HU199447B - Process for the oxoreduction of carbacycline intermediary products - Google Patents

Process for the oxoreduction of carbacycline intermediary products Download PDF

Info

Publication number
HU199447B
HU199447B HU875805A HU580587A HU199447B HU 199447 B HU199447 B HU 199447B HU 875805 A HU875805 A HU 875805A HU 580587 A HU580587 A HU 580587A HU 199447 B HU199447 B HU 199447B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
octane
formula
bicyclo
methyl
Prior art date
Application number
HU875805A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46901A (en
Inventor
Helmut Dahl
Gabriela Buettner
Dieter Peschel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT46901A publication Critical patent/HUT46901A/hu
Publication of HU199447B publication Critical patent/HU199447B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 15-keto-karbaciklin-közbenső termékek (PG-nomenklatúra) redukálására cérium-III-sók jelenlétében.
Az EPA 136 779 számú közzétett európai szabadalmi leírás szerint a későbbi 15-helyzetben oxocsoportot tartalmazó izokarbaciklineket nátrium-bórhidriddel és cérium-kloriddál 15-hidroxi-vegyületekké redukálnak. A leírás szerint a cérium-kloridot a C-C kettőskötés redukciójának visszaszorítására használják.
Gyógyászatilag hatékony karbaciklin-analógok, így az Iloprost, Cicaprost, illetve Eptaprost szintézise során a 15-oxo-csoportnak 15-alfa-hidroxi-csoporttá történő redukciója igen jelentős lépés. A technikailag könnyen kezelhető, illetve jól hozzáférhető reagensekkel, például nátrium-bór-hidriddel végzett redukció a nem kívánatos 15-béta-hídroxi-izomerekkel alkotott elegyhez vezet. A két izomert ezután kromatográfiával kell egymástól elválasztani. Ezután gazdasági szempontokból a lőbéta-izomereket ismét a kiindulási ketonná kell oxidálni, majd ismét redukálni, és ismét elválasztani a 15-izomereket, stb. Az elválasztásnál fellépő hátrányok (adszorpció, oldószer-mennyiség, stb.) annál nagyobbak, minél több lőbéta-hidroxi-izomert kell elválasztani.
Az eddig ismert eljárás során a nem-kívánatos lőbéta-hidroxi-izomer mennyisége igen magas, különösen abban az esetben, ha a redukciót az egyszerű hidrid-reagenssel végzik.
Ezenkívül az Iloprostot, mely a 16-metil- vegyületek 16α:16β=54:46 arányú diasztereomer elegye, ezekkel a módszerekkel csak úgy tudták előállítani, hogy a fenti visszaoxidálást egyszer vagy kétszer megismételték, és az összes, a redukció és kromatográfia után keletkezett 15a-hidroxi - terméket (mely egyben különböző diasztereomer-összet étel ben jelent meg) egyesítve ismét feldolgozták. Ily módon a kémiai reakció könnyen belátható módon igen jelentős veszteségekhez vezetett.
Az Iloprost-szintézis során a 15-oxo-csoportot (3a, A-reakcióvázlat) mikrobiológiai úton is redukálhatták. Azonban egy mikrobiológiai redukció végrehajtása, a termék feldolgozása és tisztítása, valamint elválasztása ugyancsak nem-kívánatos hátrányokkal járt.
A Cicaprost- és Eptaprost-közbenső termékek esetén — I általános képletű vegyületek — < a mikrobiológiai redukció nem is lehetséges.
Ugyancsak nem végezhető a mikrobiológiai redukció a 3b vegyület esetén. A 3b ve2 gyület az egyidejűleg bejelentett szintézissel a 3a-hidroxí-cisz-biciklo [3.3.0] oktán-7-on-26-karbonsav-metil-észter-származékon, főleg a 7,7-neopentil-ketálon keresztül lényegesen egy szerűbb módszerrel állítható elő, mint az eddigi 3a intermedier.
A THP-éter-intermedierből (a megfelelő szilil-éter helyett) kapott 3c keton a nátrium-bór-hidriddel végzett redukció során kevésbé jó kitermeléshez és kevésbé megfelelő 16-diasztereomer-arányhoz vezet. Ezenkívül a 15-izomerek csak a védőcsoportok lehasítása után választhatók el, ami megnehezítheti a Ιδβ-alkotórész visszaoxidáció során történő hasznosítását. A 3c vegyületen keresztül vezető reakcióút ezért kevésbé előnyös, mint a 3b vegyületen keresztül végzett átalakítás.
A találmány célkitűzése tehát az volt, hogy a karbaciklin-analógok szintézise során a 15-oxo-csoport kémiai redukciójának 15a-hidroxi-termék kitermelését és az Iloprost-szintézisnél a 16-diasztereomer-ósszetételt javítsuk.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű o-hidroxi-biciklo [3.3.0] oktán-származékok előállítására, ahol A kétértékű, -O-X-O- képletű csoport, ahol
X egyenes vagy elágazó láncú, 1—7 szénatomos alkiléncsoport,
R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R” hidrogénatom vagy fenilcsoport, vagy -SiR,R2R3 általános képletű csoport, ahol
R, 1—6 szénatomos alkilcsoport és
R2 és R3 azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
B transz-CH=C(Z)- általános képletű csoport, ahol
Z hidrogénatom vagy brómatom, és a transz-konfiguráció a szénláncra vonatkozik, és
D 3—7 szénatomos alkilcsoport vagy 4— szénatomos alkinilcsoport.
A találmány szerinti eljárás során valamely (II) általános képletű keto-bicíklo [3.3.0] oktán-származékot cérium-III-sók jelenlétében redukálunk.
A találmány szerinti megoldás során két hatás igen jelentős, melyek külön-külön, különösen egymással kombinálva előnyösek:;
a) A nátrium-bór-hidrides redukciónak cérium-lll-klorid jelenlétében történő végzése a 15a-hidroxi-termék jelentős kitermelés-növekedéséhez vezet:
-2HU 199447 Β
Kitermelés- PélReakcio Redukálószer 15a-OH : 15B-OH növekedés da a —> 2a HaBHj.
NaBH^ / CeCl3
1b —»2b
NaBH^ / CeCl3 c —> 2c NaBH^ / CeCl3 : 60 1b %
: 46 ia : 54 2b #
: 44 2a : 44 4.
A kitermelés-növekedés tehát több mint 100%-os, ha figyelembe vesszük a védőcsoport hatását is.
Az le vegyület előállítását az la képletű vegyületnek az Al. példában leírt karbaldehidből történő előállításához hasonlóan végezzük.
A keletkezett 2c általános képletű vegyület felhasználás ugyanolyan eljárással történik, mint azt a 2a és 2b képletű vegyületek 25 esetén leírtuk. A védőcsoportok lehasítása az A3. példában leírtakhoz hasonlóan történik.
b) Védőcsoportok befolyása A jelen esetben az eddig alkalmazott 11-észternek 11-szilil-éterrel történő helyettesi30 téséről van szó.
Reakció Redukálószer 15a-0H s 15B-0H 1őa-CHj : 16b-ch3 Kitermelés- növekedés Példa
3a —>4a NaBH^ / CeCl^ 55 : 45 60 : 40 \ 60 56
3b —> 4b HaBH4 / CeCl3 89 : 11 54 s 46 J 3a
NaBH^ 74 : 26 59 : 41 3b
3c '—> 4c NaEH^ / CeCl^ 67 : 33 57 s 43
A találmány szerinti redukció során a 3b vegyületből a 4b vegyület magas kitermeléssel keletkezik, mely jelentkezik a 16-metil-diasztereomer-eloszlásban is; ezáltal a 15β-OH alkotórészvisszaoxidálása kiiktatható, a kromatográfia könnyebb lesz, és az Iloprost szintézise során egy könnyen hozzáférhető kiindulási anyag alkalmazható.
(-}-) -3a-hidroxi-7,7- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -cisz-biciklo [3.30] oktán-26-karbonsav -metil-észtert, melyet a 36 38 75 8 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat, valamint H. Wetter és K. Oertle, Tetrahedron Letters, 26, 5515 (1985), illetve S. Hanessian és P. Lavallee, Can J. Chem., 53, 2975 (1975) szerint állítjuk elő, szilil-éterré alakítunk, és a karbonsav-metil-észter-csoportot a K. Móri és M. Tsuji, Tetrahedron, 42, 435 (1986) szerint leírt körülmények között, azonban —40°C hőmérsékleten redukáljuk. A további 55 reakciót az Al. és A2. példákban leírtak szerint végezzük. Szilil-kloridként hexil-dimetil-klór-szilánt és terc-butil-difenil-klór-szilánt alkalmazunk.
A 4d keletkezett vegyületekről a védőcsoportokat úgy hasítjuk le, ahogy azt az A3. pél60 dában leírjuk. A 4e vegyületben a védőcsoportok lehasítása általában egymás után történik. A szilil-étert például tetrabutil-ammónium-fluoriddal tetrahidrofuránban hasítjuk le, és a ketált az A3. példában leírt körül65 mények között. Az eljárási lépések felcserél3 hetők. Minden esetben az 5 vegyület keletkezik.
A cérium-III-klorid adagolása I5-oxo -prosztaglandin-közbenső termékek redukciója során ismert [lásd: J.-L. Luche, J. Amer. Chem. Soc., 100, 2226 (1978) és J. C. S. Chem. Comm., 1978, 601], Azt azonban arra használják, hogy nem-kívánatos 1,4-addíciók felE 4 u k t léptét megelőzzék; azaz, a Cl3-C,4-kettőskötés redukcióját. A Ιδα/β-arány javulása az ilyen termékekben eddig nem volt ismeretes; azzal épp ellentétben, az ilyen szintézis-tech5 nika alkalmazása esetén a 15a-hidroxi-termékek kitermelésében sem változás, sem romlás nem volt észlelhető, mint azt a következő két példában megállapíthatjuk.
Redukálószer 15cc/l 5B-0H
(III) NaBH^ 50 : 50
(ΙΪΙ) KaBH4/CeCl3 45 : 55
(IV) NaBH^ 50 : 50
(IV) NaBH4/CeCl3 50 : 50
Ezért mindenképpen meglepő, hogy a cérium-III-klorid a (II) általános képletű vegyültek redukciója során a I5a-hidroxi-vegyület részarányát jelentősen növeli.
Előnyösek az olyan kiindulási anyagok, melyek könnyen hozzáférhető karbaciklin-intermedierekből kereskedelmi forgalomban levő és megfelelően stabil védőcsoportok alkalmazásával állíthatók elő. Természetesen a találmány szerinti reakció alkalmazási köre nem korlátozódik az ilyen vegyűletek előállítására.
A nátrium-bór-hidridet és cérium-III-kloridot azért részesítjük előnyben, mert azok könnyen és nagy mennyiségben hozzáférhetők. Végezhető azonban a redukció más bór-hidridekkel és más cérium-III-sókkal is, amennyiben azok a reakciókörülmények között nem bomlékonyak.
A nátrium-bór-hidridet legalább sztöchiometrikus arányban kell alkalmazni. Ezzel szemben a cérium-III-sók katalitikus mennyiségben lehetnek jelen. Előnyös a cérium-III-klorid, mely vízmentes lehet, vagy hidrát vagy oldat formájában egyaránt alkalmazható.
A megfelelő oldószerek azok, melyek a reakciópartnereket megfelelően oldják, és az adott hőmérséklet-tartományban nem reagálnak azokkal. Előnyös a metanol, alkalmazhatjuk azonban ezenkívül az etanolt, tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot vagy más, hasonló oldószereket, vagy azok elegyeit, adott esetben víz hozzáadása mellett.
Az alacsony hőmrsékletek(—lOO-tól 0°C-ig) elősegítik a 15p-hidroxi-izomerek képződését. A reakció ideje a reakciókörülményektől függően néhány perc és néhány óra között 4 van. Az la és 3a vegyűletek előállítása, va3q lamint a 2a, 4a és 5 vegyűletek karbaciklin-analógokká történő reagáltatása ismert (la, 2a; 119.949 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés; 3a, 4a, 5; 11.591 számú európai szabadalmi leírás).
A 3b vegyületet az ismert eljárásokhoz hasonlóan (B-reakcióvázlat) az (1S,2S,3R, 5R) -3-tercier-butil-dimetil-szililoxi-7,7- (2,2-dimetil-trimetiIén-dioxi)-2-hidroxi-metil-bicíklo[3.3.0]oktán-ból (6) állítjuk elő (Al. és
A2. példa). A 4b redukciós termékben savval történő kezeléssel a védócsoportok lehasíthatók, és így a már ismert 5 vegyület keletkezik.
A reakció végbemegy a C-reakcióvázlaton
45 szemléltetett 8 és 9 képletű vegyületeken keresztül is, melyek lánca természetes konfigurációjú (7. példa).
A 8 kiindulási anyag előállítását az A4. példában leírtak szerint végezhetjük.
A 9 redukciós terméket úgy alkalmazzuk a 11 szubsztituálatlan karbaciklin szintézisében, hogy a védőcsoportokat az A5. példában leírtak szerint lehasítjuk, és így 10 vegyületet kapunk. A karbaciklin előállításátt a 10 vegyü55 létből Kojima és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 33, 2588 (1985)] szerint végezzük.
Amennyiben X egyenes láncú vagy elágazó, 1—7 szénatomos alkiléncsoport, az például a következő csoportokat jelentheti:
gg -(CHj)n-, ahol n értéke 1—7 (metilén-, etilén-, tri-, tetra-, penta-, hexa- és heptametilén-csoport), -C(CH3)2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2 -C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-, CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2 - ch2-, -CH(C2H5)-, -C(C2H5)2-, -CH(C2H5)-ch2-, 65 -C(C2H5)2-CH2-, -CH2-CH(C2Hs)-, -ch2-4HU 199447 Β
-C(C2H5)2-, -CH2-CH(C2H5)-CH2-, -ch2-C(C2H5)-, stb.
Az R jelentésében szereplő R2 és R3 1— 4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoport lehet, az Rí 1— 6 szénatomos alkilcsoport fenti csoportok valamelyike vagy η-pentil-, izopentil-, szek-pentil-, neopentil-, η-hexil-, izohexil- vagy heptilcsoport lehet.
A D 4—9 szénatomos alkinilcsoport előnyösen valamely (g), (h), (i), (j) vagy (k) képletű csoport lehet.
Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük:
Al. példa (1 S,2R,3R,5R)-7,7-(2,2-Dimetil-trimetilén-dioxi)-3-tercier-butil-dimetil-szililoxi-biclklo [3.3.0] oktán-2-karbaldehid
1,38 g oxalil-kloridot 20 ml diklór-metánban oldunk, —60°C-ra hűtjük, és 1,87 g dimetil-szulfoxid 6 ml diklór-metános oldatát adjuk hozzá. 10 perc elteltével az elegyhez 2,886 g (-)-(IS,2S.3R.5R)-7,7-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-3-tercier-butil-dimetil-szi ljloxi-2-hidroxi-metil-biciklo [3.3.0] oktán 13 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és az elegyet 30 percen át keverjük, Ezután 2,42 g trietil-amin 5 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 2 ófa elteltével az elegyet 0°C hőmérsékletre melegítjük, 260 ml jeges vizet öntünk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal, híg citromsav-oldattal és ismét nátrium-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva körülbelül 3,0 g cím szerinti terméket kapunk nyers termékként, melyet minden további tisztítás nélkül feldolgozunk.
A2· példa (lS,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-Dimetil-trimetilén-dioxi)-3-tercier-butil-dimetil-szi!iloxi-2 - [ (4 R, S ) (1E) -4 -meti I-3-oxo-okt-1 -én - 6 -Inil] biciklo [3.3.0] oktán
0,447 g nátrium-hidridet (55%-os) 39 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd jégfűrdőn lehűtjük, és 2,58 g racém 3-metil-2-oxo-hept-5-in-il-foszfonsav - tíhnetil - észter 20 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd 3,0 g, Al. példa szerint előállított terméket adunk hozzá 39 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet 3 órán át a jégfűrdő hőmérsékletén, és 45 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd ecetsavval semlegesítjük, vákuumban bepároljuk, diklór-metánban felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, eluensként hexán-etil-acetát elegyet alkalmazva kromatografáljuk. Ily módon 3,68 g terméket kapunk, melynek forgatóképessége:
[α]ο=+1,0°, [a]365=+26,6° (CHCI3, c= = 1).
A termék a további reakcióra alkalmas.
A3. péjda (1 S,2S,3R,5R)-3-Hidroxi-2-[(3S,4R,S) ( E)-3-hidroxi-2-metil-okt-l-én-6-in-il] -biciklo [3.3.01 oktán-7-on
A 3A. példában előállított apoláros termék 2,278 g-ját 9 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 32,5 ml ecetsavat és 15,5 ml vizet adunk hozzá, és 4 órán át 45°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután vákuumban az oldószert ledesztilláljuk, a desztilláció végén toluolt adagolva, majd a maradékot diklór-metánban felvesszük, vízzel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán-etil-acetát elegyet alkalmazva. Ily módon 1,26 g cím szerinti vegyületet kapunk, mely kromatográfiásan és spektroszkópiai vizsgálat alapján azonos az előzőekben leírt szintézissel kapott vegyülettel, mely az Iloprost előállításához szükséges arányban tartalmazza a 16-diasztereomereket, és melynek eTnantiomer egységessége (nagynyomású folyadék-kromatográfiával és MTPA-észterképzéssel történt meghatározás szerint) 99%-nál magasabb.
A4. példa (1 S,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-Dimetil-trimetílén-dioxi)-3-tercier-butil-dimetil-szililoxi-2 - [(1 E)-3-oxo-okt-l-enil] -biciklo [3.3.0] oktán
113 mg nátrium-hidridet (55%-os) 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 20°C hőmérsékleten 630 mg 2-oxo-heptil-foszfonsav -dimetil-észter 4,5 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 1,0 g Al. példa szerint előállított karbaldehid 9 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. 5 óra elteltével az elegyet ecetsavval semlegesítjük, vákuumban bepároljuk, diklór-metánban felvesszük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán-tercier-butil-metil-éter elegyet alkalmazva. Ily módon 1,19 g terméket kapunk. [a]D=+2,3o (c=l, kloroform).
A5. példa (1 S,2S,3R,5R)-3-Hidroxi-2-[(3S)(E)-3 -hidroxi-okt-l-enil] -biciklo [3.3.0] oktán-7-on
0,54 g 7. példa szerint előállított apoláros terméket 9 ml etanolban oldunk, 6 ml vizet és 0,06 ml tömény sósavat adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután nátrium-hidrogén - karbonáttal semlegesítjük, vákuumban ledesztilláljuk, etil5
-acetátban felvesszük, az oldatot nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, hexán-etil-acetát elegyet alkalmazva. Ily módon 0,27 g cím szerinti terméket nyerünk.
[<z]d=—11,2° (¢=1, metanol).
Kojima és munkatársai (lásd az előzőeket) —11,5° (metanol, c=l) forgatóképességet adnak meg.
23,62 g polárosabb 3’R-vegyülettel együtt (15α:15β=56:44). ([o]d —84,3° (c=l,
CHCl3), E274 23300 (CH3OH).
b) Összehasonlító kísérlet
A fenti a) pontban leírt reakciót végezzük, azonban cérium-III-klorid adagolása nélkül, emelt nátrium-bór-hidrid mennyiséggel. Ily módon az izomereket 15α:15β=46:54 arányban nyerjük.
1. példa (1 S,2S,3R,5R)-2-[( 1Z) (3S,4S)-2-Bróm-3-hidroxi-4-metil-non-l-én-6-inil] -7,7-etilén-dioxi-3-benzoiloxi-biciklo [3.3.0] -oktán
a) Találmány szerinti módszer
107,53 g (1 S,2S,3R,5R)-2-[ (IZ) - (4S)-2-bróm-4-metil-3-oxo-non-l -en-6-inil] -7,7-etilén-dioxi-3-benzoiloxi-biciklo [3.3.0] oktánt 2 1 metanolban oldunk, az elegyet —40°C hőmérsékletre hűtjük, 11,68 g cérium-III-klorid-heptahidrátot adunk hozzá, 15 percen át keverjük, majd 12,37 g nátrium-bór-hidridet adagolunk hozzá részletekben, 30 percen át keverjük, majd feleslegben levő mennyiségű acetont csepegtetünk hozzá, további 30 percen át keverjük, ecetsavval semlegesítjük, felmelegítjűk és vákuumban desztilláljuk. A maradékot diklór-metánban és vízben oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepárojuk és szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán -etil-acetát elegyet alkalmazva.
Ily módon 55,2 g cím szerinti vegyületet kapunk apoláros izomerként, ([<x]d —4,1° (c=l, CHClj), E228 13500 (CH3OH)), 47,0 g poláros 3’R-izomer mellett (15α: 15β=54:46). ([a]D -57,6° (c=l, CHC13), E228 12000 (CH3OH)).
b) Összehasonlító kísérlet
A fenti a) pontban leírt reakciót végezzük el, cérium-IÍI-klorid alkalmazása nélkül. A reakció teljes lejátszódásához a nátrium-bőr-hidrid mennyiséget jelentősen növelni kell. Ily módon az izomereket 40:60 arányban nyerjük.
2. példa (lS,2S,3R,5R)-2-[(Z)(3S,4S)-2-Bróm-3hidroxi-4-metil-non-l -en-6-iniI] -7,7-(2,2-dimetiI-trimetilén-dioxi)-3-(4-fenil-ben zoiloxi)-biciklo [3.3.0] oktán
a) Találmány szerinti eljárás
56,5 g (lS,2S,3R,5R)-2-[(Z)(3S,4S) - 2-bróm-4-metil-3-oxo-non-l-en-6-inil] -7,7-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -3- (4-feniI-benzoiI oxi)-biciklo[3.3.0] oktánt az 1. példában leírt körülmények között 5,28 g nátrium-bór-hidriddel reagáltatunk 4,96 g cérium-III-klorid -heptahidrát jelenlétében, és ily módon 30,6 g apoláros 3’S-vegyüIetet nyerünk ([a]o -39,7° (c=l, CHClj), E278 24600 (CH3OH)) 6
3. példa (1 S,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-Dimetll-trimetiléndioxi)-3-tercier-butil-dimetil-szil iloxi - 2 - [(3S,4RS)( 1E)-4-metil-3-hidroxi-okt-l -en-6-inil] -biciklo [3.3.0] oktán
a) Találmány szerinti eljárás
3,50 g A2. példában előállított ketont 100 ml metanolban oldunk, és —75°C-ra hütjük. Az elegyhez 2,76 g cérium-III-klorid-heptahidrátot adunk, 1 órán át keverjük, majd 0,51 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és további 45 percen át —77°C hőmérsékleten keverjük. Aceton hozzáadása után az elegyet lassan felmelegítjük, ecetsavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk.' A maradékot diklór-metánban oldjuk, vízzel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán-tercier-butil-me til-éter elegyet alkalmazva, és így 2,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk, mely az apoláros izomer.
[α]ο=+8,8°.
[«] 365=+24,2° (c=l, CHC13), és 0,25 g polárosabb, 3’R-izomer mellett.
A nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a cím szerinti vegyület a metil-izomereket α:β=54:46 arányban tartalmazza.
b) Összehasonlító kísérlet
A fenti a) reakciót végezzük el, azonban cérium-III-klorid alkalmazása nélkül, megnövelt nátrium-bór-hidrid mennyiséggel. Ily módon az izomereket 3’S:3’R=74:26 arányban nyerjük.
A 3’S-részben a metilizomerek aránya α:β=59:41.
4. példa (1 S,2S,3R,5R)-2- [(1Z) (3S,4S)-2-Bróm-3-hidroxi-4-metil-non-l-en-6-inil] -7,7-(2,2-d imetil-trimetil én-diox i) -3-(4 -tercíer-bu ti l-dimetil-szil iloxi )-biciklo [3.3.0] -oktán
106,0 g (!S,2S,3R,5R)-2-[(lZ) (3S)-2-bróm-4-metil-3-oxo-non-l-én-6-inil] -7,7-(2,2 -dimetil-trimetilén-dioxi)-3-(4-tercier-butiI-dimetil-szililoxi) -biciklo [3.3.0] oktánt a 3. példa szerint redukálunk. A nyers termékben a 15a és 15β izomerek aránya nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint 88,9:11,1 Az elegynek kromatográfiával történő elválasztása után 92,2 g apolárosabb 15a-hidr-6HU 199447 Β oxi-izomert kapunk, melynek forgatóképessége:
[a]D=4-21° (c=l, kloroform), 8,0 g polárosabb 158-hidroxi-izomer mellett.
5. példa (1 S,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-DimetÍI-trimetiléndioxi)-3-(2,3-dimetil-but-2-il)-dimetil-szililoxi-2-[(3S,4RS) (1 E)-4-metil-3-hidroxi-okt-l-én-6-inil-biciklo [3.3.0] -oktán
4,5 g (2S,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -3- (2,3-dí met il-bu t-2-il) -dimetil-szililoxi-2- [(4RS) (1E) -4-metil-3-oxo-okt-1 -en-6-inil] -biciklo [3.3.0] oktánt a 3A. példa sze rint redukálunk. Ily módon 3,16 g apoláros 15a-hidroxi-izomert kapunk, melynek forgatóképessége:
[o]d=-[-3,0o (c=1, kloroform), 0,65 g poláros 158-hidroxi-izomer és 0,57 g vegyes frakció mellett.
A védőcsoportok lehasítása után végzett nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a metil-izomerek α:β=54:46 arányban vannak jelen.
6. példa (lS,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-Dimetil-trimetiléndioxi)-3-tercier-butil-difenil-szililoxi - 2 -[(3S,4RS)(1 E)-4-metil-3-hidroxi-okt-l-én-6-inil] -biciklo [3.3.0] oktán 3,0 g (IS,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-dimetil-trietilén-dioxi)-3-tercier-butil-difenil-szililoxi - 2 - [ (4RS) (lE)-4-metil-3-oxo-okt-l -én-6-inil] -biciklo[3.3.0]oktánt a 3A. példa szerint redukálunk. Ily módon 2,60 g apoláros 15a-hidroxi-izomert nyerünk, melynek optikai forgatáképessége:
[a]D=+21,l° (c=l, kloroform), 0,35 g poláros 153-hidroxi-izomér mellett, mely kis menynyíségű 15a-hidroxi-izomert is tartalmaz.
A védőcsoportok lehasítása után végzett nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a metilizomerek α:β=53:47 arányban vannak jelen.
7. példa (1 S,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-Dimetil-trimetilén-dioxi)-3-tercier-butil-dimetil-szililoxi - 2-[(lE)(3S)-3-hidroxi-okt-l-enilj -biciklo[3.3.0] oktán
10,0 g A4. példa szerint előállított ketont a 3a. példában leírtak szerint redukálunk. Ily módon 8,05 g apoláros 15a-hidroxi-vegyületet kapunk, melynek optikai forgatóképes5 sége:
[a]D=—3,5° (c=l, kloroform), 1,30 g poláros 158-hidroxi-izomer mellett.

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletű alfa-hidroxi-biciklo [3.3.0J oktán-származékok előállítására, ahol 1g A kétértékű -O-X-O- általános képletű csoport, ahol
X egyenes vagy elágazó láncú 1—7 szénatomos alkilénesoport,
R jelentése (a) általános képletű csoport, 20 ahol
R” hidrogénatom vagy fenilcsoport, vagy -SiR,R2R3 általános képletű csoport, ahol
Rj 1—6 szénatomos alkilcsoport
25 és
Ra és R3 jelentése azonos vagy eltero, es egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet, 3Q B transz-CH=C(Z)-csoport, ahol
Z jelentése hidrogén- vagy brómatom, és ahol transz-konfiguráció a szénláncra vonatkozik, és
D 3—7 szénatomos alkilcsoport vagy 4— ~ 9 szénatomos alkinilcsoport, (II) általános képletű keto-biciklo[3.3.0]oktán-származékok, ahol A, R, B és D a fentiekben megadott, redukciójával, azzal jellemezve, hogy a redukciót cérium-III-sók jelenlété4q ben végezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátrium-bór-hidridet alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cérium-III-sóként cérium45 -III-kloridot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű keto-biciklo [3.3.0] okςο tán-származékot alkalmasunk, melyben
R jelentése R3R2RtSi-csoport, ahol R,, R2 és
R3 az 1. igénypontban megadott.
HU875805A 1986-11-13 1987-11-12 Process for the oxoreduction of carbacycline intermediary products HU199447B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863638761 DE3638761A1 (de) 1986-11-13 1986-11-13 Verbesserte ketoreduktion von carbacyclinzwischenprodukten
PCT/DE1987/000519 WO1988003527A1 (en) 1986-11-13 1987-11-12 Improved keto-reduction of carbacycline intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46901A HUT46901A (en) 1988-12-28
HU199447B true HU199447B (en) 1990-02-28

Family

ID=6313861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875805A HU199447B (en) 1986-11-13 1987-11-12 Process for the oxoreduction of carbacycline intermediary products

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5200530A (hu)
EP (1) EP0268548B1 (hu)
JP (1) JP2596575B2 (hu)
AT (1) ATE66472T1 (hu)
AU (1) AU610101B2 (hu)
CA (1) CA1326238C (hu)
CS (1) CS271479B2 (hu)
DD (1) DD265623A5 (hu)
DE (2) DE3638761A1 (hu)
ES (1) ES2038205T3 (hu)
GR (1) GR3002974T3 (hu)
HU (1) HU199447B (hu)
IE (1) IE59349B1 (hu)
WO (1) WO1988003527A1 (hu)
ZA (1) ZA878504B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3638757A1 (de) * 1986-11-13 1988-05-26 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbacyclin-zwischenstufen
DE3835162A1 (de) * 1988-10-13 1990-04-19 Schering Ag (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung
FR2763777B1 (fr) 1997-05-22 1999-08-13 Sgs Thomson Microelectronics Circuit de commande d'une membrane vibrante
SI1631533T1 (sl) * 2003-04-22 2009-08-31 Bicon Ltd Nov postopek za stereoselektivno redukcijo beta - ketoestrov

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225288A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS60172941A (ja) * 1984-02-16 1985-09-06 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン類
EP0136779B1 (en) * 1983-07-26 1988-09-14 Sankyo Company Limited New carbacyclin derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
US4522949A (en) * 1983-10-20 1985-06-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful as cardiovascular agents
DE3405181A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
GR3002974T3 (en) 1993-01-25
CS798287A2 (en) 1989-09-12
ATE66472T1 (de) 1991-09-15
EP0268548B1 (de) 1991-08-21
CS271479B2 (en) 1990-10-12
EP0268548A3 (en) 1988-06-22
ES2038205T3 (es) 1993-07-16
IE873048L (en) 1988-05-13
JP2596575B2 (ja) 1997-04-02
HUT46901A (en) 1988-12-28
WO1988003527A1 (en) 1988-05-19
AU8236387A (en) 1988-06-01
ZA878504B (en) 1988-05-04
US5200530A (en) 1993-04-06
IE59349B1 (en) 1994-02-09
JPH01501390A (ja) 1989-05-18
DE3772332D1 (de) 1991-09-26
DE3638761A1 (de) 1988-05-26
CA1326238C (en) 1994-01-18
DD265623A5 (de) 1989-03-08
AU610101B2 (en) 1991-05-16
EP0268548A2 (de) 1988-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3342047B2 (ja) ビタミンｄ化合物、該化合物の製造方法およびその中間体
JP2807087B2 (ja) 新規ビタミンｄ類似体
US5561123A (en) Method of treating proliferative skin disorders with 19-nor-vitamin D compounds
US5260290A (en) Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives
AU2003228365B2 (en) Method of synthesizing 1 alpha-hydroxy-2-methylene-19-nor-homopregnacalciferol
FR2634200A1 (fr) Nouveaux composes derives de la vitamine d, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
IE64526B1 (en) 19-nor vitamin d compounds
FR2630740A1 (fr) Composes derives de vitamine d3, procede pour les preparer et leur utilisation
JP3568219B2 (ja) １９−ノルビタミンｄ化合物の調製
JP2699765B2 (ja) 含フッ素ビタミンｄ３類縁体およびこれらを有効成分とする医薬組成物
HU210032B (en) Process for the production of 24-homo-d-vitamin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
HU199447B (en) Process for the oxoreduction of carbacycline intermediary products
FI100598B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sivuketjuhomologiste n vitamiini-D-johdannaisten valmistamiseksi
JP2804606B2 (ja) 付加物―アルデヒドおよびビタミン―ｄ化合物の調製のためのその使用
EP0520879B1 (fr) Nouveaux stéroides 16-méthyl substitués dérivés de la pregna 1,4-diène 3,20-dione, leur préparation, leur application à la préparation de steroides 16-méthylène et nouveaux intermédiaires
CA2062520C (en) Synthesis of 1-alpha-hydroxy-secosterol compounds
EP0338796A2 (en) 2-Substituted-2-cyclopentenones
US4311644A (en) Method for preparing 10,10-difluoro prostacyclin intermediates and new compounds produced thereby
HU205124B (en) Process for producing (1s, 2s, 3r, 5r)-2/(3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken-/inil/-3-/-(trialkylsyliloxy)-7,7-(2,2-dimethyl trimethylene dioxy)-bicyclo/3.30/octane derivatives
JP3715673B2 (ja) ビタミンｄ合成中間体の製造方法
JPS6345249A (ja) 活性型ビタミンｄ３のフッ素誘導体
JP3105973B2 (ja) 活性型ビタミンｄ誘導体の製造法
HU202240B (en) Process for producing optically active carbacycline intermediates
US3915994A (en) Derivatives of 5-oxo-1{62 -cyclopentaneheptanoic acid, 5-ethylene acetals and method of preparation
JP2921943B2 (ja) ステロイド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628