HU198473B - Process for producing 8-thiotetrahydro-quinoline derivatives and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing 8-thiotetrahydro-quinoline derivatives and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU198473B HU198473B HU86891A HU89186A HU198473B HU 198473 B HU198473 B HU 198473B HU 86891 A HU86891 A HU 86891A HU 89186 A HU89186 A HU 89186A HU 198473 B HU198473 B HU 198473B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydroquinoline
- compound
- acid addition
- thiol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány szerinti vegyületek allergiás megbetegedések, például allergiás asztma és allergiás eredetű bronchitis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására használhatók.
A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált 8-tiotetrahidro-kinolin-származékok és savaddiciós sóik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények (gyógyászati készítmények) előállítására.
Közelebbről, a találmány az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására vonatkozik, ahol az (I) képletben
X jelentése oxigén-, vagy kénatom, vagy -NH-, -NH-C(=O)- csoport, vagy -NAlk- általános képletű csoport, amely képletben Alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
Rl és R? azonosak vagy különbözők és jelentésük hidrogénatom vagy fenil- vagy naftilcsoport, vagy azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy ado_tt esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-, vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-cjöporttal, vagy egy vagy több halogénatommal, vagy nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy egy -CH2-C(=Ó)-0-Alk általános képletű csoporttal - amelyben
Alk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - szubsztituált fenilcsoportot jelentenek.
Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” metil-, etil-, π-propil, izopropilcsoportot, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butil-csoport jelent;
az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, vagy izoproxicsoportot, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butoxi-csoportot jelent;
az „1-4 szénatomos alkil-tio-csoport” metil-tio-, etil-tio-, η-propil-tio-, izopropil-tio-, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butil-tio-csoport jelent; és a „halogénatom” előnyösen klór-, vagy brómatomot jelent.
Nyilvánvaló, hogy terápiás alkalmazás céljára az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sói vehetők számításba; azonban más sók is felhasználhatók, például az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítása során.
A „savaddíciós sók” meghatározás mind szerves, mind szervetlen savakkal alkotott sókra vonatkozik. E célra alkalmas savak például:
a sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszparaginsav, valamint az alkánszulfonsavak — így a metánszulfosav - és az aril-szulfonsavak, például a benzolszulfonsav.
A találmány szerinti eljárás előnyösen azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek és savaddíciós sóiknak az előállítására vonatkozik, ahol
X jelentése a fentiekben meghatározott, és
Rl valamint Rz azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy fenil- vagy naftilcsoport, vagy azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy vagy több halogénatommal, vagy nitrocsoporttal vagy -CH2-C(=0)-0-Alk általános képletű csoporttal - amely képletben Alk 1-4 szénatomos al2 kilcsoportot jelent - szubsztituált fenilcsoportot jelentenek.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok az 0) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, amelyekben:
X jelentése a fentiekben meghatározott: és
Rl és R2 azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, egy vagy több halogénatommal, vagy nitro-, trifluor-metil-csoporttal vagy egy -CH2CO2CH3 vagy -CH2CO2C2H5 csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelentenek.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik is, amelyekben:
X jelentése kénatom vagy -NH-csoport; és
Rl és R2 jelentése a fentiekben meghatározott.
Különösen előnyösek az alábbi (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik:
8-[(2~benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-klór-lH-2-benzimidazolil) tioI-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(5-klór-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-klór-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-etoxi-2 benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-etil-tio-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-nitro-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
és [(4,5-difenil-1 Η-2-imidazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
Az 0) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — ahol X, Ri és R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - egy (Hl) általános képletű vegyülettel, amelyben R3 jelentése halogénatom, például klór-, bróm-, vagy jódatom, reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott 0) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
A fenti reakciót célszerűen alkalmas szerves oldószer, például éter vegy tetrahidrofurán jelenlétében hajtjuk végre.
A (Π) általános képletű vegyületeket célszerűen valamely sójuk alakjában reagáltatjuk. Ezeket a sókat úgy kapjuk, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet olyan reagenssel hozzuk kölcsönhatásba, amely képes a (Π) általános képletű vegyületet anionná alakítani. Ilyen aníonképző reagensek például az alkálifém-hidridek így a nátrium-hidrid.
A találmány szerinti eljárással előállított 0) általános képletű vegyületek bázisos jellegűek, s így kívánt esetben savaddíciós sóikká, különösen szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatók. A sókat előállíthatjuk általánosan ismert módszerekkel, például úgy, hogy a bázisokat a megfelelő sav alkalmas oldószerben oldott sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk.
Ezek a sók magában a reakcióelegyben is előállíthatók, a szabad bázisok közbenső elkülönítése nélkül. Megfordítva, az 0) általános képletű vegyületek
HU 198473 Β savaddíciós sói kívánt esetben átalakíthatok az (I) általános képletű vegyületekké (bázisokká) vagy azok más savaddíciós sóivá.
A találmány szerinti vegyületek igen érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek: elsősorban figyelemreméltó hatást mutatnak az 5-lipoxigenáz gátlásában, valamint a D4-leukotrién receptoraihoz való specifikus kötődésének a gátlásában; allergia elleni hatásuk alapján az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik gyógyszerként alkalmazhatók. Ebben a vonatkozásban előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik, amelyekben:
X jelentése a fentiekben meghatározott; és
Rl ás R2 azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, egy vagy több halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-csoporttal, vagy -CH2CO2CH3 vagy -CH2CO2C2H5 csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelentenek.
E vonatkozásban előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik, ahol:
X jelentése kénatom vagy -NH- csoport; és
Rl és R2 jelentése a fentiekben meghatározott.
A fenti vonatkozásban különösen előnyösek az alábbi (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik:
8-[(2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-klór-lH-2-benzimidazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(5-klór-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-klór-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-etoxi-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-etil-tio-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-nitro-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
és
8-[(4,5-difenil-lH-2-imidazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
E vegyületek például allergiás asztma, valamint allergiás eredetű bronchitis kezelésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületek, vagy annak fiziológiai szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sóját egy vagy több közömbös, a gyógyszerkészítésben általánosan használt vivő-és/vagy segédanyaggal összekeverve tartalmazzák.
Terápiás adagolás céljára az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóikat az orvosi gyakorlatban általánosan alkalmazott, orális vagy parenterális adagolás céljára alkalmas gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálta. E gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, és a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott vivő- és segédanyagok segítségével állíthatók elő. Előnyös fonnák például a tabletták (mind a bevonat nélküli, mind a bevonatos tabletták), a kapszulák (például zselatinkapszulák), porok, végbélkúpok, aeroszolok és injekciós készítmények. E készítmények a szokásos módon állíthatók elő.
A hatóanyagot (hatóanyagokat) a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott vivő- és segédanyagokkal összekeverve állíthatjuk elő. E célra alkalmas például a talkum gumiarábikum laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes és nemvizes vivőanyagok, növényi és állati zsírok, paraffinszármazékok, glikolok, különböző nedvesítő-, diszpergálóés emulgeálószerek és/vagy tartósítószerek.
A készítményeket előnyösen az adagolási egység alakjában formulázzuk. Minden egyes adagolási egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, tehát alkalmas a hatóanyag meghatározott mennyiségének az adagolására. A napi teljes adag függ az adott hatóanyagtól, általában azonban felnőtt egyének és orális adagolás esetében 0,1 mg-tól 200 mg-ig terjed. Ez az adag azonban a kezelt egyéntől, az adagolás módjától és a kezelni kívánt kóros állapottól függően változhat.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak olyan betegek kezelésére, akik allergiás betegségekben szenvednek vagy allergiára hajlamosak. Ez a kezelés abban áll, hogy a betegnek egy (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiai szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sójának a hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
I. példa
8-[(2-Ben;tiazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahldrokinolin előállítása
9,97 g (59,1 mmól) 2-merkapto-benztiazol és 250 ml száraz tetrahidrofurán keverékéhez nitrogéngázatmoszférában 2,0 g 80%-os nátrium-hidridet (66,67 mmól) adagolunk, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük, és a gázeltávozás megszűnése után fecskendővel 10 g (59,65 mmól) 9klór-5,6,7,8-tetrahidrokinolint adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A iraradékot víz és diklór-metán között megoszlatjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes megnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olaj szerű maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk; ehhez 75 g szilikagélt használunk, és eluálószerként diklór-metán és éter olyan elegyeit alkalmazzuk, amelyekben e két fenti sorrendben vett komponens aránya 1:0-ról fokozatosan 0:1-ig változik. Az így kapott halványsárga, olajszerű terméket diklór-metán és 4060 'C forráspontú petroléter elegyéből átkristályositva
10,9 g (61 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 72 — 73 °C.
’H-NMR színkép (CDCI3, δ): 1,95 (IH, multíplett), 2,48 (2H, multíplett), 2,84 (2H, multíplett), 5,50 (IH, triplett, J=5Hz), 7,14 (IH, multíplett), 7,38 (2H, multíplett), 7,76 (IH, multíplett), 7,91 (IH, multíplett), és 3,49 (IH, multíplett).
Elemanalizis a C16H14N2S2 összegképlet alap3
HU 198473 Β ján:
C % Η % Ν % S % számított: 64,39 4,74 9,38 21,49 kapott: 64,45 4,81 9,35 21,20 2-27. példák
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, a megfelelő (Π) kiindulási vegyületek alkalmazásával állítottuk elő a 2-27. példában leírt vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat, amelyek hozamát, olvadáspontját és elemzési adatait az I/A, 1/B és I/C táblázatban foglaltuk össze.
2. példa
8-[(6-Metoxi-lH-2-benzimidazolil) -tiol-5,6,7,8tetrahidrokinolin.
3. példa
8-[(lH-2-benzimidazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
4. példa
2-[(5,6,7,8-Tetrahidro-8-kinolinil) -tiol-lH-benzimidazol-5-ecetsav-etil-észter.
5. példa
8-[(6-Nitro-lH-2-benzimidazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
6. példa
8-[(6-Metil-lH-2-benzimidazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
7. példa
8- [(5,6-Diklór-1 Η-2-benzimidazol il) -tiol-5,6,7,8tetrahidrokinolin.
8. példa
8-[(6-Klór-lH-2-benzimidazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
9. példa
8-[(2-Benzoxazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
10. példa
2-((5,6,7,8-tetrahidro-8-kinolinil)-tiol-benzoxanol5-ecetsav-metil-észter.
11. példa
8-[(5-Klór-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
12. példa
8-[(6-Klór-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
13. példa [(6-Etoxi-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
14. példa
2-((5,6,7,8-tetrahidrokinolin-8-il) -tiol-4(3H)-kinazolinon.
15. példa
8-[(6-Metil-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
16. példa
8- [(5-Nitro-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinoiin.
17. példa
8- [(5-Metil-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinoiin.
18. példa
8- [(5,6-Diklór-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
79. példa
8- [(6-Etil-tio-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
20. példa
8- [(6-Nitro-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
27. példa
8- [(5-Trifluor-metil-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
22. példa
8- [(4,6-Diklór-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokir.olin.
23. példa
8- [(4-Klór-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
24. példa
8- [(4-Metil-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
25. példa
8-[(4,5-Difenil-lH-2-imidazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
26. példa
8-((1-Metil-2-imidazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
27. példa
8-[(2-Triazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
HU 19S473B
I/A táblázat (la) általános képletű vegyületek (azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí és R2 együttesen azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelentenek)
A példa R4 R5 X Hozam Olvadáspont Összegképlet számított/kapott (%)
sorszáma | (%) | CC) | C | H | N | S | Cl | |||
1 | Η H | s | 61 | 73 | C16H14N2S2 | 64.39 | 4.74 | 9.38 | 21.49 | - |
64.45 | 4.81 | 9.35 | 21.20 | - | ||||||
2 | H -OCH3 | -NH- | 31 | 159-161 | C17H17N3OS. | 49.64 | 5.39 | 10.22 | 7.79 | 17.24 |
2HC11.5H2O | 49.36 | 5.38 | 10.16 | 7.85 | 17.41 | |||||
3 | Η H | -NH- | 55 | 195 | C16H15N3S.2HCI | 54.24 | 4.85 | 11.85 | 9.05 | 20.21 |
54.02 | 4.85 | 11.84 | 9.18 | 20.22 | ||||||
4 | CH2CO2Et H | -NH- | 29 | 110-11 | C20H21N3O2S. 2HC1 | |||||
5 | Η -NO2 | -NH- | 74 | 109-110 | C16H14N4O2S. | 55.80 | 4.68 | 16.27 | 9.31 | - |
H2O | 55.74 | 4.71 | 16.29 | 9.31 | - | |||||
6 | H -CH3 | -NH- | 49 | 178 | C17H17N3S.2HCI | 55.43 | 5.21 | 11.40 | 8.70 | 19.25 |
55.18 | 5.31 | 11.17 | 8.60 | 19.12 | ||||||
7 | Cl Cl | -NH- | 45 | 105-6 | C16H13N3CI2S. | 52.18 | 4.11 | 11.41 | 8.74 | 19.25 |
H2O | 52.26 | 4.17 | 11.45 | 8.74 | 19.27 | |||||
8 | H Cl | -NH- | 44 | 162-66 | C16Hi4N3C1S. | 49.43 | 4.16 | 10.80 | 8.25 | 27.36 |
2HC1 | 49.25 | 4.24 | 10.65 | 8.26 | 27.25 | |||||
9 | Η H | 0 | 48 | 68-71 | C16H14N2OS | 68.05 | 5.01 | 9.92 | 11.35 | - |
67.50 | 5.03 | 9.89 | 11.39 | - | ||||||
10 | -CHoCOiMe H | 0 | 25 | 87-88 | C19H18N2O3S | 64.38 | 5.13 | 7.90 | 9.05 | - |
64.28 | 5.15 | 7.93 | 9.17 | - | ||||||
11 | Cl H | S | 61 | 155-156 | C16H13N2CIS2. | 52.03 | 3.83 | 7.58 | 17.36 | 19.20 |
HCl | 51.80 | 3.95 | 7.52 | 17.00 | 19.67 | |||||
12 | H Cl | S | 82 | 169 | C16II13N2CIS2. | 52.03 | 3.83 | 7.58 | 17.36 | 19.20 |
HCl | 52.02 | 3.88 | 7.64 | 17.22 | 19.45 | |||||
13 | H -OEt | S | 71 | 156-8 | C18H18N2OS2.HC] 57.05 | 5.06 | 7.39 | 16.92 | 9.36 | |
57.08 | 5.10 | 7.38 | 16.69 | 9.69 | ||||||
14 | Η H | NHCO | 45 | 192-3 | C17H15N3OS | 65.99 | 4.90 | 13.58 | 10.36 | - |
65.68 | 4.99 | 13.40 | 10.27 | - | ||||||
15 | H Me | S | 56 | 162-4* | C17H16N2S2.HCI | 58.52 | 4.92 | 8.02 | - | - |
58.23 | 5.05 | 7.82 | - | - | ||||||
16 | -NO2 H | S | 43 | 130-1 | C16H13N3O252 | 55.96 | 3.82 | 12.23 | 18.67 | - |
55.58 | 3.85 | 12.13 | 18.32 | - | ||||||
17 | Me H | S | 18 | 155-7* | C17H16N2S2.HCI | 58.52 | 4.92 | 8.02 | - | 10.16 |
58.31 | 4.94 | 8.01 | - | 10.33 | ||||||
18 | Cl Cl | s | 30 | 165-7* | C16H12N2S2CI2 | 47.59 | 3.25 | 6.93 | 15.88 | 26.34 |
47.55 | 3.29 | 7.00 | - | 26.02 | ||||||
19 | H -SEt | s | 51 | 138-40* | C1SH18N2S3.HCI | 54.73 | 4.86 | 7.09 | 24.35 | 8.98 |
54.52 | 4.89 | 7.07 | 23.80 | 9.20 |
* = bomlás közben
I/B táblázat (Ib) általános képletű vegyületek (azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rt és R2 együttesen azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelentenek)
A példa R4 sorszáma | R5 | Rő | X | Hozam (%) | Olvadáspont CC) | Összegképlet | számított/kapott (%) | |||||
C | H | N ' | S | Cl | ||||||||
20 | H | -NO2 | H | S | 30 | 161-2 | C16H13N3O2S2. | 50.59 | 3.71 | 11.06 | - | 9.33 |
HCl | 50.58 | 3.78 | 11.05 | - | 9.27 | |||||||
21 - | cf3 | H | H | S | 18 | 119-29 | C17H13F3N2S2 | 50.68 | 3.50 | 6.95 | - | 8.80 |
HCl | 50.62 | 3.55 | 6.89 | - | 8.70 | |||||||
22 | H | Cl | Cl | S | 15 | 158-61* | C16H12N2S2CI2. | 47.59 | 3.25 | 6.93 | 15.88 | 26.34 |
HCl | 47.49 | 3.28 | 6.93 | 15.64 | 26.27 | |||||||
23 | H | H | Cl | s | 49 | 154-8 | C16H13N2S2CI. | 52.03 | 3.82 | 7.58 | - | 19.20 |
HCl | 52.06 | 3.91 | 7.55 | - | 19.29 |
HU 198473 Β
I/B táblázat (lb) általános képletű vegyületek (azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí és R2 együttesen azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelentenek)
A példa R4 R5 sorszáma | Rő | X | Hozam Olvadáspont | Összegképlet | számított/kapott (%) | Cl | ||||
(%) | co | C | H | N | S | |||||
24 Η H | Me | S | 46 | 131-8 | C17H16N2S2.HCI | 58.52 58.27 | 4.91 4.96 | 8.03 8.00 | 10.16 10.38 |
* = bomlás közben
I/C táblázat (I) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma | Rí | R2 | X | Hozam (%)( | Olvadáspont •C) | Összegképlet | számított/kapott (%) | ||||
C | H | N | S | Cl | |||||||
25 | Ph | Ph | -NH- | 51 | 181-2 | C24H21N3S.2HCI | 63.15 | 5.09 | 9.20 | 7.02 | 15.53 |
62.90 | 5.16 | 9.06 | 6.96 | 15.60 | |||||||
26 | H | H | -NMe | 42 | 178-9 | C13H15N3S.2HCI. | 46.43 | 5.69 | 12.50 | 9.53 | 21.09 |
H2O | 46.20 | 5.64 | 12.51 | 9.61 | 21.01 | ||||||
27 | H | H | S | 41 | 118-20 | C12H12N2S2.2HCI | 45.20 | 4.80 | 8.32 | 19.05 | 21.06 |
l/3EtOH | 44.57 | 4.88 | 8.21 | 19.65 | 20.67 |
28. példa
Tabletták előállítása Egy tabletta összetétele:
a 13. példában leírt vegyület 20 mg segédanyag, amennyi szükséges 100 mg-hoz (segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát).
29. példa
Tabletták előállítása Egy tabletta összetétele:
a 11. példában leírt vegyület 20 mg segédanyag, amennyi szükséges 100 mg-hoz (segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát).
30. példa
Adagolható aeroszol előállítása (egy adagra számítva)
Az 1. példában leírt vegyület 2,00 mg emulgeálószer 0,15 mg hajtógáz 50,00 mg
Farmakológiai vizsgálatok
5-Lipoxigenáz termékek felszabadulásának a gátlása
Vizsgáltuk az (I) általános képletű vegyületek gátló hatását 5-lipoxigenáz-termékek (B4-leukotrién és 5HETE) A23187 jelű Ca2+-ionofor által előidézett felszabadulására ‘4C-arachidonsavval előjelzett pat35 kány-hashártya neutrofil sejtekből. A mérést I. Ahnfelt-Ronne és E. Arrigoni-Martielli módszerének [Biochem, Pharmacol. 31, 2619 (1982)] módosításával végeztük. Az eredményeket a vizsgált vegyület azon míkromól-koncentrációjában fejeztük ki, amely a kontrollválaszt 50 %-ban gátolta. E koncentrációt grafikusan megszerkesztett dózis-válasz görbe segítségével állpítottuk meg.
A D4-leukotrién receptorhoz való specifikus kötődésének a .gátlása
Vizsgáltuk a ’Η-Γ.; leukotrién tengerimalac-tüdő menibrámkészítm<ryhez velő specifikus kötődésének a gátlását. A mérést R.F. Bruns és munkatársai módszerének [ife Sci. 33,645 (1983)] a módosításával végeztük. Az eredményeket a vizsgált vegyület azon mikromól-koncentrációjában fejeztük ki, amely a specifikus kötődést 50 %-ban gátolta. E koncentrációt grafikusan megszerkesztett dózis-válasz görbe segítségével állpítottuk meg.
Vizsgálataink eredményeit a Π. táblázatban foglaltuk össze.
Π. táblázat a példa az 5-lipoxigenáz-termékek D4-leukotrién receptorhoz sorszáma felszabadulásának a gátlása való specifikus kötődésének a gátlása
58,0
35,1 >100
20,0
HU 198473 Β
a példa sorszáma | az 5-lipoxigenáz-termékek felszabadulásának a gátlása | D4-leukotrién receptorhoz való specifikus kötődésének a gátlása |
5 | 6.6 | >100 |
6 | 5,0 | 74 |
7 | 4,2 | |
8 | 1,9 | 6,3 |
9 | 16,9 | >100 |
10 | 14,1 | 12 |
11 | 1,5 | 100 |
12 | 2,6 | 8,9 |
13 | 1,2 | 9,0 |
14 | >100 | >100 |
15 | 2,3 | 9,5 |
16 | 2.0 | >100 |
17 | 1,5 | 7,1 |
18 | 45 | 100 |
19 | 1,1 | 1,7 |
20 | 4,0 | >100 |
21 | 2,6 | 18 |
22 | 22 | >100 |
23 | 12 | 33 |
24 | 3,5 | 14 |
25 | 3.0 | >100 pót. |
26 | >100 | >100 |
27 | 25,1 | >100 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1) Eljárás az (I) általános képletű 8-tio-tetrahidroki- 30 nolín-származékok és savaddíciós sóik előállítására - ahol az (I) képletbenX jelentése oxigén-, vagy kénatom, vagy -NH-, -NHC(=O)-csoport, vagy -NAlk- általános képletű csoport, amely képletbenAlk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;Rl és R2 azonosak vagy különbözők és jelentésük hidrogénatom vagy fenil- vagy naftilcsoport, vagy azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez • kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénato- 40 mos alkil-csoporttal,l-4 szénatomos alkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy egy vagy több halogénatommal, vagy nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy egy CH2-C(=O)-O-Alk általános képletű csoporttal 45 - amely képletbenAlk 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — szubsztituált fenilcsoportot jelentenek, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület - ahol X, Rt és Rt jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) 50 általános képletű vegyülettel, amelyben R3 halogénatomot jelent, reagáltatunk és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2) Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános 55 képletű vegyületek, valamint e vegyületek savaddíciós sóinát az előállítására, aholX jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott,Rl és Rt azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy fenil- vagy naftilcsoport, vagy 60 azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy vagy több halogénatommal, vagy nitrocsoporttal vagy 65 egy -CH2-C(=O)-O-Alk általános képletű csoporttal - amely képletbenAlk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - szubsztituált fenilcsoportot jelentenek, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben X, Rí és R2 35 jelentése a fentiekben megadott.
- 3) Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R3 klór-, bróm-, vagy jódatomot jelent; a reakciót valamilyen szerves oldószer jelenlétében végezzük; a (Π) általános képletű vegyületet alkálifémsója alakjában alkalmazzuk, amelyet úgy állítunk elő, hogy a (H) általános képletű vegyületet anion képzésre alkalmas reagenssel -előnyösen alkálifém-hidriddel - hozzuk kölcsönhatásba.
- 4) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, aholX jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, és Rl és Rt azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak egy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, vagy egy vagy több halogénatommal, vagy nitro-, trifluor-metil-csoporttal vagy -CH2CO2CH3 vagy -CH2CO2C2H5 csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelentenek.
- 5) A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, aholX jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, és Rl és Rt azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal vagy 7HU 198473 Β-CH2CO2CH3 vagy -CH2CO2C2H5 csoporttal szubsztituált feniicsoportot jelentenek.
- 6) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, aholX jelentése kénatom vagy -NH- csoport, ésRl és R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott.
- 7) Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-[(6-etil-tio-2benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin és savaddíciós sóit állítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokból indulunk ki.
- 8) A 2. igénypont szerinti eljárás, 8-[(6-nitro-2-benztiazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahidroki nolin,8-[(2-benztiazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin,8-[(6-klór-lH-2-benzimidazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrah idrokinolin,8-[(5-klór-2-benztiazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahidrokin olin,8-[(6-klór-2-benztiazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahidrokin olin,8-[(6-etoxi-2-benztiazolil)-5,6,7,8-tetrahidrokinoli n, valamint8-[(4,5-difenil-lH-2-imidazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrah idrokinolin, és e vegyületek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekből indulunk ki.
- 9) Eljárás allergia elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 8-tio-tetrahidrokinolin-származékot vagy annak (azoknak) fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóját - ahol az (I) általános képletben Rí, R2 és X jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 10) Eljárás allegia elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 8-tio-tetrahidrokinolin-száimazékot vagy annak (azoknak) fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóját - ahol az (I) általános képletben Rí, R2 és X a 2. igénypont tárgyi körében megadott - a szokásos hordozó-, és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 11) Eljárás allergia elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 4.,6. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 8-tio-tetrahidrokinolin-származékot vagy annak (azoknak) fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóját a szokásos hordozó-, és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 12) Eljárás allergia elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 5. vagy 8. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 8-tio-tetrahidrokinolin-származékot vagy annak (azoknak) fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóját a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858505492A GB8505492D0 (en) | 1985-03-04 | 1985-03-04 | Chemical compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT43586A HUT43586A (en) | 1987-11-30 |
HU198473B true HU198473B (en) | 1989-10-30 |
Family
ID=10575383
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU86891A HU198473B (en) | 1985-03-04 | 1986-03-04 | Process for producing 8-thiotetrahydro-quinoline derivatives and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4751233A (hu) |
EP (1) | EP0196943B1 (hu) |
JP (1) | JPS61205275A (hu) |
AT (1) | ATE49761T1 (hu) |
AU (1) | AU584988B2 (hu) |
CA (1) | CA1292745C (hu) |
DE (1) | DE3668456D1 (hu) |
DK (1) | DK96086A (hu) |
ES (1) | ES8707523A1 (hu) |
FI (1) | FI83958C (hu) |
GB (2) | GB8505492D0 (hu) |
HU (1) | HU198473B (hu) |
ZA (1) | ZA861076B (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4963566A (en) * | 1986-03-28 | 1990-10-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazolyl-sulfinyl-tetrahydroquinolines |
EP0301613B1 (en) * | 1987-07-27 | 1991-07-10 | Duphar International Research B.V | Thiazole compounds having fungicidal activity |
GB8814459D0 (en) * | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridine derivatives |
US4886811A (en) * | 1988-10-24 | 1989-12-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Qunolyloxazole-2-ones useful as proteinkinase C inhibitors |
EP0434999B1 (en) * | 1989-11-29 | 1994-08-17 | Toa Eiyo Ltd. | Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same |
US6180640B1 (en) | 1998-06-25 | 2001-01-30 | Sepracor, Inc. | Di- and tetra-hydroquinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH204731A (de) * | 1935-07-23 | 1939-05-15 | Chem Ind Basel | Verfahren zur Darstellung eines in 2-Stellung substituierten Imidazoldihydrids-(4,5). |
BE565868A (hu) * | 1957-03-21 | |||
FR1503697A (fr) * | 1966-10-10 | 1967-12-01 | Chimetron Sarl | Quinolyloxyméthylbenzimidazoles |
SU243618A1 (ru) * | 1967-03-16 | 1976-01-05 | Северо-Кавказский научно-исследовательский институт фитопатологии | Способ получени 3-алкил-4-метил-7-0-5"метилен-8"-оксихинолин-кумаринов |
US3857877A (en) * | 1973-01-12 | 1974-12-31 | Karamchand Premchand Private | 8-hydroxy quinoline derivatives |
GB1463582A (en) * | 1974-03-05 | 1977-02-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridine derivatives |
GB1465651A (en) * | 1974-04-19 | 1977-02-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Carbocyclic-fused ring pyridine derivatives |
SE8403179D0 (sv) * | 1984-06-13 | 1984-06-13 | Haessle Ab | New compounds |
EP0187977B1 (en) * | 1984-12-18 | 1990-08-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydroquinoline derivatives, process for preparing the same and anti-peptic ulcer compositions containg the same |
-
1985
- 1985-03-04 GB GB858505492A patent/GB8505492D0/en active Pending
-
1986
- 1986-02-13 ZA ZA861076A patent/ZA861076B/xx unknown
- 1986-02-26 US US06/833,853 patent/US4751233A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-28 JP JP61042075A patent/JPS61205275A/ja active Pending
- 1986-03-03 ES ES552590A patent/ES8707523A1/es not_active Expired
- 1986-03-03 FI FI860885A patent/FI83958C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-03 CA CA000503171A patent/CA1292745C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-03 GB GB08605174A patent/GB2171995B/en not_active Expired
- 1986-03-03 DK DK96086A patent/DK96086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-03-04 EP EP86400445A patent/EP0196943B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-04 HU HU86891A patent/HU198473B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-04 AT AT86400445T patent/ATE49761T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-04 DE DE8686400445T patent/DE3668456D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-04 AU AU54274/86A patent/AU584988B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0196943A1 (fr) | 1986-10-08 |
FI83958C (fi) | 1991-09-25 |
US4751233A (en) | 1988-06-14 |
DK96086A (da) | 1986-09-05 |
GB2171995B (en) | 1988-12-29 |
FI83958B (fi) | 1991-06-14 |
GB8505492D0 (en) | 1985-04-03 |
GB2171995A (en) | 1986-09-10 |
FI860885A0 (fi) | 1986-03-03 |
JPS61205275A (ja) | 1986-09-11 |
ES8707523A1 (es) | 1987-08-01 |
AU584988B2 (en) | 1989-06-08 |
AU5427486A (en) | 1986-09-11 |
ES552590A0 (es) | 1987-08-01 |
GB8605174D0 (en) | 1986-04-09 |
DK96086D0 (da) | 1986-03-03 |
ZA861076B (en) | 1987-04-29 |
DE3668456D1 (de) | 1990-03-01 |
ATE49761T1 (de) | 1990-02-15 |
HUT43586A (en) | 1987-11-30 |
EP0196943B1 (fr) | 1990-01-24 |
FI860885A (fi) | 1986-09-05 |
CA1292745C (en) | 1991-12-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100371297B1 (ko) | 치환된티아졸리딘디온유도체 | |
DE69724630T2 (de) | 4,4-disubstituierte 1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-one die anwendbar sind als hiv-reverstranskriptase-inhibitoren, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung | |
KR890000022B1 (ko) | 바이시클릭 화합물의 제조방법 | |
EP0906301B1 (en) | Benzofuryl derivatives and their use | |
EP0264231A1 (en) | Azetidinone derivatives | |
HU184966B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity | |
KR100293867B1 (ko) | 아미노스틸바졸유도체및의약 | |
JPH0369910B2 (hu) | ||
JPS5869812A (ja) | 血糖降下剤 | |
JPH0523269B2 (hu) | ||
EP1142885B1 (en) | 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
HU198473B (en) | Process for producing 8-thiotetrahydro-quinoline derivatives and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
JPS5827796B2 (ja) | テオフイリニルメチルジオキソラン誘導体およびその製法 | |
DK169818B1 (da) | Ergolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse | |
GB2154583A (en) | pyrimidobenzthiazoles | |
JPS61254585A (ja) | 三環式誘導体 | |
EP0100815B1 (en) | N-(1,3-dithiolan-2-ylidene)anilines and their use as anti-inflammatory and anti-asthmatic agents | |
JPS63154663A (ja) | 3,5−ジ−タ−シヤリ−ブチル−4−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体 | |
JPS6222993B2 (hu) | ||
CA1207767A (en) | 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxides, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
SE437265B (sv) | Forfarande for framstellning av 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepiner och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter derav | |
WO2000068231A1 (fr) | Dihydrate derive de purine, medicaments le contenant comme principe actif et intermediaire utilise dans sa preparation | |
EP0285267A2 (en) | Pyridine derivatives for treatment and prevention of liver damage, and their preparation | |
JPH01216980A (ja) | アルキル―ピペラジニル―5,6―アルキレンピリミジン類 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |