HU199829B - Process for production of derivatives of 4-amin-piridin and its acid-additianal salts and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of derivatives of 4-amin-piridin and its acid-additianal salts and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU199829B HU199829B HU884848A HU484888A HU199829B HU 199829 B HU199829 B HU 199829B HU 884848 A HU884848 A HU 884848A HU 484888 A HU484888 A HU 484888A HU 199829 B HU199829 B HU 199829B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- formula
- derivative
- amine compound
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 4-amino-piridinszármazékok és savaddiciós sóik előállítására, amely vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók az agyműködés zavarainak kezelésében.
Emlékezetvesztést különböző okok idézhetnek elő, pl. többirányú szövetelhalás okozta butulás, az aggkori, illetve a koravén butulás (Alzheimer-szindróma), az agyi sérülés, illetve agyvérzés utóhatásai, stb. Ilyen panaszok kezelésére különböző szereket fejlesztettek ki, pl. agyértágítókat, az agyi metabolizmust javító szereket, nootropikus szereket, stb., de kielégítő javulás ezen szerek egyikével sem érhető el.
Kiterjedt kutatásokkal kerestünk a megzavart agyműködést kielégítő mértékben javító új vegyületeket, és azt találtuk, hogy az agyműködés zavarait az ismert hatóanyagokhoz képest jobban gyógyítják az olyan új 4-amino-piridinszánnazékok, amelyekben az aminocsoportot [(2-oxo-1 -pírról idini l)-acetil ] -peptid oldallánc szubsztituálja.
A találmány tárgya eljárás olyan új 4-amino-piridinszármazékok - és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - előállítására, amelyek (I) általános képletében
A és B jelentése egymástól függetlenül (11), (12), (13) vagy (14) képletű csoport; és n jelentése 0 vagy 1.
A találmány tárgya továbbá eljárás a megzavart agyműködés hatékony javítására alkalmazható új gyógyászati készítmények előállítására, amelyek legalább egy (I) általános képletű 4- amino-piridinszármazékot, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazzák hatóanyagként.
Előnyösen A jelentése (11) vagy (12) képletű csoport.
A találmány szerint előállítható, gyógyhatású új (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek pl. az (1), (2), (3), (4), (5), (6) és (7) képletű vegyületek.
A találmány szerint előállítható új vegyületek körébe tartoznak az (I) általános képletű 4-amino-piridinszármazékok gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói is. Ezek képződhetnek szervetlen savakkal, pl. hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, stb., vagy szerves savakkal, pl. metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval, ecetsavval, glikolsavval, glükonsavval, maleinsavval, fumársavval, oxálsavval, aszkorbinsavval, citromsavval, szalicilsavval, nikotinsavval, borkősavval, stb.
Az (I) általános képletű új vegyületek bármely alkalmas ismert módszerrel előállíthatók, pl. a következő módszerek valamelyikével.
a) eljárás: n = 0.
A célterméket úgy állítjuk elő, hogy (2-oxo-l-pirrolidinil)- ecetsavat aminezünk a megfelelő (Π) általános képletű aminvegyülettel - A jelentése a már megadott - peptid kondenzációs reagens jelenlétében.
Úgy is előállíthatjuk a célterméket, hogy a (2oxo-1- pirrolidinil)-ecetsavat annak reakcióképesebb származékává konvertáljuk, s ezt követően aminezzük a (II) általános képletű aminvegyülettel.
b) eljárás: n = 0 vagy 1.
A célterméket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (ΙΠ) általános képletű karbonsavat - A jelentése a már megadott - aminezzük a megfelelő (IV) általános képletű aminvegyülettel - B és n jelentése a már 2 megadott - peptid kondenzációs reagens jelenlétében.
Úgy is előállíthatjuk a célterméket, hogy a (III) általános képletű kaibonsavat annak reakcióképesebb származékává konvertáljuk, s ezt követően aminezzük a (IV) általános képletű aminvegyülettel.
A szokásos peptid szintézisben használt bármelyik hagyományos peptid kondenzációs reagens alkalmazható a találmány szerinti eljárásban, előnyösen alkalmazható diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol vagy l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2- dihidrokinolin.
A reakcióképesebb karbonsavszármazékok közül említhetők a karbonsav-monoalkilészteres vegyes karbonsavanhidridek, pl. D-0- CO-O-CH2CH(CH3)2, a karbonsav-azidok (D- N3), a p-nitrofenilészterek [D0-(p-fenilén)-N02] vagy a pentaklór-fenil-észterek [D-O-(2,3,5,6-tetraklór-p- fenilén)-Cl]; ezekben a képletekben D jelentése (15) képletű csoport, ha a karbonsavszármazékot az a) eljárásban alkalmazzuk, és D jelentése (16) képletű csoport, ha a karbonsavszármazékot a b) eljárásban alkalmazzuk.
Az aminezést általában megfelelő oldószerben és atmoszférikus nyomáson foganatosítjuk.
Az aminező reakcióban a hőmérséklet függ az alkalmazott peptid kondenzációs reagenstől, illetve reakcióképesebb karbonsavszármazéktól; tartománya általában -30 - +150 °C.
Mind a (II), illetve (IV) általános képletű aminvegyületek, mind a (ΠΙ) általános képletű karbonsavak, amelyeket az (I) általános képletű céltermék előállításánál kiindulási anyagokként alkalmazunk, bármely alkalmas ismert módszerrel előállítható, pl. azon módszerek valamelyikével, amelyeket a továbbiakban ismertetendő, a kiindulási anyagok előállítását szemléltető konkrét példákban (R-l, R-2. példák) leírunk.
A találmány szerint előállítható új (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatékony és értékes vegyületek; különösen jelentős a hatékonyságuk az áramütés okozta amnézia és a nátrium-nitrit beadásának következményeként fellépő magatartási zavarok kezelésében, megelőzésében.
Az (I) általános képletű új vegyületekkel kezelhetők a különböző okoból fellépő emlékezetvesztések, pl. a többirányú szövetelhalás okozta demencia, az öregkori demencia, a koravén demencia (Alzheimerszindróma), továbbá az agyi sérülések és az agyvérzés utóhatásai, stb. Az (I) általános képletű új vegyületek gyógyászati hatékonysága nagyobb, mint az ún. nootropikus szereké, amilyen a Piracetam és az Aniracetam, amit jól szemléltetnek a továbbiakban ismertetendő teszt példák.
Az ilyen kezeléshez a találmány szerint előállítható új (I) általános képletű vegyület önmagában is alkalmazható, de előnyösen azt elegyítjük gyógyászatilag elfogadható hordozóval; a találmány szerint előállítható gyógyászati készítmény tehát legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz hatóanyagként, és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót, és kívánt esetben egy vagy több ilyen célra szokásosan alkalmazott további adalékot.
Az (I) általános képletű vegyület gyógyszerkénti kikészítése bármilyen hagyományos alakban végezhető, és függ az adott hatóanyag vegyi tulajdonságaitól, ezen belül oldhatóságától, a beadás kívánt módjától, a gyógyszeres kezelés tervezett menetétől.
HU 199829 Β stb. Parenterális beadás céljára kikészíthető pl. intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután injekció alakjában; ekkor a készítmény steril oldat, az oldószer valamely só, glükóz, stb., amellyel izotóniás oldatot készítünk. Orális beadásra a készítmény alakja lehet tabletta, kapszula vagy granulátum, amelyekben a hordozó pl. keményítő, Iaktóz, szaccharóz, stb. Orális beadásra a szert ezenkívül kikészíthetjük gömbölyű vagy szögletes drazsé, pl. rombuszcukorka, stb. alakjában; a hatóanyaghoz ekkor szaccharózt, szirupt, illatosító szert, színező szert, stb. adunk, majd a masszát alakítjuk. Orális beadáshoz továbbá kikészíthetjük oldatként, amelyhez általában illatosító és színező anyagot is adunk.
Az (1) általános képletű hatóanyag adagolását az orvos határozza meg, figyelembe véve a beadás módját, az alkalmazott hatóanyag természetét és a beteg állapotát. Parenterális beadás esetén a napi adag általában 0,1 és 50 mg/kg, előnyösen 0,2 és 20 mg/kg közötti, míg orális beadás esetén a napi adag általában 0,5 és 500 mg/kg, előnyösen 1 és 100 mg közötti.
A találmányt a továbbiakban részletesebben példák segítségével magyarázzuk, amelyekre a találmány nem korlátozódik.
7. példa
4- (N-[(2-oxo-1 -pírról idi nil)-acetíl ] -gl ic il-amino} -piridin előállítása.
40,9 g (2-oxo-l-pirrolidinil)-ecetsavat feloldunk 300 ml dimetil- formamidban (DMF) és az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 80 ml DMF-ban oldott 78,7 g diciklohexil-karbodiimidet, miközben a hőmérsékletet -2 és +1 ’C között tartjuk. Ezután öt percig keverjük az elegyet, majd hozzáadunk 50 ml DMF-ban oldott 28,8 g 4-(glicil-amino)-piridint, miközben a hőmérsékletet 0 és 3 ’C között tarjuk, és a kapott reakcióelegyet állni hagyjuk úgy, hogy annak hőmérséklete két óra alatt szobahőmérsékletre emelkedjék. Ezt követően a folyadékot jéggel hűtjük és hozzácsepegtetünk 200 ml jeges vizet. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml etanolt adunk, és azt keverjük, majd kiszűrjük a nem oldódó sziláid anyagot. Ezt a nem oldódó szilárd anyagot melegítés közben feloldjuk 130 ml víz és 50 ml metanol elegyében, majd az oldatot bepároljuk (kb. 60 ml-re), hozzáadunk 300 ml etanolt, ismét bepároljuk az oldatot (kb. 100 ml-re) és éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük; így 38,8 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 243 és 245 ’C közötti.
R-l. példa
Az 1. példában kiindulási anyagként alkalmazott
4-(glicil-amino)- piridin előállítása.
g N-benzil-oxi-karbonil-glicint feloldunk 400 ml DMF-ban, és az oldatot -8 ’C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 50 ml DMF-ban oldott 56,8 g diciklohexil-karbodiimidet, miközben a hőmérsékletet -8 és -6 ’C között tartjuk. Az elegyet -6 és -3 ’C közötti hőmérsékleten tizenöt percig keverjük, majd -3 és -1 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 17 g 4-amino-piridint. A reakcióelegyet állni hagyjuk úgy, hogy annak hőmérséklete két óra alatt szobahőmérsékletre emelkedjék, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután kiszűrjük a diciklohexil-karbamidot, és csökkentett nyomáson kidesztilláljuk a DMF-t. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk (1 kg szilikagél; eluens: kloroform és 3-*6 %-nyi metanol elegye), majd metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk; így 35,2 g 4-[(N-benziloxi-karbonil-glicil)-amino]-piridint kapunk, amelynek az olvadáspontja 154 és 156 ’C közötti. Ezt a terméket feloldjuk 1 liter metanolban, és hozzáadunk 2,3 g csontszenes palládiumot, majd szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson végezzük a katalitikus hidrogénezést. Öt óra múlva kiszűrjük a katalizátort, és a szűrletet mintegy 50 ml-re pároljuk, hozzáadunk 200 ml etil- acetátot, és az így kapott oldatot is bepároljuk mintegy 60 ml- re, a kapott csapadékot pedig éjszakán át állni hagyjuk, majd kiszűrjük; így
17,8 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 134 és 137 ’C közötti.
2.-4. példák
Az 1. táblázatban szereplő vegyületeket az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
A 2. példa szerinti eljárás során kapott céltermék elemanalízise a következő:
kalkulált % C 57,92 H 6,25 N 19,30 talált % C 58,02 H 6,30 N 19,19 Továbbá:
‘H-NMR (250 MHz, CDC13) (ppm): l,42(d, 3H),
2,1 l(q, 2H), 2,45(t, 2H), 3,45-3,6(m, 2H), 3,99(d.d, 2H), 4,64(q, ÍH), 7,37(d, ÍH), 7,54(d, 2H), 8,44(d, 2H), 9,58(s, ÍH)
1. táblázat
| Példa száma | Szerkezet | Olvadáspont |
| 2 | Qo CH2-C-N-CH-C-N·/7 N II H ÍH \=7 0 0 (L) | amorf szilárd |
HU 199829 Β
Példa Szerkezet Olvadáspont száma
173-175 ’C (maleinsav só) (1:1)
225-226,5 ’C
5. példa
4- {N-[(2-oxo-1 -p irrolidinil)-acetil] -glic il-glic il-amino}-piridin előállítása.
9,01 g N-[(2-oxo-l-pirrolidinil)-acetil]-glicint feloldunk 160 ml DMF-ban, és az oldatot -13 ’C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 15 ml DMF-ban oldott
10,32 g diciklohexil-karbodiimidet -13 és -10 ’C közötti hőmérsékleten. Az elegyet -10 ’C hőmérsékleten 30 percig keverjük, -10 és -8 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 4,53 g 4- (glicil-amino)-piridint, majd tovább keverjük -10 és -5 ’C közötti hőmérsékleten két órán át. Ezután 200 ml metanolt adunk az elegyhez, amelynek hőmérsékletét eközben -5 és 0 ’C között tartjuk. A reakcióelegyet állni hagyjuk úgy, hogy annak hőmérséklete két óra alatt szobahőmérsékletre emelkedjék, majd a metanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, és a kivált kristályokat kiszűrjük. A kristályokat 20 ml metanol és 100 ml víz elegyével extraháljuk, a nem oldódó anyagot kiszűrjük, a szűrletet mintegy 15 ml-re bepároljuk, a maradékhoz 150 ml etanolt adunk, és így ismét bepároljuk mintegy 30 ml-re, a maradékot állni hagyjuk, majd kiszűrünk 8,1 g nyerskristályt. Ezt feloldjuk 20 ml víz és 200 ml etanol elegyében melegítés közben, és a kapott oldatot mintegy 40 ml-re bepároljuk, állni hagyjuk, és a kivált kristályokat kiszűrjük; így 6,14 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 250 és 253 ’C közötti.
R-2. példa
Az 5. példában kiindulási anyagként használt N[(2-oxo-l- pirrolidinil)-acetil]-glicin előállítása.
g (2-oxo-l-pirrolidinil)-ecetsavat feloldunk 1 liter DMF-ban, és hozzáadunk 39,3 g trietil-amint. Az oldatot -8 ’C-ra hűtjük, és -8 és -1 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 55,1 g izobutil- klór-formiátot, majd a reakcióelegyet -7 és 0 ’C közötti hőmérsékleten tíz percig keverjük. 50,7 g glicin-metilészter- hidrogén-kloridot adunk hozzá -7 és -4 ’C közötti hőmérsékleten, és a keverést -8 és -4 ’C közötti hőmérsékleten hat percig folytatjuk. Ezután -8 és -3 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 40,8 g trietil-amint, és a reakcióelegyet állni hagyjuk úgy, hogy hőmérséklete két óra alatt szobahőmérsékletre emelkedjék, majd kiszűrjük a trietil-amin-hidrogénkloridot, és csökkentett nyomáson kidesztilláljuk a DMF-t. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk (1200 g szilikagél; eluens: kloroform és 1-3 %-nyi metanol elegye); így olajos anyagként
70,5 g N-[(2- oxo-l-pirrolidinil)-acetil]-glicin-metilésztert kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 120 ml metanolban, hozzáadunk 150 ml metanolban oldott
21,7 g kálium-hidroxidot, és az elegyet szobahőmérsékleten öt órán át reagáltatjuk, majd hozzáadunk 40 g eeetsavat Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, és a maradékot szilikagéles oszlopon kromatografálva tisztítjuk (1 kg szilikagél; eluens: kloroform, 5-»20 térfogat%-nyi metanol és 1 térfogat% hangyasav elegye), és tetrahidrofuránból kristályosítjuk; így 57,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 153 és 155 ’C közötti.
6-9. példák
A 2. táblázatban szereplő vegyületeket az 5. példában leírt módon állítjuk elő.
2. táblázat
Példa Szerkezet Olvadáspont száma ςΗ3
CH2-C-N-CH2-C-N-CH-C-N-C N II Η II Η //H o o o (L)
237-241 ’C
HU 199829 Β
Példa Szerkezet Olvadáspont száma
N o CH2-C-N-CH2-C- N
II Η I
-C-NT^N Η O
167-170’C (L)
CH2-C-N-CH2-C- N \-C-N-^N || Η II <_/ H OOO
273-275 ’C
IjT O CH3 r—χ
CH2-C-N-CH-C-N-CH2-C-N< 'n li Η \\ Η 11H OOO
271-273’C (L)
1. teszt példa.
Az emlékezetjavító hatás vizsgálata.
Amnézia modellként a Susan J. Sara által a Psychopharmacology, 68 (1980), 235-241. oldalain leírt módszert alkalmazzuk. 30
Az alkalmazott, „kétfülkés tartózkodási kamra” elnevezésű vizsgálókészüléknek van nagyméretű megvilágított, s azzal közlekedő kisméretű sötét fülkéje; a kis fülke fémrácsos padlózatán át adhatunk lábakra áramütést. 35
Vizsgálandó állatként 170-220 g testtömegű, Wistar fajtájú hím patkányokat alkalmazunk.
Amikor az állatokat beeresztjük a nagy fülkébe, hajlamosak azonnal átmenni a kis fülkébe. Ekkor az átjáró ajtót zárjuk, és a fémrácsra villamos áramot 40 bocsátunk (3 mA, 5 s). Amikor ugyanazt az állatot 3 vagy több órával később engedjük a nagy fülkébe, az nem azonnal megy át a kis fülkébe, hanem jóval később, vagyis meghosszabbodik a nagy fülkéből a kis fülkébe való átjárást megelőző lappangási időtar- 45 tam. Ezt a reakciót nevezzük „passzív tartózkodási reakció”-nak.
Miután a fémrácsra adott árammal előidéztük az áramütést, az állat mindkét fülére helyezünk elektródákat, s az elektródákra bocsátott áram révén (60 50 mA, 200 Hz, 0,8 s) adunk áramütést, majd 3 óra múlva, vagy később, ismét ellenőrizzük a passzív tartózkodási reakciót; a lappangási idő csökkenését tapasztaljuk. A lappangási idő csökkenése azért lép fel, mert az erős áramütés után az állat már nem 55 emlékszik az előző villamos ingerre. A lappangási idő megrövidülésének mértékét tekintjük az emlékezetvesztés mutatójának.
Miután az erős áramütést előidéztük, az egyes kísérleti állatoknak beadunk orálisan egy-egy vizsgá- 60 landó hatóanyagot, illetve az ellenőrzésképpen alkalmazott ismert nootropikus szerek egyikét az emlékezet megjavítása céljából, és újabb 3 óra, vagy ennél több idő eltelte után ismét ellenőrizzük a passzív tartózkodási reakciót. Megvizsgáljuk, hogy az áramütés 65 folytán megrövidült lappangási idő az egyes szerek hatására milyen mértékben hosszabbodott, és az így kapott mutatót tekintjük az emlékezetjavítő hatás mutatójának.
A %-ban kifejezett javulási mutatót hatóanyagonként az alábbi egyenlettel számítjuk ki:
Javulás [%] = (T-I)/(C-I) x 100, ahol C - a kis fülkébe való belépést megelőző lappangási idő az ellenőrző csoport állatainál;
I - a kis fülkébe való belépést megelőző lappangási idő az emlékezetvesztést szenvedő állatok csoportjánál; és
T - a kis fülkébe való belépést megelőző lappangási idő a kezelt állatok csoportjánál.
Az eredményeket a 3. táblázat mutatja.
3. táblázat
| Vegyület (Példa száma) | Javulás (%) | Adag (mg/kg P.O.) |
| 24 | 10 | |
| 1 | 21 | 30 |
| 39 | 100 | |
| 29 | 1 | |
| 7 | 26 | 3 |
| 28 | 10 | |
| 54 | 10 | |
| 9 | 59 | 30 |
| 52 | 100 | |
| Piracetam | 22 | 250 |
| 14 | 500 | |
| 0 | 30 | |
| Aniracetam | 0 | 60 |
| 21 | 100 |
HU 199829 Β
2. teszt példa
A nátrium-nitrit gerjesztette magatartási zavar kezelésénél elérhető hatékonyság vizsgálata az ún. „feszített kötél” módszerrel.
A vizsgálatot Gary E. Gibson módszerével végezzük [lásd Pharmacology, Biochemistry & Behaviour, 18 (1983), 909-916]. Kísérleti állatként 20-25 g testtömegű, ddy fajtájú hím egereket alkalmazunk, egy csoportban 6-6 állatot vizsgálunk. Először az ellenőrző csoport - nem kezelendő - állatait vetjük alá a „feszített kötél” tesztnek a következőképpen. A mintegy 2 mm átmérőjű és 60 cm hosszú kötelet a pályán kb. 40 cm magasságban elrendezett pólusok között feszítjük ki. Az állatot mellső végtagjaival a kötél közepéhez erősítjük, és megmérjük azt az időtartamot, amely alatt az állat az egyik, illetve másik pólushoz ér. Az időtartamot egy percen belülre korlátozzuk. Az állat haladás közbeni magatartását figyeljük, és az idézett cikkben definiált mutató szerint minősítjük.
Ezután intraperitoneálisan beadunk testtömegre számított 150 mg/kg nátrium-nitritet a kísérleti állatoknak, és 30 perc múlva alávetjük azokat a feszített kötél tesztnek. Ismeretes, hogy nátrium-nitrit beadásával az állatban előidézünk anémiás hipoxiát (a szövetek oxigénszegénysége a vér csökkent oxigéntelítettsége miatt), és az acetil-kolin szintetizáló- képesség csökkenését, miáltal a feszített kötél tesztben kepott mutató értéke csökken. Az egyes (I) általános képletú hatóanyagmintákkal (illetve az ismert nootropikus ellenőrző szerrel) kezelendő állatoknak a készítményt orálisan adjuk be a nátrium-nitrit beadásától eltelt harminc perc után, hogy javítsuk a csökkent acetil-kolin szintetizáló-képességet, és lehetőleg a megzavart agyműködést is. További harminc perc után ismét alávetjük az állatokat a feszített kötél tesztnek. A vizsgált hatóanyagok mindegyikének beadása után megfigyelhető volt a mutató növekedése.
A %-os javulást a következő egyenlettel számítjuk:
Javulás [%] = (T-I)/(C-I) x 100, ahol
C - az ellenőrző csoportnál kapott mutatók átlaga;
I - a nátrium-nitrittől szenvedő, nem kezelt állatoknál kapott mutatók csoportonkénti átlaga; és
T - a kezelt állatoknál kapott mutatók csoportonkénti átlaga.
Az eredményeket a 4. táblázat mutatja.
Látható, hogy a találmány szerinti, (I) általános képletú vegyületek jól használhatók a megzavart agy-
| működést javító hatóanyagként. 4. táblázat | ||
| Vegyület (Példa száma) | Javulás (%) | Adag (mg/kg P.O.) |
| 46 | 10 | |
| 1 | 38 | 30 |
| 20 | 100 | |
| 56 | 3 | |
| 2 | 45 | 10 |
| 14 | 30 | |
| 34 | 10 | |
| 5 | 55 | 30 |
| Vegyület (Példa száma) | Javulás (%) | Adag (mg/kg P.O.) |
| 27 | 100 | |
| 56 | 10 | |
| 6 | 36 | 30 |
| 0 | 100 | |
| 32 | 10 | |
| 8 | 61 | 30 |
| 55 | 100 | |
| 21 | 10 | |
| 9 | 7 | 30 |
| 22 | 100 | |
| 15 | 30 | |
| Piracetam | 30 | 100 |
| 39 | 300 | |
| 51 | 30 | |
| niracetam | 8 | 100 |
| 0 | 300 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (2)
1. Eljárás gyógyászatilag hatásos új, 4-amino-piridinszármazékok, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek (I) általános képletében
A és B jelentése egymástól függetlenül (11), (12), (13) vagy (14) képletú csoport; és n jelentése 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy
a) azon (I) általános képletú vegyületek előállításánál, amelyekben n jelentése 0, (2-oxo-1-pirrolidinil)ecetsavat aminezünk egy (II) általános képletú aminvegyülettel, amelyben A jelentése a tárgyi körben megadott, peptidkondenzációs reagens jelenlétében, vagy (2-oxo-l-pirrolidinil)-ecetsavat annak valamely reakcióképes származékává konvertáljuk, és ezt a származékot reagáltatjuk egy (II) általános képletú aminvegyülettel; vagy
b) egy (ΙΠ) általános képletú karbonsavat, amelyben A jelentése a tárgyi körben megadott, aminezünk egy (IV) általános képletú aminvegyülettel, amelyben B és n jelentése a tárgyi körben megadott, peptidkondenzációs reagens jelenlétében, vagy egy (III) általános képletú karbonsavat, amelyben A jelentése a tárgyi körben megadott, annak valamely reakcióképes származékává konvertáljuk, és ezt a származékot reagáltatjuk egy (IV) általános képletú aminvegyülettel; majd kívánt esetben a kapott
4-amino-piridinszármazékot egy szervetlen savval, mint például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, vagy szerves savval, mint például metánszulfonsavval, p- toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval, ecetsavval, glikolsavval, glükonsavval, maleinsavval, fumársavval, oxálsavval, aszkorbinsavval, citromsavval, szalicilsavval, nikotinsavval vagy borkősavval reagáltatjuk.
2. Eljárás új gyógyászati készítmények előállítására, amelyekkel megjavítható a megzavart agyműködés
HU 199829 Β (pl. a demencia okozta amnézia, az agyi sérülés vagy agyvérzés utóhatásai), azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított, (I) általános képletú új 4-amino-piridinszármazékoknak, amelyeknél A, B és n jelentése az 1. igénypontban 5 megadott, legalább egyikét, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóikat egy vagy több, a gyógyszergyártásban szokásos hordozóval és/vagy egyéb adalékkal gyógyászati preparátummá kikészítjük.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU884848A HU199829B (en) | 1987-09-17 | 1988-09-15 | Process for production of derivatives of 4-amin-piridin and its acid-additianal salts and medical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62233350A JPH0696575B2 (ja) | 1987-09-17 | 1987-09-17 | ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩 |
| HU884848A HU199829B (en) | 1987-09-17 | 1988-09-15 | Process for production of derivatives of 4-amin-piridin and its acid-additianal salts and medical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47928A HUT47928A (en) | 1989-04-28 |
| HU199829B true HU199829B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=16953769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884848A HU199829B (en) | 1987-09-17 | 1988-09-15 | Process for production of derivatives of 4-amin-piridin and its acid-additianal salts and medical compositions containing them |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4880819A (hu) |
| EP (1) | EP0308337B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0696575B2 (hu) |
| KR (1) | KR970011296B1 (hu) |
| AT (1) | ATE77389T1 (hu) |
| CA (1) | CA1320310C (hu) |
| DE (1) | DE3872127T2 (hu) |
| HU (1) | HU199829B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3181580B2 (ja) * | 1989-03-02 | 2001-07-03 | ローベルト ボッシュ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 偏心研削装置 |
| IT1231477B (it) * | 1989-07-12 | 1991-12-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| CA2029497C (en) * | 1989-11-08 | 2002-06-04 | Kunihiro Ninomiya (Deceased) | 4-acylaminopyridine derivative |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| WO1997028128A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| IL128428A0 (en) * | 1996-08-14 | 2000-01-31 | Zeneca Ltd | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| EP0966460A1 (en) | 1997-02-13 | 1999-12-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| AU5999798A (en) | 1997-02-13 | 1998-09-08 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| AUPP818099A0 (en) * | 1999-01-14 | 1999-02-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New n-containing heterocyclic compounds |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| JP2006206529A (ja) * | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Shionogi & Co Ltd | Ｎ−（４−ピリジル）エチレンジアミン誘導体 |
| TWI592156B (zh) * | 2011-10-04 | 2017-07-21 | 艾可達醫療公司 | 使用胺基吡啶以治療與中風有關之感覺動作損傷之方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE864269A (fr) * | 1977-03-03 | 1978-06-16 | Parke Davis & Co | Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire |
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| EP0115472A3 (de) * | 1983-01-27 | 1985-10-02 | Ciba-Geigy Ag | Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB8332704D0 (en) * | 1983-12-07 | 1984-01-11 | Pfizer Ltd | Growth promotants for animals |
| FR2585709B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1987-10-02 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure lactonique ou cycloamidique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1987
- 1987-09-17 JP JP62233350A patent/JPH0696575B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-09 US US07/242,333 patent/US4880819A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-15 HU HU884848A patent/HU199829B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-15 AT AT88402333T patent/ATE77389T1/de active
- 1988-09-15 EP EP88402333A patent/EP0308337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-15 DE DE8888402333T patent/DE3872127T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-15 CA CA000577535A patent/CA1320310C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-16 KR KR1019880012055A patent/KR970011296B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0308337A3 (en) | 1990-08-01 |
| DE3872127D1 (de) | 1992-07-23 |
| EP0308337A2 (en) | 1989-03-22 |
| JPS6475484A (en) | 1989-03-22 |
| ATE77389T1 (de) | 1992-07-15 |
| KR970011296B1 (ko) | 1997-07-09 |
| CA1320310C (en) | 1993-07-13 |
| US4880819A (en) | 1989-11-14 |
| HUT47928A (en) | 1989-04-28 |
| DE3872127T2 (de) | 1992-12-03 |
| EP0308337B1 (en) | 1992-06-17 |
| JPH0696575B2 (ja) | 1994-11-30 |
| KR890005088A (ko) | 1989-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69729803T2 (de) | Sulfonamide und ihre derivate, die die aktivität des endothelins modulieren | |
| DE69737980T2 (de) | Nitrosierte und nitrosylierte alpha-adrenorezeptoreantagonisten, zubereitungen und deren verwendungen | |
| JP5694320B2 (ja) | Ａｐａｆ−１阻害剤化合物 | |
| EP0688789B1 (de) | Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE60036123T2 (de) | Mimetika mit umgekehrter Drehung und darauf sich beziehende Methoden | |
| DE69637328T2 (de) | Zelladhäsionsinhibitoren | |
| DE60315615T2 (de) | Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen | |
| HU199829B (en) | Process for production of derivatives of 4-amin-piridin and its acid-additianal salts and medical compositions containing them | |
| EP1283827A2 (en) | Caspase inhibitors and uses thereof | |
| EP0608759B1 (de) | Piperazinderivate | |
| JPH05345722A (ja) | アミノアルコールのｎ−アシル誘導体を含む薬剤組成物 | |
| EP0646596B1 (de) | Nukleinsäure-bindende Oligomere mit C-Verzweigung für Therapie und Diagnostik | |
| DE60025639T2 (de) | Substituierte diazepane | |
| EP1117642B1 (de) | Substituierte 1,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)-propanolderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung | |
| EP0550008A2 (en) | Use of N-acyl derivatives of aminoalcohols with polycarboxylic acids for the manufacture of a medicament for the treatment of pathologies relating to mast cells | |
| JP6890865B1 (ja) | 狂犬病治療のための環状アミド化合物およびその方法 | |
| KR890002085B1 (ko) | 디히드로오로트산 유도체의 제조방법 | |
| DE69826881T2 (de) | Neue indolcarboxamide, pharmazeutische zusammensetzungen und methoden zur hemmung von calpain | |
| DE2747369A1 (de) | N-substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DD228547A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen amid-verbindungen | |
| DE10061542A1 (de) | Alkanoylamino-pyrimidine | |
| KR20040007714A (ko) | 신경 손상 치료에 유용한 비환식 피페라진 및 피페리딘유도체 | |
| JP2006523213A (ja) | 神経保護大環状化合物及びそれらの使用方法 | |
| HU199830B (en) | Process for producing 4-piperidine carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DE1805280C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cyclopeptiden, bestimmte Cyclopeptide und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |