HU196808B - Process for producing crystalline monohydrate of /5r,6s/-2-amino-methyl-6-//1r/-1-hydroxy-ethyl/-2-peneme-3-carboxylic acid - Google Patents

Process for producing crystalline monohydrate of /5r,6s/-2-amino-methyl-6-//1r/-1-hydroxy-ethyl/-2-peneme-3-carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
HU196808B
HU196808B HU871901A HU190187A HU196808B HU 196808 B HU196808 B HU 196808B HU 871901 A HU871901 A HU 871901A HU 190187 A HU190187 A HU 190187A HU 196808 B HU196808 B HU 196808B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxylic acid
water
penem
hydroxyethyl
aminomethyl
Prior art date
Application number
HU871901A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43852A (en
Inventor
Hans Hirt
Hansjoerg Eugster
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT43852A publication Critical patent/HUT43852A/hu
Publication of HU196808B publication Critical patent/HU196808B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (5R, 6S) - 2 - amino
- metil - 6 - [(ÍR) - l - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3
- karbonsav kristályos monohidrátjának előállílására.
A 3 431 980. számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat ismerteti a baktérium-ellenes szerként használható (5R, 6S) - 2 - amino
- metil - 6 - [(ÍR) - l - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3
- karbonsav előállítását. E vegyület baktériumellenes hatás-spektruma rendkívül széles, és magába foglalja az ismert, Gram-pozilív és Gram-ncgatív kórozókat, beleértve az úgynevezett probléma-baktériumokat is, például a Methicillinre rezisztens Staphylococcusokat és a Pscudomonas aeruginosa-t, és így e vegyületet széles spektrumú, parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható antibiotikumként lehet használni. Az említett Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljárás során e vegyületet amorf formában állítják elő.
Az amorf vegyületeknek vannak bizonyos hátrányos tulajdonságaik, amelyek miatt úgy tűnik, hogy c vegyületek egyes célokra, cs különösen az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására kevéssé vagy egyáltalán nem alkalmasak. Az egyik ilyen hátrányt az amorf anyagoknak a kristályos anyagokhoz viszonyított nagy felülete jelenti, és ez a tulajdonságuk — a szilárd anyag molekuláinak szabálytalan, termodinamikailag kedvezőtlen elrendeződésével együtt — felelős azért, hogy az amorf anyagok lényegesen érzékenyebbek a külső behatásokra, például a levegő oxigénjére, a fényre és a magas hőmérsékletre. Ezenkívül az amorf anyagok a kristályos anyagoknál sokkal nagyobb mértékben hajlamosak az oldószereket zárványok formájában megkötni, és az ilyen szennyezéseket — például a szárítás során — rendkívül nehezen adják le. Az ilyen jellegű szennyezéseket, és különösen a szervezetre nézve káros oldószereket, mint például acetonitrilt vagy klórozott szénhidrogéneket tartalmazó készítmények, különösen parenterális adagolás esetében nem alkalmasak a gyógyászati felhasználásra.
Az amorf termékek egy további hátránya abban rejlik, hogy ezek a kristályos termékekhez képest sokkal nagyobb mértékben kötik meg a levegő nedvességtartalmát. Az ilyen termékek növekvő víztartalma egyrészt megnehezíti az állandó hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítmények előállítását, másrészt a termékek önthclőscgcrc (a részecskék gördülckcnyscgcrc) is károsan hatnak. Az amorf termékek őmlesztési térfogata viszonylag nagy, ezért az ilyen anyagok tárolásához és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához adott esetben nagyobb edényeket kell használni. Ebben az összefüggésben meg kell említenünk azt is, hogy az amorf termékek gyakran nem kielégítő módon oldódnak (gyakran összecsomósodnak és összelapadnak, és ez csökkenti az oldódás sebességét)Az amorf termékek említett hátrányai, és különösen csekély tárolási stabilitásuk miatt kívánatosnak látszik, hogy valamely olyan, az amorftól eltérő szilárd formál találjunk, amely rendelkezik a gyógyszerhatóanyagoktól megkívánt tulajdonságokkal, például különösen a jó tárolási stabilitással.
Azt találtuk, hogy az (5R,6S) - 2 - amino - metil 6 - [(IR) - I - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav kristályos monohidrátja kitünően megfelel a gyógyszer-halóanyagokkal szemben támasztott követelményeknek, különösen a tárolási stabilitás és a könnyű feldolgozhatóság tekintetében.
A kristályos termék mólonként 1 mól vizet tartalmaz, tehát egy jól meghatározott monohidrátról van szó. A „kristályos” jelzőn azt értjük, hogy a termék lényegében nem tartalmaz amorf részeket. A találmány tárgya eljárás az. (5R.6S) - 2 - amino - metil 6 - [(1R) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav kristályos monohidrátjának előállítására, amely terméket a röntgen-pordiagram (Guinier-kamera, sugárforrás: Réz-Ka[) alábbi, 2,8 Á fölötti rácstávolságértékeivcl (d-érték) cs a megadott relatív intenzitási adatokkal jellemezhetünk:
d-érték (Ángström) relatív intenzitás
8,3 közepes
6,6 nagyon erős
5,46 erős
4,97 erős
4,75 nagyon erős
4,54 erős
4,19 közepes
4,12 gyenge
3,85 nagyon erős
3,79 erős
3,67 gyenge
3,58 erős
3,40 erős
3,33 nagyon gyenge
3,28 gyenge
3,27 közepes
3,24 közepes
3,17 nagyon erős
3,13 nagyon gyenge
2,99 nagyon erős
2,98 közepes
2,93 nagyon erős
2,88 gyenge
A termék kristályossági foka igen jó, a termék jól szűrhető, fénynek, hőnek (40 °C) és a levegő oxigénjének hosszabb ideig kitéve is nagyon stabil, és a normálishoz közeli környezeti körülmények között nem hajlamos arra, hogy a levegőből nagyobb mennyiségű vizet megkössön. így a tárolási stabilitást jónak tekinthetjük. A korábban ismert amorf 2 - amino - metil
- 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 karbonsavhoz'kcpcst a jelen találmány szerinti eljárással előállított termek tisztasági foka nagyobb, és ezenkívül az oldószerek maradványainak eltávolítása céljából nem szükséges fagyasztva szárítani, hanem a további feldolgozáshoz elegendő a terméket a szokásos módon, csökkentett nyomáson megszárítani. A termék jól önthető, gépi úton könnyen letölthető, és tetszés szerinti mennyiségei minden nehézség nélkül jó tárolási stabilitást mutató, parenterálisan adagolható gyógyszci készítményekké alakíthatók.
Így a találmány tárgya eljárás az (5R,6S) - 2 - amino
- metil - 6 - [(1R) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3
- karbonsav kristályos monohidrátjának előállítására.
-2196 808
Meglepő módon azt találtuk, hogy e kristályos inonohidrátot oly módon állíthatjuk elő, hogy elkészítjük egy (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(I R) - 1 - hidroxi
- etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát - éter
- szolvátnak egy vizes, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanollal túltelített oldatát, vagy pedig egy (5R,6S)
- 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2
- penem - 3 - karbonsav - monohidrái - éter - szolvátot vízben vagy víz és egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol elegyében egy szulfonsavval kezelünk, majd a kapott szulfonát-só oldatát - adott esetben a szulfonátnak a reakcióelegyből való elkülönítése, majd vízben vagy víz és egy ·1-4 szénatomot tartalmazó alkanol elegyében való újraoldása után - egy szerves nitrogén-bázis molárisán azonos mennyiségének és egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoholnak a hozzáadása útján a szabad penemszármazék túltelített oldatává alakítjuk, és a bármelyik módszerrel előállított túltelített oldatot 0 ’C ( — 30 ’C) közötti hőmérsékletre hutjük, majd a kristályos terméket elkülönítjük és megszárítjuk.
Λ következőkben a „rövidszciiláncú” megjelölést abban az értelemben használjuk, hogy az „1-4 szcnatomos” csoportokra vonatkozik.
Egy (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát
- éter szolváton különösen egy vízben oldható, 5- vagy 6-tagú cikloalifás éterrel alkotott, megfelelő éler-szolvátot értünk. Ilyen éter például a tetrahidrofurán. Kiindulási anyagként előnyösen az (5R,6S) - 2 - amino
- metil - 6 - [(ÍR) - I - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3
- karbonsav monohidrát - tetrahidrofurán - hemiszolvátját használjuk.
Egy (5R.6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát
- éter - szolvátnak egy vizes, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanollal készült oldata lehet például egy vízből és n-propanolból vagy vízből és izopropanolból álló oldószereleggyel készült oldat. Alkoholként előnyösen izopropanolt vagy különösen etanolt használunk. Egy ilyen, víztartalmú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol körülbelül 5 — 30 lérfogatszázalék, előnyösen 9 — 20 térfogatszázalék vizet tartalmaz. Egy, az első eljárásváltozat szerinti túltelített oldatot úgy állíthatunk elő, hogy az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(i R)
- 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav monohidrát - éter - szolvát bármely formáját, például amorf vagy kristályos formáját szobahőmérsékleten vagy előnyösen ennél magasabb hőmérsékleten, például legfeljebb az alkalmazott oldószer forrpontján, előnyösen azonban legfeljebb 50 ’C hőmérsékleten — az adott esetben kristályosodási gócként szolgáló részecskék teljes feloldása vagy ez utólagos eltávolításában mellett — vízben feloldjuk és így telített oldatot készítünk, majd az így kapott tiszta oldatot a túltelítettség állapotába hozzuk. E célból a telített oldathoz, amelynek hőmérséklete körülbelül 20 ’C és körülbelül 50’C között, előnyösen körülbel 40’C és 50’C között van, valamely 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol fölöslegét, és különösen a felhasznált víz mennyiségére számított'4-10-szeres mennyiségéi adjuk hozzá, majd az. elegyet lassan, például 0 C és - 30 C közötti, előnyösen körülbelül -25°C hőmérsékletre hütjük. A kristályképződés magától is elindulhat, például az edényzet falán vagy a keverőn, de kiválthatjuk beoltással is, vagyis oly módon, hogy oltókristályokat teszünk az clcgyhc. Amennyiben nem állnak rendelkezésünkre oltókristályok, akkor ezeket a szokásos módon, célszerűen az oldat egy kis részletében, például erélyes rázogatással, üvegpor bevitelével vagy az edény falának kapargatásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás első változatának egyik előnyös kivitelezési módjában a túltelített oldatot oltókristályokkal beoltjuk. Λ telített oldat előállítása előtt beiktathatunk egy vagy több tisztítási műveletet, például aktívszenes kezelést és/vagy szűrést, például különösen sterilre szűrést.
A találmány szerinti eljárás másik változatában az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(1R) - 1 - hidroxi -etil]
- 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát - éter szolvátból egy szulfonátot (szulfonsavas sót) állítuk elő, — melyet adott esetben elkülöníthetünk — és a következő lépésben ezt a sót alakítjuk át a találmány szerinti monohidráttá. A fent leírt első eljárásváltozattal szemben a „szulfonát-módszernek” az a nagy előnye, hogy az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR)
- 1 - hidroxi -etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav szulfonál nagyon jól oldódik vízben, és így az oldó-, szerként használt vízből lényegesen kevesebb is elegendő. Ezáltal az eljárás gazdaságossága kedvezőbb (kisebb folyadék-térfogatok, kisebb méretű reakcióedények szükségesek, és a végtermék kíkristályosításához szükséges lehűtés energiaköltsége kisebb), és emellett az eljárás hozama is nagyobb, ugyanis a kisebb oldószerlérfogat miatt kisebbek az anyalúgban maradó termék révén előálló veszteségek. Ezenkívül lehetőség nyílik arra is, hogy a köztitermékként előállított szulfonátot elkülönítsük, és így — előnyös módon — egy további tisztítási lépést iktassunk be az eljárásba. így az eljárás ipari méretekben is kivitelezhető.
Szulfonsavon valamely, 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-szulfonsavat, például metán-szulfonsavat értünk. Szulfonsavként előnyösen metán-szulfonsavat használunk.
A szerves nitrogén-bázis valamely, adott esetben hidroxicsoportlal helyettesített, rövidszénláncú alifás primer, szekunder vagy tercier amin, például valamely, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített mono-, di- vagy tri-( 1 -4 szénatomot tartalmazó alkíl)arnin, mint például trietil-amin, diizopropil - amin, etanol-amin, dictanol-amin vagy trietanol-amin. Nitrogén-báziskcnl előnyösen valamely, fent említett rövidszénláncú alifás aniiiil, például Irictil-amint használunk.
A második eljárásváltozat egyik előnyös kivitelezési módja szerint először az (5R.6S) - 2 - amino - metil
- 6 - [(1R) - 1 - hidroxi -etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav
- monohidrát - éter - szolvátot kis mennyiségű vízben vagy egy vízből és egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolból, például valamely fent említett alkanolból, és különösen etanolból vagy izopropanolból, és különösen etanolból vagy izopropanolból álló oldószerelegy kis mennyiségében szuszpendáijuk. Ebben a műveletben nem szükséges oldatot készítetnünk, ugyanis a következő művelet, a szulfonál képzése során az oldatlan részek beoldóiluak. A reakciót előnyösen a szulfbnsav ekvimoláris (molárisán azonos) mennyiségének vízzel vagy víz és az 1 -4 szénatomot tartalmazó alkanol körülbelül 25 - 75 térfogat % vizet tartalmazó
196 803 elegyével készült oldatával végezzük, mégpedig szobahőmérsékleten vagy ennél valamivel alacsonyabb hőmérsékleten, például a körülbelül 0 °C és körülbelül 20 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk a szerves nitrogén-bázis·, különösen a trictil-ainiii ckvimoláiis mennyiségét, mégpedig ugyanezzel az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolal készült oldata formájában, ahol a reagensek beadagolása után a teljes elegyben a víz és az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol aránya a túltelítettségi állapot elérése érdekében 1 : 3 és 1 : 10 között, és előnyösen I : 3 és 1 : 5 között kell, hogy legyen. Ezután a túltelített oldatot lassan 0 °C és körülbelül -30/C közötti, cs különösen körülbelül — 25 °C hőmérsékletre hütjük. A kristályképzödés magától is elkezdődhet, vagy pedig például a fent elírt módon, beoltással is kiválthatjuk.
A szerves nitrogén-bázis hozzáadása előtt ez eljárásba előnyösen beiktathatunk egy vagy több tisztítási műveletet. így például a szulfönút oldatát aktívszénnel kezelhetjük és/vagy megszűrhetjük, például különösen sterilre szűrhetjük.
További tisztítás céljából a köztitermékként kialakított szulfonátot elkülöníthetjük a reakcióelegyből. Meglepő módon azt találtuk, hogy a szulfonátot kristályos formában különíthetjük cl oly módon, hogy a szulfönút vízzel vagy a víz és az I -4 szénatomot tartalmazó alkanol elegyével készült oldatához körülbelül 0 ’C és körülbelül 20 °C közötti hőmérsékleten az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol olyan fölöslegét adjuk hozzá, amelynek beadagolása révén az elegyben a víz és az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol térfogatának aránya körülbelül 1 : 3 és 1 : 10 között, és előnyösen körülbelül 1 : 5 és körülbelül 1 : 8 között lesz.. Ekkor a szulfönút nagy tisztaságú, kristályos formában válik ki, és így a szennyezéseket az anyalúggal könnyen eltávolíthatjuk. A kristályos szulfonátot valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel elkülönítjük, majd szobahőmérsékleten vagy ennél valamivel alacsonyabb hőmérsékleten, például körülbelül 0 °C és körülbelül 20 °C közötti hőmérsékleten kevés vízben vagy víz és egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol elegyének kis mennyiségében feloldjuk, és ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a szerves nitrogén-bázis ekvimoláris mennyiségének ugyanazzal az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol térfogata rá nyá na k a lúllclitettségi állapot elérése céljából 1 : 3 és 1 : 10 között kell lennie. Ezután a túltelített oldatot lassan 0 °C és körülbelül — 30’C közötti, és különösen körülbelül — 25’C hőmérsékletre hűtjük. A kristályképzödés magától is elkezdődhet, vagy pedig — például a fent leírt módon, beoltással is kiválthatjuk.
Az így kapott új kristályos vegyületek, cs különösen az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - I - hidroxi — etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát elkülönítésére alkalmazhatunk bármely önmagában ismert, a szilárd-folyadék kétfázisú rendszerek elkülönítésére rendelkezésünkre álló módszert, így például szűrést, nyomás alatti szűrést („nuccsolást), ccnlrirugálást vagy dekantálást (a felülúszó oldat leöntését). A terméken maradó anyalúgban lévő szennyezések eltávolítása céljából a terméket a kristályosításhoz használt, 1-4 szénatomot tartalmazó, és kevés (körülbelül 2-10 %) vizet is tartalmazó alkanollal kimoshatjuk.
A terméket szobahőmérsékleten vagy ennél valamivel magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 15 ’C és körülbelül 40 °C közötti, előnyösen körülbelül 20’C és körülbelül 25’C közötti hőmérsékleten (szobahőmérsékleten), megközelítőleg súlyálíandósúgig szárítjuk. A száradás meggyorsítása érdekében elvégezhetjük ezt a műveletet csökkentett nyomáson is, például vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson (körülbelül 650 Pa és körülbelül 3300 Pa közötti nyomáson) vagy nagymértékben csökkentett nyomáson (körülbelül 5 Pa és körülbelül 100 Pa közötti nyomáson).
Az eljárás során az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6
- [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav
- metán - szulfonát amorf vagy kristályos formában egyaránt keletkezhet. A metán-szulfonát kristályos formáját a rönlgen-pordiagram (Guinier-kamera, sugárforrás: Rcz-K |) alábbi, 3,0 Ángström fölötti rácstávolság-értékcivcl (d-erték) és a megadott relatív intenzitás! adatokkal jellemezhetjük:
d-érlék (Ángström) relatív intenzitás
15,0 nagyon erős
13,1 gyenge
10,7 közepes
9,2 nagyon erős
8,8 nagyon gyenge .
7,5 gyenge
6,7 gyenge
6,5 közepes
5,86 nagyon gyenge
5,32 gyenge
4,97 gyenge
4,86 közepes
4,77 közepes
4,61 erős
4,57 gyenge
4,41 közepes
4,18 gyenge
4,09 gyenge
4,01 nagyon gyenge
3,94 erős
3,69 erős
3,61 közepes
3,58 közepes
3,52 gyenge
3,43 közepes
3,40 gyenge
3,31 erős
3,24 közepes
3,18 nagyon gyenge
3,12 nagyon gyenge
3,06 közepes
3,02 közepes
Az(5R,6S)-2-amino-metil-6-[(ÍR) -1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - szulfonátok előállítására szolgáló eljárás abban áll, hogy egy (5R,6S) 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 penem - 3 - karbonsav - monohidrát - éter - szolvátot vízben vagy víz és egy 1-4 szénatomot tartalmazó
-4Ί
196 808 alkanol elegyében egy szullbnsavval kezelünk, ezután az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol fölöslegének hozzáadása útján túltelített oldatot állítunk elő, majd a terméket kikristályosítjuk, és végül a kristályos terméket elkülönüljük és megszáritjuk.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (5R, 6S) - 2 - amino - metil - 6 - ((ÍR)
- I - hidroxi - etil] - 2 - pcncm - 3 - karbonsav monohidrát - éter - szolvátok új vegyületek. E vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű, ahol
R' jelentése adott esetben helyettesített allil csoport, vegyületet egy vízoldható, rövidszénláncú alifás vagy
5-6-tagú cikloalifás étert tartalmazó elegyben, egy alkalmas palládium(0)-katalizátor és adott esetben trifenil-foszfin jelenlétében valamely, az allilcsoport átvételére alkalmas reagenssel reagáltatunk.
Az adott esetben helyettesített allilcsoport lehet például metallilcsoport vagy cinnamilcsoport, és különösen allilcsoport. A vízben oldható 5-6-tagú cikloalifás éter lehet például a tetrahidrofurán.
Az allilcsoport átvételére alkalmas reagensek például azok a gyűrűs β - dikarbonil - vegyületek, amelyek pK.a értéke 5 vagy ennél kisebb, ilyenek például a dimedon (1,1 - dimetil - ciklohexán - 3,5 - dión), a Mcldrum-sav (2,2 - dimetil - 1,3 - dioxán - 4,5 - dión), valamint a barbitursav és ennek az egyik vagy mindkét nitrogénatomon helyettesített származékai, mint például a barbitursav és az N,N' - dimetil - barbitursav. Az allilcsoport átvételére alkalmas, előnyös reagensek a dimedon és az N,N' - dimetil - barbitursav.
Alkalmas palládium(O) - katalizátorok például a bisz - (dibenzilidénacetonáto) - palládium és a tetrakisz - (trifenil - foszfin) - palládium. A reakciót valamely, körülbelül 2-15 térfogatszázalék, és különösen körülbelül 3-8 térfogatszázalék vizet tartalmazó, fent említett éterben, mint oldószerben, szobahőmérsékleten, például körülbelül 0 ’C és körülbelül 30 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót a palládiutn(O) - katalizátor 1-5 mólszázaléknyi, és különösen 1-3 mólszázaléknyi mennyisége jelenlétében, és előnyösen 10-50 mólszázaléknyi, és különösen 15-30 mólszázaléknyi mennyiségű trifenil-foszfin jelenlétében, az allilcsoport átvételére alkalmas reagens 1,5-3 mól-egyencrléknyi, és különösen 1,8-2,4 mól-egyenértéknyi menynyiscgével hajtjuk végre, szükség esetén semleges gáz, például nitrogén- vagy argon atmoszférában.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a reakció terméke, az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(1R) -1 - hidroxi
- etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - az alkalmazott vízoldható étertől függetlenül - kristályos monohidrál - elér - szolvát formájában válik ki a rcakcióelegyből; például, ha az oldószer éterszerü összetevőjeként tetrahidrofuránt használunk, akkor a jól szűrhető, kristályos monohidrát - tetrahidrofurán - hemiszolvát formájában. A szolvátokat kvantitatív hozammal és analitikáikig tiszta formában kapjuk. A monohidrát
- éter - szolvátok, és különösen a monohidrát - letrahidrofurán - hemiszolvát nagyfokú tisztasága miatt a kapott vegyületet nem szükséges tovább tisztítanunk, és így e köztitermékeket közvetlenül felhasználhatjuk a jelen találmány szerinti eljárásban az (5R,6S) - 2 amino - metil - 6 - [(1R) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem
- 3 - karbonsav - metán - szulfonát és az (5R,6S) - 2
- amino - metil - 6 - [(1R) - I - hidroxi - etil] - 2 - penem
- 3 - karbonsav - monohidrát előállítására. így, ha a monohidrát - tertahidrofurán - hemiszolvátból indulunk ki, akkor igen jó hozammal és nagyon tiszta formában kaphatjuk az (5R,6S) - 2 - amino - metil 6 - [(1R) - I - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav
- monohidrátot (gyógyszerformák előállításához csak kisszámú és problémát nem jelentő tisztítási lépés, mint például aktívszénncl való kezelés és sterilre szűrés szükséges). [
Az eljárás során az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 5
- [(ÍR) - 1 - hidroxi -etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav
- monohidrát - tetrahidrofurán - hemiszolvát amorf és kristályos formáját a röntgen-pordiagram (Guinier-kamera, sugárforrás: Réz-K j) alábbi, 2,9 Ángström fölötti rácstávolság-értékeivel (d-érték) és a megadott relatív intenzitást adatokkal jellemezhetjük: d-érték (Ángströin) relatív intenzitás
10,2 nagyon erős
9,6 nagyon erős
6,1 közepes
5,76 nagyon erős
5,11 közepes
4.82 erős
4,78 erős
4,64 erős
4,41 nagyon gyenge
4,07 közepes
3.98 erős
3.82 nagyon erős
3,72 erős
3,58 nagyon erős
3,29 nagyon erős
3,13 közepes
3,07 nagyon gyenge
3,03 gyenge
2.98 közepes
2.96 nagyon gyenge
2,94 gyenge
Az (1) általános képletű vegyületek például a 3 431 980 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismertek vagy az ott leírt eljárásokkal analóg módszerekkel előállíthatók.
A találmány tárgya tehát eljárás az (5R,6S) - 2 amino - metil - 6 - [(1R) - 1 - hidroxi -etil] - 2 - penem
- 3 - karbonsav kristályos monohidrátjának előállítására, amely abban áll, hogy egy (5R,6S) - 2 - amino
- metil - 5 - [(ÍR) - I - hidroxi -elilj - 2 - penem - 3 karbonsav - monohidrát - éter - szotvát oldatát a fent megadott valamelyik módon, például egy szulfonáton, mint köztiterméken keresztül a szabad penemszármazék túltelített oldatává alakítjuk, majd a terméket kikristályosítjuk.
A találmány szerinti kristályos penem-származékot az emberi cs állati szervezet kezelésére, és különösen baktériumellenes hatású antibiotikumként használhatjuk.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
196 808
A röntgcn-pordiagrainok elkészítése:
A rácssíkok távolságának (d-értékck) meghatározása céljából az elhajlási képet filmre rögzítjük. A felvételt Guinier-kamerával (Enraf-Nonius FR 552) készítjük, sugárforrás: Réz-Κ-α-Ι, hullámhossz: 1,54050 Ángström. Hitelesítő anyagként kvarcot használunk, amelynek d-értékét az a =4,913 Ángström és c= 5,405 Ángström értékekből (PDF 5-490) számítjuk ki. A mellékelt táblázatokban a legerősebb vonalakat adjuk meg, a szabad szemmel becsült relatív intenzitási adatokkal együtt.
A találmány szerinti eljárással 70 — 92 % közötti kitermelési értékeket értünk cl.
1. példa (5R,6S) - 2 - Amino - metil - 6 - [(1R)
- 1 - hidroxi -etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - tetrahidrofurán - hemiszolvát
500 ml tetrahidrofurán cs 25 ml viz elegyében feloldunk 45,2 g (100 mmól) (5R,6S) - 2 - alliloxi karbonil - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - alliloxi karboniloxi -etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - allil észtert, 28,0 g (180 mmól) N,N' - dimetil - barbitursavat és 5,2 g (20 mmól) trifcnil - foszfinl. Λζ elegybe negyedórán át argont vezetünk, majd 0 - 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,6 g (1,4 mmól) tetrakisz - (trifenil - foszfin) - palládiumot, és a reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, eközben az elegy fokozatosan szobahőmérsékletre melegszik. Ezután a kristályos csapadékot kiszűrjük, letrahidrofuránnal mossuk és nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk. Op.: 127 °C (bomlik), vékonyréteg-víz, adszorbens: OPTI —UP C12fordított fázisú szilikagél).
Elemanalízis a C9H12N2O4S.H2O. C4H80 képlet alapján: (molekulasúly: 298,3):
számítolt, % talált, %
c 44,3 44,1
H 6,1 6,1
N 9,4 9,4
O 29.5 29,6
s 10,7 10,3
Tetrahidrofurán 12,1 12.3
Víz 6,8 6,7
A termék röntgen-pordiagramjaban a 2,9 Ángst-
röm fölötti d-értéket mutató 21 legerősebb vonal az
alábbi ráessik-távolsi íg-érlckeknck felel meg, megad-
juk a relatív intenzitási adatokat is:
d-érték (Ángström) relatív intenzitás
10,2 nagyon erős
9,6 nagyon erős
6,1 közepes
5,76 nagyon erős
5,11 közepes
4,82 erős
d-érték (Ángstiinn) relatív intenzitái
4,78 erős
4,64 erős
4,41 nagyon gyenge
4,07 közepes
3,98 erős
3,82 nagyon erős
3,72 erős
3,58 nagyon erős
3,29 nagyon erős
3,13 közepes
3.07 nagyon gyenge
3.03 gyenge
2,98 közepes
2,96 nagyon gyenge
2,94 gyenge
2. példa (5R,6S) - amino - metil - 6 - [(IR) - 1 - hidroxi
- etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - metánszulfonát
22,3 g (75 mmól) (5R.6S) - amino - metil - 6 - [(1R)
- 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav monohidrát - tetrahidrofurán - hemiszolvátot
5- 10 °C hőmérsékleten 20 ml víz és 60 ml vízmentes etanol elegyében szuszpendálunk, majd lassan hozzáadjuk 5 ml (77 mmól) metán-szulfonsav 10 ml vízzel készült oldatát, ennek hatására az oldatlan részek beoldódnak. A kismértékben zavaros oldatot megszűrjük, a szőriéihez hozzáadunk 150 ml vízmentes elállóit, és az elegyet 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, eközben a kristályosodás megindul. A kristályosodás teljessé tétele érdekében az elegyet több órán át
- 25 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a terméket kiszűrjük, lehűtött vízmentes etanollal mossuk, és nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon pelyhes, fehér színű kristályos anyagot kapunk, op.: 129-131 °C (bomlik).
Elemanalízis a C9H,2N2O4S.CH4Ó3S képlet alapján (molekulasúly: 340,4):
számított, % talált, %
C 35,29 35,3
H 4,74 4,8
N 8,23 8,4
O 32,91 33,2
S 18,84 18,3
A termék röntgen-pordiagramjában a 3,0 Ángström fölötti d-értéket mutató 32 legerősebb vonal az alábbi rácssík-távolság-értékeknek felel meg, megadjuk a relatív intenzitást adatokat is:
d-értek (Ángström) relatív intenzitás
15,0 nagyon erős
13,1 gyenge
-611
196 808
d-érték (Ángström) relatív intenzitás
10,7 közepes
9,2 nagyon erős
8,8 nagyon gyenge
7,5 gyenge
6,7 gyenge
6,5 közepes
5,86 nagyon gyenge
5,32 gyenge
4,97 gyenge
4,86 .közepes
4,77 közepes
4,61 erős
d-érték (Ángström) relatív intenzitás
4,57 gyenge
4,41 közepes
4,18 gyenge
4,09 gyenge
4,01 nagyon gyenge
3,94 erős
3,69 erős
3,61 közepes
3,58 közepes
3,52 gyenge
3,43 közepes
3,40 gyenge
3,31 erős
3,24 közepes
3,18 nagyon gyenge
3,12 nagyon gyenge
3,06 közepes
3,02 közepes
3. példa (5R.6S) - 2- Amina - metil - 6 - [(1R) - l - hidroxi
- etil} - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát előállítása a szulfonáton keresztül A) módszer
A monohidrát-tetrahidrofurán-hemiszolvátból kiindulva, vizes etanolban
29,8 g (100 mmól) (5R,6S) - 2- amino - metil - 6 [(IR) - I - hidroxi - etil] - 2 - pcncm - 3 - karbonsav - monohidrát - tetrahidrofurán - hemiszolvát 60 ml vízzel készült szuszpenziójához 10 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 32 ml, 3 mólos vizes metán - szulfonsav - oldatot (96 mmól), ennek hatására az oldatlan részek beoldódnak. A kapott oldatot 3 g aktívszénnel negyedórán át keverjük, majd a szenet kiszűrjük. A szűrlet és az aktivszen kimosásához használt 20 ml víz elegyét 5 - 10 °C hőmérsékleten 120 ml vízmentes etanollal hígítjuk, majd hozzáadjuk 3,47 ml (25 mmól) trietil-amin 60 ml vízmentes etanollal készült oldatát, ezután adott esetben az elegyet beoltjuk és félórán át keverjük, ezalatt szuszpenziót kapunk. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten az elegyhez másfél óra alatt hozzácscpegleljük 9,3 ml (66 mmól) trietilamin 158 ml etanollal készült oldatát. Után a szuszpenziót - 25 ’C hőmérsékletre hüljük, 2 órán át keverjük, majd végül a kivált terméket kiszűrjük, 96 %os, lehűtött etanollal mossuk, és 30 °C hőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson megszáritjuk. Ily módon színtelen, durva szemcséjű kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 133 °C (bomlik), vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,48 (futtató oldószer: víz, adszorbens: OPTI — UP C,2 fordított fázisú szilikagél).
Elcmanalizis a C,9H12N2O4S.H2O képlet alapján (molekulasúly: 262,3):
számított, % talált, %
C 41,3 41,2
11 5,4 5,4
N 10,7 10,7
O 30,5 30,7
S 12,2 12,0
Víz 6,9 6,7
A termék röntgen-pordiagramjában a 2,8 Ángström fölötti d-értéket mulató 23 legerősebb vonal az
alábbi rácssík - távolság - értékeknek felel meg, meg-
adjuk a relatív intenzitási adatokat is:
d-érték (Ángström) relatív intenzitás
8.3 közepes
6,6 nagyon erős
5,46 erős
4,97 erős
4,75 nagyon erős
4,54 erős
4,19 közepes
4,12 gyenge
3,85 nagyon erős
3,79 erős
3,67 gyenge
3,58 erős
3,40 erős
3,33 nagyon erős
3,28 gyenge
3,27 közepes
3,24 közepes
3,17 nagyon erős
3,13 nagyon erős
2,99 nagyon erős
2,98 közepes
2,93 nagyon erős
2,88 erős
B) módszer
A moiuihidrát-tetrahidrofnrán-hemiszolvátból kiindulva, vizes izopropanolban
29,8 g (100 mmól) (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 {(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav 7
-713
196 808
- monohidrát - tetrahidrofurán - hemiszolvát 60 ml vízzel készült szuszpenziójához 10 ’C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 32 ml 3 mólos vizes metán - szulfonsav - oldatot (96 mmól), ennek hatására az oldatlan részek beoldódnak. Ezután az oldatot 3 g aktívszénnel negyedórán át keverjük, majd a szenet kiszűrjük. A szürlet és az aktívszén kimosásához használt 20 ml víz elegyét 5 - 10 ’C hőmérsékleten 120 ml izopropanollal hígítjuk, utána hozzáadjuk 1,5 ml (25 mmól) etanol-amin 60 ml izopropanollal készült oldatát, az elegyet adott esetben beoltjuk és félórán át keverjük, ezalatt szuszpenzió keletkezik. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten.az elegyhez másfél óra alatt hozzácsepegtetjük 4,0 ml etanol-amin (66 mmól) 160 ml izopropanollal készült oldatát. Utána a reakcióelegyet
- 25 ’C hőmérsékletre hütjük, 2 órán át keverjük, majd a terméket kiszűrjük, kevés, 5 % vizel tartalmazó, lehűtött izopropanollal mossuk, és 30 ’C hőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon színtelen, durva szemcséjű kristályos anyag formájában kapjuk a terméket, op.: 129 ’C (bomlik), vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,48 (futtató oldószer: víz, adszorbens: OPTI —UP Cj2 fordított fázisú szilikagél).
Elemanalizis a C9Ht2N2O4S.H2O képlet alapján (molekulasúly: 262,3):
számított, % talált, %
C 41,3 41,2
H 5,4 5,5
N 10,7 10,4
O 30,5 30,6
s 12,2 12,1
Víz 6,9 7,1
A termék röntgen-pordiagramja azonos a 3. példa A) módszere szerint előállított termék röntgenpordiagramjával.
fordított fázisú szilikagél. A termék op.-ja, kristályformája és röntgen-pordiagramja azonos a 3. példa A) módszerével előállított termék megfelelő,adataival.
4. példa (5R.6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(IR)
- 1 - hidroxi etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav
- monohidrát közvetlen előállítása a monohidrát
- tetrahidrofurán - hemiszolvátból
29,8 g (100 mmól) (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 [(IR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát - tetrahidrofurán - hemiszolvátot 4550 ’C hőmérsékleten feloldunk 250 ml vízben. A meleg oldatot 3 g aktívszénnel 10 percig kevetjük, majd az aktívszenet kiszűrjük. A szűrlet és az aktívszén kimosásához használt 25 ml víz elegyéhez 45 — 50’C hőmérsékleten gyorsan hozzáadunk 1200, ml meleg, vízmentes etanolt. A kezdetben még tiszta oldatot beoltjuk, és 2 óra alatt, fokozatosan — 25 °C hőmérsékletre hütjük. Ezután a kristályos anyagot tartalmazó szuszpenziót további 2 órán át — 25 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a terméket kiszűrjük, kevés lehűtött 96 %-os etanollal mossuk, és 30 ’C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon színtelen, pelyhes kristályok formájában kapjuk a terméket, op.: 132 ’C (bomlik), vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,48 (futtató oldószer: víz, adszorbens: OPTI-UP C12 fordított fázisú szilikagél). Elemanalizis a CQH ,2N2O4S.H2O képlet alapján (molakulasúly: 262,3):
számított, % talált, %
C 41,3 41,1
H 5,4 5,5 '
N 10,7 10,6
O 30,5 30,6
s 12,2 12,1
Víz 6,9 7,0
CJ módszer
A metán-szulfonátbál kiindulva
17,1 g (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - metán szulfonátot 10’C hőmérsékleten feloldunk 40 ml víz és 20 ml vízmentes etanol elegyében. Utána az oldathoz 5— 10’C hőmérsékleten azonnal hozzáadunk 30 ml 0,4 mólos, vízmentes etanollal készült trielil - amin - oldatot. Az elegyet beoltjuk és félórán át 5- 10 ’C hőmérsékleten keverjük, ezalatt kristályos anyagot tartalmazó szuszpenzió képződik. Ezután másfél óra alatt 5-ös pH-értékig körülbelül további 95 ml 0,4 mólos, vízmentes etanollal készült trietil - amin - oldatot csepegtetünk az elegyhez, majd a szuszpenziót -25 ’C hőmérsékletre hűtjük és 2-4 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Utána a kristályos terméket kiszűrjük, lehűtött, 96 %-os etanollal mossuk és nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,48 (futtató oldószer: víz, adszorbens: OPTI-UP Ci2
A termék röntgen-pordiagramja azonos a 3. példa Λ) módszerével előállított termék röntgen-pordiagramjával.
5. példa
A termék hőstabilitásának és a levegő nedvességtartalma megkötésének vizsgálata
A hőstabilitás és a levegő nedvességtartalma megkötésének vizsgálatához egyrészt a kristályos (5R,6S)
- 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2
- penem - 3 - karbonsav - monohidrát (1. számú vegyület), másrészt a 3 431 980 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismert, amorf (5R.6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) -1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav (2. számú vegyület) mintáit használjuk. A normálisnál magasabb hőmérsékleten megfigyelhető tárolási stabilitás meghatározása céljából a vizsgált vegyületeket zárt üvegcsövecskékbe tesszük, és a csöveket 14 napon át egy 50’C hőmérsékletű olajfürdőben tartjuk. 1, 3, 7
196 808 és 14 nap múlva mintákat vegyünk, és folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározzuk e mintákban a változatlan penem-származék mennyiségét. Továbbá, meghatározzuk egyes mintáknak a 425 mn hullámhossznál (c = 0,5 víz) mérhető extinkeióját (lényelnyelését) is.
Ezenkívül meghatározzuk a vizsgált vegyületek 35 °C hőmérsékleten és 95 %-os relatív nedvességtartalom mellett megmutatkozó tárolási stabilitását, ezt a vizsgálatot 7 napon át végezzük. A vizsgálatokat ebben az esetben is folyadék-kromatográfiás meghatározásokkal és 425 nm hullámhossznál vézett cxlinkció-mérésekkel hajtjuk végre. Meghatározzuk továbbá, hogy a vizsgált vegyületek a 7 nap alatt mennyi vizet kötöttek meg. A víztartalmat Kari Fischer ismert módszerével mérjük.
Az eredményeket az alábbi táblázatokban foglaljuk össze:
Összetétel (1 ampullára vagy fiolára):
Hatóanyag 0,5 g
Mannit 0,05 g
A hatóanyagot és a mannitot aszeptikus körülmények között lemérjük, a keveréket 10 ml térfogatú porampullákba vagy 10 ml térfogatú fiolákba töltjük, az ampullákat vagy fiolákat lezárjuk és ellenőrizzük.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás kristályos (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 -[(ÍR)- 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav
    - monohidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát
    - cter - szolvátol vízben, szoba hőmérsékleten vagy
    a) Stabilitás 50 °C hőmérsékleten (zárt iivegcsövecskókben)
    Nap Tartalom, % (a folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint) Extinkció I. számú vegyület 2. számú vegyület 1. számú vegyület 2. számú vegyület 0. 94,0 94,7 0,04 0,29 1. 93,6 90,7 0,09 0,51 3. 94,0 86,7 - - 7. 94,1 82,1 0,09 1,41 14. 93,8 77,4
    b) Stabilitás 35 °C hőmérsékleten és 95 %-os relatív nedvességlartaíom mellett
    Nap Tartalom, % Extinkció Víztartalom, % (a folyadck-kromalogáliás vizsgálat szerint)
    1. számú vegyület 2. számú vegyület l. számú vegyület 2. számú vegyület 1. számú vegyület 2. számú vegyület 0 94,0 94,7 0,04 0,29 7,1 2,7 7 94,2 17,0 0,10 3,50 7,6 15,7
    Az eredmények azt tanúsítják, hogy hő és nedvesség hatásának kitéve a jelen találmány szerinti kristályos hidrát lényegesen stabilabb, mint a korábban le- 55 irt amorf termék.
    6. példa
    Hatóanyagként kristályos (5R,6S) - 2 - amino metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 karbonsav - monohidrálot tartalmazó porampulla vagy fiola formájú készítményeket az alábbi módon állítunk elő:
    max. 50 °C-ra emelt hőmérsékleten feloldunk, az oldathoz a túltelítettségi állapot eléréséig 4-10-szeres feleslegben egy 1-4 szénatomos alkanolt adunk és az oldatot Ö °C-( - 30 °C) hőmérsékletre lehűtjük, vagy b) egy (5R.6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát
    - éter - szolvát vízzel vagy egy 1-4 szénatomos aikanol 25-75 térfogat % vizet tartalmazó elegyével készült oldatát egy 1-4 szénatomos alkán szulfonsavval 0’C — 20’C-on kezeljük, a kapott szulfonát-só oldalát ckvimoláris mennyiségű, adott esetben hidroxieso·; porttal helyettesített mono-, di- vagy tri-(l-4 szénatomos) - alkilaminnal kezeljük, a túltelítettségi állapot
    -9196 808 elérésére 3-IO-szcres feleslegben egy I-4 szénatomos alkanolt adunk az oldathoz és azt 0 °C - (- 30’C) hőmérsékletre lehűtjük, vagy a kapott szulfonát-só oldatához 3-10-szeres feleslegben egy 1-4 szénatomos alkanolt adunk, 0°C-(— 30’C) hőmérsékletre való lehűtéssel a kristályos szulfonátot kicsapjuk, a szulfonátot vízben vagy víz és egy 1-4 szénatomos alkanol elegyében 0'C-20 ’C-on feloldjuk és a szulfonát-só oldatához ekvimoláris mennyiségű, adott esetben hidroxicsoporttal helyettesített mono-, di- vagy tri - (1-4 szénatomos) - alkilamint és egy 1-4 szénatomos alkanol térfogatarányát - a túltelítettség! állapot eléréséhez - I : 3 és I : 20 közötti értéken tartjuk, és az oldatot 0 ’C - (- 30 ’C)-ra lehűtjük, majd a kristályokat elkülönítjük és szárítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát - éter - szolvátból indulunk ki, ahol éterszerű összetevőként egy vízoldható, 5- vagy 6-tagú cikloalifás étert alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1
    - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát - éter - szolvátból indulunk ki, ahol éterszerű összetevőként tetrahidrofuránt alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát
    - cter - szolvátot szobahőmérsékleten vagy legfeljebb 50 ’C hőmérsékleten vízben feloldjuk, az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol 4-10-szeres fölöslegének hozzáadása útján túltelített oldatot készítünk, és a túltelített oldatot 0 ’C és - 30 ’C közötti hőmérsékletre hütjük.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzál jellemezve, hogy az előállított szulfonát-sót annak a reakcióelegy bői való elkülönítése nélkül — továbbreagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárásba egy vagy több tisztítási lépést iktatunk be.
    1 db rajz
    Nemzetközi osztályozás C 07 D 499/00 ch3
    R O-CO
    I o
    o
    II
    CHZ-NH-C
    -or'
    Kiadja az Országos Talá mányi Hivatal •A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent: a Műszaki Könyvkiadó gondozásában COPYLUX Nyomdaipari és Sokszorosító Kisszövetkezet
HU871901A 1986-04-29 1987-04-28 Process for producing crystalline monohydrate of /5r,6s/-2-amino-methyl-6-//1r/-1-hydroxy-ethyl/-2-peneme-3-carboxylic acid HU196808B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH174786 1986-04-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43852A HUT43852A (en) 1987-12-28
HU196808B true HU196808B (en) 1989-01-30

Family

ID=4217628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU871901A HU196808B (en) 1986-04-29 1987-04-28 Process for producing crystalline monohydrate of /5r,6s/-2-amino-methyl-6-//1r/-1-hydroxy-ethyl/-2-peneme-3-carboxylic acid

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0243921A3 (hu)
JP (1) JPS62258384A (hu)
KR (1) KR870010059A (hu)
AU (1) AU7212687A (hu)
DD (1) DD268946A5 (hu)
DK (1) DK216187A (hu)
FI (1) FI871835A (hu)
HU (1) HU196808B (hu)
IL (1) IL82338A0 (hu)
NO (1) NO871763L (hu)
NZ (1) NZ220122A (hu)
PT (1) PT84767B (hu)
ZA (1) ZA873010B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8818789D0 (en) * 1988-08-08 1988-09-07 Erba Carlo Spa Crystalline(5r 6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-((1r)-hydroxyethyl)-2-penem-carboxylic acid & pharmaceutical formulation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789551A (fr) * 1971-10-01 1973-03-29 Unilever Emery Nouveaux composes organometalliques
JPS49134819A (hu) * 1973-05-08 1974-12-25
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound

Also Published As

Publication number Publication date
PT84767B (en) 1989-06-09
HUT43852A (en) 1987-12-28
KR870010059A (ko) 1987-11-30
DK216187A (da) 1987-10-30
DK216187D0 (da) 1987-04-28
FI871835A0 (fi) 1987-04-27
EP0243921A3 (de) 1987-12-16
ZA873010B (en) 1987-12-30
IL82338A0 (en) 1987-10-30
JPS62258384A (ja) 1987-11-10
FI871835A (fi) 1987-10-30
PT84767A (en) 1987-05-01
NO871763L (no) 1987-10-30
NO871763D0 (no) 1987-04-28
AU7212687A (en) 1987-11-05
NZ220122A (en) 1989-01-06
DD268946A5 (de) 1989-06-14
EP0243921A2 (de) 1987-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2114678C (en) Crystals of n-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)- d-phenylalanine and methods for preparing them
KR100746813B1 (ko) 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 하이드로클로라이드 염
UA47467C2 (uk) Тригідрат мезилату 5-(2-(4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дигідро-2(1н)-індол-2-ону (зипразидону), фармацевтична композиція та спосіб лікування психічних розладів
RU2125571C1 (ru) СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
JP4530664B2 (ja) ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ、この結晶形Ｉの製造方法、及び医薬組成物
KR100227957B1 (ko) 갈란타민 유도체를 제조하는 방법
EP0131147B1 (en) Crystalline amoxycillin salt
JPS6145626B2 (hu)
ES2214318T3 (es) Cristales de mirtazapina anhidra y procedimiento para su produccion.
KR100740950B1 (ko) 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｂ
HU196808B (en) Process for producing crystalline monohydrate of /5r,6s/-2-amino-methyl-6-//1r/-1-hydroxy-ethyl/-2-peneme-3-carboxylic acid
CA2579119A1 (en) Crystalline forms of the mono-sodium salt of d-isoglutamyl-d-tryptophan
CS195746B2 (en) Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole
EP0873346B1 (en) New crystalline form of morphine-6-glucuronide
AU607136B2 (en) Beta-lactam antibiotics
BG61368B2 (bg) Моно(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол)(2r-сis)- (3-метоксиранил)фосфонат,получаване и фармацевтични състави,които го съдържат
US3985747A (en) Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
JPH0631257B2 (ja) セフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩
EP0039967B1 (en) Solvate of amoxicillin, process for the preparation thereof and process for the preparation of injectable preparations from this solvate
US10995083B2 (en) Cocrystal of 2-(6-methyl-pyridine-2-yl)-3-yl-[6-amide-quinoline-4-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrrole[1,2-b]pyrazole, preparation method therefor, and pharmaceutical composition
EP2078014A2 (en) Crystalline and amorphous forms of tiagabine
CA2333943A1 (en) Process for preparing crystalline salts of amoxycillin
EP2064206A2 (en) Crystalline forms of tiagabine hydrochloride and processes for the preparation of amorphous tiagabine hydrochloride
US20020137926A1 (en) Process for preparing crystalline salts of amoxycillin
KR100243981B1 (ko) 결정상태의 에토포사이드 4'-포스페이트 디에탄올레이트

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee