HU198696B - Process for producing 3/2h/-pyridazinon derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új 3(2H)-piridazinonszármazékok előállítására, amely vegyületek lassan reagáló anafilaxiás anyaggal (továbbiakban: SRS-A) szemben antagonista hatást fejtenek ki. A találmány tárgya továbbá eljárás az ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó új gyógyászati készítmények előállítására.

Az SRS-A vazoaktív vegyi közvetítő anyag, amely hisztaminnal stb. együtt szabadul fel allergiás reakció során; farmakológiai hatásaként a hörgők simaizomzatának erőteljes és tartós kontrakciója lép fel. Ezen tüneti jelenségből eredően az SRS — A régóta ismert. 1979-ben felismerték, hogy az SRS-A: elegy, nevezetesen leukotrién C₄ (LTC₄), leukotrién-D₄ (LTD₄) és leukoritén-E₄ (LTE₄) elegye (gyűjtőnevén: peptid leukotriének). Kiterjedt kutatásokkal vizsgálták az SRS —A kórokozó magatartását és ennek eredményeként tisztázódott az SRS: - A kapcsolata heveny allergiás betegségekkel, amilyen pl. a hörgi asztma, az allergiás orrnyálkahártyagyulladás (rhinitis), a csalánkiütés és a szénaláz. Felvetődött továbbá az SRS-A kapcsolata különböző gyulladásos betegségekkel is, pl. az isémiás szívpanaszokkal, síb. Ebből következik, hogy az olyan vegyület, amely SRS-A antagonista hatást fejt ki, hasznos lehet megelőző vagy gyógykezelő szerként olyan panaszok ellen, amelyeket leukotrién-C₄, -D₄ vagy -E₄, illetve ezek elegye okoz.

SRS-A antagonista hatóanyagként váltak ismertté az FPL —55712, annak szerkezeti analógjai és egyes további gyógyászati anyagok; lásd pl.: Agents and Actions, 9, 133—140 (1979), Annual Reports in Medicinái Chemistry, 20, 71 — 81 (1985), továbbá Ágenst and Actions, 18, 332— 341 (1986). A közleményekben azonban mindezideig egyetlen klinikai alkalmazásról sem számoltak be.

A továbbiakban egybevetjük a találmány szerint előállítható új vegyületeket nyilvános közleményekben már leírt hasonló vegyületekkel.

(a) 784.639 Isz. kanadai szabadalmi leírás

Ebben 3(2H)-pirridazinonszármazékokat ismertetnek, amelyek a 2-helyzetben nem szubsztituáltak vagy a 2-helyzetű szubsztituens 1-8 szénatomos alkil-, fenil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, míg a 4-helyzetű szubsztituens benzil-aminocsoport, Az idézett leírás azonban egyetlen példát sem ad a jelen találmány szerint előállítható új vegyületek köréből és az (a) forrás csak az abban ismertetett vegyületek herbicid szerként! hatékonyságára utal, semmiféle útmutatás nem található arra, hogy az (a) forrásból megismerhető vegyületeket a gyógyászatban lehetne alkalmazni, illetve azok farmakológiai hatást fejtenének ki.

(b) Chemical Abstracts, 62, 2773b, ill. Bull. Soc. Chim., Franciaország, 9 (1964), 2124-2132.

Ebben 3(2H)-piridazinonszármazékokat ismertetnek, amelyek a 2-helyzetben nem szubsztituáltak vagy a 2-helyzetű szubsztituens (dietil-amino)-etilcsoport, míg a 4-helyzetű szubsztituens klóratom és az 5-helyzetű szubsztituens benzil-amino-csoport. Az idézett leítrás azonban egyetlen példát sem ad a jelen találmány szerint előállítható új vegyületek köréből és nincs abban szó gyógyászati alkalmazás, illetve farmakológiai hatékonyság lehetőségéről.

(c) 16.70.169. sz. alatt 1970. november 5-én közzétett NSZK szabadalmi bejelentés

Ebben 3(2H)-piridazinonszármazékokat ismertetnek, amelyek a 2-helyzetben nem szubsztituállak vagy a 2-helyzetű szubsztituens alifás, cikloalifás, aralifás vagy aromás csoport, a 4helyzetű szubsztituens klór- vagy brómatom, míg az 5-helyzetű szubsztituens aralkil-aminocsoport. A (c) forrás az ezen vegyületeket is magában foglaló vegyületcsoport előállítási eljárását is ismerteti, továbbá e vegyületek alkalmazását mezőgazdasági vegyszerekként, illetve köztítermékként gyógyszerek, festékanyagok vagy másrendeltetésű különböző vegyületek előállítása során. Semmiféle utalás nem található a (c) forrásban ismertetett vegyületek farmakológiai hatékonyságára, s nincs példaként sem említve (még kevésbé konkrétan ismertetve) a találmányunk szerint előállítható gyógyhatású vegyületek egyike sem.

(d) Angew. Chem. International Edition, 4, 292 - 300(1965).

Ebben 3(2H)-piridazinonszármazékokat ismertetnek, amelyek a 2-helyzetben nem szubsztituáltak, míg a 4-helyzetű szubsztituens klóratom ís az 5-helyzetű szubsztituens N-melil-N-benziliminocsoport. Ez a forrás sem utal az abban leírt vegyületek gyógyászati alkalmazhatóságára, farmakológiai hatékonyságára, s annak egyetlen példájában sem szerepel a jelen találmány szerint előállítható új vegyület.

Kiterjedt kutatásokkal kerestünk olyan új vegyületeket, amelyek SRS-A antagonista hatásúak. Azt találtuk, hogy ez a cél elérhető olyan új 3(2H)-piridazinonszármazékokkal, amelyek 5helyzelű szubsztituense: szubsztituált benzilaminocsoport, mimellett e vegyületek ezenkívül különböző funkciós csoportokkal rendelkezhetnek és egymástól eltérően lehetnek szubsztituálva. Ilyen vegyületek csoportjait ismertettük az elővizsgálat nélkül közzétett 267560/1986. sz. ](e) forrás], illetve 075179/1986. sz. ](f) forrás] japán szabadalmi bejelentésekben. Az (e), illetve (f) forrásokban leírt vegyületek köre azonban olyanokra korlátozott, amelyeknek nincs 6-helyzetű szubsztituensük. Az (f) forrás olyan 5(szubsztituált-benzil-amino)-3(2H)-piridazinonszármazékokat ismertet, amelyek a 2-helyzetben nem szubsztituáltak vagy a 2-helyzetű szubsztituens 2-propenilcsoport, de az ismertetett vegyületeknél az 5-helyzetű aminocsoport minden esetben szekunder aminocsoport: e vegyületek egyikének sincs tercier aminocsoport szubsztituense.

Az SRS-A antagonista vegyületek kutatása során meglepetéssel tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új 3(2H)-piridazinonszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik SRS —A antagonista hatása meghaladja az ilyen hatású ismert vegyületekét it az új vegyületek jól használ-2HU 198696 Β hatók hatóanyagként megelőző, illetve terápiás gyógyászati készítményekben olyan panaszok esetén, amelyeket leukotrién-C₄, -D₄, illetve -E₄, vagy ezek elegye, mint az SRS-A komponense okoz. A jelen találmány ezen a felismerésen alapul.

A találmány tárgya eljárás új 3(2H)-piridazinonszármazékok és bázisokkal képezett gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek (I) általános képletében

Rí jelentése hidrogénatom, 2 — propenilcsoport vagy - egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1 — 3 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése klór- vagy brómatom;

Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, -NHR₃ általános képletű csoport, ahol R₃ jelentése hidrogénatom, -AR₄ általános képletű csoport, ahol A jelentése oxigénatom, R₄ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1—6 szénatomos alkilcsoport, 3 — 6 szénatomos alkinil-csoport egy hármas kötéssel, fenolcsoport, vagy -AR₄ általános képletű csoport, ahol A jelentése kénatom, R₄ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 — 6 szénatomos alkilcsoport,

Zj jelentése hidrogénalom, halogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, -OR₆ általános képletű csoport, ahol R₆ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, (02) általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 és 4 közötti egész szám, vagy -N(R₇)₂ általános képletű csoport, ahol R₇ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport

Z₂ jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, OR₆ általános képletű csoport, ahol R₆ jelentése a már megadott, vagy -N(R₇)₂ általános képletű csoport, ahol R₇ jelentése a már megadott, vagy halogénatom, mimellett Y jelentése nem lehet hidrogénatom, ha Rj jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá Y és R₂ jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, ha Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy 2propenilcsoport.

A találmányt most részletesebben magyarázzuk: megadjuk az (I) általános képletű előnyös vegyületeket és az (I) általános képletben szereplő Rj, R₂, X, Y, Zj és Z₂ szimbólumok előnyös jelentését. A találmány szerint előállítható vegyületek köre azonban nem szorítkozik az (I) általános képlet körén belüli ezen kitüntetett vegyülelekre. A továbbiakban a szubsztituensek megnevezésénél n, i, illetve t jelentése normál, izo, illetve tercier, míg a szekunder kifejezés rövidítése a szövegben: szék, a táblázatokban: sec.

Rj jelentése — magában foglalja a következő csoportokat: hidrogénatom, 2-propenil-, metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, szek-butil- és t-bulil-csoport. Előnyös, ha Rj jelentése hidrogénatom, etil- vagy i-propilcsoport, leginkább előnyös, ha hidrogénatom.

R₂ jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propilcsoport, leginkább hidrogénatom.

X jelentése klór- vagy brómatom.

Y jelentése - egyebek között — magában foglalja a következő csoportokat: hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, -AR₄ általános képletű csoport, ahol A jelentése oxigénatom, R₄ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkinil-csoport egy hármas kötéssel, fenilcsoport, vagy -AR₄ általános képletű csoport, ahol A jelentése kénatom, R₄ általános képletű csoport, ahol A jelentése kénatom, R4 jelentése egyenes, vagy elágazó láncú 1 — 6 szénatomos alkilcsoport. Előnyös, ha Y jelentése nitrocsoport vagy -OR₄ általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése — az -AR₄ csoporthoz már értelmezett csoportok közül — alkil-, alkinilcsoport.

Z, jelentése - egyebek között - magában foglalja a következő csoportokat: hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, ί-propoxi-, n-butoxi-, i-butoxi-, n-pentoxi-, η-hexil-oxi-, n-heptil-oxi-, η-cktil-oxi-, benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi-, 3-fenil-propoxi-, 4-fenil-butoxi-, dimetil-amino-, dietil-amino-, di-n-propil-amino-, di-n-butil-aminocsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

Zj és Z₂ lehetséges kombinációi közül előnyös a fentemlített alkil- és/vagy alkoxiesoportok kombinációja, pl. 3,4-dialkoxi- vagy 3-alkil-4-alkoxiesoport; Zj és Z₂ különösen előnyös kombinációi: 3-alkoxi-4-metoxi- vagy 3-alkil-4-metoxicscport.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az e képlet részképletél alkotó (IC) általános képletűek. E képletben R_1C jelentése hidrogénatom, etil- vagy i-propil-csoport; X jelentése klór- vagy brómatom; R₄’ jelentése mindössze abban különbözik az (I) képlethez értelmezett R₄ jelentésétől, hogy nem lehet hidrogénatom; Zj,- jelentése hidrogénatom vagy -OR₆ általános képletű csoport, ahol R₆ jelentése egyenes láncú

1-8 szénatomos alkilcsoport vagy (02) általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 és 4 közötti egész szám; végül Z₂c jelentése -OR₆ általános képletű csoport, ahol R₆ jelentése a már megadott.

Az (IC) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az 5. táblázatban a következő sorszámokkal megadottak: 56, 57, 58, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 67, 68 69, 84, 85, 86, 88, 89, 90 és

91.

Λζ (I) általános képletű vegyület alkothat E-alrkú vagy Z-alakú izomert - egy kettős kötés jelenlététől függően -, továbbá optikai izomert vagy sztereoizomert 1, 2 vagy 3 aszimmetrikus szénatom jelenlététől függően. A jelen találmány szerint előállítható új vegyületek köre kiterjed mindezen izomerekre és azok elegyeire.

A továbbiakban ismertetjük az (I) általános képletű különböző vegyületek találmány szerinti előállítását, amelyet öt különböző változat valamelyike szerint végezhetünk (1 — 5. eljárások).

_xl. eljárás (1. folyamatábra).

HU 198696 Β

Az 1. folyamatábra képleteiben R_b R₂, X, Z₁ és Z₂ jelentése az (I) képlethez már megadott: Ya jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoporl, -OR₄, ahol R₄ jelentése az (I) képlethez megadott, vagy halogénatom.

Az 1. eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű 4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinonszármazékot reagáltatunk egy (III) általános képletű benzil-aminszármazékkal vagy annak savas sójával inért oldószerben, adott eseiben dehidro-halogénező szer jelenlétében: az így kapott vegyület az (I) képlet részképletét képező (IA) általános képletű, ahol a 6-helyzetű Ya szubsztituens jelentése a már megadott.

Az 1. eljárásban melléktermékként képződik egy (VA) általános képletű vegyület is (a szimbólumok jelentése a már megadott); ez az (IA) általános képletű vegyület helyzeti izomerje, a benzil-aminocsoport ebben a 4-helyzetű.

Az (IA), illetve (VA) képletű reakciótermékek kitermelési aránya elsődlegesen az alkalmazott oldószer polárosságának függvénye. Ha erősen poláros oldószert alkalmazunk, a találmány szerint előállítani kívánt (IA) általános képletű vegyület kitermelése lesz nagy, ha viszont az oldószer csak enyhén poláros, pl. benzolt, toluolt vagy hexánt alkalmazunk, a melléktermék, az (VA) általános képletű vegyület kitermelési aránya megnő. Ezért valamely (IA) általános képletű céllermék akkor állítható elő jó kitermeléssel, ha az alkalmazott oldószer éteres, pl. tetrahidrofurán (THF) vagy 1,4-dioxán, illetve amidos, pl. forrnamid, N.N-dÍmetil-formamid (DMF), N,Ndimetil-acetamid vagy N-metil-pirrolidon, továbbá acetonitril, dimetil-szulfoxid (DMSO), alkoholos oldószer, pl. metanol, etanol vagy propanol; szerves amin, pl. piridin vagy trietil-amin; víz; vagy a felsoroltak közül többnek az elegye. Az (IA) általános képletű 5-benzil-amíno izomer célterméket a mindkét (4-benzil-amino-, illetve 5-benzil-amino-) helyzeti izomert tartalmazó reakcióelegyből könnyen elkülöníthetjük a szerves szintézisben szokásos valamely hagyományos módszerrel: így pl. frakcionált átkristályosítás vagy a különféle szilikagéles kromatografáló eljárások valamelyikének alkalmazásával.

A reakció lezajlása közben keletkező hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid lekötése céljából előnyösen dehidro-halogénező szert adunk a reakcióelegyhez.

Ennek a szernek a megválasztása nem kritikus, bármilyen szer alkalmazható, amely képes a keletkező hidrogén-halogenid lekötésére és ugyanakkor nincs káros kihatással a reakció lefolyására. Alkalmazható egyebek között valamely szervetlen bázis, pl. kálium-karbonát, nátrium- karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, vagy szerves bázis, pl. N,N-dimelil-anilin, Ν,Ν-dielil-anilin, trimetil-amin, trietil-amin vagy piridin. A keletkező hidrogén-halogenid lekötése céljából továbbá feleslegben alkalmazhatjuk a (III) általános képletű benzil-aminszármazék kiindulási anyagot, ami sokszor nagyon kedvező eredményt ad.

A reakció hőmérséklet 10 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti lehet.

A kiindulási anyagok mólaránya nem kritikus: előnyösen a (II) általános képletű 4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinonszármazék kiindulási anyag egy móljára számítva a (III) általános képletű benzil-aminszármazék kiindulási anyag mennyisége 1 és 10 mól kzötti: általában az 1,2 — 5 mólarány megfelel.

Az egyik kiindulási anyagot, a (II) általános képletű 4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinonszármazékot gyakran hagyományos módon állíthatjuk elő, továbbá alkalmazhatjuk az alábbiakban tárgyalt, önmagában ismert szerves reakciót.

A (Ila) általános képletű kiindulási anyag, vagyis olyan (II) általános képletű kiindulási anyag, amelynél Ya jelentése hidrogénatom, a már idézett (e), illetve (f) forrásokban leírt módon állítható elő.

Olyan (II) általános képletű vegyület, amelynél Ya jelentése nitrocsoport [ az 1 —(1). folyamatábrán: (llb)] a megfelelő (Ila) általános képletű vegyületből állítható elő, az 1 —(1) eljárással, amely eljárást már ismertették az elővizsgálat után közzétett 1299/1967., illetve 20096/1969. sz. japán szabadalmi bejelentésekben.

- (1) eljárás [1-(1). folyamatábra)

A képletekben R| és X jelentése az (I) képlethez már megadott. A (He —1) és (IIc —2) általános képletű vegyületeket (amelyeknél Ya jelentése aminocsoport) előállíthatjuk az elővizsgálat után közzétett 5298/1969. sz. japán szabadalmi bejelentésben leírt módon vagy úgy, hogy egy 6amino-4,5-dihalogén-3(2H)-pindazinonszármazékot, amelynek R|-szubsztituense t-butil-csoport, ásványi savval, pl. hidrogén-kloriddal vagy kénsawal, illetve szerves savval, pl. trifluor-ecetsawal vagy metánszulfonsavval kezelünk a 2-helyzetű t-butil-csoport lehasítása céljából.

Az l-(2). folyamatábra szerinti eljárással könnyen állíthatjuk elő a (Ild -1) és (Ild - 2) általános képletű vegyületeket, amelyeknél Ya jelentése hidroxilcsoport, valamint a (Ild-3) általános képletű vegyületeket, amelyeknél Ya jelentése alkoxicsoport.

- (2) eljárás [1-(2) folyamatábra]

Általában a 6-hidroxi-4,5-dihalogén-piridazinonszármazékot ügy állíthatjuk elő, hogy valamely hidrazinszármazékot, illetve annak savas sóját egy dihalogén-maleinsavanhidriddel gyűrűzáró kondenzációs reakciónak vetünk alá. Olyan vegyületet pedig, amely a 2-helyzetben szubsztituált, úgy állíthatunk elő, hogy az említett módon előállított (Ild-2) általános képletű vegyületet alkalmazzuk köztitermékként.

Az l-(2) folyamatábra képleteiben Rj és X jelentése az (1) képlethez megadott, Rf jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-propenilcsoport, R4’ jelentése is a már megadott (abban különbözik R4 jelentésétől, hogy nem lehet hidrogénatom), hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és M jelentése alkálifém.

Az előbb említett eljárásváltozat előnyös a reakció hatékonysága szempontjából, míg az

-4HU 198696 Β utóbbi eljárásváltozat akkor előnyős, ha nem lehet a kereskedelmi forgalomban könnyen hozzájutni a hidrazinszármazék kiindulási anyaghoz és annak előállítása sem végezhető gazdaságosan. A (Ild — 3) általános képletű 6-alkoxi-4,5-díhalogén-3(2H)-píridazinon-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (lld —1) vagy (lld —2) általános képletű vegyületet a megfelelő Ikf’-hal általános képletű halogénszármazékkal reagáltatjuk hagyományos bázis jelenlétében. A kívánt 6-O-R₄’ alak mellett (IId-3, R = H) ilyenkor képződhet egy 2-R₄’ alak is (IId-1, Rj = R₄’) miközben a (lld —2) általános képletű vegyület reagál az R₄’-hal képletű vegyülettel. Ilyen esetben gyakran érhetünk el jó eredményt oly módon, hogy a reakcióelegyben a bázis menynyiségét az t -1,2 ekvivalens tartományon belülire korlátozzuk vagy úgy, hogy a (lld - 2) képletű vegyületet egyező mólarányú maróhatású alkálisavval kezeljük, s elkülönítjük az így keletkező, (lld - 2’) képletű alkálifémsót, majd az elkülönített alkálifémsót reagáltatjuk az R₄’-hal képletű vegyülettel vizet nem tartalmazó oldószer rendszerben.

A (He —1) és (He —2) általános képletű vegyületeket, amelyeknél Ya jelentése halogénatom, előállíthatjuk a következő forrásokban ismertetett eljárás alkalmazásával: Monatshefte für Chemie, 99, 15 (1968), illetve az elővizsgálat után közzétett 24029/1972. sz. japán szabadalmi bejelentés.

—(3) eljárás [1-(3). folyamatábra]

Az l-(3). folyamatábra képleteiben Rf-hal és X jelentése az l-(2) eljáráshoz már megadott és X’ jelentése halogénatom.

A másik kiindulási anyagot képező (III) általános képletű benzil-aminszármazékok egyrésze a kereskedelmi forgalomban beszerezhető. Ha ez a beszerzés problematikus, a vegyület könynyen előállítható az (e) forrásban leírt eljárással.

2. eljárás (2. folyamatábra)

A folyamatábra képleteiben Rj, R₂, X, Zj és Z₂ jelentése az (I) képlethez már megadott, M jelentése alkálifém, Yb jelentése -NHR₃ vagy AR₄, ahol R-> _{A És R4} jelentése az (I) képlethez már megadott, míg Rj” védőcsoport.

A 2. eljárás nitrocsoportot cserélő szubsztitúciós reakció egy (ID) vagy (IB-b) általános képletű 6-nitro-5-benzil-aminszármnzék és egy (IV) — vagyis M ⁺ Yb - általános képletű alkálifémsó között: a reakciótermék (IB) vagy (IB*) általános képletű 6-szubsztituált-5-benzil-aminszármazék.

Az előállítani kívánt céltermékek közül azok, amelyeknél a piridazinongyűrű a 2-helyzetben nem szubsztituált (Rj = H), előállíthatók a 2 — (1) eljárás szerint egy lépésben közvetlenül, vagy a 2 —(2) eljárással, amelyben előbb a — 2helyzetben Rj” csoporttal védett — (IB —b) általános képletű 6-nitroszármazékot, mint kiindulási anyagot (IB-c) általános képletű köztitermékké konvertáljuk, majd a védőcsoport lehasífásával kapjuk a célterméket.

Védőcsoportként előnyösen alkalmazhatunk

2-trimetil-ezilil-etoxi-metilt (Me₃Si OCH₂-), metoxi-metilt (MeOCHj-) vagy CO₂R általános kf pletű csoportot, ahol R kisszénláncú alkilcsoport. Az Rj” védőcsoport lehasítása az ilyen védőcsoportok eltávolítására ismert hagyomános módszerek valamelyikével könnyűszerrel elvégezhető.

Az M szimbólummal jelölt alkálifém lehet pl. lítium, nátrium vagy kálium.

A 2. eljárásban nukleofil szerként alkalmazott (IV) általános képletű alkálifém-amid, az alkálifétn-hidroxid, alkálifém-alkoxid, alkálifém-hidrogén-szulfid vagy fém-merkaptid.

Az oldószer megválasztása nem kritikus, amíg az a reakcióra nézve semleges; előnyösen azt a reakcióban alkalmazott alkálifémsótól függően választjuk. Ha az pl. egy fém-amid, előnyösen alkalmazható oldószerként folyékony ammónia vagy egy éteres oldószer, pl. dietil-éter, THF vagy 1,4-dioxán. Ha a só alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-hidrogén-szulfid, gyakran érhetünk el jó eredményt, ha az oldószer alkoholos, pl. metano‘, etanol, n-propanol vagy n-butanol; DMSO; amidos, pl. formamid, DMF vagy N,N-dimetilact tamid; egyéb poláros oldószer, pl. víz. Ha a só fém-alkoxid vagy fém-merkaptid, általában a megfelelő alkoholt vagy merkaptánt alkalmazzuk a reakcióban, de a fent említett éteres oldószer is alkalmazható vagy olyan közeg, amely benzolos oldószert, pl. benzolt vagy toluolt tartalmaz.

A reakció hőmérséklet az alkalmazott reagensektől függ: általában tartománya —78 °C és a reakcióban alkalmazott oldószer forráspontja közötti.

A kiindulási anyagok mólaránya nem kritikus; elegendő ha biztosítjuk, hogy az (ID) vagy (IBb) íltalános képletű 6-nitro-5-benzil-aminszárma/ék egy móljára számítva a (IV) általános képletű alkálifémsó mennyisége 1,2 — 10 mól közötti legyen.

A célterméket a szerves szintézisekben szokásos módszerekkel könnyen elkülöníthetjük és tiszt íthatjuk; alkalmazhatunk átkristályosítást, különböző szilikagéles kromatografálás! módszereket vagy bepárlást.

eljárás (3. folyamatábra)

A folyamatábra képleteiben Rj, X, Y, Z₃ és Z₂ jelentése az (I) képlethez már megadott, Rj’ és hal jelentése az 1 —(2) eljáráshoz már megadott.

A 3. eljárással a 2-helyzetben szubsztituált (I-b) általános képletű célterméket állítunk elő oly módon, hogy a megfelelő (I-a) általános képletű vegyületet [olyan (I) általános képletű vegyületet, amely a piridazinon-gyűrű 2-helyzetében nem szubsztituált] a megfelelő — Rj’-hal általános képletű - halogénszármazékkal reagáltatjuk.

A kiindulási anyagokat a 3. eljárás során általában szervetlen bázis jelenlétében reagáltatjuk, amely lehet pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát, lítium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy lítium-hidroxid. Ha pedig az (I-a) általános képletben R₂ jelentése alkilcsoport, akkor az említett szcrvet-5HU 198696 Β len bázison kívül a reakcióelegyben alkalmazhatunk egy fém-hidridet is, pl. nátrium-hidridet vagy lílium-n-butilt.

Ha szervetlen bázist alkalmazunk, a reakcióban alkalmazott oldószer előnyösen lehet kctonos, pl. acélon, metil-etil-keton vagy dietil-keton; amidos, pl. formamid, DMF vagy Ν,Ν-dimetilacetamid; alkoholos, pl. metanol vagy etanol; víz; vagy a felsoroltak közül többnek az elegye. Ha pedig a reakcióelegyben fém-hidrid van jelen, az 10 oldószer előnyösen éteres.

Ha szervetlen bázist alkalmazunk a reakcióelegyben, a reakció hőmérséklet általában 0 °C és az oldószer forráspontja közötti; ha fém-hidridet alkalmazunk, a reakció hőmérséklet általában 15 — 78 °C és + 60 °C közötti.

A kiindulási anyagok mólaránya nem kritikus; általában az (1 — a) általános képletű kiindulási anyag egy móljára számítva az Rf-hal általános képletű halogénszármazék mennyisége 1 és 5 20 mól közötti.

A céltennék elkülönítése és tisztítása a 2. eljárásban már tárgyalt módon végezhető.

4. eljárás (4. folyamatábra)

A folyamatábra képleteiben R_b R₂, X, A, Zj 25 és Z₂ jelentése az (I) képlethez már megadott,

R4’ és hal jelentése az 1 —(2). eljáráshoz már megadott.

A 4. eljárásban (IC —b) általános képletű 6-alkoxi- vagy 6-szubsztituált-merkaptoszármazé- 30 kokat állítunk elő oly módon, hogy a megfelelő (IC —a) általános képletű 6-hidroxi-, illetve 6-merkaptoszármazékot a megfelelő Rf-hal általános képletű halogénszármazékkal reagáltatjuk.

A 4. eljárásban a reakciófeltételek választha 35 tók az 1 —(2) eljáráshoz, illetve a 3, eljáráshoz megadott módon.

5. eljárás (5. folyamatábra)

A folyamatábra valamennyi képletében a 5 szimbólumok jelentése a már megadott.

Az 5. eljárás redukciós reakció: a megfelelő (IE) általános képletű 6-aminoszármazék célterméket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (ID) általános képletű 6-nitroszármazék kiindulási anyagot redukáljuk a 6-helyzetben.

A redukciónál alkalmazhatunk nátrium-hidroszulfitot, nátrium-szulfidot vagy hasonló szert, továbbá fémet, pl. vasat, cinket, ónt vagy hasonlót, sav jelenlétében.

Ebben a redukciós reakcióban kerülendő mind a túl nagy hőmérséklet, mind az erősen savas reakciófeltétel: kerülendő a sav nagy koncentrációjú jelenléte a reakcióelegyben; erősen savas körülmények között az (ID) általános képletű vegyület valamely funkciós csoportja, pl. egy halogénatom vagy benzilcsoport könnyen redukálódhat, lehasadhat.

Ebben a reakcióban általában előnyös aprotikus oldószer alkalmazása, amely lehet pl. metanol, etanol, n-propanol, ecetsav vagy víz, illetve ilyenek elegye. A reakció hőmérséklet ajánlott tartománya —10 és + 50 ’C közötti. Többnyire a reakció enyhe lefolyású.

Az 1. táblázat a jelen találmány szerint előállítható új vegyületekre ad példákat túlmenően a később ismertetendő előállítási példákban szereplő néhány (I) általános képletű vegyületen. A táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése: n = normál; i = izo; sec = szekunder; Me = metil; Et= etil; Pr= propil; Bu= butil; Pen = pentil; Hex= hexil; Hep= heptil; Oct= oktil; Ph= fenil.

1. táblázat

	Ri N	N O	X Y NCH2 R2 Zi	z2
R1	r2	X	Y	Zi	z2
H	Me	Cl	OEt	3-OEt	4-OMe
H	Me	Br	Oet	3-OEt	4-OMe
H	Me	Cl	OEt	3-O-n-Pr	4-OMe
H	Me	Br	OEt	3-O-n-Pr	4-OMe
H	Me	Cl	O-i-Pr	3-OEt	4-OMe
H	Me	Br	O-i-Pr	3-OEt	4-OMe
H	Me	Cl	O-i-Pr	3-CI	4-OMe
H	Me	Br	O-i-Pr	3-CI	4-OMe
H	Me	Cl	Cl	3-OEt	4-OMe
H	Me	Br	Cl	3-OEt	4-OMe
H	Me	Cl	OEt	3-n-Pr	4-OMe
H	Me	Cl	OEt	3-O-n-Bu	4-OMe
H	Me	Br	OEt	3-O-n-Bu	4-OMe
H	Me	Cl	OEt	3-O-n-Pen	4-OMe
H	Me	Br	OEt	3-O-n-Pen	4-OMe
H	Me	Cl	OEt	3-O(CH2)2Ph	4-OMe
H	Me	Br	OEt	3-O(CH2)2Ph	4-OMe
El	Me	Cl	OEt	3-OEt	4-OMe

-6HU 198696 Β

1. táblázat folytatása

Rí	r2	X	Y	Ζ»	z2
Et	Me	Br	OEt	3-OEt	4-OMe
Et	Me	Cl	OEt	3-O-n-Pr	4-OMe
Et	Me	Br	OEt	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Cl	OMe	3-OMe	4-OMe
H	H	Br	OMe	3-OEt	4-OMe
H	H	Cl	OMe	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Br	OMe	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Cl	OMe	3-O-n-Bu	4-OMe
H	H	Br	OMe	3-O-n-Bu	4-OMe
H	H	Cl	OMe	H	4-OEt
H	H	Br	OMe	H	4-OMe
H	H	Cl	OMe	H	4-ET
H	H	Br	OMe	H	4-Et
H	H	Cl	OMe	3-n-Pr	4-OMe
H	H	Br	OMe	3-n-Pr	4-OMe
H	H	Cl	OMe	3-OEt	4-Cl
H	H	Br	Ome	3-OEt	4-Cl
H	H	Cl	SEt	3-OMe	4-OMe
H	H	Br	OEt	3-OMe	4-OMe
H	H	Cl	OEt	2-0 Me	4-OMe
H	H	Br	OEt	2-OMe	4-OMe
H	H	Cl	OEt	2-Me	4-Me
H	H	Br	OEt	2-Me	4-Me
H	H	Cl	OEt	3-CI	4-Cl
H	H	Br	OEt	3-CI	4-C1
H	H	Cl	OEt	3-Et	H
H	H	Br	OEt	3-Et	H
H	H	Cl	SEt	3-OEt	4-OMe
H	H	Br	OEt	3-OEt	4-OMe
H	H	Cl	SEt	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Br	OEt	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Cl	SEt	3-O-n-Bu	4-OMe
H	H	Br	OEt	3-O-n-Bu	4-OMe
H	H	Cl	OEt	3-O-n-Pen	4-OMe
H	H	Br	OEt	3-O-n-Pen	4-OMe
H	H	Cl .	OEt	3-O-n-Hex4-OMe
H	H	Br	OEt	3-O-n-Hex	4-OMe
H	H	Cl	OEt	3-O-n-Hep	4-OMe
H	H	Br	OEt	3-O-n-Hep	4-OMe
H	H	Cl	OEt	3-O-n-Oct	4-OMe
H	H	Br	OEt	3-O-n-Oct	4-OMe
H	H	Cl	OEt	3-O(CH2)2Ph	4-OMe
H	H	Br	OEt	3-O(CH2)2Ph	4-OMe
H	H	Cl	OEt	3-O(CH2)3Ph	4-OMe
H	H	Br	OEt	3-O(CH2)3Ph	4-OMe
H	H	Cl	SMe	3-OMe	4-OMe
H	H	Br	O- -Pr	3-OMe	4-OMe
H	H	Cl	0- -Pr	2-OMe	4-OMe
H	H	Br	O-i-Pr	2-OMe	4-OMe
H	H	Cl	O-i-Pr	2-Me	4-Me
H	H	Br	O-i-Pr	2-Me	4-Me
H	H	Cl	O-i-Pr	3-Et	4-Cl
H	H	Cl	O-i-Pr	3-Et	4-N(ME)2
H	H	Cl	O-i-Pr	3-CI	4-Cl
H	H	Br	O-i-Pr	3-CI	4-Cl
H	H	Cl	O i-Pr	H	4-OEt
H	H	Br	O-i-Pr	H	4-OEt
H	H	Cl	SMe	3-OEt	4-OMe
H	H	Br	O i-Pr	3-OEt	4-OMe
H	H	Cl	O i-Pr	3-OEt	4-Cl

-7HU 198696 Β

1. táblázat folytatása

Rí	r2	X	Y	2i	z2
H	H	Br	O-i-Pr	3-OEt	4-C1
H	H	Cl	O-i-Pr	3-OEt	4-N(Me)2
H	H	Br	O-i-Pr	3-OEt	4-N(Me)2
H	H	Cl	SMe	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Br	O-i-Pr	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Cl	SMe	3-O-n-Bu	4-OMe
H	H	Br	O-i-Pr	3-O-n-Bu	4-OMe
H	H	Cl	O-i-Pr	3-O-n-Pen	4-Ome
H	H	Br	O-i-Pr	3-O-n-Pen	4-OMe
H	H	Cl	SMe	3-O-n-Hex	4-OMe
H	H	Br	O-i-Pr	3-O-n-Hex	4-OMe
H	H	Cl	O-i-Pr	3-O-n-Hep	4-OMe
H	H	Br	O-i-Pr	3-O-n-Hep	4-OMe
H	H	Cl	O-i-Pr	3-O-n-Oct	4-OMe
H	H	Br	O-i-Pr	3-O-n-Oct	4-OMe
H	H	Cl	O-i-Pr	3-O(CH2)2Ph	4-OMe
H	H	Br	O-i-Pr	3-O(CH2)2Ph	4-OMe
H	H	Cl	Cl	3-O(CH2)2Ph	4-0 Me
H	H	Br	Cl	3-OEt	4-OMe
H	H	Cl	Br	3-OEt	4-OMe
H	H	Br	Br	3-OEt	4-OMe
H	H	Cl	F	3-OEt	4-OMe
H	H	Br	F	3-OEt	4-OMe
H	H	Cl	NHMe	3-OEt	4-OMe
H	H	Br	NHMe	3-OEt	4-OMe
H	H	Cl	NHEt	3-OEt	4-OMe
H	H	Br	NHEt	3-OEt	4-OMe
H	H	Cl	Cl	3-OMe	4-0Me
H	H	Br	Cl	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Cl	NHMe	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Br	NHMe	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Cl	O-n-Pr	3-OMe	4-OMe
H	H	Br	O-n-Pr	3-OMe	4-OMe
H	H	Cl	O-i-Bu	3-Ome	4-OMe
H	H	«Br	O-i-Bu	3-OMe	4-OMe
H	H	Cl	O-n-Pr	3-OEt	4-OMe
H	H	Br	O-n-Pr	3-OEt	4-OMe
H	H	Cl	O-i-Bu	3-OEt	4-0Me
H	H	Br	O-i-Bu	3-OEt	4-OMe
H	H	Cl	O-n-Pr	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Br	O-sec-Bu	3-OMe	4-OMe
H	H	Br	O-sec-Bu	3-OEt	4-OMe
H	H	Cl	O-sec-Bu	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Br	O-sec-Bu	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Cl	O-sec-Bu	3-O-n-Bu	4-OMe
H	H	Br	O-sec-Bu	3-O-n-Bu	4-OMe
H	H	Br	O-n-Pr	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Cl	O-i-Bu	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Br	O-i-Bu	3-O-n-Pr	4-OMe
H	H	Cl	O-n-Pr	3-O-n-Bu	4-OMe
H	H	Br	O-n-Pr	3-O-n-Bu	4-OMe
H	H	Cl	O-i-Bu	3-O-n-Bu	4-OMe
H	H	Br	O-i-Bu	3-O-n-Bu	4-OMe
H	H	Cl	O-n-Pr	3-O(CH2)2Ph	4-OMe
Et	H	Br	OMe	3-O-n-Pr	4-OMe
Et	H	Cl	OEt	3-OMe	4-OMe
Et	H	Br	OEt	3-OMe	4-OMe
Et	H	Br	OEt	3-O-n-Pr	4-OMe
Et	H	Cl	OEt	3-O-n-Bu	4-OMe
Et	H	Br	OEt	3-O-n-Bu	4-OMe

-8HU 198696 Β

1. táblázat folytatása

Rí	r2	X	Y	z,	z2
i-Pr	H	Cl	OEt	2-OMe	4-OMe
i-Pr	H	Br	OEt	2-OMe	4-OMe
i-Pr	H	Cl	OEt	3-OMe	4-OMe
i-Pr	H	Br	OEt	3-OMe	4-OMe
i-Pr	H	Cl	OEt	3-OEt	4-OMe
i-Pr	H	Br	OEt	3-OEt	4-OMe
i-Pr	H	Cl	OEt	3-O-n-Bu	4-OMe
i-Pr	H	Br	OEt	3-O-n-Pr	4-OMe
Et	H	Cl	OEt	2-Me	4-Me
Et	H	Br	OEt	2-Me	4-Me
CH2CH-CH2	H	Cl	OEt	3-OEt	4-OMe
-ch2ch=ch2	H	Br	OEt	3-OEt	4-OMe
i-Pr	H	Cl	O-i Pr	3-OEt	4-OMe
i-Pr	H	Br	O-i Pr	3-OEt	4-OMe
i-Pr	H	Cl	O-i Pr	3-O-n-Bu	4-OMe
i-Pr	H	Br	O-i Pr	3-O-n-Pr	4-OMe
-CH2CH = CH2	H	Cl	O-i Pr	3-OEt	4-OMe
-ch2ch=ch2	H	Br	O-i Pr	3-OEt	4-OMe
Me	H	Cl	O-i Pr	3-OEt	4-OMe
He	H	Br	O-i Pr	3-OEt	4-OMe
Me	H	Cl	O-i-Pr	3-O-n-Pr	4-OMe
Me	H	Br	O-i-Pr	3-O-n-Pr	4-OMe
Et	H	Cl	O-r-Pr	3-OEt	4-OMe
Et	H	Br	O-rt-Pr	3-OEt	4-OMe
Et	H	Cl	O-n-Pr	3-OMe	4-OMe
Et	H	Br	O-n-Pr	3-O-n-Pr	4-OMe
Et	H	Cl	O-ί Bu	3-OEt	4-OMe
Et	H	Br	O-i-Bu	3-OEt	4-OMe
Et	H	Cl	Cl	3-OEt	4-OMe
Et	H	Cl	Br	3-OEt	4-OMe
Et	H	Br	Cl	3-OEt	4-OMe
Et	H	Br	Br	3-OEt	4-OMe
Et	H	Cl	Cl	3-OMe	4-OMe
Et	H	Br	Cl	3-O-n-Pr	4-OMe
i-Pr	H	Cl	Cl	3-OEt	4-OMe
i-Pr	H	Br	Cl	3-OEt	4-OMe
Et	H	Cl	NHMe	3-OEt	4-OMe
Et	H	Br	NHMe	3-OEt	4-OMe
i-Pr	H	Cl	NHMe	3-OEt	4-OMe
i-Pr	H	Br	NHMe	3-OEt	4-OMe
Et	H	Cl	NHEt	3-OEt	4-OMe
Et	H	Br	NHEt	3-OEt	4-OMe
Et	H	Cl	NHMe	3-O-n-Pr	4-OMe
Et	H	Br	3-O-n-Pr	4-OMe	4-OMe
H	H	Cl	O-sec-Bu	3-O(CH2)2Ph	4-OMe
H	H	Br	O-sec-Bu	3-O(CH2)2Ph	4-OMe
H	H	Br	OCHMePH	3-OMe	4-OMe
H	H	Br	OCHMePh	3-OEt	4-OMe
H	H	Cl	OCHMePH	3-O-n-Bu	4-OMe
H	H	Br	OCHMePh	3-O-n-Bu	4-OMe
H	H	Cl	OCHMePH	3-O(CH2)2Ph	4-OMe
H	H	Br	OCHMePH	3-O(CH2)2Pb	4-OMe
H	H	Cl	OCHEtPH	3-OMe	4-OMe
H	H	Br	OCHEtPH	3-OMe	4-OMe
H	H	Cl	o ·	3-OMe	4-OMe
H	H	Br		3-OMe	4-OMe
H	H	Cl	O xzMe	3-OMe	4-OMe
H	H	Br	Ov*Me	3-OMe	4-OMe
H	H	Cl	OCH	3-OMc	4-OMe

.____-_ Me

HU 198696 Β

1. táblázat folytatása

Rt		Rz	X
H	*	H	Br
H		H	Cl
H		H	Br

Y	Zl	z2
OCHZ^ 1 Me	3-OMe	4-OMe
OCH€H2~	3-0 Me	4-OMe
\
Me
OCHCH2-S	3-OMe	4-OMe

Me

A találmány szerint előállítható új (I) általános képletű vegyületek hatóanyagkénii beadása történhet parenterális úton vagy szájon át. Az előbbi esetre említhető az injekció (szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális), a kenőcs, kúp vagy aeroszol; az utóbbi esetre a tabletta, kapszula, granulátum, drazsé, szirup, oldat, emulzió vagy szuszpenzió.

A gyógyászati (állatgyógyászati) készítmény hatóanyagként a találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületet a készítmény teljes tömegére számított 0,1 és mintegy 99,5 t% közötti arányban, előnyösen 0,5 — 95 t% arányban tartalmazza. A hatóanyaghoz, illetve az azt tartalmazó gyógyászati készítményhez elegyíthető(k) más — farmakológiai, illetve állatgyógyászati — hatóanyag(ok) is és a készítmény többfajta (I) általános képletű vegyületet is tartalmazhat.

A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyület klinikai adagolása függ a páciens életkorától, testtömegétől, érzékenységétől, a betegségi tünet minőségétől stb.; általában a hatásos napi adag felnőttnél 0,003 és 1,5 g, előnyösen 0,01 és 0,6 g közötti. A fenti tartományon kívül eső adagolás is alkalmazható szükség szerint.

A kikészítés módja változatos, függ a beadás módjától és összhangban van a farmakológiai készítményeknél általában alkalmazott, szokásos eljárásokkal.

Orális beadás céljára szolgáló tabletták, kapszulák, granulátumok és drazsék készítésekor a hordozó lehet cukor, laktóz, glükóz, keményítő vagy mannit; a kötőanyag lehet szirup, arab mézga, zselatin, szorbit, tragantmézga, metil-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon); szétesést elősegítő szerként alkalmazható keményítő, karboxi-metilcellulóz vagy annak kalciumsója, kristályos cellulózpor vagy polietílénglikol; fényesítőszerként alkalmazható talkum, magnézium- vagy kalcium-sztearát, illetve kolloidális szilicium-dioxid; előnyös síkosítószer a nátrium-lauiát vagy glicerol. Injekciók, oldatok, emulziók, szuszpenziók, szirupok vagy aeroszolok készítésekor a hatóanyagot feloldhatjuk vízben, etilalkoholban, izopropilalkoholban, propilénglikolban, 1,3 —butilénglikolban vagy polietilénglikolban; alkalmazható felületaktív anyag, p. valamely szorbit-zsírsavészter, poli(oxi-etilén)-zsírsavészter, hidrogénezett -kasztorolaj (hódpézsma) vagy lecitin poli(oxi-etilén)-étere; szuszpendáló szer, pl karboxi-metil nátriumsója, cellulóz származék, pl. metilcellulóz vagy természetes gumi, pl. tragantmézga vagy arab mézga; végül tartósító szer, pl. p-oxi-benzoesavészter, benzalkónium-klorid vagy 2,4-hexadiénsav sója. A kúpok készítéséhez alkalmazható pl. polietílénglikol, lanolin vagy kakaóHATÁSVIZSGÁLATI PÉLDÁK

A. SRS - A antagonista hatás vizsgálata Az SRS-A elegy, összetevői a leukotrién-C4 (LTC4), leukotrién-D₄ (LTD₄), leukotrién-E₄ (LTE4) és hasonló anyagok. Az SRS-A antagonista hatás úgy kétféleképpen vizsgálható:

(Al) Szenzibilizált tengerimalacnál tapasztalt SRS-A antagonista hatás vizsgálata;

⁵⁰ (A2) LTC₄, LTD₄ vagy LTE₄ antagonista hatás vizsgálata.

(VM) Vizsgálati módszerek.

(VM1) in vitro teszt.

,, LTD₄ antagonista hatás tengerimalac légcső³⁵ ben.

-10HU 198696 Β

300 - 400 g testtömegű hím tengerimalacból izolált légcsövet sodrott szalaggá kikészítünk. A légcső preparátumokat 1 g terheléssel felfüggeszve merítjük 10 ml űrtartalmú szervfürdőbe, amely 5 μΜ indometacint tartalmaz és alkalmazás előtt egy órán át inkubáljuk. Összehúzó reak ciót kapunk 2xl0'⁸ g/ml LTD4 hatására a maximális hisztamin-reakció (ÍO^M) után. A hatóanyagmintákat feloldjuk 100%-os DMSO-ban és hozzáadjuk a szervfürdőkhöz (végkoncentráció 10'⁶ g/ml 1Ü'⁷ g/ml) harminc perccel az LTD4 hozzáadása előtt, majd egybevetjük az LTD₄ okozta kontrakciós hatást az ellenőrző teszt eredményével, amelyben a sodrott légcsövet úgy vizsgáljuk, hogy hatóanyag nincs jelen. Az LTD₄ indukálta kontrakciót a maximális hisztaminreakció értékének százalékában fejezzük ki, majd a következő összefüggés alapján számítjuk az antagonista hatást (Ant):

Ant (%) = (1,0 — %-os összehúzódás hatóanyag jelenlétében/%>-os összehúzódás hatóanyag hiánya esetén) x 100

A technika állásából ismert ellenőrző hatóanyagként alkalmaztuk a FPL-55712. jelű szert (továbbiakban: FPL), amelynek szerkezetét az (FPL) képlet szemlélteti.

(VM2) in vivő teszi

Hatékonyság endogén módon felszabaduló SRS —A közvetítésével kiváltott analfilaxiás broncho-konstrikcióval szemben passzívan szenzibilizált tengerimalacban.

350-400 g testtömegű hím tengerimalacokat a kísérlet előtt egy két nappal passzívan szenzibilizálunk oly módon, hogy a Capple Laboratories által készített nyúl anti-EA(tojás albumin) szérumból 0,125 ml-t befecskendezünk intravénásán (i v.). Az endogén módon felszabaduló SRS-A által közvetített, antigén indukálta anafilaxiás broncho-konstrukciót Kőzett és Rossler módosított módszerével határozzuk meg (Arch. Exp, Path. Pharmac., 195, 71, 1940). A szenzibilizált tengerimalacokat 1,5 g/kg-nyi — intraperitoneális — uretán injekcióval altatjuk. A jobboldali nyakérbe kanült vezetünk valamennyi hatóanyag beadása céljából: a légcsőbe kanüll vezetünk a teljes tüdőrezisztencia meghatározása céljából. A tengerimalacokat mesterségesen lélegeztetjük kisméretű állati lélegeztető készülékkel (Shinano, típusjel: SN —480 —7), amelyet 4,5 ml lökel-térfogatra és percenkénti 50 légzésütemre állítunk. A tüdőrezisztencia változását a Nihon Kohden cégTP —602T típusjelű nyomásadójával mérjük, amelyet a légcsőbe vezeteti kanül T-elágazásához csatolunk. A légáram térfogat növekedését a maximális broncho-konstrukció %-ában fejezzük ki, amely akkor áll fenn, amikor a légcsövet elszorítjuk. A sebészeti előkészítés után az állatokat — a zárójelben megadott adagolással és az EA-próba [0,2 mg/kg) beadását a zárójelben megadott időtartammal megelőzően — előkezeljük indometacinnal [2 mg/kg, 10 perc], pirilaminnal (2 mg/kg, 6 perc], majd propanollal [0,1 mg/kg, 5 percj. Valamennyi hatóanyagmintát orálisan adjuk be két órával az EA-próba beadása előtt. A broncho-konstrikció gátlást (Inb%) a következő összefüggés alapján számítjuk ki:

Inh (%) - (1,0 — max. konstrikció (%) hatóanyag jelenlétében / max. konstrikció (%) hatóanyag hiánya esetén) x 100.

Tesztenként 5-6 állatból álló csoportokat alkalmazunk, a maximális broncho-konstrikció (6 állatra vett átlagolással, átlag ± szórás alakjában kifejezve): 62 ± 6%.

(VE) Vizsgálati eredmények (VEI) in vitro teszt

A 2. táblázat mutatja a hatóanyagminták által kifejtett LTD₄ antagonizmus mértékét 10'⁶ g/ml adagok alkalmazása esetén [a zárójelben adott értékek a 10'⁷ g/ml koncentrációval kapott eredmények].

2. táblázat

Vegyület sz.	Ant. (%)
96	44
97	82
98	100
99	100
100	100
101	100
102	100
103	100
104	65
5	54
7	50
10	66
22	59
23	51
27	72
30	38
33	93
36	70
45	50
46	73
47	79
48	99
50	95
51	94
52	100
53	100
54	95
55	81
56	100(51)
57	100(37)
58	100(40)
60	100(38)
61	96
63	92
64	90
65	96
66	100(48)
67	100(82)
68	92
69	100(83)
70	66
71	66
72	75

-11HU 198696 Β

2. táblázat folytatása
Vegyület	Ant.
sz.	(%)
73	¢100
74	100
75	77
77	50
78	56
79	79
80	100
84	59
85	85
86	100(48)
89	96(55)
90	96(70)
91	100(76)
92	63
94	68
FPL-55712	94(48)

(VE2) in vivő teszt

Reprezentatív hatóanyagként az 5. táblázatban 68, illetve 69 sorszámmal szereplő (I) általános képletü vegyületeket vizsgálva, az ellenőrző ismert hatóanyaghoz képest szignifikáns gátló hatást (Inh) találunk a 3. táblázatban megadott adagokat szájon át beadva (P<0,05). Az eredményeket a 3. táblázat mutatja.

3.táblázat

Hatóanyag	Adag	Inh
minta sz.	(“g/fcg)	(%)
68	30	51
	10	63
69	30	52

B. Mérgező hatás vizsgálata A halálós dózist CD - 1(1CR) törzsű, 5 hetes hím egereknél vizsgáljuk hét nappal a hatóanyagminták orális beadása után. Az eredményeket a 4. táblázat mutatja, a halálesetek számát szembeállítva a kísérleti állatok számával.

4. táblázat

Hatóanyag minta sz.	Adag (mg/kg)	Halálos dózis Haláleset sz/ /Kíséri, sz.
68	1200	0/5
69 1	1200	0/5

A fenti eredmények mutatják, hogy a találmány szerint előállítható új vegyületek kiemelkedő antagonista hatást fejtenek ki SRS —A és az annak fő alkotóit képező peptid leukotriének ellen mind in vitro, mind in vivő. Továbbá a találmány szerint előállítható új vegyületek szájon át beadva is igen kis toxieitás mellett fejtenek ki igen erős gyógyhatást. így várható, hogy a találmány szerint előállítható új vegyületek megelőző és gyógyító szerekként egyaránt használhatók különböző heveny allergiás betegségekkel szemben, amilyen a hörgi asztma, az allergiás rhinitis, a csalánkiütés és a szénaláz, továbbá különböző gyulladásos betegségek ellen, amilyen a reumás ízületi gyulladás és csigolyaízületi gyulladás, továbbá isémiás szívbetegségek ellen, amilyen az angina pectoris és a szívizomelhalás, amelyeket az SRS-A vagy annak valamely komponense, a leukotrién-C₄, -D₄, -E₄ vagy ezek elegye idéz elő.

A továbbiakban a találmányt részletesebben előállítási példákkal ismertetjük, amely konkrét példákra a találmány természetesen nem korlátozódik. A kiindulási anyagok előállítását az RlR5. példák, áz (I) általános képletü céltermékek előállítását az 1 — 14. példák szemléltetik. Hasonló módon állítható elő az 5. táblázatban felsorolt (I) általános képletü új vegyületek bármelyike. Az 5. táblázat jobb szélső oszlopában adjuk meg, hogy az adott vegyületet az 1 —14. példák közül melyik szerint állítottuk elő.

Az előállítási példákban és az 5. táblázatban a következő szimbólumokat alkalmazzuk: NMR = magmágneses rezonancia spektrum; IR = infravörös spektrum; MS = tömegspektrum. IR meghatározásánál kálium-bromid tablettát alkalmazunk, NMR-nél nehéz kloroformot (CDCI3). Ahol más szert (is) alkalmazunk, arra a konkrét példánál utalunk. Az MS mutatónál csak a főcsúcsokat, illetve a tipikus töredékcsúcsokat adjuk meg.

Rl. példa

2-etil-4,5-diklór-6-hidroxi-3(2H)-piridazinon előállítása

5,00 g 3,6-dihidroxi-4,5-diklór-piridazint, 2,21 g nátrium-hidroxidot, 5,60 g etil-jodidot, 40 ml etanolt és vizet tartalmazó elegyet négy órán át keverünk 60 és 70 °C közötti hőmérsékleten. Ezután az etanol zömét csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, majd a maradékhoz hígított hidrogén-kloridot és kloroformot adunk és az elegyet erőteljesen rázzuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután kidesztilláljuk az oldószert és a kapott világosnarancs színű szilárd anyagot benzollal kezeljük; így a cím szerinti vegyületből

3,56 g-ot kapunk színtelen kristályok alakjában.

NMR (CDClj + DMSO-D₆): 4,05 (2H, q), 1,33 (3H, t).

ír (ι/max cm¹): 3150,1635,1620,1560,1510.

MS [m/e]: 208(M ⁺ ), 193, 180(100%), 166, 148.

-12HU 198696 Β

R2. példa

4.5- diklór-6-ctoxi-3(2H)-piridazinon előállítása

27,15 g 3,6-dihidroxi-4,5-diklór-piridazint feloldunk egy oldatban, amelyet úgy készítünk, bogy 6,43 g nátriurn-hidroxidot feloldunk 200 ml vízben. A kapott oldatot alávetjük gyorsfagyasztó szárításnak: így a 3,6-dihidroxi-4,5-diklór-piridazin 32,80 g-nyi nátriumsóját kapjuk világossárga por alakjában. Elegyet készítünk, amely a kapott nátriumsóból 14,21 g-ot, továbbá 13,10 g etil-jodidot és 200 ml DMF-t tartalmaz és az elegyet négy órán át keverjük 70 és 80 ’C közötti hőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, az így kapott maradékhoz vizet adunk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk. A kapott világosnarancs színű szilárd anyagot 250 ml oldateleggyel mossuk, amely 3:1 térfogatarányban tartalmaz benzolt és etil-acetátot; így a cím szerinti vegyületből 2,83 g-ot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 212— 212,5 °C. A mosóoldat maradékot 10 g szilikagéllel kezeljük, majd az oldószert kidesztilláljuk; világossárga szilárd anyagot kapunk. Ezt dietiléterrel mossuk; így a cím szerinti vegyületből további 2,37 g-ot kapunk (eredő kitermelés: 5,20

g)·

NMR spektrum (COCl₃ + DMSO-d₆) 6 : 4,20 (2H, q), 1,38 (3H, t).

ír (j/max cm ¹): 2975, 2850, 1645,1585,1380.

MS |m/e|: 208(M ⁺ ), 180(100%), 150.

Etil-jodid helyett izopropil-jodidot, benzil-bromidot, illetve α-fenetil-bromidot alkalmazva, a fent leírt módon állítunk elő: 4,5-diklór-6-i-propoxi-3(2H)-piridazinont (olvadáspont: 210-211 ’C).

4.5- diklór-6-benzil-oxi-3(2H)-piridazinont (olvadáspont: 111 — 113 °C)

4.5- diklór-6-(a-melil-benzil-oxi)-3(2H)-piridazinont (olvadáspont: 160 — 161 ’C).

R3. példa

2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3-etoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-pindazinon előállítása

587 mg trimetil-szilil-etoxi-metil-kloridot adunk olyan elegyhez, amely 500 mg 4-klór-5-(3-etoxi-4-meloxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinont (17. sz. vegyület), 911 mg di(i-propil)-etil-amint és 15 ml diklór-metánt tartalmaz és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük tíz percen át. Az oldószert kidesztilláljuk és az így kapott maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot előbb réz-szulfát telített vizes oldatával kétszer, majd vízzel egyszer mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és a kapott sárga olajos anyagot szilikagéles vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, előhívóként dietilétert alkalmazva; így a cím szerinti vegyületből 600 mg-ot kapunk sár^a olajos anyagként. Az olajos anyagot állni hagyjuk és az fokozatosan kristályossá alakul: olvadáspontja 56 —57,5’C.

NMR ¢:6,85 (3H, s); 6,69 (IH, m); 5,48 (2H, s); 4,78, 4,68 (2H, d); 4,10 (2H, q); 3,88 (3H, s);

3,80 (2H, t); 1,49 (3H, t); 1,00 (3H, t); 0,0 (9H, s)·

MS [m/e]: 484(M ⁺ ), 483(100%), 353, 319.

A fent leírt módon állítunk elő 2-(2-trimetil-szilil-eloxi-metil)-4-klór-5-(3,4-dimetoxi-benziI-amino)-6-nitro-3(2H)-píridazinont (sárga olajos anyag) a 87. sz. vegyületből kiindulva, amely

4-klór-5-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon.

R4, példa

2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3-etoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-metoxi-3(2H)-piridazinon előállítása

Elegyet készítünk, amely az R3. példa szerint előállított 2-(2-trimetil-sziíil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinonból 250 mg-ot, továbbá 42 mg nátrium-metoxidot, valamint metanolt tartalmaz és az elegyet szobahőmérsékleten tíz percen át keverjük; ezután vizet adunk a reakcióelegyhez, majd az oldószert kidesztilláljuk és az így kapott maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk; sárga olajos anyagot kapunk, amelyet szilikagéles vékonyrétegkromatográfiával tisztítunk, előhívóként dietilétert alkalmazva. így a cím szerinti vegyületből 220 mg-ot kapunk világossárga olajos anyagként.

NMR ¢: 6,78 (3H,s); 5,30 (2H, s); 5,10 (IH, m); 4,82, 4,74 (2H, d); 4,10 (2H, q); 3,85 (6H, s);

3,72 (2H, t); 1,48 (3H, t); 1,00 (3H, t); 0,0 (9H, s).

MS [m/e]: 469(M ⁺ ), 468(100%), 304, 188.

Nátrium-metoxid helyett szek-butoxidot alkalmazva, a fent leírt módon állítjuk elő a 2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3-etoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-szek-butoxi-3(2H)-piridazinon célterméket (olajos anyag) és a 2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)-6-szek-butoxi-3(2H)-piridazinon célterméket (olajos anyag) a megfelelő 2-(2-trimetÍl-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3-alkoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon kiindulási anyagból.

R5. példa

2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)-6-(n-propil)-merkapto-3(2H)-piridazinon előállítása ml toluolban feloldunk 916 mg — az R4. jtélda szerint készített - 2-(2-trimetiI-szilil-ett>xi-metIl)-4-klór-5-(3,4-dÍmetoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinont és ezt az oldatot jeges hűtés és keverés közben olyan elegyhez csepegtetjük, amely 1 ml n-propil-merkaptánt, 166 mg nátrlum-amidot és 6 ml toluolt tartalmaz. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet ugyanazon a hőmérsékleten további húsz percen

-131

HU 198696 Β át keverjük, majd hozzáadunk telített ammónium-kloridos vizes oldatot és az így kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és az így kapott maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként benzol és etil-acetát 12:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva; így a cím szerinti vegyületből 500 mg-ot kapunk világossárga olajos anyag alakjában. NMR i: 6,72 (3H,s); 5,33 (2H, s); 5,0-4,6 (3H,m); 3,81 (6H, s); 3,67 (2H, t); 2,08 (2H, t); 1,9-0,8 (7H, m); 0,00 (9H, s).

MS [m/e]: 499(M ⁺ ), 456, 398, 383, 164,

151(100%).

N-propil-merkaptán helyett megfelelően i-propil-merkaptán, i-butil-merkaptánt, illetve szek-butil-merkaptánt alkalmazva a fent leírt módon állítjuk elő a megfelelő 6-alkil-merkapto alakokat, vagyis a 2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3,4-dimetoxi-benzil-amÍno)-6-(Í-propil)-merkapto, -6-(i-butil)-merkapto, illetve

6-(szek-butil)-merkapto-3(2H)-piridazinonszármazékokat (mindegyikük világossárga olajos anyag).

1. példa

4-bróm-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-N-metil-benzil-amino)-3(2H)-piridazinon előállítása [6. sz. vegyület, 6. képlet]

300 mg 4,5-dibróm-3(2H)-piridazinont, 740 mg 3-n-propoxi-4-metoxi-N-metil-benzil-amint és 10 ml etanolt tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk keverés közben hét órán át. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, az így kapott maradékhoz hígított hídrogén-kloridot adunk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer kidesztillálása után sárga szilárd anyagot kapunk. A terméket etil-acelátból kristályosítjuk: így a cím szerinti vegyületből 310 mg-ot kapunk, világossárga kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 149 — 150 ’C.

NMR 6: 7,53 (IH, s); 6,75 (3H, s); 4,53 (2H, s); 3,91 (2H, hexalett); 1,01 (3H, t).

MS (m/e]: 302(M<Br, 100%), 179,137.

2. példa

4- klór-5- (3- n- propoxi-4- metoxi-be nzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon előállítása [22. sz. vegyület, 22. képlet]

8,0 g 4,5-diklór-6-nitro-3(2H)-piridazinont,

29,75 g 3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amint és 160 ml etanolt tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben forralunk tizenöt órán át, majd az etanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és az így kapott maradékhoz vizet adunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és narancs színű szilárd anyagot kaEunk. A terméket metanol és víz oldaté legyéből ristályosítjuk; így a cím szerinti vegyületből 6,50 g-ot kapunk, narancs színű kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 169 — 171 ’C.

NMR spektrum (COClj + DMSO-d₆) 6: 7,01 (IH, t); 6,77 (3H, s); 4,62 (2H, d); 3,90 (2H, t);

3,77 (3H, s); 1,78 (2H, hexalett); 1,00 (3H, t).

MS [m/e]: 368(M ⁺ ), 333,179(100%), 137.

3. példa

4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amirio)-6-amino-3(2H)-piridazinon előállítása [23. sz. vegyület, 23. képlet]

A 2. példa szerint előállított 1,00 g 4-klór-5(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro3(2H)-piridazinont (22, sz, vegyület) feloldunk egy oldatelegyben, amely 20 ml 10%-os nátriumkarbonátos vizes oldatot tartalmaz. Szobahőmérsékleten, keverés közben fokozatosan 3,30 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk az elegyhez, azt további egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jégecettel semlegesítjük. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, az így kapott maradékhoz vizet adunk és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és világossárga kristályokat kapunk. Ezt a terméket metanol és dietiléter oldatelegyéből átkristályositva, a cím szerinti vegyületből 634 mg-ot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 187,5 — 189,5 ’C.

MS [m/e]: 338(M ⁺ ), 303,179(100%), 137.

4. példa

2-etil-4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-be nzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon előállítása [24. sz. vegyület, 24. képlet]

A 2. példa szerint készített 500 mg 4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinont (22. vegyület), 634 mg etiljodidot, 562 mg vízmentes kálium-karbonátot és 25 ml metil-elil-ketont visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben másfél óráig forralunk. Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, a kapott maradékhoz vizet adunk és az elegyet dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és a maradékként kapott olajos anyagot dietiléter és n-hexán oldatelegyéből kristályosítjuk; így a cím szerinti vegyületből 473 mg-ot kapunk sárga kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 76 - 77 ’C.

NMR í: 6,79 (3H, s); 6,60 (IH, széles t); 4,68 (2H, d); 4,30 (2H, q); 9,93 (2H, t); 3,82 (3H, s);

1,84 (2H, hexalett); 1,39 (3H, t); 1,03 (3H, t).

MS [m/e]: 396(M ⁺ ), 361,179(100%), 137.

5. példa

2-i-propil-4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon előállítása ]25. sz. vegyület, 25. képlet]

A 2. példa szerint előállított 500 mg 4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinont (22. vegyület), 691 mg izopropil-jodidot, 562 mg vízmentes kálium-karbonátot és 25 ml metil-etil-ketont tartalmazó ele14

-141

HU 198696 Β gyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben forralunk másfél órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a kapott maradékhoz vizet adunk. Az elegyet dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot telített nátrium kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk. A maradékként kapott olajos anyagot dietilélert és n-hexánt tartalmazó oldatelegyből kristályosítjuk; így a cím szerinti vegyületből 435 mg-ot kapunk sárga kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 82,5 - 84 °C.

NMR d: 6,80 (3H, s); 6,63 (IH, széles t); 5,25 (IH, heptalett); 4,69 (2H, d); 3,94 (2H, t); 3,83 (3H, s); 1,85 (2H, hexalett); 1,38 (6H, d); 1,04 (3H, t).

MS (m/ej: 410(M+ ),375,179(100%), 137.

6. példa

2-(2-propenil)-4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amíno)-6-nitro-3(2H)-piridazinon [26. sz. vegyület, 26. képlet]

A 2. példa szerint előállított 400 mg 4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinont (22. sz. vegyület), 820 mg -allil-bromidot, 937 mg vízmentes kálium-karbonátot és 25 ml metil etil-ketont tartal mazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben forralunk másfél órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson kidcsztilláljuk és a kapott maradékhoz vizet adunk. Az elegyet dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot telített nátrium kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert kidesztilláljuk és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként benzol és etil-acetát 85:15 lérfogalarányú oldatelegyét alkalmazva; így a cím szerinti vegyületből 394 mg-ot kapunk sárga kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 62,5 — 64 °C.

NMR 6: 6,81 (3H, s); 6,59 (IH, széles t); 6,1-4,4 (7H, m); 3,95 (2H, t); 3,85 (3H, s); 1,84 (2H, hexalett); 1,02 (3H, t).

MS [m/e]: 408(M^), 373, 179(100%), 137.

7. példa

2-etil-4-bróm-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon [32. sz. vegyület, 32. képlet]

4-bróm-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon (29. sz. vegyület) kiindulási anyagból a 3. példa szerint előállított 280 mg 4-bróm-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-amino-3(2H)-piridazinon (30. sz. vegyület), 0,29 ml etil-jodidot, 487 mg vízmentes kálium-karlxmátot és 15 ml metil-etil-ketont tartalmazó elegyel visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben forralunk két órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és az így kapott maradékhoz vizet adunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidcsztilláljuk és az így kapott maradékot szilikagéles vékonyrétegkromalográfiának vetjük alá, előhívóként kloroform és metanol 9:1 érfogatarányú oldatelegyét alkalmazva. Az így kapott olajos anyagot dietiléler és n-hexán oldatelegyéből kristályosítjuk: így a cím szerinti vegyületből 180 mg-ot kapunk világossárga kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja'' 108-110,5 °C.

NMR ü: 6,78 (3H, s); 5,1-3,8 (9H, m); 3,80 (3H, s); 2,0-1,4 (4H, m); 1,25, 0,95 (mindkettő IH, t).

MS [m/e]: 424(M + ), 345, 193(100%), 137.

A cím szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a 31. sz. vegyületet, a 2-etil-4-bróm-5-(3-npropoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)piridazinont a 3. példa szerinti redukciónak vetjük alá.

8. példa

2-etil-4-kIór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-hidroxi-3(2H)-piridazinon előállítása [43. sz. vegyület, 43. képlet]

Az Rl. példa szerint előállított 523 mg 2-etil4,5-diklór-6-hidroxi-3(2H)-piridazinont, 1,71 g

3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amint, 15 ml 1,4-dioxant és 15 ml vizet tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben huszonnégy órán át forralunk, majd hozzáadunk 1,71 g 3-n-propoxi-4-meloxi-benzil-amint és további két napon át reagáltatjuk egyező feltételek között. A reakcióelegyet. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a kapott maradékhoz hígított hidrogén kloridot adunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot előbb vízzel, majd telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és az így kapott sárga olajos anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, Eluensként benzol és etil-acetát 1:2 térfogatarányú oldatelegyét alkalmazva, enyhén sárgás olajos anyagot kapunk, amelyet etil-acetát és dietiléler elegyéből kristályosítunk; így a cím szerinti vegyületből 418 mg-ot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 73 — 74 °C.

NMR 6: 7,79 (IH, széles s); 6,79 (3H, s);

5,4-5,0 (IH, m); 6,9-6,4 (2H, m); 3,92 (2H, t);

3,81 (3H, s); 1,82 (2H, hexalett); 1,17, 1,01 (mindkettő 3H, t).

MS [m/e]: 367(M + ), 332,179(100%), 137.

9. példa

2-etil-4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-etoxi-3(2H)-piridazinon [50. sz. vegyület, 50. képlet] (A) A 8. példa szerint készített 184 mg 2-etil-4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-hidroxi-3(2H)-piridazinont (43. sz. vegyület), 156 mg etil-jodidot, 207 mg vízmentes káliumkarbonátot és 15 ml metil-etil-ketont tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben két órán át forralunk, majd csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az oldószert és a kapott maradékhoz vizet adunk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot előbb vízzel, majd telített nátrium-kloridos vizes oldattal

-15I

HU 198696 Β mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és az így kapott enyhén sárgás, viszkózus olajos anyagot dietiléter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk: így a cím szerinti vegyületből 158 mg-ot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 77 5 — 78 °C

NMR ¢: 6,75 (3H, s); 5,0-4,6 (3H, m); 4,60,

4,40 (mindkettő 2H, q); 3,93 (2H, t); 3,81 (3H, e); 1,84 (2H, hexalett); 1,35, 1,29, 1,04 (mindhárom 3H, t).

ír (ι/max cm'¹): 3280,1625,1605,1530.

MS fm/e]: 395(M + ), 360,179(100%), 137.

(B) A 4. példa szerint készített 300 mg 2-etil-4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinont (24. sz. vegyület) feloldunk 6 ml vízmentes etanolban, majd hozzáadunk 160 mg nátrium-etoxidot. Az elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben tíz percen át enyhén forraljuk, majd lehűtjük, ezután jeges vizet töltünk a reakcióelegyhez, majd az etanol zömét csökkentett nyomáson kidesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal éxtraháljuk, az extraktumot előbb 1 n hidrogén-kloriddal, majd vízzel, végül telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert kidesztilláljuk és a maradékként kapott olajos anyagot szilikagéles vékony rétegkromatográfiával tisztítjuk, előhívóként benzol és etilacetát 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva: így a cím szerinti vegyületből 300 mg-ot kapunk, amely termék fizikai tulajdonságai, továbbá NMR, IR és MS mutatói megegyeznek az (A) módszer alkalmazásával kapott céltermékével.

10. példa

4,6-diklór- 5- (3- n- propoxi-4- metoxi-benzil-amino)-3(2H)-piridazinon előállítása [71. sz. vegyület, 71. képlet]

997 mg 4,5,6-triklór-3(2H)-piridazinont, 3,20 g 3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amint és 30 ml etanolt tartalmazó elegyet visszafoiyató hűtő alkalmazásával, keverés közben két órán ál forralunk, majd az etanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a kapott maradékhoz hígított hidrogén-kloridot öntünk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és a maradékként kapott világosbarna viszkózus olajos anyagot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának: a benzol és etilacetát 2,5:1 térfogatarányú oldatelegyével eluált második frakciót elkülönítjük: színtelen szilárd anyagot kapunk. A terméket metanol és dietiléter elegyéből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületből 513 mg-ot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 181 —183 •C.

NMR (COCl₃ + DMSO-d₆) 5: 12,72 (IH, széles s); 6,79 (3H, s); 6,0-5,6 (IH, m); 4,78 (2H,

d); 3,91 (2H, t); 3,79 (3H, s); 1,80 (2H, hexalett); 1,02 (3H, t).

MS [m/e]; 357(M ⁺ ), 322,179 (100%), 137.

11. példa

2-etil4,6-diklór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-3(2H)-piridazinon előállítása [o2. sz. vegyület, 62. képlet] (A) A 10. példa szerint előállított 4,6-diklór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-3(2H)-pirídazinont (71. sz. vegyület), 0,2 ml etil-jodidot, 116 mg vízmentes kálium-karbonátot és 10 ml metil-etil-ketont tartalmazó elegyet vísszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben egy órán át forralunk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékba vizet öntünk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljjuk és a kapott világossárga viszkózus olajos anyagot dietiléter és n-hexán oldatelegyéből kristályosítjuk; így a cím szerinti vegyületből 139 mg-ot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 101 -103 °C.

NMR S: 6,83 (3H, s); 4,80 (3H, széles s); 4,12 (2H, q); 3,96 (2H, t); 3,84 (3H, s); 1,86 (2H, hexalett); 1,34,1,05 (mindkettő 3H, t).

MS fm/e]: 385(M^V), 350,179(100%), 137.

(B) 2-etil-4,5,6-triklór-3(2H)-piridazinont, 1,7.0 g 3-n-propoxí-4-metoxi-benzÍl-amint és 20 ml etanolt tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben három és fél órán át forralunk, majd csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az etanolt és vizet öntünk a kapott maradékhoz. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot előbb hígított hidrogén-kloriddal, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és a kapott világosbarna viszkózus olajos anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként benzol és etil-acetát 15:1 térfogatarányú oldatelegyét alkalmazva; így a cím szerinti vegyületből 277 mg-ot kapunk, amely termék fizikai tulajdonságai és NMR és MS mutatói megegyeznek az (A) módszer alkalmazásával kapott célterinékével.

12. példa

4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-etoxi-3(2H)-piridazinon előállítása [68. sz. vegyület, 68. képlet]

Az R2. példa szerint készített 7,32 g 4,5-diklói-6-etoxi-3(2H)-piridazinont, 21,95 g 3-n-butoxi-4-meloxi-benzil-amint, 60 ml 1,4-dioxánt és 60 ml vizet tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben tizenöt órán át forralunk, majd az 1,4-dioxán zömét csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és savanyítás céljából hígított hidrogén-kloridot adunk a maradékhoz. Ezután kloroformot adunk az elegyhez és azt erőteljesen rázzuk. A kristályos csapadékot kiszűrjük, a szűrlet kloroformos fázisát alávetjük folyadék elkülönítésnek, vízzel mossuk és nátrium-szülfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ki16

-161

HU 198696 Β desztilláljuk és a kapott világossárga olajos anyagot n-propanol és di(izopropil)éter 1:9 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk; így a cím szerinti vegyületből 10,48 g-ot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 117-118 •C.

NMR í: 11,79 (IH, széles s); 6,76 (3H, s); 5,2-4,8 (IH, m); 4,80, 4,71 (2H, d); 4,19 (2H, q);

3,96 (2H, t); 3,81 (3H, s); 2,1 - 1,3 (4H, m); 1,32, 0,97 (mindkettő 3H, t).

MS [m/e]: 381(M ⁺ ), 346, 193(100%), 137,

13. példa

4-klór-5-(3-etoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-szek-butoxi-3(2H)-piridazinon előállítása (88. sz. vegyület, 88. képlet]

Az R4. példa szerint előállított 2-(2-trimetil-&zilil-eioxi-metil)-4-klór-5-(3-etoxi-4-metoxi-benziI-amino)-6-szek-butoxi-3(2H)-piridazinont, 1,46 ml tetra(n-butil)-ammónium-fluoridot (IM THF-oldat) és 5 ml 1,2-dÍmetoxi-etánt tartalmazó elegyei visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben három órán át forralunk, majd csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az oldószert és a kapott maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot kétszer mossuk 1 n hidrogén-kloriddal, majd egyszer mossuk vízzel és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és a kapott sötétbarna olajos anyagot szilikagéles vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, előhívóként etil-acetátot alkalmazva; világossárga szilárd anyagot kapunk, amelyet kloroform és dietiléter elegyéből kristályosítunk; a cím szerinti vegyületből 50 mg-ot kapunk enyhén sárgás kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 130,5 —132 °C.

NMR spektrum (COCI₃ + DMSO-d_b) «: 11,70 (IH, s); 6,70 (3H, s); 5,02 (2H, m); 4,81, 4,74 (2H, d); 4,05 (2H, q); 3,82 (3H, s); 1,50 (9H, m); 1,00 (2H,m).

MS [m/e]: 381 (M ⁺), 346,165(100%).

14. példa

4-klór-5-(3,4-dtmetoxi-benzil-amino)-6-n-propil-merkapto-3(2H)-piridazinon előállítása ]92. sz. vegyület, 92. képlet]

Az R5. példa szerint készített 256 mg 2-(2-trimetil-szilil-ctoxi-metil)-4-klór-5-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)-6-n-propil-merkapto-3(2H)-pirídazinont, 3 ml tetra(n-butil)-ammónium-fluoridot (IM THF-oldat) és 1,5 ml DMF-t tartalmazó oldatot 150 °C hőmérsékleten három órán át keverünk, majd a reakcióelegyhez adunk 1 n hidrogén-kloridos vizes oldatot és a kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot előbb vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldalával mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert kidesztilláljuk és a kapott maradékot szilikagéles vékonyrétegkromatográíiával tisztítjuk, előhívóként benzol és etil-acetát egyenlő (1:1) térfogatarányú elegyét alkalmazva; a cím szerinti vegyületből 39 mg-ot kapunk világossárga szilárd anyag alakjában. A terméket etil-acetát, dietiléter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így enyhén sárgás kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 129-130 ’C.

NMR í: 6,73 (3H, s); 5,1-4,4 (3H, m); 3,81 (6H, s); 2,97 (2H, t); 2,1 -1,4 (2H, m); 0,98 (3H, 0·

MS [m/e]: 369(M ⁺ ), 334,165,151(100%).

15. példa

4-klcr-5-(3-n-butoxi-4-benzil-amino)-6-etoxi-3(2H)-pÍridazinon-nátriumsó [105. sz. vegyület]

800 mg 4-klór-5-(3-n-butoxi-4-benzil-amino)6-etoxi-3(2H)-piridazinont (68. sz. vegyület), amelyet a 12. példa szerint állítottunk elő és 99,1 mg (93%-os) nátrium-hidroxidot 4 ml desztillált vízben melegítéssel oldunk, majd előbb 1,4-diaxánnal, azután benzollal történő azeotropos Jesztillációval víztelenítjük az oldatot. A benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékként nyers kristályok alakjában kapott terméket 5 ml acetonitrilben keverés közben néhány percig forraljuk, majd forrón történő szűréssel :smét elkülönítjük. Az így tisztított kristályos terméket csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 812 mg cím szerinti nátriumsót (az elméleti hozam 96,0%-a) kapunk fehér kristályok alakjában; op.: 256-261⁶C.

lr (KBr). vmax 3400, 1590, 1600 cm'¹

MS (m/e): 403 (M⁺ ), 193(100%), 137.

16. példa

4-klór-5-(3-n-butoxi-4-benzil-amino)-6-etoxi-3(2H)-piridazinon-káliumsó ]106. sz. vegyület]

800 mg 4-klór-5-(3-n-butoxi-4-benzil-amino)-6-eloxi-3(2H)-piridazinonból (68. sz. vegyület), amelyet a 12. példa szerint állítottunk elő, 152,1 ng (85%-os) káiium-hidroxiddal és 4 ml desztillált vízzel, a 15. példában leírt eljárással 845 mg cím szerinti káliumsót (az elméleti hozam

96,1 %-a) kapunk gyengén sárgás kristályok alakjában; op.: 200 - 206 °C.

Ír (KBr). vmax 3350, 1600, 1550 cm'¹.

MS (m/e): 419 (M ⁺ ), 193(100%), 137.

17. példa

4-klór-5-(3-n-butoxi-4-benzil-amino)-6-etoxi-3(2H)-piridazinon-lítiumsó [107. sz. vegyület]

800 mg 4-klór-5-(3-n-butoxi-4-benzil-amino)-6-etoxi-3(2H)-piridazinonból (68. sz. vegyület), amelyet a 12. példa szerint állítottunk elő, 101,8 mg (95%-os) lítium-hidroxid-monohidráttal és 4 ml desztillált vízzel, a 15. példában leírt eljárással 778 mg cím szerinti lítiumsót (az elméleti hozam 95,8%-a) kapunk, gyengén sárgás kristályok alakjában; op.: 227- 236 ’C.

ír (KBr). vmax 3350,1600,1515 cm'¹.

MS (m/e): 387 (M ⁺ ), 193(100%), 137.

-17HU 198696 B

>ύ^χ Η Λ rH (8 σΓ'Χ.Χ 2« _f, _„ <*i -* M3 ' , «* λ «β g

Xj

T·* oo «Γ ♦2

Sín ζ cn n $2 2 g 8 £ 2 3 $ $ 1κ&ΛΚ£

CS r-. ^S. 14 u z-R- - -· ·Λ _! »·

OQ P N _p,2 z-tzAz^p* ^<0Q z^jg . · + ^+^+ + + + +.+ /+.+ + + 5^1^t-SS22S+ S5S+222 oo £0 rn en t> £?

+ >

’X^X^·

5§

5. táblázat

o.

O v>

oo, J'Nr-’co _*(**· rn

1-4 Ό «“4 ,4 rX >r4 *») i-4 ^4 ?

φ 'O cn in 00 > f »*> r! JÍ rtj J 1 «-< cs cs 2 <n c ^ari^PSr- 33g-s! 8 s 5 2 2 $ 2 £ 2 £ £ 8 3 $ 8 Só £ 2 3 SÍ 2 3 3 3 »->4 rH r-4 r=4 Wí vH

4>O4)4)O4>4)&)&1> 0V4i4>l>Ül>0l>t>O4iV0O

22222222225533222222222222222 cooocoooc

445444455

25533222222222222222 O44ÍÍOOOOOOOOOOQOQOO 4- 444444444455544

4a

A . Λ

X» fc< 3 f·! N h>l->Ukakf<l>i3 ssiSw^aa⁰? «ίώωωωωωωωΑΑ^^ΑΑΑ®

ΟΟΟΟΙαα-^ϊϊ^ΟΟΟΟΟΟΟαλλΛΛΛΛ? SS^Óojjya λ^^^^οοοοοο₂₂ cA cA

CM CM CM Cl CM CM CM CM CM CM Al CM CM

ΪΙΪΪΧΧΙΓίΕΪΧΪΧΕχΟΟΟΟΟΟΕΟΟΟΟΟΟ * + *** + + 4-i, + + + + + + *_{ZZZZZZ2ZZZZZ2} uoaUflQUflaoQflQUpQUcQUeQUaJUcqogoQOUOUUaaoQca u <0 u uo « <u υ u « o « o u — m-m-m

22222222222222WuiXXX3:sXXXXXSXI χχχχχχχχχχχχχχχχχχωωωϊΐί^ιΰϊ —i ri cn 4 w-i \d r-(őri o( 8 w Í3 J3 2. Xí ÍS 5 SS 2Í 8 és rí Π cs r3 rí es ?S ?S

-18HU 198696 Β

Λ C0eaiiQea<5-CQ«0QÍ0£0£OasflQ(lQflaeQ m τ-Η-η toto<Mto-»<Mto<M-«i-oooo | | I I | τ | | ι ι I ι ι ι θ' Ο\ Os <7\ σ\ Os

XS2ÜC1ÍJÖCJŰ3 rtl rt, T! rtrt ^1 Irt rtT

§838888888888^888888388888888888 ο! gfic'Íyf'y v^cí^C^X ίΤίο'σ^δ^ιϊίνΐ'^ΓΙΧ'ϊη’ιΧνί i} Qs Ν Η O O tf γΛ M Ói »-O\ sű Ό ΓΊ Γ- w-o 35 Γ* Γ \O S Ό \O Ό .T^-ClN'^'HfNv-IHHr·IH.Hr-tHr’lC^rH.Mri··’ »—1 irt w-| H rí rH r-i rí Xrt * *“ «.κκ»»*·.»»» OO *v e. z- m r· *. ι /**» «rt Z^*S Z^S Z***S Z“*\ Art Z“s /rt Z*^ Z^*+ Z—*S Z*rt /*S, z-rt Z^rt ZS ^rt z-rt z-rt z“rt Z^S L.+ _,+ + + + + +4- + + + _+ + + + + + _,+ + + + + + + + + + + eslsssssssssslsssssslsssssssssss \Λ rtz'-J SZS-ZSZSZSZSZS^·'^'^^--. rt-Z rt«Z S-Z rt»Z Srt —3 SZ Nz1'-z'Sw*'w' AH ’t't^oooc^^no H H H lf) Η rh<A 'ΠΜ^ΓΛΟ^Π^Γ'Ο OO'OQG Hf 4X O'^COOSCnOftfOO^W^ Tt· rS P5 rtf tt r*S mTt^MPftfTr^’ír^FTrTt·

ZSZ*iZ\ZSZ\ zsz· w $ $ se t£ {£ £ |88888|88 Ή Η Η H rt 2 vrt irt MJ νΧ/Ν^'Ζ'ΝΖ'Ο rtZrtz· X»rt νΊ ΜΊ ON OS Xn M-> *7v> NO SO Γ- “Os Ό irt *ζ irt _y ^+ + + + + «+ + |SSSSS^S2 to (+7+7+-7-^ >+7 (+7 to to \ö \o 00 O\ τ to to to to to to to

,χί öüto «Λ bO bO bt bO bO bt, bO bO bO —, rt to ,. -“ϊ Λ J rf, íz, to „ η Λ Λ ^¢0 + + ^-5^ b-T (22 bit 00 Ο -ίο, tor$ b ϊϊ í &'S'S'e'®<r’'S'«' rt^^ — rlOO^O,2rtrtN9++-rtXX 'j' 1 5 2 rf SSSS+^ZjSrt totoJ,0Qrti^ 1 ? stooóto storifA'Aoó (tesgs 8 8 8 S*J 88 'C'^SS^r'-í^^'E? Γ** Ó 0 00 Os Γ*· ·χ^*3*··έ· ’SVXP’Er’SfOO 2i *5Γ*5Γ w ** S J2 J2 .23 -2j2z29-2os00J3.3 0 0 0000000 00	8?§§^SS8^ rrtTrt . ? irt irt irt vrt irt rt rt 00 Tf ^>4 rt rt vrt rt rt rt
οωοοοοϋοοΛ’Λ’ ουυου <υ t> ω o ej üduüoddü ssnsssssssöC^ssss SSSSS SSSSSSSS 000000000224400000 00000 00000000 444t4444444 4 4 4 44 +44--4-4--4 4-4--44-44-4-4-	4J4>4j4JO4Jej4)4J sssssssss 000000000 444444444

λ λ ja ^^^XHHCUŰUQ- -i -t u_ u- fc-*w b. 333αιι>ο<μ*μπ 33 fc* ** ** rff* x* CD CŰ CO *τ· T* *τ· +-*+zrtz-rt q3 cq m *z w u fl· CI( w *z Om Qt*·**-* Λ< ·-* *-* ** *·* W « « I X I r, r. ΓΜ iiWUWSíiWUJí XUltüAüJüJWüi ???όέβϊϊϊϊϊϊϊ??ΟΟΟθΑΛθθΑΑθθΛθΟΟΟ OÓÓqoo^SÍSÍ ÓO4444QQ449 Q44Q4444 444^4000 44 44 4 4 4	rt rt rt 3 Sí ŰU m *z &« fiú 00 OO M 4oSS?^ffS S'*'6'*^ SS*
1— őtős 0 x <?í£ 0 0 5 g g s sáöSaáasaüoé.éifeSfd Z Z Z Z Z Z Z 2 Z Z Z Z Z Ο Ο o 0 O Ο O 0 ö Ó Ó ó	rt rt rt rt u rt Q. w Q. rt Λ. 5 n. Λ ÜJ . X Ul . Λ ω. Λ π vJ T Q T T <s 7 'rt/ o°o°o°o
fflfflfflfflfflfflűüüűGfflfflűüüSífflDOüfflC υΟβυββββ	ύύυυύυυου
ΪΪΪΪΙΙΪΪΙΙΪ^ΙΙΪΙΙΙΪΪΙΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪ
ΧωΰΧΧ/ζχΧωϊΧΧωωωωωΰωωωωιΠωωωωωωωιΠιι)	ίϊϊϊϊϊϊϊΐ
	d 8 3 $ $ S 28 $ £

-19HU 198696 Β •τ τ nej N μ rí n rj r,

CQ 03 <“ flQ 00 CO 00 CO Ο Ο , , 7 , , , . fO . n η η rj n r-* r-< ’ ι } I I I I »—· I c“< »—i c-* i—-4 i—<

θ'¹ θ' OS OS Os θ' θ' Os

r- η σ in vn 00 d 2 rM Γ*Ί Γ*Ί Γ*Ί “ rt ^8^888388388 ' ΣΞ/^ν*^ζ'*-^ζ'0 £ Ό </ί , w-ι o e-1 ' r^ i4 i“4 r—4 r—< r-t r-4

S+ 3 ’í^-'^ s3,asssS.ss-?ss w^

O

O fC m

+ c>

Cl ’t ro oo rfH oo

-U 00 00 oo oo £·:* &2 a <» o « J B «Λ X>

_O Jjfoo _23”ί5 ο o o o~5~^

00 00,„ Β Β B ’l >> >» >»sO Cí C C 00 Λ Λ Λ Ξι wo d ’t^woowooo^roC' d-’T^XOOOOQ^WOd \n rH C4 *“4 r4 04 > τΉ r4 ζ/\ } U § S SlrUlrUeUS-U 4 .x»o n $ oc oc c 9

Z

WO

Os oddovvodüdd Ol>t>QODOO

33333333333^33333333 oooo OO oOOoo^oooooooo 44444444444 44444444 t>

o

Y-ö i?

iw§?w^

8888eS8ggg8 ^4 r-4 rH »--í r-4 t—t t-4 f-4 <—4 r-4

SZS^’W'S-ZS^'sZ nnNN^o\csn^4^

Ό -_Α. n — OS

S333í_ 333333

CMZTOsCOOsOOrMrO cn^cnTt-coín^rcc ro ro oo oo ro <n ssS^S’Ssssass ^^η^ιϊ^ιιΐ’ΐι σ' θ' _,.- qj m 'Ιμφβ-ιλιλο' Cl CL £ £ ,7; ^ □ <n y t' f·^ fH ** * ^4 ^^0 ( f*4 f*4

1) Ό U O

3333x^3 S33333 0 0 0 0 4 4)0000000 44-44 4444444

£.2„.-£α;&:ά:£-~££ων.-ο4>ον a “ ui ui a λ a a a ω ω a A3SWSS3S ??oo?????oo??oo?qooq

20^^22222^^^24)4)41,44)4)4) Aj. A m A η A η n

Ul

O ,3 2í2Í^ídÍ^i^(M(n®(a(O-r 3 333333^ g. a .a £ 0 0000004)0^002 .4^4)^)4)44)^^0^4, _G w °* — a- <

J3 -O u u QlCL 2 -C Om CU ** ΊμΊμ_χ ,£>«£

Π -χ 3 ω í's ω .Ί o s Ε Σ .Ί ω £jfo g gl ^u j ,-, n 4 z-. n 2 n j j n r: r; z S So·

ŐÖOgOOó oo

CO^U4 U

OO°

3 ja ·-* v· 3 00 ^1-1 00 *· *-* ** *“ “i _e i ? g ω .λ g. λ . i. a ω ω j

- 5-^s π ώ | ° Ó TÖÓÓ°° rf o o o υυβιουυυυυυυυυυυυυυυυ □ UUUUUÜfflceBUUOU ££ 33 3C 33 33 3C 33 33 33 33 33 33 33 33 3C 33 33 33 xxxxxxxxxxxxx

XXÚ3űúiíCSSá = ŰXXXXXXXXX χ ΙΙΪΪΪΙΙΙΪΪΪΜ

HHrwn'or·' aóoid^Nri’t'C'G^ooO'Q r^r^Srvr-r^Kc-P-oeooooooooaOQOooQÖooOK

8hd rí 1 oooo

Os Os OK Os Os Os Os O· *r w *-< *-m

-201

HU 198696 Β

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerré egyebek között az alábbi példák mintájára készíthetők ki.

1. és 2. kikészítési példa (tabletta)

35. sz. vegyület
(1, példa) vagy
68. sz. vegyület
(2. példa)	10,0 g
Laktóz	20,0 g
Keményítő	4,0 g
Keményítő a péphez	LO g
Magnézium-sztearát	0,1 g
Karboxi-metil-cel-
lulóz-kalcium	7,0 g
Összesen:	42,1 g

A komponenseket szokásos módon összekeverjük és — egyenként 50 mg hatóanyagtartalmú, cukorral bevont — tablettákká sajtoljuk.

4. és 4. kikészítés! példa (kapszula)

52. sz. vegyület
(3. példa) vagy
69. sz. vegyület
(4. példa)	10 g
Laktóz	20 g
Kristályos cellulózpor	10 g
Magnézium-sztearát	1 g
Összesen:	41 g

A komponenseket szokásos módon összekeverjük és egyenként 50 mg hatóanyagtartalmú adagokat töltünk zselatin kapszulákba.

5. és 6. kikészítési példa (lágy kapszula)

48. sz. vegyület (5. példa) vagy 91. sz. vegyület (6. példa) 10 g

Tengeriolaj 35 g

Összesen: 45 g

A komponenseket szokásos módon összekeverjük és lágy kapszulaként kikészítjük.

7. és 8. kikészítés! példa (kenőcs)

51. sz. vegyüld (7. példa) vagy 89. sz. vegyület (8. példa) 1 g

Olíva olaj 20 g

Fehér vazelin 79 g

Összesen: 100 g

A komponenseket szokásos módon keverjük 1% hatóanyagtartalmú kenőccsé.

9. és 10. kikészítési példa (aeroszol szuszpenzió) (A) 33.SZ. vegyület (9. példa) vagy

67. sz. vegyülel (10. példa) 0,25%

Izopropil-mirisztát 0,10%

Etanol 26,4% (B) 1,2-diklór-tetrafluor-ctán és 1-klór-penlafluor-etán 60:40 %-os elegye 72,25%

Összesen: · 100,00%

Az (A) kompozíciót kikeverjük és a kapott elegyet szelepes tartályba töltjük, majd a (B) hajtótöltetet porlasztón át injektáljuk a tartályba ΐ,46-2,81 mg/cm² túlnyomáson, így aeroszolos szuszpenziót készítve.

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás új 3(2H)-piridazinonszármazékok f s bázisokkal képezett gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek (I) általános képletében

   Rí jelentése hidrogénatom, 2-propenilcsoport vagy — egyenes vagy elágazó láncú 1 — 4 szénatomos alkilcsoport;

   R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1 — 3 szénatoinos alkilcsoport;

   X jelentése klór- vagy brómatom;

   Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitlocsoport, -NHR3 általános képietű csoport, ; hol R₃ jelentése hidrogénatom, -AR₄ általános képletű csoport, ahol A jelentése oxigénatom, R₄ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3 — 6 szénatomos alkinil-csoport egy hármas kötéssel, rendcsoport, vagy -AR₄ általános képletű csoport, ahol A jelentése kénatom, R₄ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 -6 szénatomos alkilcsoport,

   Z| jelentése hidrogénatom, halogénatom, : - 4 szénatomos alkilcsoport, -ÖR₆ általános képletű csoport, ahol R₆ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1 -8 szénatoinos alkilcsoport, (02) általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 és 4 közötti egész szám, vagy N(R₇)₂ általános képletű csoport, ahol R₇ jelenlése 1 -4 szénatomos alkilcsoport

   Z₂ jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcoporl, -ORj, általános képletű csoport, ahol R₆ jelentése a már megadott, vagy -N(R₇)₂ általános képletű csoport, ahol R₇ jelentése a már megadott, mimellett Y jelentése nem lehet hidrogénatom, ha Rj jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2 — 4 szénatomos alkilcsoport, továbbá Y és R₂ jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, na Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy 2-propenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megelclő (II) általános képletű vegyületet — Rj és X jelentése a tárgyi körben megadott és Ya jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, aminocsoport vagy -OR₄ általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése a tárgyi körben megadott vagy halogénatom — a megfelelő (111) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával eagáltatjuk — R₂, Zj és Z₂ jelentése a tárgyi körben megadott — és kívánt esetben

   i) egy kapott (ID) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R₂, X, Zj és Z₂ jelentése egyezik a árgyi körben megadottal — egy (IV) általános képletű vegyülettel — ahol M jelentése alkálifématom és Yb jelentése aminocsoport vagy AR4 iltalános képletű csoport, amelyben A és R₄ jeienlése egyezik a tárgyi körben megadottal való reagáltatás útján a megfelelő (IB) általános

   -21HU 198696 Ε képletű vegyületté — ahol R_b R₂, X, Zj és Z₂ jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, Yb jelentése a fenti — alakítunk; vagy ii) egy kapott (I —a) általános képletű vegyületet - ahol R₂, X, Y, Z] és Z₂ jelentése egyezik 5 a tárgyi körben megadottal — valamely Rf-hal általános képletű vegyülettel — ahol Rf jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 2-propenil-csoport, hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatva a 10 megfelelő (1 — b) általános képletű vegyületté ahol R₂, X, Z-i és Z₂ jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, Rf a fenti jelentésű — alakítunk; vagy iii) egy kapott (IV-a) általános képletű vegyü- 15 letet — ahol R_b R₂, X, Ζ_γ és Z₂ jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, A jelentése oxigénatom — egy Rf jelentése hirogénatom kivételével egyezik R₄ tárgyi körben megadott jelentésével, hal jelentése a fenti - való reagáltatás 2Q útján a megfelelő (IC-b) általános képletű vegyületté — ahol R_b R₂, R₄, A, X, Ζγ és Z₂ jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — alakítunk; vagy iv) egy kapott (ID) általános képletű vegyületet - ahol Rf R₂, X, Zj és Z₂ jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — redukció útján a megfelelő (IE) általános képletű vegyületté — ihol R_b R₂, X, Zj és Z₂ jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — alakítunk; és/vagy

   v) egy kapott Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet — ahol R₂, X, Y, Ζχ és Z₂ jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - valamely alkálifém-hidroxiddal való regáltatás útján a megfelelő (IY) általános képletű alkálifémsóvá — ahol M⁺ jelentése alkálifém-ion alakítunk.
2. 2. Eljárás allergiaellenes gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját (a képletben R_b R₂, X, Zj és Z₂ jelentése az 1. igénypontban megadott) a gyógyszergyártásban szokásos hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati preparátummá kikészítjük.