NO871763L - Krystallinsk monohydrat. - Google Patents
Krystallinsk monohydrat.Info
- Publication number
- NO871763L NO871763L NO871763A NO871763A NO871763L NO 871763 L NO871763 L NO 871763L NO 871763 A NO871763 A NO 871763A NO 871763 A NO871763 A NO 871763A NO 871763 L NO871763 L NO 871763L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- penem
- aminomethyl
- hydroxyethyl
- carboxylic acid
- ether
- Prior art date
Links
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 24
- HOKYYMNHLDIDGI-HIQLJADVSA-N (5R,6S)-3-(aminomethyl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid hydrate Chemical compound O.NCC=1S[C@H]2N(C1C(=O)O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O HOKYYMNHLDIDGI-HIQLJADVSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- RXCNILVLOHRALM-UWBRJAPDSA-N (5r,6s)-3-(aminomethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 RXCNILVLOHRALM-UWBRJAPDSA-N 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 14
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- -1 penem compound Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DVLVAQTZPDPDQR-MAYQPMADSA-N O1CCCC1.O.NCC=1S[C@H]2N(C1C(=O)O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O Chemical compound O1CCCC1.O.NCC=1S[C@H]2N(C1C(=O)O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O DVLVAQTZPDPDQR-MAYQPMADSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FLMSRLQIPUJJMN-HIQLJADVSA-N CS(=O)(=O)O.NCC=1S[C@H]2N(C1C(=O)O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O Chemical compound CS(=O)(=O)O.NCC=1S[C@H]2N(C1C(=O)O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O FLMSRLQIPUJJMN-HIQLJADVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)N(C)C1=O VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXCNILVLOHRALM-LSNRDSIRSA-N (5r)-3-(aminomethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C([C@H](O)C)[C@H]21 RXCNILVLOHRALM-LSNRDSIRSA-N 0.000 description 1
- KSKHAQMLLDVBIQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,5-dione Chemical compound CC1(C)OCC(=O)C(=O)O1 KSKHAQMLLDVBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAOZSCRCYVBSJA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1(C)C(=O)NC(=O)NC1=O LAOZSCRCYVBSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1
Foreliggende oppfinnelse vedrører^det krystallinske monohydratet av (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre„te>g (fremgangsmåte ~f or frem sti. lling~ av| dette ^_
I det tyske utlegningsskrift nr. 3431980 er (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre, fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen og anvendelsen av denne som antibakterielt middel beskrevet. Oppfinnelsen oppviser et uvanlig bredt antibakterielt virkningsspektrum, som omfatter de kjente grampositive og gramnegative sykdomsfrem-kallerne, innbefattet problemkim, som meticillin-resistente stafylokokker og Pseudomonas aeruginosa, og kan følgelig anvendes som et parenteralt administrerbart bredspektret-antibiotikum. Ved fremgangsmåten beskrevet i det nevnte tyske utlegningsskriftet oppnås forbindelsen i amorf form.
Amorfe stoffer er beheftet med forskjellige ulemper som gjør
dem lite egnet eller uegnet for anvendelse, spesielt for fremstilling av farmasøytiske preparater. En ulempe ligger i den relativt store overflaten for amorfe stoffer sammenlignet med krystallinske stoffer, dette er, sammen med den uregel-messige, termodynamisk ugunstige: anordningen av molekylene i det faste stoffet, ansvarlig for en betydelig større påvirk-barhet av ytre påvirkninger, som luftoksygen, lys og forhøyet temperatur. Videre viser amorfe stoffer i lang6større grad enn krystallinske forbindelser en tendens til å inneslutte oppløs-ningsmidler og til å motsette seg avgivelse av disse forurens-ningene, eksempelvis ved tørking. Preparater som inneholder slike forurensninger, spesielt skadelige oppløsningsmidler,
som acetonitril og klorerte hydrokarboner, er ikke egnet for medisinsk anvendelse, spesielt ved parenteral administrering.
En ytterligere ulempe ved amorfe produkter består i at luftfuktighet opptas i betydelig større grad enn tilfellet er for krystallinske produkter. Det økende vanninnholdet i slike produkter vanskeliggjør på den ene siden fremstillingen av farmasøytiske preparater med et konstant innhold av virksomt stoff og har videre en negativ innvirkning på produktets flytevne. Amorfe produkter har et relativt stort fyllvolum, hvilket
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
kan nødvendiggjøre.anvendelse av større beholdere ved lagring og ved fremstilling av legemiddelpreparater. Den ofte util-fredsstillende oppløsningsevnen for amorfe produkter (disse "forklistres" eller kleber lett sammen, hvorved oppløsnings-hastigheten nedsettes) skal også nevnes i denne sammenheng.
De nevnte ulempene ved amorfe produkter, spesielt den dårlige lagringsstabiliteten, gjør det ønskelig å komme frem til en annen aggregatform enn den amorfe formen, som oppviser de egenskapene som kreves for et legemiddel, som spesielt god lagringsstabilitet.
Det er nå funnet at det krystallinske monohydratet av (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre oppfyller de kravene som stilles til et legemiddel, spesielt når det gjelder lagringsstabilitet og bearbeidbarhet, på utmerket måte. 1 mol av det krystallinske produktet inneholder konstant 1 mol vann. Det dreier seg følgelig om et definert monohydrat.
Under betegnelsen "krystallinsk" forstås at produktet er i det vesentlige fritt for amorfe bestanddeler.
Spesielt vedrører oppfinnelsen det krystallinske monohydratet
av (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre, som er kjennetegnet ved de etterfølgende gitteravstandene (d-verdier) over 2,8 Ångstrøm og de relative linjeintensitetene for røntgenpulverdiagrammet (Guinier-kamera, strålingskilde kobber-K^):
Produktet oppviser en meget god krystallinitet, er godt filtrerbart, er meget stabilt også ved lengre innvirkning av lys, varme (40°C) og luftoksygen, og viser ved tilnærmet normale omgivelsesbetingelser ingen tendens til å oppta større mengder vann fra luften. Lagringsstabiliteten må følgelig betegnes som god. Sammenlignet med den tidligere kjente amorfe 2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre oppviser produktet ifølge oppfinnelsen en høyere renhetsgrad og må videre ikke lyofiliseres for adskillelse av oppløsnings-middelrester, men kan videre bearbeides etter vanlig tørking i vakuum. Produktet har god flytevne, lar seg lett fylle maskinelt og kan bearbeides til parenteralt administrerbare legemiddelpreparater i ønsket mengde uten vanskelighet.
/Oppfinnelsen vedrører W-de-r-e| en fremgangsmåte for fremstilling \
av det krystallinske monohydratet av (5R,6S)-2-aminometyl-6-\[ (IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre. Overraskende er det funnet at det krystallinske monohydratet kan oppnås ved at det fremstilles en overmettet oppløsning av et (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-
monohydrat-etersolvat i en vannholdig C-^-C^-alkanol, eller et (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karbok-sylsyre-monohydrat-etersolvat i vann eller en blanding bestående av vann og en C-^-C^-alkanol, oppløsningen behandles med en sulfonsyre, oppløsningen av det dannede sulfonatsaltet overføres, eventuelt etter foregående isolering av sulfonatet var reaksjonsblandingen og etterfølgende gjenoppløsning av det isolerte produktet i vann eller i en blanding bestående av vann og en C-^-C^-alkanol, ved tilsats av ekvimolare mengder av en organisk nitrogenbase og en C^-C^-alkanol til en overmettet oppløsning av den frie penemforbindelsen, produktet bringes til krystallisasjon, og krystallene isoleres og tørkes.
Med et (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-etersolvat forstås spesielt et slikt estersolvat med en vannoppløslig lavalifatisk eller 5- eller 6-leddet cykloalifatisk eter. Slike etere er eksempelvis 1,2-dimetoksyetan, dioksan og tetrahydrofuran. Foretrukket som utgangsstoff er monohydrat-tetrahydrofuran-hemisolvatet av (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-kårbok-sylsyre.
Med en oppløsning av et (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl ]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-etersolvat i en vannholdig C-^-C^-alkanol forstås eksempelvis en oppløsning i en oppløsningsmiddelblanding, bestående av vann og metanol, vann og etanol, vann og n-propanol samt vann og isopropanol. Foretrukket som alkanolkomponenter er isopropanol og spesielt etanol. Vanninnholdet av en slik vannholdig C-^-C^-alkanol ut-gjør f.eks. 5-30 volum-%, fortrinnsvis 9-20 volum-%. En overmettet oppløsning ifølge den første fremgangsmåtevarianten kan fremstilles ved at man oppløser til metning en hvilken som helst form av (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-etersolvatet, f.eks. den amorfe formen eller den krystallinske formen, i vann ved romtemperatur eller fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. inntil kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet, men fortrinnsvis til maksimalt 50°C, under unngåelse eller fjernelse av tilstedeværende.krystallisasjonsk kim, og den oppnådde rene oppløsningen bringes til overmetning. For dette formålet blandes den mettede oppløsningen, som oppviser en temperatur på s>eT. 20 til&af 50°C, fortrinnsvis fra G-fiT 40° til 50°C, med et overskudd av av C^-C^-alkanolen, spesielt med et 4-10 gangers overskudd av C^-C^-alkanolen beregnet på basis av den anvendte vannmengden, og avkjøles langsomt, eksempelvis til en temperatur mellom 0° ogj3^T^30°C, fortrinnsvis til ca.^25°C. Krystalldannelsen kan foregå spontant, eksempelvis på overflaten av reaksjonsbeholderen, hhv. rørerinnretningen, men kan også utløses ved poding, dvs. innføring av podekrystaller. Dersom ingen podekrystaller står til disposisjon kan disse fremstilles, fortrinnsvis i en del av oppløsningen, på vanlig måte, f.eks. ved kraftig risting, innføring av glasstøv eller rissing i beholderveggen. I en foretrukket utførelsesform av den første fremgangsmåtevarianten podes den overmettede oppløs-ningen med podekrystaller. Før fremstilling av den overmettede oppløsningen kan det innføres et eller flere rensetrinn, f.eks. behandling med aktivt kull og/eller filtrering, spesielt steril filtrering.
I en £a»dx-@j fremgangsmåtevariant av fremgangmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles det et sulfonat med utgangspunkt i (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karbok-sylsyre-monohydrat-etersolvat,som eventuelt kan isoleres,
og dette overføres i et etterfølgende trinn til monohydratet ifølge oppfinnelsen. Sammenlignet med den ovenfor nevnte første fremgangsmåtevarianten har "sulfonatvarianten" den store fordelen at (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-sulfonatet oppviser en meget god vann-oppløslighet, slik at den mengden vann som kreves som oppløs-ningsmiddel kan reduseres i betydelig grad. Ved siden av de fremgangsmåteøkonomiske fordelene som derved oppnås (lavere væskevolum, mindre dimensjonerte reaksjonsbeholdere, lavere energikostnader ved avkjøling for utkrystallisering av slutt-produktet) opptrer også en utbytteøkning, i det produkttap går tilbake i moderluten p.g.a. det lavere oppløsningsmiddelvolumet. Videre består den muligheten å isolere det intermediært dannede
sulfonatet, fordelen med et ekstra rensetrinn. Fremgangsmåten
v/v^\^—■ ' s - -'"—"
er følgelig egnet for gjennomføring i industriell målestokk.
Med en sulfonsyre forstås ^fjarjst^jsg^J^ eventuelt, f.eks. med halogen, som fluor, substituert C^-C^-alkansulfon-syre, f.eks. metansulfonsyre, eller en eventuelt, f.eks. med C^-C^-alkyl, som metyl, eller halogen, som brom, substituert benzensulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller p-brombenzensulfonsyre. Foretrukket som sulfonsyre er metansulfonsyre.
En organisk nitrogenbase er spesielt et eventuelt substituert, lavere alifatisk primært, sekundært eller tertiært amin, som spesielt et eventuelt med hydroksy substituert mono-, di-
eller tri-C-^-C^-alkylamin, f.eks. trietylamin, diisopropylamin, etanolamin, dietanolamin eller trietanolamin, et cyklo-C^-Cg-alkylamin, f.eks. cykloheksylamin, eller et cyklisk amin med 4 eller 5 karbonatomer, f.eks. pyrrolidin, piperidin eller morfolin. Foretrukket som nitrogenbase er de nevnte lavali-fatiske aminene, spesielt trietylamin.
For fremgangsmåten suspenderes utgangsmaterialet, (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-etersolvatet i en liten mengde vann eller i en blanding bestående av vann og en C-^-C^-alkanol, f.eks. en av de ovenfor nevnte, spesielt etanol eller isopropanol. Det er ikke nødvendig å fremstille en oppløsning, i det oppløsning inntrer ved den etterfølgende dannelsen av sulfonatet. Fortrinnsvis foregår reaksjonen med en ekvimolar mengde av sulfon-syren i vann eller i en blanding bestående av vann og C^-C^-alkanolen med et vanninnhold på *e-a". 25-75%, ved romtemperatur eller svakt redusert temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra 0°C til -e-aT 20°C. Ekvimolare mengder av den organiske nitrogenbasen, spesielt trietylamin, tilsettes ved den samme temperaturen i form av en oppløsning i den samme C-^-C^-alkanolen, hvorved etter avsluttet tilsats det samlede volumforholdet vann-C-^-C^-alkanol for oppnåelse av overmetningstilstanden bør ligge i et område mellom 1:3 og 1:10, fortrinnsvis ved js-a- 1:3 til c-a-. 1:5. Den overmettede oppløsningen avkjøles deretter langsomt til en temperatur mellom 0° og jz& C -5-30°C, fortrinnsvis til ca. •f25°C. Krystalldannelsen kan foregå spontant eller kan utløses ved poding, f.eks. som beskrevet ovenfor.
Fortrinnsvis innføres før tilsatsen av den organiske nitrogenbasen, et eller flere rensetrinn. Eksempelvis kan sulfonat-oppløsningen underkastes en behandling med aktivt kull og/eller filtrering, som spesielt en steril filtrering.
For å oppnå en ytterligere renseeffekt kan det intermediært dannede sulfonatet isoleres fra reaksjonsblandingen. Overraskende er det funnet at sulfonatet oppnås i krystalinsk form når den vandige eller vandig-C-^-C^-alkanoliske oppløsningen av sulfonatet i et temperaturområde f ra _c.a-r— 0° til ■ e- arr" 20°C blandes med et overskudd av C-^-C^-alkanolen inntil et volum-forhold vann-C-^-C^-alkanol på ca. 1:3 til 1:10, fortrinnsvis fra ca. 1:5 til ca. 1:8. Sulfonatet oppstår i meget ren krystallinsk form, slik at forurensninger uten problemer kan fraskilles med moderluten. Det krystallinske sulfonatet fraskilles på vanlig måte, ved romtemperatur eller noe redu-serte temperatur, f.eks. ved <e-a-r~ 0 0 til-ear. 20°C, oppløst i litt vann eller i en blanding bestående av vann og en C-^-C^-alkanol, og blandes ved den samme temperaturen med ekvimolare mengder av den organiske nitrogenbasen, oppløst i den samme C-^-C^-alkanolen, hvorved det samlede volumforholdet vann-C^-C^-alkanol, etter avsluttet basetilsats, fortrinnsvis bør ligge i et område mellom 1:3 og 1:10 for å oppnå overmetningstilstanden. Den overmettede oppløsningen avkjøles deretter langsomt til en temperatur mellom 0° og Usa». -r30°C, spesielt til ca.^25°C. Krystalldannelsen kan foregå spontant eller kan utløses ved poding, f.eks. som beskrevet ovenfor.
De dannede nye krystallinske forbindelsene, spesielt (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydratet, kan isoleres og samles ved hjelp av en hvilken som helst av de fremgangsmåtene som står til disposisjon for adskillelse av binære fast/flytende systemer, f.eks. ved filtre ring, trykkfiltrering ("avnutsjing"), sentrifugering eller dekantering. For fjernelse av forurensninger som finnes igjen i moderlutrestene kan det ettervaskes med den C2-C4~alkanolen som er anvendt for krystallisasjon som inneholder små mengder (e-a-. 2-10%) vann.
Tørkingen gjennomføres ved normal eller svakt forhøyet temperatur, f.eks. i temperaturområdet fra -ear- 15°C til-es. 40°C, fortrinnsvis ved e^rr 20° til -e-a-. 25°C (romtemperatur), og fortsettes inntil tilnærmet konstant vekt er oppnådd. For å akselerere tørkingen kan det arbeides underjredusert trykk, hvorved f.eks. såkalt vannstrålevakuum (ca. 650 til ca. 3 300 Pa) eller høyvakuum (&éh? 5 til e-a. 100 Pa) kan anvendes.
Oppfinnelsen vedrører veidere de som mellomprodukter oppnådde sulfonatene av (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyren i amorf og i krystallinsk form, og fremgangsmåte for fremstilling av disse.
Spesielt vedrører oppfinnelsen (5R,6S)-2-aminometyl-6-[ (IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-karboksylsyre-metansulfonat i amorf og i krystallinsk form. Den krystallinske formen av metansulfonatet er kjennetegnet ved følgende gitteravstander (d-verdier) over 3,0 Ångstrøm og de relative linjeintensitetene i røntgenpulverdiagrammer (Guinier-kamera, strålingskilde kobber-K ,):
a 1
Fremgangsmåten for fremstilling av (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-sulfonatet er kjennetegnet ved at man behandler et (5R,6S)-2-amino€tyl-6-[(1R)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-etersolvat i vann eller i en blanding bestående av vann og en C^-C^-alkanol, med en sulfonsyre, fremstiller en overmettet oppløsning ved tilsats av et overskudd av C-^-C^-alkanolen, bringer produktet til krystallisasjon og isolerer og tørker krystallene.
De ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-etersolvatene er nye og utgjør også gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles ved at man om-setter en forbindelse av formelen hvori R' står for eventuelt substituert allyl, i en blanding bestående av en vannoppløslig, lavalifatisk eller 5- eller 6-leddet cykloalifatisk eter, med en allylgruppeakseptor i nærvær av en egnet palladium (0)-katalysator, og eventuelt i nærvær av trifenylfosfin.
Eventuelt substituert allyl er eksempelvis metallyl, cinnamyl eller spesielt allyl.
En vannoppløslig, lavalifatisk eller 5- eller 6-leddet cyklo-alif atisk eter er eksempelvis 1,2-dimetoksyetan, dioksan eller spesielt tetrahydrofuran.
Egnede allylgruppeakseptorer er eksempelvis cykliske6-dikarbo-nylforbindelser med en pK a-verdi på 5 eller mindre enn 5,
f.eks. dimedon, meldrum's syre (2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4,5-dion) samt barbitursyre og dens N-mono- og N,N'-di-substituerte derivater, som barbitursyre og N,N<1->dimetylbarbitursyre. Foretrukne som allylgruppeakseptorer er dimedon og N,N'-dime-tylbarbitursyre .
En egnfedlet palladium(0) -katalysator er eksempelvis bis-(di-benzylidenacetonato)-palladium eller tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium.
Omsetningen gjennomføres i en av de nevnte vannoppløslige eterne, som inneholder - er£~. 2-15 volum-%, spesielt re-a-. 3-8 volum-%
vann, ved romtemperatur eller svakt redusert eller forhøyet temperatur, f.eks. ved-era". 0° til e-a- 30°C, fortrinnsvis ved 0° tilScT. 20°C. Reaksjonen gjennomføres med 1,5-3 mol
ekvivalenter, spesielt 1,8-2,4 molekvivalenter av allylgruppe-akseptoren i nærvær av ca. 1-5 mol-%, spesielt 1-3 mol-% palladium (0)-katalysator og fortrinnsvis i nærvær av 10-50 mol-%, spesielt 15-30 mol-%, trifenylfosfin, om nødvendig i en inertgassatmosfære, f.eks. i en nitrogen- eller argonatmosfære.
Overraskende ble det funnet at reaksjonsproduktet, (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre, utfelles som krystallinsk monohydrat-etersolvat, uavhengig av typen av den anvendte vannoppløslige eteren, ved anvendelse av tetrahydrofuran som eterkomponent i oppløsningsmidlet eksempelvis som godt filtrerbart krystallinsk monohydrat-tetrahydrofuran-hemisolvat. Solvatene oppstår i tilnærmet kvantitativt utbytte og er analyserene. P.g.a. den høye renheten for monohydratet er solvatene , spesielt monohydrat-tetrahydrofuran-hemisolvåtet, er ytterligere rensetrinn unødvendige, og disse mellomproduktene kan anvendes direkte i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-metansulfonat og (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat. Følgelig oppnås ved anvendelsen av monohydrat-tetrahydrofuran-hemisolvatet som utgangsforbindelse (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydratet i meget gode utbytter og i høy renhet (for fremstilling av en farmasøytisk form er bare få uproblematiske rensetrinn påkrevet, som f.eks. behandling med aktiv kull og steril filtrering.
Oppfinnelsen vedrører videre spesielt (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-tetra-hydrof uran-hemisolvat i amorf og krystallinsk form. Den krystallinske formen av solvatet er kjennetegnet ved de etter-følgende gitteravstandene (d-verdiene) over 2,9 Ångstrøm og de relative linjeintensitetene i røntgenpulverdiagrammet (Guinier-kamera, strålinqskilde kobber-K , ) :
al
Utgangsforbindelsene av formel I er kjente, eksempelvis fra det tyske utlegningsskrift nr. 3431980, eller kan fremstilles analogt de der angitte frem^Tagsmåtene.
Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåten for fremstilling av det krystallinske monohydratet av (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1- hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre, som er kjennetegnet ved at man overfører en forbindelse av formel I til et (5R,6S)-2- aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-etersolvat, en oppløsning av dette overføres som angitt, f.eks. via et sulfonat-mellomprodukt, til en overmettet oppløsning av den frie penem-forbindelsen og produktet bringes til krystallisasjon.
Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparater som inne holder en terapeutisk virksom mengde av det krystallinske (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-l-hydDoksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydratet sammen med eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste^eller flytende, farmasøytisk anvendelige bærerstoffer, som egner seg for parenteral, dvs. f.eks. intramuskulær, intravenøs./ subkutan eller intraperi-toneal administrering.
For parenteral administrering egner seg først og fremst infu-sjonsoppløsninger, fortrinnsvis^ isotoniske vandige oppløs-ninger eller suspensjoner, hvorved disse f.eks. kan fremstilles før bruk fra preparater som inneholder det virksomme stoffet alene eller sammen med et bærJrmateriale, f. eks. mannit.
Slike preparater kan være steriliserte og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte-og/eller emulgeringsmidler, oppløslighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere.
De foreliggende farmasøytiske preparatene som, om ønsket, kan inneholde andre farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte,| f.eks. ved hjelpe av konvensjonelle blande- og oppløsningsfremgangsmåter. Det ifølge oppfinnelsen oppnådde krystallinske ( 5R,'6S)-2-aminometyl-6-[ (IR)-1-hydroksyetyl [-2-penem-3-karboksylsyre-monohydratet er godt flytbart og kan som sådant, eller etter tilsats av ytterligere bærerstoffer, som mannit, avfyljles i flasker eller ampuller maskinelt under aseptiske betingelser i ønsket mengde. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder fra ca. 0,1% til 100%, preparater i ampuller fra ca. 50% til ca. 100% av det aktive stoffet.
Avhengig av typen infeksjon og den individuelle tilstanden
for den infiserte organismen anvendes det daglig parenterale doser fra ca. 100 mg til jca. 5 g av det virksomme stoffet for behandling av varmblodige pattedyr (mennesker og dyr) av vekt ca. 70 kg.
Anvendelsen av den krystallinske penemforbindelsen ifølge opp-/ finnelsen til terapeutisk /behandling av mennesker og dyr, spesielt som antibakterielt antibiotikum, utgjør også gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
De følgende eksemplene tjener som illustrasjon på oppfinnelsen.
Eksperimentell del
Beskrivelse av røntgenpulverdiagrammene:
For bestemmelse av nettplanavstandene (d-verdier) ble det frak-sjonsbildet registrert på film. Opptaket foregikk i transmisjon med et Guinier-kamera ("Enraf-Nonius FR 552") og Kobber-K ,-stråling (bølgelengde = 1,54050 Å). Som kalibreringsstoff ble det anvendt kvarts, hvis d-verdier ble beregnet fra a = 4,913 Å og c = 5,405 Å (PDF 5-490). De angitte tabellene inneholder d-verdiene for de sterkeste linjene, sammen med relative linje-intensiteter observert ved hjelp av øyet.
( /wiiXi3n^p. )
Eksempel 1: ( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]- 2-penem- 3- karboksylsyre- monohydrat- tetrahydrofuran-hemisolvat
45,2 g (100 mMol) (5R,6S)-2-allyloksykarbonylaminometyl-6-[(IR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyreallylester, 28,0 g (180 mMol) N,N'-dimetylbarbitursyre og 5,2 g (20 mMol) trifenylfosfin oppløses i en blanding av 500 ml tetrahydrofuran og 25 ml vann. Oppløsningen spyles i 15 minutter med argon, blandes deretter ved 0-5°C med 1,6 g (1,4 mMol) tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium og utrøres i 2,5 timer, hvorved tempera turen langsomt økes til romtemperatur. Det krystallinske bunnfallet frafiltreres, vaskes med tetrahydrofuran og tørkes i høyvakuum. DC (H20, OPTI-UP C12), Rf = 0,48. Smeltepunkt 12 7°C (dekomp.).
<C>9<H>12<N>2°4S"H2° " 0,5 C4H8° (molekYlvekt 298,3)
De 21 sterkeste linjene i røntgenpulverdiagrammene med d-verdier over 2,9 Ångstrøm tilsvarer følgende nettplanavstander og relative intensiteter:
Eksempel 2: ( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]-2- penem- 3- karboksylsyre- metansulfonat
22,3 g (75 mMol) (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-tetrahydrofuran-hemisolvat suspenderes i en blanding av 20 ml vann og 60 ml absolutt etanol ved 5-10°C og oppløses ved langsom tilsats av en opp-løsning av 5 ml (77 mMol) metansulfonsyre i 10 ml vann. Den lett uklare oppløsningen filtreres. Filtratet blandes med 150 ml absolutt etanol og omrøres ved 0-5°C, hvorved krystalli-sasjonen inntrer, denne fullføres ved flere timers omrøring ved -25°C. Produktet frafiltreres, vaskes med kald absolutt etanol og tørkes i høyvakuum; voluminøst, hvitt krystallisat, smeltepunkt 129-131°C (under dekomponering).
C9<H>12<N>2°4<S>" CH4°3S (molekylvekt: 340,4)
De 32 sterkeste linjene i røntgenpulverdiagrammet med d-verdier over 3,0 Ångstrøm tilsvarer følgende nettplanavstander og relative intensiteter:
Eksempel 3: ( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]- 2-penem- 3- karboksylsyre- monohydrat ( fremstilling
via sulfonatet)
a. Fra monohydrat- tetrahydrofuran- hemisolvate t ( i vandig etanol)
En suspensjon av 29,8 g (100 mMol) (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-tetrahydrofuran-hemisolvat i 60 ml vann oppløses ved 10°C ved langsom tilsats av 32 ml vandig (3M) metansulfonsyre (96 mMol). Oppløsningen omrøres i 15 minutter med 3 g aktivt kull og filtreres. Filtratet (innbefattet 20 ml vaskeoppløsning) fortynnes ved 5-10°C med 120 ml absolutt etanol, blandes deretter med en oppløsning av 3,47 ml (25 mMol) trietylamin i 60 ml absolutt etanol, podes eventuelt og omrøres i 30 minutter, hvorved det dannes.en suspensjon. Deretter tilsettes dråpevis ved den samme temperaturen, i løpet av 90 minutter, en oppløs-ning av 9,3 ml (66 mMol) trietylamin i 158 ml etanol. Suspensjonen avkjøles til -25°C, omrøres i 2 timer og filtreres deretter, vaskes med kald etanol (96%) og tørkes i høyvakuum ved 30°C. Forbindelsen i overskriften oppstår som fargeløs og grov krystallinsk. Smeltepunkt 133°C (dekomponering).
DC (H20, OPTI-UP C12), Rf = 0,48.
<C>9<H>12N2°4S'H2° (Molekylvekt: 262,3)
De 23 sterkeste linjene i røntgenpulverdiagrammet med d-verdier over 2,8 Ångstrøm tilsvarer følgende nettplanavstander og relative intensiteter:
b. Fra monohydrat- tetrahydrofuran- hemisolvatet ( i vandig isopropanol )
En suspensjon av 29,8 g (100 mMol) (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-tetrahydrofuran-hemisolvat i 60 ml vann oppløses ved 10°C ved langsom tilsats av 32 ml vandig (3M) metansulfonsyre (96 mMol). Oppløs-ningen omrøres i 15 minutter med 3 g aktiv kull og filtreres. Filtratet (inkludert 20 ml spyleoppløsning) fortynnes ved 5-10°C med 120 ml isopropanol, blandes deretter med en oppløsning av 1,5 ml (25 mMol) etanolamin i 60 ml isopropanol, podes eventuelt og omrøres i 30 minutter, hvorved det dannes en suspensjon. Deretter tilsettes det dråpevis, ved den samme temperaturen,
i løpet av 90 minutter en oppløsning av 4,0 ml etanolamin (66 mMol) i 160 ml isopropanol. Suspensjonen avkjøles til -25°C, omrøres i 2 timer og filtreres. Monohydratet vaskes med litt kald isopropanol som inneholder 5% vann og tørkes under vakuum ved 30°c. Produktet oppstår i fargeløs, grov krystallinsk form. Smeltepunkt 129°C (dekomponering). DC (H20, OPTI-UP C12), Rf = 0,48.
C9H12<N>2°4<S>" H2° (Molekylvekt: 262,3)
Røntgenpulverdiagrammet for produktet er identisk med det i eksempel 3a angitte røntegenpulverdiagrammet.
c. Fra metansulfonatet
17,1 g (50 mMol) ( 5R, 6S)-2-aminometyl-6- [(lR-l-hydroksyetyl] - 2-penem-3-karboksylsyre-metansulfonat oppløses i en blanding av 40 ml vann og 20 ml absolutt etanol ved 10°C. For oppløsning tilsettes under omrøring straks 30 ml 0,4 M trietylaminoppløs-ning i absolutt etanol ved 5-10°C. Etter poding omrøres det videre ved 5-10°C i 30 minutter, hvorved det dannes en krystall-suspensjon. Deretter tilsettes det dråpevis i løpet av 90 minutter ytterligere ca. 95 ml 0,4 M trietylaminoppløsning i absolutt etanol inntil pH 5 er nådd. Suspensjonen avkjøles til -25°C og omrøres i 2-4 timer ved denne temperaturen. Det krystallinske produktet filtreres, vaskes med kald etanol (96%) og tørkes i høyvakuum. DC: (vann, OPTI-UP C12), Rf = 0,48. Smeltepunktet, krystallformen og røntgenpulverdiagrammet for produktet er identisk med de tilsvarende dataene for produktet beskrevet i eksempel 3a).
Eksempel 4: ( 5R, 6S)- 2- aminomety1- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl ]- 2-penem- 3- karboksylsyre- monohydrat ( direkte fremstilling fra monohydrat- THF- hemisolvat)
29,8 g (100 mMol) (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl ] -2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-tetrahydrofuran-hemisolvat oppløses ved 45-50°C i 250 ml vann. Den varme oppløsningen omrøres i 10 minutter med 3 g aktiv kull og filtreres deretter. Det samlede filtratet (inkludert 25 ml spylevann) blandes raskt ved 45-50°c med 1200 ml varm absolutt etanol. Den innlednings-vis fremdeles klare oppløsningen podes og avkjøles i løpet av 2 timer jevnt til -25°C. Krystallsuspensjonen omrøres i ytterligere 2 timer ved -25°C og filtreres deretter. Produktet vaskes med litt kald etanol (96%) og tørkes ved 30°C under vakuum. Det oppnås et voluminøst, fargeløst krystallisat. Smeltepunkt 132°C (under dekomponering). DC (H20, OPTI-UP C12), Rf = 0,48.
C9H12N2°4<S>"<H>2° (Molekylvekt: 262,3)
Røntgenpulverdiagrammet for produktet er identisk med det i eksempel 3a angitte røntgenpulverdiagrammet.
Eksempel 5: Bestemmelse av den termiske stabiliteten og
va nnopptaket fra luft
For bestemmelse av den termiske stabiliteten og vannopptaket fra luft anvendes prøver av det krystallinske (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydratet (forbindelse 1) og den fra det tyske utlegningsskrift nr. 3431980 tidligere kjente amorfe (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyren (forbindelse 2).
For bestemmelse av den termiske lagringsstabiliteten oppvarmes forsøksforbindelsene i lukkede glassrør, i et termostatregulert oljebad, til 50°C og holdes i 14 dager ved denne temperaturen. Etter 1, 3, 7 og 14 dager tas prøver som undersøkes ved hjelp av væskekromatografi (LC) vedrørende innholdet av ikke-dekompo-nert penem. På de enkelte prøvene måles også ekstinksjonen ved 425 nm (c = 5,0; vann).
Videre bestemmes lagringsstabiliteten for forsøksforbindelsene ved 35°C og 95% relativ luftfuktighet i 7 dager. For under-søkelsen anvendes igjen innholdsbestemmelser ved hjelp av væskekromatografi (LC) og ekstinksjonsmålinger ved 425 nm. Videre bestemmes vannopptaket for forsøksforbindelsene i løpet av 7 dager. Vannbestemmelsen foregår ved den kjente fremgangsmåten etter Karl Fischer.
Resultatene er sammenfattet i de følgende tabellene:
a. Stabilitet ved 50°C ( lukkede glassrør) b. Stabilitet ved 35°C og 95% relativ luftfuktighet
Disse eksemplene viser at det krystallinske hydratet ifølge oppfinnelsen oppviser en betydelig høyere stabilitet ved varme-og fuktighetsinnvirkning enn det tidligere kjente amorfe produktet.
Eksempel 6 :
Tørrampuller eller flasker, inneholdende krystallinsk (5R,6S)-2-aminometyl-6- [ (IR) -1-hydrok/syetyl ] -2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat som virksomt stoff, fremstilles på følgende måte:
Sammensetning (for 1 ampulle/ eller flaske):
Det virksomme stoffet og manniten utveies under aseptiske betingelser, fylles i 10 ml ampuller eller 10 ml flasker, og "ne hhv-fiaskene ikes09un~s-
Claims (18)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av (5R,6S)-2-aminometyl-6 [(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat,karakterisert vedat man behandler en overmettet oppløsning av et (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl ]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-etersolvat fremstilt i en vannholdig C-^-C^-alkanol, eller et (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-etersolvat i vann eller i en blanding bestående av vann og en C^-C^-alkanol med en sulfonsyre, oppløsningen av det dannede sulfonatsaltet overføres, eventuelt etter foregående isolering av sulfonatet fra reaksjonsblandingen og etterfølgende gjen-oppløsning av det isolerte produktet i vann eller i en blanding bestående av vann og en C-^-C^-alkanol, ved tilsats av ekvimolare mengder av en organisk nitrogenbase og en C-^-C^-alkanol, til en overmettet oppløsning av den frie penemforbindelsen, produktet bringes til krystallisasjon, og krystallene isoleres og tørkes.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-karboksylsyre-monohydrat,
karakterisert vedat de etterfølgende gitteravstandene (d-verdier over 2,8 Ångstrøm) og relative linje-intensiteter i røntgenpulverdiagrammet (Guinier-kamera, strålingskilde kobber-K -, ) : a -L
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat man går ut fra et (5R,6S)-2-aminometyl-2-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-etersolvat hvori eteren er en vannoppløslig lav alifatisk eller 5- eller 6-leddet cykloalifatisk eter.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat man går ut fra et (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-etersolvat hvori eteren er 1,2-dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,
karakterisert vedat man går ut fra monohydrat-tetrahydrof uran-hemisolvatet av (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetylJ-2-penem-3-karboksylsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat man oppløser (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-etersolvatet ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur inntil 50°C, fremstiller en overmettet oppløsning ved tilsats av et overskudd av C-^-C^-alkanolen og avkjøler den overmettede oppløsningen til 0° til -30°C.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl ]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-etersolvatet omsettes i en blanding bestående av vann og en C-^-C^-alkanol, hvorved vanninnholdet utgjør 25-75%, med en sulfonsyre.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,
karakterisert vedat det dannede sulfonatsaltet utfelles ved tilsats av et overskudd av C-^-C^-alkanolen, isoleres og gjenoppløses i en blanding bestående av vann og en C^-C^-alkanol.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7,
karakterisert vedat det dannede sulfonatsaltet bearbeides videre uten isolering fra reaksjonsblandingen.
10. Sulfonater,
karakterisert vedat de utgjøres av sulfonater av (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre i amorf og i krystallinsk form.
11. Sulfonater ifølge krav 10,
karakterisert vedat sulfonatet er et eventuelt med halogen substituert C^-C^-alkansulfonat eller et eventuelt med C-^-C^-alkyl eller halogen substituert benzensulf onat.
12. Sulfonat,
karakterisert vedat det utgjøres av (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-metansulfonat ifølge krav 10.
13. Krystallinsk (5R,6S)-2-aminomety1-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-metansulfonat ifølge krav 12,karakterisert vedde etterfølgende gitterav standene (d-verdier over 3,0 Ångstrøm) og deres relative linje-intensiteter i røntgenpulverdiagrammet (Guinier-kamera, strålingskilde: kobber-K .): al
14. Monohydrat-etérsolvater,
karakterisert vedat de er monohydrat-etérsolvater av (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre i amorf og krystallinsk form.
15. Monohydrat-etérsolvater ifølge krav 14,karakterisert vedat eteren er en vannoppløs-lig lav alifatisk eller 5- eller 6-leddet cykloalifatisk eter.
16. Monohydrat-etérsolvater ifølge krav 15,karakterisert vedat eteren er 1,2-dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran.
17. Hemisolvat,
karakterisert vedat det utgjøres av (5R,6S)- -2-aminometyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-monohydrat-tetrahydrofuran-hemisolvat ifølge krav 16.
18. Krystallinsk (5R,6S)-2-aminomety1-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-penem-3-kårboksylsyre-monohydrat-tetrahydrofuran-hemisolvat ifølge krav 17,
karakterisert vedde etterfølgende gitterav-standende (d-verdier over 2,9 Ångstrøm) og deres relative linje-intensiteter i røntgenpulverdiagrammet (Guinier-kamera, strålingskilde: kobber ,): a 1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH174786 | 1986-04-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO871763D0 NO871763D0 (no) | 1987-04-28 |
| NO871763L true NO871763L (no) | 1987-10-30 |
Family
ID=4217628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO871763A NO871763L (no) | 1986-04-29 | 1987-04-28 | Krystallinsk monohydrat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0243921A3 (no) |
| JP (1) | JPS62258384A (no) |
| KR (1) | KR870010059A (no) |
| AU (1) | AU7212687A (no) |
| DD (1) | DD268946A5 (no) |
| DK (1) | DK216187A (no) |
| FI (1) | FI871835A (no) |
| HU (1) | HU196808B (no) |
| IL (1) | IL82338A0 (no) |
| NO (1) | NO871763L (no) |
| NZ (1) | NZ220122A (no) |
| PT (1) | PT84767B (no) |
| ZA (1) | ZA873010B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8818789D0 (en) * | 1988-08-08 | 1988-09-07 | Erba Carlo Spa | Crystalline(5r 6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-((1r)-hydroxyethyl)-2-penem-carboxylic acid & pharmaceutical formulation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE789551A (fr) * | 1971-10-01 | 1973-03-29 | Unilever Emery | Nouveaux composes organometalliques |
| JPS49134819A (no) * | 1973-05-08 | 1974-12-25 | ||
| US4761408A (en) * | 1984-11-02 | 1988-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Crystalline aminomethyl compound |
-
1987
- 1987-04-27 IL IL82338A patent/IL82338A0/xx unknown
- 1987-04-27 FI FI871835A patent/FI871835A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-27 DD DD87302154A patent/DD268946A5/de unknown
- 1987-04-27 ZA ZA873010A patent/ZA873010B/xx unknown
- 1987-04-27 PT PT84767A patent/PT84767B/pt unknown
- 1987-04-27 EP EP87106095A patent/EP0243921A3/de not_active Ceased
- 1987-04-27 JP JP62102123A patent/JPS62258384A/ja active Pending
- 1987-04-28 NZ NZ220122A patent/NZ220122A/xx unknown
- 1987-04-28 HU HU871901A patent/HU196808B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-28 KR KR870004077A patent/KR870010059A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-04-28 NO NO871763A patent/NO871763L/no unknown
- 1987-04-28 AU AU72126/87A patent/AU7212687A/en not_active Abandoned
- 1987-04-28 DK DK216187A patent/DK216187A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO871763D0 (no) | 1987-04-28 |
| DK216187D0 (da) | 1987-04-28 |
| HUT43852A (en) | 1987-12-28 |
| FI871835A0 (fi) | 1987-04-27 |
| DK216187A (da) | 1987-10-30 |
| HU196808B (en) | 1989-01-30 |
| EP0243921A2 (de) | 1987-11-04 |
| EP0243921A3 (de) | 1987-12-16 |
| IL82338A0 (en) | 1987-10-30 |
| KR870010059A (ko) | 1987-11-30 |
| ZA873010B (en) | 1987-12-30 |
| FI871835A (fi) | 1987-10-30 |
| DD268946A5 (de) | 1989-06-14 |
| JPS62258384A (ja) | 1987-11-10 |
| NZ220122A (en) | 1989-01-06 |
| PT84767B (en) | 1989-06-09 |
| PT84767A (en) | 1987-05-01 |
| AU7212687A (en) | 1987-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7915423B2 (en) | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates | |
| US7105557B2 (en) | Polymorphs of valsartan | |
| US20050288513A1 (en) | Substituted thiazolidinedione derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| CA2584365A1 (en) | Ascomycin crystalline forms and preparation thereof | |
| US20080090835A1 (en) | Polymorphic forms of ziprasidone HCl and processes for their preparation | |
| KR20010088795A (ko) | ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태 | |
| TW420681B (en) | Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives | |
| US20080319075A1 (en) | Polymorphic forms of nateglinide | |
| US20040242619A1 (en) | Processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine | |
| NO871763L (no) | Krystallinsk monohydrat. | |
| JP2007524569A (ja) | ナテグリニドの結晶形 | |
| NO320609B1 (no) | Hydroklorid-hydrat, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
| US20050085499A1 (en) | Polymorphs of cabergoline | |
| OA12375A (en) | The hydrochloride salt of 5-Ä4-Ä2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxyÜbenzylÜthiazolidine-2,4-dione. | |
| US20060223841A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine | |
| CA2492644A1 (en) | Polymorphic forms of nateglinide | |
| EP2078014A2 (en) | Crystalline and amorphous forms of tiagabine | |
| CA2576307A1 (en) | Crystalline forms of 1,24(s)-dihydroxy vitamin d2 | |
| US7906642B2 (en) | Isopropanol water solvate of olanzapine | |
| US20040116526A1 (en) | Polymorphic forms of nateglinide | |
| US20080319197A1 (en) | Crystalline Form of Remifentanil Hydrochloride | |
| US20050014949A1 (en) | Polymorphic forms of nateglinide | |
| EP1795530A1 (en) | Process for preparing known pantoprazole sodium sesquihydrate | |
| EP2064206A2 (en) | Crystalline forms of tiagabine hydrochloride and processes for the preparation of amorphous tiagabine hydrochloride | |
| CN108137578B (zh) | Abt-199加成盐及其晶型、其制备方法和药物组合物 |