＯＯＨが３位
   に位置する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３はそれぞれ個別に水素
   原子またはメチル基、 Ｘは各々水素原子または一緒になつて炭素−炭素結合を
   形成し、 Ｙは各々水素原子または一緒になつて炭素−炭素結合を
   形成することを表わす〕 で示される化合物を製造するに当り、 Ｙが各々水素原子である化合物が所望である場合は、式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は前記と同意義〕で示
   されるエステル体（Ｙが一緒になつて炭素−炭素結合を
   形成している化合物）をあらかじめ接触水素添加してＹ
   が各々水素原子であるエステル体〔II〕を製し、このエ
   ステル体〔II〕を加水分解して 式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 で示される遊離酸を製し、この生成物のケトン基を水素
   化ホウ素アルカリ金属で還元してアルコール基とするこ
   とにより、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 で示されるアルコール体を製し、次いでＸが一緒になつ
   て炭素−炭素結合を形成している化合物が所望の場合、
   このアルコール体〔IV〕をパラトルエンスルホン酸の存
   在下に脱水し、またはＸが各々水素原子である化合物が
   所望の場合、このアルコール体〔IV〕を水素化シアノホ
   ウ素ナトリウムおよびヨウ化亜鉛の存在下に還元するか
   、あるいは別法としてＸが炭素−炭素結合を形成してい
   る化合物〔 I 〕を加圧下に接触水素添加し、更に、必
   要に応じてＲ＿３が水素である化合物〔 I 〕をメチル
   化してＲ＿３がメチル基である化合物〔 I 〕を得るこ
   とを特徴とする前記式〔 I 〕で示される化合物の製造
   法。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕 〔式中、Ｒ＿３は第１項と同意義〕 で示されるベンゼン酢酸をナトリウムで処理して得られ
   た塩と ▲数式、化学式、表等があります▼〔VI〕 で示されるラクトンを反応させて 式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔VII〕 で示される誘導体を製し、これを閉環することを特徴と
   する、Ｙが各々水素原子であり、Ｒ＿１とＲ＿２が各々
   水素原子である化合物〔III〕を製造する特許請求の範
   囲第３項記載の製造法。 ５、第１項記載の化合物を必須成分とする医薬組成物。