CS271479B2 - Method of alpha-hydroxy-bicyclo/3,3,0/octane's derivatives production - Google Patents
Method of alpha-hydroxy-bicyclo/3,3,0/octane's derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271479B2 CS271479B2 CS877982A CS798287A CS271479B2 CS 271479 B2 CS271479 B2 CS 271479B2 CS 877982 A CS877982 A CS 877982A CS 798287 A CS798287 A CS 798287A CS 271479 B2 CS271479 B2 CS 271479B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- octane
- hydroxy
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical class CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- NZTVVUIIJPWANB-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-pentalen-1-one Chemical class C1CCC2C(=O)CCC21 NZTVVUIIJPWANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical group Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000000703 Cerium Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- -1 2,2-dimethyltrimethylenedioxy Chemical group 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 6
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- MAUUNYHAXGTMMQ-AMXXQSRZSA-N 4-[(2e)-2-[(3as,4s,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(3s,4s)-3-hydroxy-4-methylnona-1,6-diynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]ethoxy]butanoic acid Chemical compound C1\C(=C/COCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 MAUUNYHAXGTMMQ-AMXXQSRZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 2
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QAQKMSOVMMCNSE-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methylhept-5-yn-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)CC#CC QAQKMSOVMMCNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDVZRCVQYSNPT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-3a-ol Chemical class C1CCC2CCCC21O LDDVZRCVQYSNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKPFRIDJMMOODR-UHFFFAOYSA-N 2-Methyloctanal Chemical compound CCCCCCC(C)C=O ZKPFRIDJMMOODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical group C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical group C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical group C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical group C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000841267 Homo sapiens Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100029107 Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxane Chemical compound CCOCC.C1CCOCC1 CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká nového způsobu redukce 15-keto-karbacyklinových meziproduk tů (PG-nomenklatura) v přítomnosti solí čeřitých.
Při syntéze farmakologických účinných analogů karbacyklinu, t j. Iloprostu, Cicaprostu pop r. Eptaprostu, představuje redukce ketoskupiny v poloze 15 na 15«< -hydroxyskupinu veLmi důležitý stupen. Redukce technicky snadno dostupnými činidly, jako natriumborhydridem, vede ke směsi s nežádoucím 15G-hydroxyisomerem. Oba isomery se potom musí navzájem oddělit chromatografickou cestou. (Z ekonomických důvodů se musí 150-isomer znovu oxidovat na výchozí keton a opět redukovat a 15-isomery se musí znovu dělit atd.). Náklady potřebné к takovému dělení (adsorbens, rozpouštědlo) jsou o to vyšší, čím vyšší množství 150-hydroxyisome ru je nutno oddělit.
Podle dosavadních postupů je podíl nežádoucího 150-hydroxyisomeru vždy vysoký, pokud se jedná o redukci činidly na bázi jednoduchých hydridů.
Kromě toho se Iloprost, který představuje směs diastereomerů 16-methylderivátů v poměru :16G = 54:46, získával touto cestou dosud jen tehdy, jestliže se shora zmíněná opětovná oxidace provádí jednou až dvakrát a všechny 15 -hydroxyderiváty získané po redukci a chromatografii (které mají samy o sobě rozdílné složení diastereomerů) se společně dále zpracovávají. Chemická redukce vyžaduje, jak je možno bez obtíží zjistit, mimořádně vysoké náklady.
Při syntéze Iloprostu lze 15-ketoskupinu (viz vzorec 3a, schéma 1) redukovat také mikrobiologicky (na sloučeninu vzorce 4a). Celkové náklady na provádění mikrobiologické redukce, zpracování a čištění produktu až к oddělení nežádoucích doprovodných látek jsou však velmi vysoké.
V případě meziproduktů Cicaprostu a Eptaprostu (srovn. vzorec 1) není mikrobiologická redukce proveditelná.
Mikrobiologická redukce se nedá provádět ani v případě sloučenin vzorce 3b. Tyto sloučeniny lze vyrobit způsoby popsanými v čs. patentových spisech ............ přes deriváty methylesteru 3*-hydroxy-cis-bicyklo[]3,3,Ol-oktan-7-or-20-karboxylové kyseliny, zejména přes 7,7-neopentylketal, podstatně jednodušším způsobem než dosavadní meziprodukty 3a.
(1) a : К = -0-CH2-CH2-0b : к = -0-CH2-C(CH3)2-CH2-0c : К = -0-CH2-C(CH3)2-CH2-0CS 27147? В2
a)
b)
c)
d)
e)
R = -sí(ch3)2|c(ch3)3|
к = -о-сн2-с(сн3)2-сн2-о
К = -O-CH2-C(CH3)2-CH2-OK = -0-CH2-C(CH3)2-CH2-0K = -O-CH2-C(CH3)2-CH2-OR = sí (ch3>2 | с(сн3)2сц-(сн3 )2|
R = Si(C6H5)2|C(CH3)3|
Keton vzorce 3c získaný z mezistupně tetrahydropyranetheru (místo zmíněného silylethe ru) vede při redukci natriumborhydridem к méně dobrým výtěžkům а к neuspokojivému rozdělení 16-diastereomerů. Navíc se dají 15-isomery dělit teprve po odštěpení chránících skupin, což ztěžuje možnost zhodnocení podílu na bázi 156-diastereomeru zpětnou oxidací. Způsob, který vede pres meziprodukt vzorce 3c je tudíž méně příznivý než způsob, který vede přes sloučeninu vzorce 3b.
Existoval tudíž úkol zlepšit chemickou redukci 15-ketoskupiny při syntéze analogů kar bacyklinu pokud jde o výtěžek 15X -hydroxyderivátu a při syntéze Iloprostu také pokud jde o složení 16-diastereomerů.
Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob výroby derivátů -hydroxybicyklo|3, 3,0|oktanu obecného vzorce I
(I), ve kterém
A znamená dvojvaznou skupinu -0-X-0-, ve ktere
X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo ·
nebo znamená skupiny vzorce =CH-(CH2)-}-C00R, =CH-CH2~0-CH2-C00R = CH-(CH2):3-0-CH2-CH2-C00R', přičemž
R' znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
R znamená skupinu vzorce
- CO přičemž
R znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu, nebo znamená skupinu vzorce -SiR^R2R3, přičemž ^1^2^3 JS0LI stejné nebo rozdílné a znamenají alkylovou skupinu s uhlíku s přímým’nebo rozvětveným řetězcem nebo fenylovou až 7 atomy skupinu,
В znamená skupinu trans-CH=C(X)-, kde
X znamená atom vodíku nebo atom bromu, přičemž se trans-konfigurace vztahuje také na uhlíkatý řetězec, a
D znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku, který spočívá v tom, že se redukují deriváty keto-bicyklo|3,3,0|oktanu obecného vzorce II
(II), ve kterém
A, B, D a R mají shora uvedený významu, v přítomnosti čeřitých solí.
Při řešení tohoto úkolu jsou důležité dva efekty, které jsou výhodné jednotlivě, avšá< zvláště při vzájemné kombinaci:
a) Provádění redukce natriumborhydridem v přítomnosti chloridu čeřitého vede к výraznému zvýšení výtěžku žádaného 15 Λ-hydroxyderivátu:
| reakce | redukční | činidlo | poměr | zvýšení výtěžku | příklad | |
| 15X.-0H | : 15G-0H | |||||
| NaBH, | 40 : | : 60 Ί | 1 b | |||
| la----> 2a | 35 % | |||||
| NaBH4 | / CeCl3 | 54 : | : 46 J | 1 a | ||
| NaBH4 | 46 : | : 54 Ί | 2 b | |||
| lb ----> 2b | f | 22 % | ||||
| NaBH4 | / CeCl3 | 56 : | : 44 J | 2 a | ||
| lc ---> 2c | NaBH4 | / CeCl3 | 89 i | : 11 | 4 |
Zvýšení výtěžku činí tudíž více než 100 %, jestliže se vezme v úvahu efekt chránících skupin.
Výroba sloučeniny vzorce lc se provádí analogicky jako výroba sloučeniny vzorce la z karbaldehydu, který je popsán v příkladu A 1.
К použití získané sloučeniny vzorce 2c jsou vhodné stejné postupy, které jsou vhodné к použití sloučenin vzorců la a*2b. Odštěpení chránících skupin se provádí analogickým způsobem jako je popsán v příkladu A3.
b) Vlivy chránících skupin
К těm se počítá zejména náhrada dosud používaného 11-esteru 11-silyletherem.
CS 271479 02
| reakce | redukční | Činidlo | poměr | poměr 16*-CH3 : | zvýšení 16G-CH3 výtěžku | příklad | |||
| 15·<-0Η : | 15B-0H | ||||||||
| 3a —> 4a | NaBH4 | 55 : | 45 | 60 : | 40 | ||||
| NaBH^ | / | CeCl? | 55 ; | 45 | 60 : | 40 | |||
| 60 % | |||||||||
| 3b —>4b | Na8H4 | / | CeCL3 | 89 : | 11 | 54 .· | 46 | 3a | |
| NaBH4 | 74 : | 26 | 59 : | 41 | 3b | ||||
| 3c—> 4c | NaBH4 | / | CeClj | 67 : | 33 | 57 : | 43 |
Vysoký výtěžek při redukci sloučenin vzorce 3b na sloučeninu vzorce 4b podle vynálezu má za následek, Že také rozdělení 16-methyl-diastereomerů je správné, čímž může odpadnout opětovná oxidace podílu 150-0H-derivátu. Chromatografie se provádí snadněji a je možno používat pro syntézu Iloprostu dobře dostupné výchozí látky.
Methylester (+)-3X -hydroxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo|3,3,0|oktan-2B-karboxylové kyseliny, vyrobený například podle německé patentové přihlášky P 36 38 758.4, se postupy, které popisují H. Wetter a K. Oertle, Tetrahedron Letters 26, 5515 (1985) popř. S. Hanessian a P. Lavallee, Can. 3. Chem. 53, 2975 (1975), převede na silylether a zbytek methylesteru karboxylové kyseliny se za analogických podmínek jako popisují K. Moři a M. Tsuji, Tetrahedron 42, 435 (1986), avšak při teplotě -40 °C, redukuje. Další reakce se provádí způsoby popsanými v příkladech A 1 a A 2. Jako silylchloridů se používá hexyldimethylchlorsilanu a terč.butylchlorsilanu.
Odštěpení chránících skupin ze získané sloučeniny vzorce 4d se provádí analogicky jako je popsáno v příkladu A 3. U sloučeniny vzorce 4e se odštěpení chránících skupin provádí obecně postupně. Silylether se štěpí například pomocí tetrabutylamoniumfluoridu v tetra hydrofuranu a ketal se štěpí za podmínek uvedených v příkladu A 3. Jednotlivé stupně se mohou zaměnit. Ve všech případech vzniká sloučenina vzorce 5.
Přídavek chloridu čeřitého při redukci 15-ketoprostaglandinových meziproduktů je znám (srov. J. -L. Luche, J. Amer. Chem. Soc. 100, 2226 (1978), J.C.S. Chem. Comm. 1978, 601).
Slouží však к tomu, aby se zamezilo nežádoucí adici v poloze 1,4, tj. redukci dvojné vazby C13C14· 0 zlepšení poměru diastereomerů 15*</0 v získaných produktech nebylo dosud nic známo. Naproti tomu se při použití této pracovní techniky neshledává často žádná změna a spíše se uvádí zhoršení výtěžku 15<A -hydroxyderivátů, jak je to na dvou příkladech ilustro - * váno v následujícím přehledu.
edukt redukční činidlo poměr /156-0Н
NaBH4 : 50
NaBH4/CeCl3 : 55
NaBH4
NaBH4/CeCL3 : 50 : 50
Je tudíž překvapující, že chlorid čeřitý výrazně zvyšuje podíl 15-hydroxyderivátu při redukci sloučenin obecného vzorce II.
Výhodně se používají výchozí látky, které se dají vyrábět z dobře dostupných meziproduktů karbacyklinu za použití na trhu obvyklých a dostatečně stálých chránících skupin. Použití reakce podle vynálezu nemá však být tímto výběrem nikterak omezeno.
Natriumborhydrid a chlorid čeřitý se používají výhodně proto, nebol jsou dostupné snadno ve velkém množství. Redukce se však dají provádět také jinými borhydridy a jinými čeřitými solemi, pokud se takové sloučeniny za reakčních podmínek nerozkládají.
Natriumborhydrid se musí používat v alespoň stechiometrickém množství, zatímco soli čeřité se mohou používat také jen v katalytických množstvích. Výhodný je chlorid čeřitý, který se může používat jak v bezvodém stavu, tak i ve formě hydrátu nebo ve formě roztoku.
Vhodná rozpouštědla mají dostačující rozpustnost pro reakční složky a nereagují ve zvoleném rozsahu teplot mezi sebou. Výhodným rozpouštědlem je methanol. Dále se mohou používat samy o sobě nebo ve vzájemné směsi následující rozpouštědla: ethanol, tetrahydrofuran, dimethylformamid a další, popřípadě za přídavku vody.
Nižší teploty (tj. teploty -100 až 0 °C) podporují vznik 15 <<-hydroxyisomerů. Reakční doby činí podle volby reakčních podmínek několik minut až několik hodin.
CS 271479 82
Výroba sloučenin vzorce la a 3a, jakož i reakce sloučenin vzorce 2a, 4a a 5 na vzniku analogů karbacyklinu je známá (sloučeniny vzorce la, 2A: evropská patentová přihláška 119 949; sloučeniny vzorce 3a, 4a, 5: evropský patentový spis 11 591).
Sloučenina vzorce 3b se vyrábí analogicky podle známých postupů (viz schéma 2) z CIS, 2S, 3R, 5R)-3-terc.-butyldimethylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-2-hydroxymethylbicyklo [_3,3 ,o] oktanu (6) (srov. příklad A 1 a A 2). V produktu redukční reakce vzorce 4b se dají chránící skupiny odstranit působením kyseliny za vzniku již známé sloučeniny vzorce 5.
Schéma 2
CS 271479 52
Tento postup se dá rozšířit také na řadu představovanou obecnými vzorci 8 a 9 s priro zenou konfigurací spodního řetězce (srov. příklad 7).
(5)
CS 271479 82
(8)
ÓSiť 2 ŮH
(10)
CS 271479 02
Výroba výchozí látky vzorce 8 se provádí postupem popsaným v příkladu A 4.
Použití sloučeniny vzorce 9 získané redukcí к syntéze karbacyklinu vzorce 11 vyžaduje odštěpení chránících skupin postupem popsaným v příkladu A 5 za vzniku sloučeniny vzorce
10. Výroba karbacxklinu za sloučeniny vzorce 10 byla již popsána (srov. Kojima a další, Chen. Pharm. Bull. 33, 2588 (1985)).
Jestliže X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, pak jsou takovouto skupinou míněny následující možné významy:
skupina » ve které n znamená číslo 1 až 7 (tj. methylenová skupina, ethylenová skupina, tri-, tetra-, penta-, hexa- a heptamethylenová skupina), dále skupina -С(СНр2“> -сн(сн3)-, -ch(ch3),-ch2-, -c(ch3)2-ch2-, -сн2-сн(сн3)-, -ch2-c(ch3)2-, -ch2-ch(ch3)-ch2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-9 -CH(C2H5)-, -C(C2H5)2-, -CH(C2H5)-CH2-, -C(C2H5)2-CH2-, -CH2-CH(C2H5)_ -CH2-C(C2H5)2-, -CH2-CH(C2H5)-CH2-, -CH2-c(C2H5)2- atd.
Alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku ve významu symbolů R, R^, R2 a R3 se rozumí methylová skupina, ethylová skupina, л-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek. butylová skupina, terč, butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, sek.pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, isohexylzvá skupina, neptylová skupina atd.
Jako alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku ve významu symbolu D přichází kromě shora uvedených skup:b v úvahu ještě oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina a jejich rozvětvené isomery.
Symbol D ve významu alkenylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku znamená výhodně skupinu
-c(ch3)2
-ch2-ch=c
-C--CH2-CH2-CH=CH.
-CH-CHO-CHO-CH=CH-CH, i 2
CHj
Symbol D ve významu alkinylové skupiny s až 10 atomy uhlíku znamená například skupinu
-CH-CH2-C=C-CH3 ,
-ch-ch2-c=c-c2h5,
-ch-ch2-ch2-c=c-ch3,
-сн-сн2-с=с-с-5н7,
-C(CH3)2-CH2-C=C-CH3 atd.
Následující příklady vynález blíže objasňují, jeho rozsah však v žádném směru neomezují .
Příklad AI (1S, 2R, 3R, 5R)-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-3-terc.butyldimethylsilyloxybicyklo [3, 3,0]oktan-2-karbaldehyd
1,38 g oxalylchloridu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu, roztok se ochladí na -60 t а к takto ochlazenému roztoku se přidá 1,87 g dimethylsulfoxidu v 6 ml dichlormethanu. Po 10 minutách se přidá roztok 2,886 g (-)-(lS, 2S, 3R, 5R)-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-3-terc . butyldimethylsilyloxy-2-hydroxy-methylbicyklo[з,3,o] oktanu ve 13 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se přikape 2,42 g triethylaminu v 5 ml dichlormethanu. Po dvou hodinách se nechá reakční směs zahřát na teplotu 0 °C, přidá se к ní 260 ml ledové vody, organická fáze se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, poté zředěným roztokem citrónové kyseliny a znovu roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získá asi 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě surového produktu, který se může používat bez dalšího čištění.
Příklad A 2 (1S, 2S, 3R, 5R)-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-3-terc.butyldimethylsilyloxy-2-£(4R, S)(lE)-4-methyl-3-oxookt-l-en-6-inyl]bicyklо £з ,3, O]oktan
0,447 g hydridu sodného (55 %) se suspenduje ve 39 ml tetrahydrofuranu, suspenze se ochladí na ledové lázni a poté se к ní přidá 2,58 g racemického dimethylesteru 3-methyl-2-oxohept-5-inylfosfonové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 20 minut a potom se к ní přidá 3,0 g karbaldehydu získaného v příkladu A 1 ve 39 ml tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách, kdy se reakční směs udržuje na teplotě ledové lázně a po 45 minutách při teplotě místnosti, se reakční směs zneutralizuje kyselinou octovou, poté se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme dichlormethanem, dichlormethanový roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se
CS 271479 82 síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografиje na silikagelu za použití směsí hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3,68 g produktu s hodnotami |\a]d = +1,0 °, = +26,6 0 (CHCl^, c = 1), který je vhodný pro další reakci.
Příklad A 3 (IS,2S,3R,5R)-3-hydroxy-2-[(35,4RS)(E)-3-hydroxy-4-methylokt-l-en-6-iny1]bicyklo[3,3,0] oktan-7-on.
2,278 g nepolárního produktu, který byl získán podle příkladu 3 a), se rozpustí v 9 il tetrahydrofuranu, 32,5 ml octové kyseliny a 17,5 ml vody a získaný roztok se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 45 °C. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, nakonec za přídavku toluenu, zbytek se vyjme dichlormethanem, dichlormethanový roztok se extrahuje vodou, vysuší se síranem sodným, zahustí se za sníženého tlaku a chromatografuje se na silikagelu za použití směsí hexanu a ethylacetátu. Získá se 1,26 g sloučeniny uvedené v názvu, která je podle chromatografické analýzy a podle spektrálních dat shodná s látkou podle dříve popsaného způsobu syntézy. Tato sloučenina má složení 16-diastereomerů potřebné pro výrobu Iloprostu a čistota enaiomerů (určovaná pomocí vysoce účinné kapalinové chromatogra fie esteru MTPA) je vyšší než 99 %.
Příklad A4 (lS,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-3-terc.butyldimethylsilyloxy-2-|71E)-3-oxookt-l-enyl]bicyklo[3,3,θ]oktan
113 mg hydridu sodného (55 %) se suspenduje v 10 ml tetrahydrofuranu а к získané suspenzi se přidá při teplotě 20 °C 630 mg dimethylesteru 2-oxo-heptylfosfonové kyseliny v
4,5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut a potom se к ní přidá 1,0 g karbaldehydu získaného stejným způsobem jako je popsán v příkladu A 1, v 9 ml tetrahydrofuranu. Po 5 hodinách se reakční směs neutralizuje octovou kyselinou, zahustí se za sníženého tlaku, zbytek se vyjme dichlormethanem, dichlormethanový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromátografu je na silikagelu za použití směsí hexanu a terč.butylmethyletheru jako elučního činidla. Získá se 1,19 g produktu s hodnotou = + 2,3 0 (chloroform, c = 1).
i Příklad A5 (IS, 2S, 3R, 5R)-3-hydroxy-2-[(3S)(E)-3-hydroxyokt-l-enyl]bicyklo [3,3, 0]oktan-7-on л 0,54 g nepolárního produktu, který byl získán podle příkladu 7, se rozpustí v 9 ml ethanolu, к získanému roztoku se přidá 6 ml vody a 0,06 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se míchá pó dobu 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zneutralizuje hydrogenuhličitanem sodným, destiluje se za sníženého tlaku, zbytek se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se extrahuje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zahustí se za sníženého tlaku a chromátografuje se na silikagelu za použití směsí hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,27 g sloučeniny uvedené v názvu s hodnotou [-*1q = -11,2 ° (methanol, c = 1). Kojima a další (citováno shora) udávají -11,5 0 (methanol, c = 1).
CS 271479 82
Příklad 1 (1S,2S,3R,5R)-2-Q( 1Z)(3S,4S)-2-brom-3-hydroxy-4-methylnon-l-en-6-inyl]-7,7-ethylendioxy-3-benzoyl-oxybicyklo[3,3,Oj oktan
a) Postup podle vynálezu
107,53 g (1S,2S,3R,5R)-2-r(lZ)(4S)-2-brom-4-methyl-3-oxonon-l-en-6-inyl]-7,7-ethylendioxy-3-benzoyloxybicyklo[3,3]oktanu se rozpustí ve 2 litrech methanolu, získaný roztok se ochladí na teplotu -40 °C, přidá se к němu 11,68 g heptahydrátu chloridu čeřitého, směs se míchá po dobu 15 minut, potom se к ní po částech přidá 12,37 g natriumborhydridu, dále se míchá po dobu 30 minut, potom se přikape v nadbytku aceton, v míchání se pokračuje dalších 30 minut, směs se zneutralizuje kyselinou octovou, zahřeje se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a vodě, zahustí se za sníženého tlaku a chromatografuje se na silikagelu za použití směsí dichlormethanu a ethylacetátu jako elučního čini dla.
Získá se 55,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě nepolárního isomeru vedle 47,0 g polárního 3*R-isomeru (poměr 15X : 150 = 54 : 46).
b) Srovnávací postup
Reakce se provádí stejným způsobem jako je popsáno v odstavci a), avšak bez přídavku chloridu čeřitého. Aby se dosáhlo úplné konverse, musí se zvýšit množství natriumborhydridu. Isomery se získají v poměru 40 : 60.
Příklad 2 (lS,2S,3R,5R)-2-[(Z)(3S,4S)-2-brom-3-hydroxy-4-methylnon-l-en-6-inyl]-7,7-(2,2-dimethyltri methylendioxy)-3-(4-fenylbenzoyloxy)bicyklo[3,3,0] oktan
a) Postup podle vynálezu
56,5 g (lS,2S,3R,5R)-2-f(Z)(3S,4S)-2-brom-4-methyl-3-oxonon-l-en-6-inyl]-7,7-(2,2dimethyl-trimethylendioxy)-3-(4-fenylbenzoyloxy)bicyklo[3,3,0]-oktanu se nechá reagovat za podmínek uvedených v příkladu 1 s 5,28 g natriumborhydridu v přítomnosti 4,96 g chloridu čeřitého ve formě heptahydrátu. Získá se 30,06 g nepolární 3'S-sloučeniny vedle 23,62 g po lární 3 'R-sloučeniny (poměr 15& : 156 = 56 : 44).
b) Srovnávací postup
Reakce se provádí stejným způsobem jako je popsáno v odstavci a), avšak bez chloridu čeřitého a za použití zvýšeného množství natriumborhydridu. Získají se isomery v poměru 15 <4 : 156 = 46 : 54.
Příklad 3 (lS,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-3-terc-butyldimethylsilyloxy-2-£(3S,4RS) (lE)-4-methyl-3-hydroxyokt-l-en-6-inylJbicyklo[3,3,0}oktan
a) Postup podle vynálezu
3,50 g ketonu - příkladu A 2 se rozpustí ve 100 ml methanolu a získaný roztok se ochladí na -75 °C. К tomuto roztoku se přidá 2,76 g heptahydrátu chloridu čeřitého, směs se míchá 1 hodinu, potom se přidá 0,51 g natriumborhydridu a směs se míchá dalších 45 minut při teplotě -75 °C. Po přidání acetonu se reakční směs pozvolna zahřeje, zneutralizuje se kyselinou octovou a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, dich lormethanový roztok se extrahuje vodou, vysuší se síranem sodným з zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsí hexanu a terc.butylmethyl· etheru jako elučního činidla. Získá se 2,52 g sloučeniny uvedené v názvu [nepolární isomer μ]0 = +8,8 °C; $ = +24,2 0 (CHCl-^, c = 1)] a 0,25 g polárního 3 *R-isomeru.
Měření pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie ukazují, že ve sloučenině uvedené v názvu jsou přítomny methyl-isomery v poměru X : β = 54 : 46.
b) Srovnávací postup .
Reakce se provádí stejným způsobem jako je popsán v odstavci a), avšak bez chloridu čeřitého a se zvýšeným množstvím natriumborhydridu. Získají se isomery v poměru 3S : 3 R = = 74 ; 26.
U 3'5-1зотеги se poměr methylisomerů pohybuje v poměru ·< : β = 59 : 41.
P ř í к 1 a d 4 (lS,2S,3R,5R)-2-[(1Z)(3S,4S)-2-brom-3-hydroxy-4-methylnon-l-en-6-inyl]-7,7-(2,2-di- .
methyltrimethylendioxy)-3-(4-terc. butyldimethylsilyloxybicyklo[3,3,0]-oktan
Postupem popsaným v příkladu 3 se redukuje 106,0 g (lS,2S,3R,5R)-2-C(lZ)(3S)-2-brom-4-methyl-3-oxonon-l-en-6-inyl] -7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-3-(4-terc.butyldimethyl silyloxybicyklo[з,3,oj-oktanu. V surovém produktu jsou isomery 15X/15В přítomny v poměru
88,9 : 11,1 (podle vysoce účinné kapalinové chromatografie). Při dělení směsi chromatografií se získá 92,2 g nepolárního 15X-hydroxyisomeru [X] Q = +21 0 (c = l; chloroform) a 8,0 g polárního 156-hydroxy-isomeru.
Příklad 5 (1S,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-3-(2,3-dimethylbut-2-yl)dimethylsilyloxy-2-[(3S,4RS)-(IE)-4-methyl-3-hydroxyokt-l-en-6-inyl] bicyklo [3,3,0]-oktan
4,5 g (1S,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-dimethy1-trimethylendioxy)-3-(2,3-dimethylbut-2-yl)di- • methylsilyloxy-2 - [(4RS)(IE)-4-methyl-3-oxookt-l-en-6-inyir-bicyklo [З,3 ,θ] oktanu se redukuje postupem popsaným v příkladu 3 a). Získá se 3,16 g nepolárního 15-hydroxy-isomeru |[ = +3,0 0 (c = 1, chloroform). 0*65 g polárního 150-hydroxyisomeru a 0,57 g směsné frakce.
Měření vysoce účinnou kapalinovou chromátografií po odštěpení chránících skupin ukazuje, že methyl isomery jsou přítomny v poměru : 0 = 54 : 46.
Příklad 6 (1S , 2S , 3R , 5R)-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-3-terč.butyldifenylsilyloxy-2- [(3S,4RS) (lE)-4-methyl-3-hydroxyokt-l-en-6-inyl]bicyklo [3,3,0}-oktan
3,0 g (1S,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-dimethyltгimethylendioxy)-3-terč.butyldifenylsilyloxy-2-|(4RS)(lE)-4-methyl-3-oxookt-l-en-6-inyl|bicyklo|3,3,0|oktanu se redukuje způsobem popsaným v příkladu 3 a). Získá se 2,60 g nepolárního 15 -hydroxyisomeru ( I ·*· ID = +21,1 θ (c = 1, chloroform) ) a 0,35 g polárního 15G-hydroxy-isomeru, který obsahuje ještě malé množství 15*4-hydroxy-isomeru.
Měření pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie po odštěpení chránících skupin ukazuje, že methylisomery jsou přítomny v poměru : 0 = 53 : 47.
Příklad 7 (lS,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-3-terč.butyldimethylsilyloxy-2 - [(1E)(3S)-3-hydroxyokt-l-enyl]bicyklo £3,3,01oktan
10,0 g ketonu získaného v příkladu A 4 se redukuje postupem popsaným v příkladu 3 a). Získá se 8,05 g nepolárního 15 <A-hydroxy-derivátu s hodnotou l^lg = -3,5 0 (c = 1, chloroform) vedle 1,30 g polárního 156-hydroxy-isomeru.
Claims (4)
1. Způsob výroby derivátů <A-hydroxybicyklo £3,3,0}oktanu obecného vzorce I ve kterém znamená dvojvaznou skupinu
X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 ným řetězcem, atomy uhlíku s přímým nebo rozvětvenebo znamená skupiny =CH-(CH2)-j-COOR ', = ch-(ck2)3-o-ck2-ch2-coor', =CH-CH2O-CH2-COOR' nebo skupinu
CS 271379 kde
R' znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
R znamená skupinu vzorce kde
R znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce -SiR^RjR^, přičemž
Rp R2 a R-j jsou stejné nebo rozdílné a znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
В znamená skupinu trans-CH=C(X)-, kde
X znamená atom vodíku nebo bromu, přičemž se trans-konfigurace vztahuje na uhlíkatý řetězec, a
D znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až
10 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se deriváty ketobicyklo[3,3,Ojoktanu obecného vzorce II i 0
OR (II), ve kterém
A, 8, D a R mají shora uvedený význam, redukují v přítomnosti solí čeřitých.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako redukčního činidla používá natriumborhydridu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako soli čeřité používá chloridu čeřitého .
CS 271479 02
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se jako výchozí sloučeniny používá derivátu ketobicyklo [3,3 ,o]oktanu obecného vzorce II, ve kterém R znamená skupinu -SiR1R2R-5> přičemž Rp R2 a R^ mají významy uvedené v bodu 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863638761 DE3638761A1 (de) | 1986-11-13 | 1986-11-13 | Verbesserte ketoreduktion von carbacyclinzwischenprodukten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS798287A2 CS798287A2 (en) | 1989-09-12 |
| CS271479B2 true CS271479B2 (en) | 1990-10-12 |
Family
ID=6313861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS877982A CS271479B2 (en) | 1986-11-13 | 1987-11-06 | Method of alpha-hydroxy-bicyclo/3,3,0/octane's derivatives production |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5200530A (cs) |
| EP (1) | EP0268548B1 (cs) |
| JP (1) | JP2596575B2 (cs) |
| AT (1) | ATE66472T1 (cs) |
| AU (1) | AU610101B2 (cs) |
| CA (1) | CA1326238C (cs) |
| CS (1) | CS271479B2 (cs) |
| DD (1) | DD265623A5 (cs) |
| DE (2) | DE3638761A1 (cs) |
| ES (1) | ES2038205T3 (cs) |
| GR (1) | GR3002974T3 (cs) |
| HU (1) | HU199447B (cs) |
| IE (1) | IE59349B1 (cs) |
| WO (1) | WO1988003527A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA878504B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3638757A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-26 | Schering Ag | Neues verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbacyclin-zwischenstufen |
| DE3835162A1 (de) * | 1988-10-13 | 1990-04-19 | Schering Ag | (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| FR2763777B1 (fr) | 1997-05-22 | 1999-08-13 | Sgs Thomson Microelectronics | Circuit de commande d'une membrane vibrante |
| PT1631533E (pt) * | 2003-04-22 | 2009-06-04 | Biocon Ltd | Novo processo para a redução estereosselectiva de betacetoésteres |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225288A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| EP0136779B1 (en) * | 1983-07-26 | 1988-09-14 | Sankyo Company Limited | New carbacyclin derivatives, processes for their preparation and compositions containing them |
| JPS60172941A (ja) * | 1984-02-16 | 1985-09-06 | Sankyo Co Ltd | カルバサイクリン類 |
| US4522949A (en) * | 1983-10-20 | 1985-06-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful as cardiovascular agents |
| DE3405181A1 (de) * | 1984-02-10 | 1985-08-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-11-13 DE DE19863638761 patent/DE3638761A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-11-05 DD DD87308710A patent/DD265623A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-06 CS CS877982A patent/CS271479B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 ES ES198787730147T patent/ES2038205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 JP JP62506740A patent/JP2596575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 HU HU875805A patent/HU199447B/hu unknown
- 1987-11-12 DE DE8787730147T patent/DE3772332D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 AU AU82363/87A patent/AU610101B2/en not_active Ceased
- 1987-11-12 CA CA000551617A patent/CA1326238C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 ZA ZA878504A patent/ZA878504B/xx unknown
- 1987-11-12 AT AT87730147T patent/ATE66472T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 WO PCT/DE1987/000519 patent/WO1988003527A1/de unknown
- 1987-11-12 US US07/772,762 patent/US5200530A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 EP EP87730147A patent/EP0268548B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 IE IE304887A patent/IE59349B1/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-23 GR GR91401608T patent/GR3002974T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0268548A2 (de) | 1988-05-25 |
| JPH01501390A (ja) | 1989-05-18 |
| ES2038205T3 (es) | 1993-07-16 |
| ZA878504B (en) | 1988-05-04 |
| AU8236387A (en) | 1988-06-01 |
| CS798287A2 (en) | 1989-09-12 |
| US5200530A (en) | 1993-04-06 |
| DD265623A5 (de) | 1989-03-08 |
| EP0268548A3 (en) | 1988-06-22 |
| AU610101B2 (en) | 1991-05-16 |
| DE3772332D1 (de) | 1991-09-26 |
| ATE66472T1 (de) | 1991-09-15 |
| HUT46901A (en) | 1988-12-28 |
| EP0268548B1 (de) | 1991-08-21 |
| IE873048L (en) | 1988-05-13 |
| CA1326238C (en) | 1994-01-18 |
| DE3638761A1 (de) | 1988-05-26 |
| WO1988003527A1 (en) | 1988-05-19 |
| IE59349B1 (en) | 1994-02-09 |
| GR3002974T3 (en) | 1993-01-25 |
| HU199447B (en) | 1990-02-28 |
| JP2596575B2 (ja) | 1997-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91403C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksetanonien valmistamiseksi | |
| US4639443A (en) | Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use | |
| CH639360A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| RU2272033C2 (ru) | Способ получения берапроста и его солей | |
| US4677103A (en) | Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use | |
| US4571428A (en) | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones | |
| CS271479B2 (en) | Method of alpha-hydroxy-bicyclo/3,3,0/octane's derivatives production | |
| JPH0141142B2 (cs) | ||
| CS200538B2 (en) | Method of producing derivatives of oleandomycin | |
| US4463183A (en) | Method for preparing a prostacyclin intermediate | |
| HU183114B (en) | Process for producing new prostacyclin derivatives | |
| US4883885A (en) | Oxolabdanes | |
| US4771049A (en) | Labdanes, pharmaceutical compositions and use | |
| JP7568644B2 (ja) | チオ―ルまたはジスルフィド含有メイタンシノイドエステルおよびその中間体の調製のためのジアステロ選択的方法 | |
| US4851397A (en) | Labdanes, pharmaceutical compositions, and their use | |
| US4963537A (en) | Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use | |
| KR101096918B1 (ko) | 14번-위치에서 기능화된 탁산유도체 및 그의 제조방법 | |
| JP3174576B2 (ja) | ３−（ｓ）−フラン誘導体の製造法 | |
| US4925956A (en) | Novel process for manufacturing optically active carbacyclin intermediates | |
| US4317906A (en) | Method for preparing 10,10-difluoro prostacyclins | |
| FI69305C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxo-pgi2-derivat | |
| HU205124B (en) | Process for producing (1s, 2s, 3r, 5r)-2/(3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken-/inil/-3-/-(trialkylsyliloxy)-7,7-(2,2-dimethyl trimethylene dioxy)-bicyclo/3.30/octane derivatives | |
| JPH10502067A (ja) | タキソイドのための新規ｃ−環前駆体及び新規中間体の製法 | |
| US4341710A (en) | Intermediates for 10,10-difluoroprostacyclins | |
| JP2703392B2 (ja) | イソカルバサイクリン類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20071106 |