HU197719B - Process for production of amin-alkyl-amids - Google Patents

Process for production of amin-alkyl-amids Download PDF

Info

Publication number
HU197719B
HU197719B HU874713A HU471387A HU197719B HU 197719 B HU197719 B HU 197719B HU 874713 A HU874713 A HU 874713A HU 471387 A HU471387 A HU 471387A HU 197719 B HU197719 B HU 197719B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ppm
formula
compound
hydrogen
fmoc
Prior art date
Application number
HU874713A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT46706A (en
Inventor
Gerhard Breipohl
Jochen Knolle
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT46706A publication Critical patent/HUT46706A/hu
Publication of HU197719B publication Critical patent/HU197719B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/58—Atrial natriuretic factor complex; Atriopeptin; Atrial natriuretic peptide [ANP]; Cardionatrin; Cardiodilatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
    • C07K1/042—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers characterised by the nature of the carrier
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű amino-alkil-amidok előállítására.
Amino-alkil-amidnak biológiailag hatásos peptidek C-terminális végéré való bevitele bizonyos esetekben pozitívan hat a metabolikus stabilitásra és a hatásosságra (179 332 számú európai közrebocsátási irat). Az így módosított peptidek előállítására a klasszikus fragmens-kapcsolási eljárást alkalmazták.
Peptideknek szilárd fázisú szintézisénél (Patchornik, Cohen: Perspeclives in Peptide Chemistry, 118—128 oldal (Karger, Basel 1981)) a reakcióképes láncokat gyakran nem közvetlenül oltják rá a műgyanta testre, hanem úgynevezett térkitöltő vagy összekötő elemekkel kapcsolják össze a hordozóanyaggal. Például: Artherton, Sheppard: Perspectives in Peptide Chemistry, 101 —117 oldal (Karger, Basel, 1981)) ismertet például ilyen térkitöltő elemek bevezetéséhez reagenseket, ezeket a VI-os, Vll-es és VIII képlet ábrázolja.
A találmányunk szerint előállított vegyületek olyan új kapcsolást létrehozó szerek, amelyek lehetővé teszik, hogy amino-alkil-amidokkal vagy hidrazidokkal C-terminálisan módosított peptideket közvetlenül a szilárd fázisú szintézisben építsünk fel.
A találmányunk tárgya tehát eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására.
A jelentése hidrogénatom vagy 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoport,
B jelentése Phe vagy Alá,
X jelentése 3—8 szénatomos alkiléncsoport, V jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-vagy benzoil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport,
W jelentése -O-CH2- képletű csoport, p értéke 0 vagy 1.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében p értéke 0.
Az alkiléncsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.
A találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben V és W jelentése a megadott, és R jelentése nukleofilen lehasító csoport — valamely (111) általános képletű vegyülettel — a képletben A, B és X jelentése és p értéke a megadott — reagáltatunk és a kapott, védett (I) általános képletű vegyületből kívánt esetben az A és/vagy V védőcsoport közül egyet vagy mindkettőt lehasítjuk, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A jelentése hidrogénatom és Β, X, V, W jelentése és p értéke a megadott, azzal a kikötéssel, bogv p értéke csak akkor 1, ha a (IV) általános képletben értéke 0, a (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben A és B jelentése és p értéke a megadott, de A jelentése hidrogénatomtól eltérő, azzal a kikötéssel, hogy p értéke csak akkor 1, ha az (I) általános kép2 letben p értéke 0 — vagy ennek aktív észterével, halogenidjével vagy azidjával reagáltatjuk és amennyiben V jelentése hidrogénatomtól eltérő, kívánt esetben a V karboxil-védőcsoportot lehasítjuk.
R jelentésében a nukleofilen lehasítható lehasadó csoport például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom vagy aktivált aril-oxi-csoport, így például p-nitro-fenoxi-csoport,
A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel végbemenő reakcióját előnyösen aprotikus oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, kloroformban vagy metilén-kloridban, előnyösen bázis, így például tercier-amin, etil-triizopropil-amin, trietil-amin, vagy piridin jelenlétében folytatjuk le, és a reakcióban előnyösen acilező katalizátort, így például DMAP-t, HOOb-t is alkalmazunk és a reakciót 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—40°C hőmérsékleten folytatjuk le.
Az A helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekkel, ezek aktív észtereivel, halogenidjeivel vagy azidjaival, reagáltatjuk előnyösen szerves oldószerben, így például dimetil-formamidban, előnyösen bázis, így például tercier-amin jelenlétében — 10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Megfelelő aktív észterek például az ONSu-, az OObt- és a p-nitro-fenoxi-vegyületek. Előnyös halogénszármazékok a kloridok. Az oldhatóság növelése céljából piridínium-perklorátot a lka Imazhatunk.
A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képletű észtert — a képletben W és V jelentése a megadott, azzal a kikötéssel, hogy V jelentése hidrogénatomtól eltérő — foszgénnel vagy foszgén-származékkal, így például klór-hangyasav-nitro-fenil-észterrel reagáltatjuk aprotikus, poláros oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, tercier bázissal, így például tercier-aminnal, például piridinnel együtt 1:1 arányban, —40°C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen —20°C és 0°C közötti hőmérsékleten.
A találmány szerint előállított, V helyén hidrogénatomot és A helyén 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk az (V) általános képletű peptidek szilárdfázisú szintézisénél. A képletekben X jelentése és p értéke a megadott, P jelentése q<jp +1 α-aminosavból származó peptid-csoport. Az (V) általános képiem vegyületeket — a képletben Ρ, X jelentése és p értéke a megadott — szilárd fázisú szintézissel úgy állítjuk elő, hogy az A helyén 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoportot és V helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyantához kapcsoljuk, az A védőcsoportot lehasítjuk, fokozatosan q-p, a bázisokkal és a gyenge savakkal szemben labilis védőcsoport-2197719 tál ideiglenesen védett α-aminosavval, adott esetben aktivált észtere formájában kapcsoljuk, és az (V) általános képletű peptidet felépítése után közepesen erős vagy erős savval a gyaniából felszabadítjuk, és egyidejűleg a védőcsoportokban bevitt ideiglenes oldallánc-védőcsoportokat lehasítjuk.
Ha a mellékreakciók megakadályozása céljából vagy speciális peptidek szintézise miatt az aminosavak oldalláncaiban lévő funkcionális csoportokat megfelelő védőcsoportokkal (például
T.W. Greene, „Protective Groups in Organic Syntheses”, New York, John Wiley & Sons, 1981) utólag védjük, elsősorban Arg(Tos)-t, Arg(Mts)-t, Arg(Mtr)-t, Asp (OBzl)-t, Asp (OBut)-t, Cys (4-MeBzl)-t, Cys (Acm)-t, Cys(SBut)-t, Glu(OBzl)-t, Glu (OBut) -t, His (Tos) -t, His (Fmoc) -t, His (Dnp) -t, His(Trt)-t, Lys(CI-2)-t, Lys(Boc)-t, Met (O)-t, Ser(Bzl)-t, Ser(But)-t, Thr(Bzl)-t és Thr(But)-t alkalmazunk.
A hordozóanyagként alkalmazott gyanták kereskedelmileg hozzáférhetők. Előnyösek a BHA- és az MBHA-gyanták.
Az (V) általános képletű peptidet ezután a peptidszintézisből ismert közepesen erős vagy erős savakkal (például trifluor-ecetsavval, hidrogén-fluoriddal) hasítjuk és ennek során a térközben lévő uretán-védőcsoportot is lehasítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeknek (V = H) és egyéb aminosav-származékoknak a kapcsolásához a peptidszintézisből ismert aktiváló reagenseket (például Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Bánd 15/2) alkalmazhatjuk, így például különösen karbodiimideket, így N.N’-diciklohexil-karbodiimidet, Ν,Ν’-diizopropil-karbodiimidei vagy N-etil-N’- (3-dimetil-amino-propil) -karbodimedet használunk. A kapcsolást lefolytathatjuk úgy, hogy az aminosav-származékot közvetlenül az aktiváló reagenshez adjuk, és adott esetben egy, a racemizálást visszaszorító adalékanyagot, így például 1-hidroxi-benzotiazolt (HOBt) (W. König, R. Geiger, Chem. Bér. 103, 708 (1970)) vagy 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-benzotriazint (HOObt) például W. König, R. Geiger, Chem. Bér. 103, 2054 (1970)) adunk a gyantához, vagy pedig az aminosav-származékot szimmetrikus anhidridként vagy HOBt- illetve HOObt-észtere formájában előaktiváljuk és ennek az aktivált anyagnak megfelelő oldószerben készített oldatát adjuk a kapcsolásra alkalmas peptid-gyantához.
Az (I) általános képletű vegyületek (V = = H) és az aminosav-származékok kapcsolását és aktiválását a fenti aktiválóreagensekkel lefolytathatjuk dimetil-formamidban vagy metilén-kloridban vagy ezek elegyében. Az aktivált aminosav-származékot általában
1,5—4-szeres feleslegben alkalmazzuk. Olyan esetekben, ha nem teljes a kapcsolódás, a kapcsolási reakciót megismételjük anélkül, hogy a következő aminosav kapcsolásához a peptidgvanta α-aminocsoportját deblokkolnánk.
A kapcsolási reakció lefolyását a ninhidrin-reakcióval (E. Kaiser és társai Anal. Biochem. 34 595 (1970)) ellenőrizhetjük. A szintézist lefolytathatjuk automatizáltan is, példán’ a peptid Synthesizer Modell 430A (gyártó: Applied Biosystems cég) berendezéssel, ennek során alkalmazhatók a készüléket gyártók által bevitt szintézisprogramok vagy pedig a terméket használók által előállított programok. Az utóbbi esetet Fmoc-csoporttal védett aminosav-származékok felhasználásánál alkalmazzuk.
A peptid-amidoknak a gyantáról íluor-hid'ogénnel vagy trifluor-ecetsavval való lehasításánál kationmegkötő anyagokat alkalmazunk, ilyen például a fenol, a krezol, a tio-krezol, a tio-anizol, az anizol, az etán-ditiol, a d metil-szulfid, az étio-metil-szulfid vagy ezeknek elegye. A trifluor-ecetsavat alkalmazhat ok megfelelő oldószerben, így például metilén-kloridban hígítva.
A következő rövidítéseket alkalmazzuk leírásunkban és a kiviteli példákban;
Fmoc: 9-fluorenil-metil--oxi-karbonil,
Ddz: α-α-d imet il-3,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil,
Bpoc: 2-[bifenilil-(4)]-propil-(2)-oxi-karbonil,
Mse. metil-szulfonil-etil-oxi-karbonil,
Peoc: piridil-etil-oxi-karbonil,
Pse: fenil-szulfonil-etil-oxi-karbonil,
Tse: tol il-szu Ι-fon i I-éti I -oxi-ka rboni 1,
HOOBt: 3-hi d roxi-4-oxo-3,4-dihidrobenzo triazin,
A következő példákban találmányunkat mutatjuk be, bárminemű korlátozás nélkül.
1. példa
4-Hidroxi-metil-fenoxi-ecetsqv-metil-észter előállítása.
18,2 g 4-hidroxi-metil-fenoxi - ecetsavat
17,1 ml Ν,Ν-diizopropiletil-aminnal együtt feloldunk 50 ml dimetil-formamidban, majd hozzáadjuk 6,1 ml metil-jodid kevert oldatához. Ennek során a reakcióelegy könnyen melegszik. 3 óra elteltével a reakció befejeződik. Az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot felvesszük éterben és egyszer 0,5 n sósav-oldattal extraháljuk. A vizes fázist háromszor éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és bepároljuk. A viszszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban és rövid kovasavgél-oszlopon szűrjük. Bepárlás utángyengén sárgás olajat kapunk, ez állás közben kristályosodik. Az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja.
2, példa
Fmoc-NH- (CH2)4-NH-CO-O-CH2-CfiH4-O-CIL-COOCUj előállítása
9,8 g 4-hidroxi-metil-fenoxi-ecetsav-metil-észtert 200 ml száraz diklór-metánban oldunk, majd hozzáadunk 10,1 g klór-hangyasav-p-nitro-fenil-észtert és 7 ml trietil-amint. A reakcióelegyet mintegy 6 órán át vissza3
-3197719 folyatás közben forraljuk, míg a reakció befejeződik. Ezután a reakcióelegyhez 15,5 g Fmoc-NH- (CH2)4-NH2-nek (Boc-NH- (CH2) 4-NH2-ből Fmoc-ONSu-val, majd Boc-lehasítással állítjuk elő) 100 ml száraz diklór-metánban készített oldatát, valamint 7 ml trietil-amint adunk és a kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot éterrel digeráljuk és leszivatjuk. A szűrésnél visszamaradó anyagot vizes, 1 n nátrium-karbonát-oldattal, majd meleg vízzel mossuk és exszikátorban finom vákuumban szárítjuk.
Op.: 122—124°C, az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja.
3. példa
H2N-(CH2)4-NH-CO-O-CH2-C6H4-O-CH2-COOH előállítása
5,2 g 2. példa szerint kapott észtert 100 ml metanolban szuszpendálunk és hozzáadunk 6 ekvivalens vizes 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. A reakció befejeződése utána a reakcióelegy pH-értékét vizes 1 n sósav-oldattal 3-ra állítjuk be, és a metanolt lepároljuk. A kapott csapadékot leszivatjuk, kevés vízzel mossuk és éterrel digeráljuk, majd ismét leszivatjuk.
Op.: 196°C felett (bomlás), az NMR- és tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja.
4. példa
Fmoc-Phe-NH-(CH2)4-NH-CO-O-CH2 -CfiH4-O-CH2-COOH előállítása
1,5 g 3. példa szerint előállított terméket 50 ml száraz dimetil-formamidban szuszpendálunk. A reakcióelegyhez ezután 0,9 g piridin ium-perklorátot (az oldhatóság növelése céljából), valamint 2,6 g Fmoc-Phe-OObt-t és 0,5 ml trietil-amint adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot megosztjuk etil-acetát és víz között. A vizes fázist még egyszer etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kevés kloroformmal digeráljuk és leszivatjuk. A szűrésnél visszamaradó anyagot kevés éterrel mossuk és szárítjuk.
Op,: 140°C felett (bomlás), az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja.
5. példa
4-Hidroxi-metil-fenoxi-ecetsav-fen acil-észter előállítása
182 g 4-hidroxi-metil-fenoxi-ecetsavat és 199 g a-bróm-ace*ofenont 600 ml száraz dimetil-formamidban oldunk, majd 0°C hőmérsékleten gyorsan hozzácsepegtetünk 138 ml trietil-amint. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 1 éjszakán át keverjük. A dimetil-formamidos oldatot 3,5 1 vízre öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Bepárláskor a termék kiválik. A kapott 4 terméket leszivatjuk, etil-acetát/n-hexán 1:1 arányú elegyével mossuk és finom vákuumban szárítjuk.
Op.: 94—95°C, az NMR a vegyület szerkezetét igazolja.
6. példa
O2N-C6H4-O-CO-O-CH2-C6H4-O-CH2-CO2-CH2-CO-C6H5 előállítása g 4-hidroxi-metil-fenoxi-ecetsav-fenacil-észtert védőgáz légkörben 500 ml tetrahidrofurán/piridin (1:1) elegyben oldunk és —20°C hőmérsékletre lehűtünk. A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 21 g, 100 ml tetrahidrofuránban oldott klór-hangyasav-p-nitro-fenil-észtert. A reakcióelegyet 30 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 0°C hőmérsékletre melegítjük és a reakcióelegyet 1 liter 0’C hőmérsékletű, félig telített vizes nátrium-clorid-oldatba keverjük be és az így kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kapott csapadékot leszivatjuk, jeges vízzel mossuk és szárítás után n-hexánnal eldörzsöljük.
Op.: 142—145°C, az NMR-spektrum a \egyület szerkezetét igazolja.
7. példa
Fmoc-Phe-NH-(CH2)g-NH-CO-O-CH2 -C6H4-O-CH2-CO2-CH2-CO-C6H5 előállítása
9,3 g 6. példa szerint előállított vegyületet, 12,25 g Fmoc-Phe-NH-(CH2)?-NH2-triíluoracetátot és 3,26 g HOObt-t szilárd anyagként lombikba viszünk, majd leöntjük 2,58 g etil-diizopropil-aminnak es 100 ml száraz dimetil-formamidnak az elegyével. A reakcióelegyet ezután 3,5 órán át 40°C hőmérsékleten keverjük, majd 500 ml félig telített nátrium-klorid-oldatba keverjük be. A kiváló csapadékot leszivatjuk, jeges vízzel mossuk és szárítás után éter/etil-acetát elegyével eldörzsöljük.
Op.: 147—150°C, az. NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja.
A következő vegyületeket (8—12. példa) a 7. példa szerint állítjuk elő:
8. példa
Fmoc-Phe-NH-(CH2)-NH -CO -O -CH2C6H4-O-CH2-CO2-CH2-CO-C6H5 előállítása.
Op.: 144—147°C, az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja.
9. példa
Fmoc-Ala-NH-(CH2)8-NH-CO-O-CH2
-C6H4-O-CH2-CO2-CH2-CO-C6H5 előállítása
Op.: 179—181°C, az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja.
10. példa
Fmoc-NH-(CH2-)8-NH-CO-O-CH2-C6H4-O-H2-CO2-CH2-CO-CgH5 előállítása
Op.: 144—145°C, az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja.
11. példa
Fmoc-NH-(CH2)6-NH-CO-O-CH2-C6H4-O-CH2-CO2-CH2-CO-C6H5 előállítása
Op.: 172—175°C, az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja.
-4197719
12. példa
Fmoc-NH-(CH2) 4-NH-CO-O-CH2-C6H4-O-CH2-CO2-CH2-CO-C6H5 előállítása
Op.: 165—166°C, az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja.
13. példa
Fmoc-Phe-NH-(CH2) 8-NH-CO-O-CH2 -C6H4-O-CH2CO2H előállítása
8,4 g Fmoc-Phe-NH-(CH2)8-NH-CO - 0 -CH2-C6H4-O-CH2-CO2-CH2-CO-C6H5-t 150 ml jégecet és 50 ml diklór-metán elegyében szuszpendálunk és részletekben 12 g, előzetesen 1 n sósav-oldattal és száraz etanollal való mosással aktivált cinkporral elegyítünk. Néhány percig a szuszpenziót enyhén melegítjük, ez ekkor besürüsödik és rosszul keverhető. Ezért további 80 ml jégecetet és 50 ml diklór-metánt adunk a reakcióelegyhez és egy éjszakán át keverjük. A kapott reakcióelegyet derítőszűrőn leszivatjuk, jégecettel és diklór-metánnal mossuk. A szürletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot, amely olaj, kevés diklór-metánban felvesszük és etil-acetáttal és éterrel elkeverjük. A kiváló terméket leszivatjuk és vákuumban szárítjuk.
Op.: 160°C felett (bomlás), az NMR- és a íömegspektrum adatok a vegyület szerkezetét igazolják.
A 13. példa szerint állítjuk elő a 14—16. példa szerinti vegyületeket:
14. példa
Fmoc-Phe-NH- (CH2) 4-NH-CO-O-CH2 -CfiH4-O-CH2-CO2H előállítása
Op.: 150°C felett (bomlás), az NMR- és tömegspektrum adatok a vegyület szerkezetét igazolják.
15. példa
Fmoc-Phe-NH-(CH2)8-NH-CO-O - CH2-C6H4-O-CH2-CO2H előállítása
Op.: 130—132°C felett (bomlás), az NMR5 és tömegspektrum adatok a vegyület szerkezetét igazolják.
16. példa
Fmoc-NH-(CH2)8-NH-CO-O-CH2-C6H4-O-CH2-CO2H előállítása
Op.: 154°C felett (bomlás), az NMR- és tömegspektrum adatok a vegyület szerkezetét igazolják.
17. példa
Fmoc-NH-(CH2) 4-NH-CO-O-CH2-C6H415 -O-CH2-CO2H előállítása
A szintézist a 2. és 3. példa szerint folytatjuk le.
Op.: 130—132°C, az NMR- és a tömegspektrum adatok a vegyület szerkezetét iga20 zolják.
18. példa
NH2-(CH2)6-NH-CO-O-CH2-C6H4-'O-CH2-CO2H előállítása
A vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 184—187°C (bomlás), az NMR- és a tömegspektrum adatok a vegyület szerkezetét igazolják.
19. példa
Fmoc-Phe-NH-(CH,) 6-NH-CO-O-CH2 -C6H4-O-CH2-CO2H előállítása
A szintézist a 4. példa szerint folytatjuk le.
Op.: 120°C felett (bomlás), az NMR- és tömegspektrum adatok a vegyület szerkeze35 tét igazolják.
Az 1 —19. példa szerinti vegyületek kitermelési adatait, NMR- és tömegspektrum-adatát a következő táblázatban mutatjuk be.
Táblázat
A példa száma
Kitermelés (Ό
NMR-s pék trum ömegspektrum
CDCIjí ? 3,8 ppm, ,2 ppm, □ , LH;
s , 3H;
4,55 ppm , s 2H;
4 ,· 6 ppm. S, 2H;
6,7-7,3 PPm , m, 4H.
DMSO: 1. 4 ppm, m , 4H;
2,9 ppm, m, 4H;
3,8 ppm, s, 3H;
4,3 ppm, m, 3H;
4,9 ppm, s, 2 Η;'
4,95 ppm, s, 2H;
6,8-0,0 ppm, m, 14 H.
(FAB): 297 (M+H+) (FAB): 666 (M+H+)
-5197719
Táblázat (folytatás)
A példa száma Kitermelés NMR-spektrum (¾)
Tömegspektrum
COC13: 1,9 4,5 ppm, s, 4,8 ppm, s, 5 ,4 ppm, s, ppm, 2H; 2H; 2H; s, IH;
6,8-7,5 ppm , m, 9H
CDClj: 4,9 ppm, s, 2H;
5,25 ppm, s , 2H >
5,5 ppm, s , 2H t
6,9-8,4 ppm , m, 13 H.
8.
.
.
(FAB): B40 (M+H+) (FAB): 734 (M+H+) (FAB): 764 (M+H+)
DMSO : 1,4 ppm, m, 12H; 2,9 ppm, ni, 4 H;
4,3 ppm, m, 3H;
4,95 ppm, S, 4H;
5,6 ppm, s, 2 H;
6,9-8,1 ppm, m, 19 H. DMSO: 1,4 ppm, m, OH; 2,9 ppm, m, 4 H;
4,3 ppm, m, 3 H;
4,95 ppm, s , 4H;
5,65 ppm, s, 2H; 6,9-8,1 ppm, m, 19 H.
OMSO: 1,4 ppm, m, 40; 2,9 ppm, m, 4H;
4,3 ppm, m, 3H;
4,95 ppm, s, 4H;
5,65 ppm, s, 2H; 6,9-8,1 ppm, m, 19 H.
13. 97
14. 75
15.
Fmoc-NH-(CH2)4-NH-C0-0-CH2 (FAB): 772 (M+H+) (FAB): 666 (M+.+ )
Λ—o-ch2-co9h OMSO: 1,4 ppm, m, 4H;
2.9 ppm, m, 4H;
4,3 ppm, m , 3H;
4,45 ppm, s, 2H;
4.9 ppm, s, 2H; 6,9-8,0 ppm, m, 14 Η, (FAB): 519 (M+H+)
-6197719
12
Táblázat (folytatás)
A példa száma Kitermelés NMR-spektrum Tömegspektrum <%)
16.
DMSO: 1,4 ppm, ro, 12 Η; (FAB): 575 (M+H+)
2,9 ppm, m, 4H;
4,5 ppm, m, 3H;
4,45 ppm J S, 2H;
4,9 ppm, S, 2 H;
6,9- 8,0 ppm , m, 1
DMSC 1:1, 4 ppm, m,
2,9 ppm, m, 4H;
3,8 ppm, s, 3H;
4,3 ppm, m, 3H;
4,8 ppm, s , 2H;
4,9 ppm, s, 2H;
1Θ
6,9-8,0 ppm, m, 14 H.
(FÁÉI): 325 (M+H+) (FAB): 694 (M+H+)

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás az (I) általános képletű vegyiiletek — a képletben
    A jelentése hidrogénatom vagy 9-fiuoreniI-metil-oxi-karbonil-csoport,
    B jelentése Phe vagy Alá,
    X jelentése 3—8 szénatomos alkiléncsoport, V jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy benzoi)-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport,
    W jelentése -O-CH2- képletíí csoport, p értéke 0 vagy 1 — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben V és W jelentése a tárgyi körben megadott, és R jelentése nukleofilen lehasítható csoport — valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben A, B és X jelentése és p értéke a tárgyi körben megadott — reagáltatunk és a kapott, védett (1) általános képletű vegyületből kivánt esetben az A és/ /vagy V védőcsoport közül egyet vagy mind35 kettőt lehasítjük, és kívánt esetben az olyan (í) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A jelentése hidrogénatom és Β, X, V, W jelentése és p értéke a tárgyi körben megadott, azzal a kikötéssel, hogy p értéke csak
    40 akkor 1, ha a (IV) általános képletben értéke 0, a (IV) általános képletű ve-gyülettel — a képletben A és B jelentése és p értéke a tárgyi körben megadott, de A jelentése hidrogénatomtól eltérő, azzal a kikötéssel, hogy p értéke csak akkor 1, ha az (I) általános képlet® ben p értéke 0 — vagy ennek aktív észterével, halogenidjével vagy azidjával reagáltatjuk és amennyiben V jelentése hidrogénatomtól eltérő, kívánt esetben a V karboxil-vé5q dőcsoportot lehasítjük.
HU874713A 1986-10-21 1987-10-20 Process for production of amin-alkyl-amids HU197719B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863635670 DE3635670A1 (de) 1986-10-21 1986-10-21 Synthese von peptid-aminoalkylamiden und peptidhydraziden mittels festphasenmethode

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46706A HUT46706A (en) 1988-11-28
HU197719B true HU197719B (en) 1989-05-29

Family

ID=6312082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874713A HU197719B (en) 1986-10-21 1987-10-20 Process for production of amin-alkyl-amids

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0264802B1 (hu)
JP (1) JP2540564B2 (hu)
KR (1) KR960013073B1 (hu)
AT (1) ATE83244T1 (hu)
AU (1) AU595390B2 (hu)
CA (1) CA1340421C (hu)
DE (2) DE3635670A1 (hu)
DK (1) DK175126B1 (hu)
ES (1) ES2052535T3 (hu)
FI (1) FI88031C (hu)
GR (1) GR3007231T3 (hu)
HU (1) HU197719B (hu)
IE (1) IE60864B1 (hu)
IL (1) IL84195A (hu)
NO (1) NO172895C (hu)
NZ (1) NZ222204A (hu)
PT (1) PT85952B (hu)
ZA (1) ZA877862B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3926822A1 (de) 1989-08-14 1991-02-21 Hoechst Ag Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung
EP0376218B1 (en) * 1988-12-27 1999-02-24 Perseptive Biosystems, Inc. Racemization free attachment of amino acids to solid phase
DE4408533A1 (de) 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag PNA-Synthese unter Verwendung einer basenlabilen Amino-Schutzgruppe
SI0946478T1 (sl) * 1996-12-19 2007-06-30 Aventis Pharma Inc Postopek za sintezo v trdni fazi aldehidov, ketonov in spojin hidroksamske kisline
GB9727123D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-25 Int Centre Genetic Eng & Bio Synthesis of diamines
US6852789B2 (en) * 2002-02-15 2005-02-08 Degussa - Ag Glycols starting materials containing dispersed superfine ceramic powder coagulates capable of forming polyester molded bodies having high mechanical strength and transparency

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4108846A (en) * 1977-02-01 1978-08-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid phase synthesis with base N alpha-protecting group cleavage

Also Published As

Publication number Publication date
DK548287A (da) 1988-04-22
PT85952A (de) 1987-11-01
IL84195A (en) 1992-08-18
EP0264802A2 (de) 1988-04-27
DE3635670A1 (de) 1988-04-28
KR880005147A (ko) 1988-06-28
DE3783009D1 (hu) 1993-01-21
DK548287D0 (da) 1987-10-20
PT85952B (pt) 1990-07-31
ZA877862B (en) 1988-04-22
AU7993587A (en) 1988-04-28
NO874374D0 (no) 1987-10-20
IL84195A0 (en) 1988-03-31
NZ222204A (en) 1989-10-27
CA1340421C (en) 1999-03-09
HUT46706A (en) 1988-11-28
EP0264802B1 (de) 1992-12-09
JP2540564B2 (ja) 1996-10-02
GR3007231T3 (hu) 1993-07-30
FI88031C (fi) 1993-03-25
FI874586A (fi) 1988-04-22
NO172895B (no) 1993-06-14
ES2052535T3 (es) 1994-07-16
NO172895C (no) 1993-09-22
EP0264802A3 (en) 1989-07-26
IE872821L (en) 1988-04-21
DK175126B1 (da) 2004-06-07
NO874374L (no) 1988-04-22
FI874586A0 (fi) 1987-10-19
KR960013073B1 (ko) 1996-09-30
ATE83244T1 (de) 1992-12-15
IE60864B1 (en) 1994-08-24
FI88031B (fi) 1992-12-15
JPS63104951A (ja) 1988-05-10
AU595390B2 (en) 1990-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6534627B1 (en) Synthesis and use of amino acid fluorides as peptide coupling reagents
Tamiaki et al. A novel protecting group for constructing combinatorial peptide libraries
US5101059A (en) Amino acid protecting groups
WO2022115825A1 (en) Compositions and methods for chemical synthesis
HU197719B (en) Process for production of amin-alkyl-amids
US5536815A (en) Cyclopropyl based O- and N- and S-protecting groups
JPH0662511B2 (ja) 新規な置換炭酸のエステル類及びそれらの製造法
JP2888991B2 (ja) Ｎα−２−（４−ニトロフェニルスルフォニル）エトキシカルボニル−アミノ酸
KR100203548B1 (ko) 고체상 합성에 의한 펩티드의 제조방법
CA1264899A (en) Process for the synthesis of peptides utilizing thioxanthylmethyloxycarbonyl dioxides
HU200985B (en) Process for production of active esthers of carbonic acid
EP0331073B1 (en) Benzhydrylamine derivatives
JP2007536202A (ja) ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法
KR970005473B1 (ko) 산에 대한 불안정한 고정 그룹을 사용하는 고체상 방법에 의한 펩티드 아미드의 합성방법
US5214195A (en) Allyl esters and the use thereof for the build-up of solid phase systems for solid phase reactions
AU729889B2 (en) N alpha-2-(4-nitrophenylsulfonyl)ethoxycarbonyl-amino acids
JPH0699369B2 (ja) α−クロル化カルボナ−トおよびその製法
Tantry et al. 1-(t-Butyldimethylsilyloxy) benzotriazole (TBDMS-OBt): A new and novel reagent for the synthesis of peptides
Acedo et al. N-2-(2, 4-dinitrophenyl) ethyloxycarbonyl-amino acids, new base labile protected derivatives suitable for solid-phase peptide synthesis.
Katakai et al. Peptide synthesis using o‐nitrophenylsulfenyl N‐carboxy α‐amino acid anhydrides. Sequential oligopeptides having alternate γ‐methyl l‐glutamyl and l‐phenylalanyl residues
JP2748897B2 (ja) 新規なアルギニン誘導体およびこれを用いるペプチドの製造方法
JP2004277387A (ja) 新規セレニルリンカー及びその用途
KR100543980B1 (ko) 2-(4-니트로페닐)설포닐에톡시카르보닐 치환된 아미노산유도체와 이의 제조방법
JPH085812B2 (ja) 酸アミド化合物の製造方法
EP0239354A2 (en) 2,2-Dinitrophenylethane derivatives and their application as protecting compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628