HU196609B - Process for producing new peptides and pharmaceutics comprising them - Google Patents

Process for producing new peptides and pharmaceutics comprising them Download PDF

Info

Publication number
HU196609B
HU196609B HU854045A HU404585A HU196609B HU 196609 B HU196609 B HU 196609B HU 854045 A HU854045 A HU 854045A HU 404585 A HU404585 A HU 404585A HU 196609 B HU196609 B HU 196609B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phe
formula
group
alkyl
compound
Prior art date
Application number
HU854045A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42504A (en
Inventor
Guenter Hoelzemann
Peter Raddatz
Alfred Jonczyk
Claus J Schmitges
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HUT42504A publication Critical patent/HUT42504A/hu
Publication of HU196609B publication Critical patent/HU196609B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új peptidek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A képletben
X jelentése (2—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport;
Z jelentése Phe-Ala, Phe-Arg, Phe-Asn, Phe-Gln, Plic-Gly, Phe-Leu, l’he-Lys, Plie-D-Lys, l’lieMct, Phc-Orn, Phe-NIcu, Phe-llis vagy Gly;
R jelentése izobutil- vagy ciklohexil-metil-csoport;
R1 jelentése 3—4 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése hidrogénatom, ~CH2OH vagy
-COOR4 csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése adott esetben egy hidroxilcsoporttal belyettesített fenilcsoport és n értéke 1 vagy 2.
A fentihez hasonló vegyűletek ismertek a 77 028. számú publikált európai szabadalmi bejelentésből.
A találmány célja értékes tulajdonságokkal bíró, különösen gyógyászati készítmények előállítására alkalmas új vegyűletek előállítása.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képletű vegyűletek igen értékes tulajdonságokkal bírnak. Mindenekelőtt a humán plazmareninek aktivitását gátolják. Ezt a hatást például F, Fyhrquist és mtsai eljárásával flásd a Clin. Chem. 22, 250-256 (1976) szakirodalmi helyen] igazolhatjuk. Említésre méltó, hogy az (1) általános,képletű vegyűletek igen specifikus renin gátlók, más aszpartilproteinázok (például pepszin és katepszin D) gátlására csak jelentősen nagyobb koncentrációban képesek.
Az (I) általános képletű vegyűletek humán- és állatgyógyászati készítmények. hatóanyagaként alkalmazhatók. Különösen alkalmasak szív-, keringési- és érbetegségek, mindenekelőtt magas vérnyomás, szívelégtelenség és hiperaidoszteronizmus megelőzésére és kezelésére. Ezen kívül alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyűletek diagnosztikai célokra is, közelebbről arra, hogy a magas vérnyomásban vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegnél meghatározzuk a reninaktivitás lehetséges részesedését a patológiás állapot fenntartásában.
Az eddigiekben használt és a következőkben sze-
replő rövidítések az —NH—CHR—CO- maradékban szereplő következő aminosavakat képviselik (ahol R
minden aminosavra az ismert, specifikus jelentésű)
Abu 2-aminovajsav
Alá alanin
Arg arginin
Asn aszparagin
Dab 2,4-diaminovajsav
Gin glutamin
Gly glicin
His hisztidin
Ile izoleucin
Leu leucin
terc-Leu terc-leucin (2-amino-3,3-dimetil-vajsav)
Lys lisin
Met metionin
NLeu norleucin (2-amino-hexánsav)
Orn omitin
Pite fenilaianin
Prc. prolin
Etr- sztatin (3-hidroxi-4-amino-6-metil-heptánsav)
n-j triptofán
Ty> tirosin
Val valin
A „rcd megjelölés redukált pepi kikötést jelent
(azaz lyett). -CH2-NH kötést a -CO-NH- kötés he-
A további rövidítések jelentése a következő:
noc terc-buioxi-karbonil
ROM benzii-oxi-metil
CBZ benzil-oxi-karbonil
UCC diciklohexil-karbodiimid
DMF dimetil-formamid
DNP 2,4-dinitro-fenil
FMOC 9-fluorenil-methoxi-karbonil
1 lOBt 1 -hídroxi-heuzot riazol
OMe inetil-észter
1ΌΑ fenoxi-acetil
aHPC -(S)NH-CH(CH2-ciklohexil)—(S)COH
-ch2-coAz előzőekben említett aminosavak több enentiomer formában létezhetnek, a leírás előző és további részeiben, például az (1) általános képletű vegyűletek íészeként valamennyi formában és ezek elegyeként (például DL-formában) is szerepelhetnek. Előnyös az L-forma és az S-konfiguráció. A továbbiakban felsorolandó egyes vegyületekben az aminosavak rövidítésein Mindig az L-formájú aminosavat értjük, kivéve, ha kifejezetten más megjelölés szerepel; így például a ,,Sta” megjelölésen a felsorolt vegyületekben a 3Sí idroxi-4S-amino-6-metil-heptánsav egységet értjük.
Az -NH-CHR* -CH2- általános képletű csoport egy „redukált” aminosavmaradék. R1 előnyös jelentése szek-butil (az izoleucinból származtatva), vagy izobutil (leucinbói), továbbá előnyösen propdesoport (norvalinból), izopropilcsoport (valinból) vagy butilcsoport (norleucinból). A -CHR1- kiráHs centrum különböző enantiomerek formájában létezhet, ezek közül előnyös a csoport alapjául szolgáló S-formájú „redukált” aminosavnak megfelelő forma. Λ továbbiakban, ha más megjelölés nem szerepel, az egyes megadott vegyűletek -CHR1- csoportjukat tekintve mindig a megfelelő S-formájú „redukált” aminosavnak megfelelőek.
R4 előnyös jelentése lúdrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport.
Z előnyös jelentése egy vagy két egymással peptidszerűen kapcsolódó aminosav maradék, különösen a l’he-His, továbbá előnyösen Phe-Ala, Phe-Arg, PheAsn, Phe-Gln, Phe-Gly, Phe-í!e, Phe-Lys, Phe-Met, Phe-NLeu, Phe-Orn csoportok.
Y hidrogénatom; hidroxi-metii-csoport; karboxilcsoport, - COO(1 4 szénatomos alkil)csoport, előt yösen metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport.
Az -NH-CHY-CnH2n-R2 csoportok előnyösen aminosavakból levezetett csoportok, amelyeknek 1 arboxilcsoportja észterezett vagy redukált for-23
196 609 inában is lehet. Ennek megfelelően néhány előnyös —NH—CHYCnfj2n- R2 csoport az alábbi;
-NH-CH(COO)-CH2C6H5 („Phe-OH”)
-Nll-CH(COOCII3>-CH2C6H5 („Phe-OMe”)
-NH-CH(COOC2 Hs )-CH2 C6 H5 („Phe-OEt”)
-NH- CH(CH2 OH) -Cl l2 C6 H5 („Phe-ol ”)
-NH-CH(C00H)-CHj-p-C6H40H („Tyr-OH”)
-NH-CH(COOCH3)-CH2-p-C6H4OH („Tyr-OMe”) -NH-CH(COOC2HS )-CH2 -p-C6H4OH („Tyr-OEt”)
-NH CII(CII2OH) CH2-p-C6H4OH („Tyr-ol”)
A fentiekből látható, hogy az ,,-ol, -OH, -OMe, ill. OEt megjelölések az Y helyettesítő -CH2OH, —COOH, ill. COOalkil jelentéseinek felelnek meg.
A csoportok —CHY- királis centruma különböző enantiomerek formájában lehet jelen, az alapul szolgáló aminosavak S-formájának megfelelő forma az előnyös. Ha más megjelölés nem szerepel, a következőkben megadott vegyületek -CHY- csoportjukat tekintve mindig az Y és R2 helyettesítők által megszabott megfelelő aminosav S-formájának megfelelő' formában fordulnak elő.
Az NH CHY C„II2n R2 csoport további előnyös képviselői az -NH-CH2 ~CnH2n -R2 csoportok, például az-NH-(CH2)2-R2 csoport, közelebbről különösen az -NH-CH2-fenil- vagy -NH-CH2(hid roxi-fen il)-csopo rt.
A találmány tárgya a fentieknek megfelelően különösen azon (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, amelyekben legalább egy az előzőekben megadott előnyös jelentésű csoport van. A találmány szerint előállított vegyületek néhány előnyös csoportja az (I) általános képlet alá eső (la)—(Id) általános képlettel jellemezhető.
Az (la) általános képletben:
X jelentése BOC csoport;
Z jelentése Phe-Arg, Phe-Asn, Phe-Gln, Phe-His, Phe-Lys, Phe-NLeu vagy Phe-Orn csoport;
R jelentése izobutilcsoport vagy ciklohexil-metilcsoport;
R* jelentése elágazó láncú 3-4 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése hidrogénatom, -COOH, -COOCH3 —COOC2 Hs vagy —CH2 OH csoport, n értéke 1 vagy 2 és
R2 jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal egyszer helyettesített fenilcsoport;
X jelentése BOC,
Z jelentése Phe-His csoport,
R jelentése izobutil- vagy ciklohexil-metil-csoport,
R1 jelentése elágazó láncú 3-4 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom, —COOCH3 vagy —CH2OH csoport, n értéke 1 vagy 2 és
R2 jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal egyszer helyettesített fenilcsoport,;
az (1c) általános képletben;
X jelentése BOC,
Z jelentése 1 he-His csoport,
R jelentése izobutil- vagy ciklohexil-metil-csoport, R1 jelentése elágazó láncú 3-4 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom, -COOCH3 vagy -CH2 OH csoport, u értéke 1 vagy 2 és
K2 jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal egyszer helyettesített fenilcsoport;
a i (Id) általános képletben > jelentése BOC, jelentése Phe-His csoport,
R jelentése izobutil- vagy ciklohexil-metil-csoport,
R* jelentése izopropil, izobutil vagy szek-butilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy —CH20H csoport, r értéke I és
R2 jelentése fenilcsoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyü’eteket úgy állítjuk elő, hogy
a) az (I) általános képletű vegyületet valamely ONP- vagy FMOC-származékából szolvolizálószerrel vagy BOM-származékából hidrogénezőszerrel kezelve felszabadítjuk vagy
b) egy olyan vegyületet, amely az (I) általános képletű vegyület egy -CH2-NH- csoportja helyén egy -HC=N— csoportot vagy egy -CH0H-- csoportja helyén egy —CO— csoportot tartalmaz, redukálunk, és kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyidet valamely észtercsoportját hidroxi-nietíl-csoporttá redukáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket és előállításuk kiindulási anyagait önmagukban ismert eljárásokkal állítjuk elő olyan reakciókörülmények között, amelyek ezeknél a reakcióknál szokásosak és ismertek. Ilyen eljárásokat ismertetnek alapmíívekbcn például a Houben-Weyl; Méthoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart szakirodalmi helyen, továbbá a 45 665., 77 028., 77 029. és 81 783. számú publikált európai szabadalmi bejelentésekben. Ezeken kívül más, itt nem felsorolt, önmagukban ismert eljárásváltozatok is használhatók.
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is előállíthatjuk, úgy, hogy ezeket a vegyületeket nem különítjük el a reakcióelegybó'l, hanem rögtön tovább reagáltatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületté.
Előnyösen az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy funkciós származékukból szolvoiízissel, főként hidrolízissel vagy hidrogénezéssel felszabadítjuk.
A szolvolízis, illetve hidrogénezés szempontjából előnyösek azok a kiindulási anyagok, amelyek egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyén a megfelelő védett amino- és/vagy hidroxiiesoportot tartalmazzák, előnyösen azok, amelyek egy nitrogénatomhoz kötődő hidrogénatom helyén egy aminovédőcsoportot tartalmaznak, különösen előnyösek a (II) általános képletű kiindulási anyagok. A (II) általános képletben Q jelentése aminovédőcsoport.
196 609
Előnyösek továbbá azok a kiindulási anyagok, amelyek egy imidazolgyűríi 1-helyzetben levő hidrogénatomja helyén aminovédőcsoportot tartalmaznak.
A kiindulási anyag molekulában több — azonos vagy - védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is előfordulhat. Ha ezek a védó'csoportok különbözőek, sok esetben szelektíven is lehasíthatók.
Az „aminovédőcsoport” kifejezés átlalánosan ismert, olyan csoportokat jelöl, amelyek egy aminocsoportnak a kémiai reakcióktól való megvédésére (blokkolására) képesek, és amelyek a molekula más részén végrehajtott, kívánt reakció lezajlása után könnyen eltávolíthatóak. Az ilyen csoportok jellemző példáiként említjük az adott esetben helyettesített acilcsoportokat, az adott esetben helyettesített árucsoportokat (például a 2,4-dinitro-fenil-csoporlot), az adott esetben helyettesített aralkilcsoportokal (például a benzil-, 4-nitro-benzil- és trifenil-metil-csoportot), továbbá különösen a benzil-oxi-metil-csoportot (BŐM). Minthogy az amínovédőcsoportokat a kívánt reakció vagy rcakciósor lejátszódása után eltávolítjuk, e csoportok fajtája és mérete nem meghatározó; előnyös azonban, ha ezek a csoportok 1-20 szénatomosak, még előnyösebb, ha 1-8 szénatomosak. Az „acilcsoport” megjelölést a találmány szerinti eljárást illetően a legtágabb értelemben tekintjük. A megjelölés magában foglalja az alifás-, aralifás-, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezetett acilcsoportokat, valamint különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és mindenekelőtt az aralkoxi-karbonil-csoportokat. ilyen acilcsoportok például az alkanoilcsoportok, Így az acetil-, propionilés butirilcsoport; az aralkanoilcsoportok, például a fenacetilcsoport; az aroilcsoportok, például a benzoil- és toluilcsoport; az aril-oxi-alkanoil-csoportok, például a fenoxi-acetil-csoport; az alkoxi-karbonilcsoportok, például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, BOC és 2-jódetoxi-karbonil-csoport; az aralkíl-oxi-karboníl-csoportok, például a CBZ („karbobenzoxi”), 4-metoxibenzil-oxi-karbonil- és az FMOC csoport. Előnyös aminovédőcsoportok a CBZ, FMOC, benzil-, acelilés BŐM csoportok.
A „hidroxilvédőcsoport” kifejezés ugyancsak általánosan ismert, olyan csoportokat jelöl, amelyek egy hidroxilcsoportnak a kémiai reakcióktól való megvédésére képesek, és amelyek a molekula más részén végrehajtott, kívánt reakció lezajlása után könnyen eltávolíthatóak. Az ilyen csoportok jellemző példáiként említjük az előzőekben megnevezett, adott esetben helyettesített aril-, aralkií- és acilcsoportokat, továbbá az alkilcsoportokat is. A hidroxilvédőcsoportok természete és mérete nem meghatározó, minthogy ezeket a kívánt kémiai reakció vagy reakciósor lejátszódása után eltávolítjuk. Előnyösek azonban az 1-20 szénatomos, különösen előnyösek az 1-10 szénatomos védőcsoportok. A hidroxilvédőcsoportok lehetnek például benzil-, ρ-nitro-benzoil-, p-toluolszulfonil- és acetilcsoportok, amelyek közül előnyösek a benzil- és acetilcsoportok.
Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagul használt funkciós származékait az aminosavés peptidszintézis szokásos eljárásainak megfelelően, 4 például az előzőekben irodalmi hivatkozásként megadott alapműben és szabadalmi leírásokban szereplő e járások szerint állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket funckiós származékaikból - az alkalmazott védöcsoportnak megfelelően - például erős savakkal, célszerűen t ikló-ecetsavval vagy perklórsawal, vagy más erős szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal vagy kínsawal; erős szerves karbonsavakkal, például triklór-ecetsavval vagy szulfonsavakkal, például benzols'tilfonsavval vagy p-toluolszulfonsawal szabadítjuk f.-í. Alkalmazhatunk a reakcióban közömbös oldószert is, de ennek alkalmazása nem mindig szükséges, közömbös oldószerként előnyösen szerves oldószereket, például karbonasvakat, így ecetsavat; étereket, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, így HME-ot; halogénezett szénhidrogéneket, így metilénkíoridot, továbbá alkoholokat, így metanolt, etanolt vigy izopropanolt, valamint vizet alkalmazunk. Számításba jönnek továbbá az előzőekben említett oldószerek elegyei. Előnyös oldószer a feleslegben alkalmazott trifluor-ccetsav további oldószer alkalmazása nélkül, valamint a perklórsav 9:1 arányú ecetsav 70 %-os perklórsav elegye formájában. A leli ásítás reakcióhőmérséklete célszerűen 0-50 °C közötti, előnyösen 15-30 °C (szobahőmérséklet).
A BOC-csoportot például előnyösen metilénkloridban levő 40 %-os trifluor-ecetsavval vagy 3—5 r, dioxános hidrogén-kloriddal hasítjuk le 15—30 °C-on. Az EMOC-csopoilót előnyösen DME-ban készült 5 20 %-os dimetil-aiuinnai, dietil-aminnal vagy piperidinnel hasítjuk le 15—30 °C hőmérsékleten. A DNP-csoportot DMF, víz elegyben levő 3—10 %-os 2-merkaptoetanollal is lehasíthatjuk 15—30 °C-on.
Λ hidrogéuezéssel eltávolítható védó'csoportokat, például a CBZ, BŐM vagy benzilcsoportct, lehasíthatjuk például katalitikus hidrogénezéssel, például nemesfémkatalizátor, így palládiumkatalizátor jelenlétében, ahol a katalizátort célszerűen hordozóra, például szén-hordozóra felvitt formában alkalmazzuk. Hidrogént leadó anyagként alkalmasak a hangyasav sói is, előnyös az ammónimn-formiát. Oldószerként megfelelnek az előzőekben felsorolt oldószerek, különösen az alkoholok, így például a metanol és az etanol vrgy az amidok, így például a DMF. A védőcsoportok hidrogénezéssel való eltávolítását általában 0 -100 °C hőmérsékleten, 1 200 bar nyomáson,előnyösen 20 30 C hőmérsékleten, 1-10 bar nyomáson végezzük. A CBZ-csoportot például sikeresen lehasíthatjuk metanolban 5—10 % fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezve 20—30 °C-on.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk szoknak a megfelelő vegyületeknek a redukálásával is, p melyek az (1) általános képletű vegyület Cl l2 N! 1 csoportja helyén -HON- csoportot vagy
- CH(OH)- csoportja helyén egy —CO— csoportot tartalmaznak.
A redukálás kiindulási anyagaiként az X-Z-NHCHR CI1OI1 CH, CO NI! CIIR* C1I=N --CHY-CnH2n— R2 általános képletű Schiff-bázísok alkalmasak, amelyek az X-Z-NH-CHR CHOH- CH2—CO-NH-CHR1—CHO általános képletű aíde-47
196 609 hidek és a H2N CHY CnII2n R2 általános képietíí aminok reagáltatásával állíthatók elő. Ezek előnyösen katalitikusán, az előzőekben ismertetett körülmények között (I) általános képletű vegyületekké hidrogénezhetők, például a hidrogénezést végezhetjük nemesfémkatalizátor, így szénhordozós palládiumkataiizátor jelenlétében, közömbös oldószerben, így metanolban 20 30 °C hőmérsékleten, 1 10 bar nyomáson.
Továbbá az X Z-NIi CIIR CO Cll2 CO -NH-CHR1 -CH2-NH-CHY-C„H2n-R2 általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké redukálhatok például komplex fémhídriddel, így nátrium-bór-hidriddel közömbös oldószerben, így metanolban — 10 és +30 °C közötti hőmérsékleten.
Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben valamely funkciósán kötött aminocsoport az előzőekben ismertetett módszerek valamelyike szerint szolvolizálással vagy hidrogénezéssel szabaddá tehető.
Lehetséges továbbá az Y helyettesítőként — COOR4 csoportot tartalmazó (1) általános képletű észterek redukálása a megfelelő (I) általános képletű liidtoxilvegyilletté (Y = CII2OII) például diizobutil-alumínium-hidriddel közömbös oldószerben, így diklórmetánban -60 és +30 °C közötti hőmérsékleten.
Az új (I) általános képletű vegyületek hordozóés/vagy segédanyaggal, és kívánt esetben valamely vitaminnal összekeverve és megfelelő adagolási formára hozva gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az így kapott készítmények a humán- és az állatgyógyászat területén gyógyszerként alkalmazhatók. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek enterális (például rektális) vagy parenterális alkalmazásra vagy például inhalálásra szolgáló permet céljára alkalmasak és nem reagálnak az új (1) általános képletű vegyületekkel. Ilyen anyagok például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkohol, a polietilénglikol, a glicerin-triacetát és más zsírsav-gliceridek, a zselatin és a szójalecitin. Rektális alkalmazásra kúpok, parenterális alkalmazásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy impiantátumok alkalmazhatók, amelyek a hatóanyagot hajtógázelegyben — például fluor-klór-szénhidrogénekben — oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák. A hatóanyagot erre a célra célszerűen mikronizált formában, esetleg egy vagy több kiegészítésként alkalmazott, fiziológiás szempontból elfogadható oldószer, például etanol, jelenlétében használjuk. Az inhaláló oldatok szokásos inhalátorok alkalmazásával használhatók. A találmány szerint előállított új vegyületek liofilizálhatók, és a kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállítására használhatóak. Az említett készítmények sterilezhetők és/vagy tartalmazhatnak- segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőés/vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, pufferoló anyagokat, színezékeket és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben tartalmazhatnak még egy- vagy többféle vitamint.
A találmány szerint előállított (t) általános képletű vegyületek ember vagy állat terápiás kezelésére alkalmasak, betegségek, különösen reninfüggö magas vérnyomás vágj' hiperaldoszteronizmus kezelésére alkalmasak. A találmány szerint előállított anyagokat más, isméit, a kereskedelmi forgalomban kapható peptidekkel analóg módon, különösképpen a 77028. számú publikált európai szabadalmi bejelentésben leírt vegyületekkel analóg módon adagoljuk, előnyösen 100 mg - 30 g, különösen előnyösen 500 mg és 5 g közötti dózisegységekben. A napi dózis előnyösen 2-600 mg/testtömeg kb. Az alkalmazandó dózist azonban minden egyes betegnél különböző tényezők befolyásolják, így például az alkalmazott speciális vegyület aktivitása, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, tápláléka, a gyógyszer beadásának időpontja és útja, a kiválasztás sebessége, az :lkalmazott gyógyszerkoinbináció cs a kezelendő bettgség súlyossága. Előnyös a petenterális alkalmazás.
Λ következő példákban a „szokásos módon feldolgozzuk” kifejezésen a következő feldolgozási eljárást értjük: ha szükséges, vizet adunk hozzá, a pH-t 6 és 8 közé állítjuk, éterrel vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szadijuk, szűrjük, bcpároljuk és a visszamaradó anyagól Kieselgélcn kromatografáljuk cs/vagy kristályosítj ík.
1. példa g BOC-Phe-His(DNP)-Sta-N-[l-(N-/l-hidroxi-metil - 2 - fenil-etil/ - N - FMOC-amino-metil) - 2 - metilbu üj-amidot [,,BOC - Phe-His(DNP)-Sta-Ile - redN(FMOC) Phe-ol”, o.p. 135-138 °Cj 20 ml DMFbau oldunk, zavarodásig vizet adunk hozzá, ezután náirium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával pH 8,f re állítjuk be, majd cscppeukcnt 10 mi 2-mcrkaptoetanoit adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on keverjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáion szárítjuk, bepároljuk, majd az így kapott olajos „BOC-Phe-His-Sta-lle-red-N(FMOC)-Plie-ol”-t 6 ml piperidin és 15 ml DMF elegyében oldjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd bepároljuk és a viszszimaradó anyagot éterrel eldörzsöljük, kromatográfiásan és Sephadex LH-20-οη tisztítjuk. így 0,6 g BOC-Phe-His-Sta - N - [1-(N /hidroxi-metil - 2 - feniletil/-amino-metil)-2-metil-butilj-amidot („BOC-PhellíS-Sta-lle-red-Phe-ol”; o.p. 100 )03 °C) nyerünk.
A példában kiindulási anyagul szolgáló vegyületet ügy állítjuk elő, hogy BOC-lle-ÜH-t H-l’he-OMe-vel (o.p. 118 °C) diklór-metánban DCC/HOBt jelenlétében BOC-Ile-Phe-OMe-ré (o.p. 118 °C) kondenzáIrnk (o.p. 118 °C), ezt benzolban nátrium-bisz(2n etoxi-etoxij-alumínium-hidriddel 2-(2-BOC-amino3 metil-pentil-amino)-3-feni!-propanollá [„BOC-ller< d-Phe-ol”, o.p. 78 °C] redukáljuk, majd a redukált terméket acetonban FMOC-CL/NaHCO3-tal reagált;rtva 2-[N-FMOC-N-(2-BOC-amino-3-metil-pentil)a nino]-3-fenil-propanollá [„BOC-Ile-red-N(FMOC)Fhe-ol”, olaj] alakítjuk, majd a kapott termékről a FOC-csoportot dioxános 2n hidrogén-kloriddal lehasííjuk. A kapod 2-| N-l M()C-N-(2-amiuo-3-melilpentiI)-amino]-3-fenil-propanolt l„lle-red-N-(FMOC)Fhe-ol”] BOC-Sta-OH(DCC)HOBt-vel reagáltatva , BOC-Sta-lle-red-N(FMOC)-Phe-ol”-lá alakítjuk. Ez
196 609 utóbbi vegyíilelcl a BOC-csoport Icliasílás után BOCHis(DNP)-OH(DCC)HOBt-vel reagáltatva kapott „BOC-HIS(DNP)-Sta-Ile-red-N(FMOC)-Phe-ol”-ról lehasítjuk a BOC-csoportot és a kapott „His(DNP)Sta - He - red N(FMOC) - Phe - ol”-t BOC - Phe - OH/ /DCC/HOBt-vel kondenzáljuk.
Analóg módon nyerjük a következő, megfelelő His(DNP)-N(FMOC)-származékokat:
BOC-Phe-His-Sta-N-[l-(N-2-fenil-etil)-amino-metil)3 - metil - bu til ] -amid („BOC - Phe - His - Sta - Ile red-NHCH2CH2C6H5 ”), o.p. 115-119 ’C
BOC - Phe - His - Sta - N-(l-(N-/2-fenil-etil/-amínometil)-2-metil-butiI]-amid (,,BOC-Phe-His-Sta-Ile-redNHCH2CH2C6H5”), o.p. 110-115 °C
B0C-Phe-His-Sta-N-[l-(N-/l-hidroxÍ-metil-2-feniletil/-amino-metil)-3-metil-butil]-amid („BOC-Phe-HisSta-Leu-red-Phe-ol”), o.p. 113-115 °C
BOC-Phe-His-Sta-N-[l -(N-/l-hidroxi-meti)-2-feniletil/-amino-metil)-2-metil-propil]-amid („BOC-PheHis-Sta-Val-red-Phe-οΓ), o.p. 180 °C (Bomlik)
BOC-Phe-His-Sta-N-[l-(N-/2-fenil-ettl/-amino-metil(-2-metil-propil]-amid („BOC-Phe-His-Sta-Val-redNHCH2CH2C6H5 ”), o.p. 17.0-173°C
BOC-Pbe-His-Sta-N-[ 1 -(N-/3-fenilpropil/-atnino-metil)-3-mct íl-bu I il |-a mi d („BOC-Plic-His-Sta-Lcu-redNH-(CH2)3-C6 !!$”), o.p. 90-93 °C
BOC-Phe-Ala-Sta-Ile-red-Phe-ol, o.p. 87-99 °C
BOC-Phe-Arg-Sta-Ile-red-Phe-ol, o.p. 84-90 °C
BOC-Phe-Asn-Sta-Ile-Red-Phe-ol, o.p. 152-155 °C
BOC-Phe-Gln-Sta-Ile-red-Phe-ol, o.p. 183-185 °C
BOC-Phe-Gly-Sta-Ile-red-Phe-ol, o.p. 92-104 °C
BOC-Phe-Leu-Sta-Ile-red-Phe-oI, o.p. 102-110 °C
BOC-Phe-Lys-Sta-lle-red-Phe-ol, o.p. 177-180 °C
BOC-Phe-Met-Sta-lle-red-Phe-ol, o.p. 85-108 °C
BOC-Phe-NLeu-Sta-Ile-red-Phe-ol, o.p. 112-118 °C
BOC-Phe-Orn-Sta-Ile-red-Phe-ol, o.p. 156-162 °C
BOC-Phe-His-Sta-Ile-red-Phe-OMe, o.p. 73 °C (Bomlik) bátorra' 20 °C-on, 1 bar nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, majd bepároljuk, (gy 0,75 g „BOC-Phe-HisSta-IIe-red-Phe-ol-t nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 100—103 °C.
4. példa
777 mg 3-oxo-4S-(BOC-Phe-His-amino)-6-metilheptánsav-N-[ 1-(N-/1-hidroxi-metil-2-fenil-etil/-aminometil)-2-nieti!-butil]-amid 40 ml metanolban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten 200 mgNaBFU-del reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, a NaBH4 felesleg megbontására hidrogén-kloridot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon a két sztereoizomer elegyét nyerjük, összesen 0,4 g mennyiségben, amelyből a „BOC-Phe-His-Sta-He-red-Phe-ol”-t kromatográfiás eljárással kieselgélen elválasztjuk. A kapott termék olvadáspontja 100-103 °C.
A példa kiindulási anyagát úgy állítjuk elő, hogy „Ile-red-N(FMOC)-Phe-ol”-t 3-oxo-4-BOC-anúno6-metil-heptánsawal reagáltatva 3-oxo-4S-BOC-amino - 6 - metil-heptánsav-f l-(N-/ l-hidroxi-metil - 2 - fciul-ctil/-N(FMOC)-«tnino-uictil) - 2 - inctil-butilj-ainiddá alakítunk, majd a BOC-csoport lehasításával a megfelelő 3-oxo-4S-amino vegyületet nyerjük, ezt BOCHis(DNP)-OH-dal reagáltatva 3-oxo-4S-/BOC-His(DNP)-amino/ - 6 - metil-heptánsav-{l-{N-/l-hídroximetil - 2 - fenii etil/-N(FMOC)-amino-metil) - 2 -metilbuti!]-amiddá alakítjuk, majd a BOC-csoport eltávolításával a megfelelő 3-oxo-4S-/His(DNP)-amino/ vegyületet nyerjük, ez utóbbit BOC-PheOH-dal 3-oxo-4S(BOC-Phe-His-amino) - 6 - métil-heptánsav-[l-(N-/lhidroxi-metil -2 -fenil-etil/-FMOC-amino-metil)-2-metil-butil]-amiddá kondenzáljuk, a DNP-, valamint az FMOC-csoportok lehasításat az 1. példában ismertette! analóg módon végezzük.
2. példa g ,,BOC-Phe-llis(BOM)-Sta-lle-ied-N(CH2C6Hs)Phe-o!”-t [amelyet „BOC-Ilc-red-Phe-ol” N-benzilezésével, majd a BOC-csoport lehasításával kapott „Ilered-N(CH2C6Hs)-Phe-ol”-bóI a peptidláncnak az 1. példában ismertetettel analóg módon való felépítésével állítunk elő] 50 ml metanolban oldunk és 1 g Pd(OH)2 jelenlétében 20 °C hőméréskleten, 3 bar nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd bepároljuk, (gy 0,89 „BOCPhe-His-Sta-lle-red-Phe-ol”-t nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 100-103 °C.
3. példa g BOC-Phe-His-Sta-N-[l-(N-/l-hidroxl-metil-2feníl-etil/-ímino-metil)-2-metiI-butil]-amidot (amelyet BOC-Phe-His-Sta-He-ol és Phe-ol kondenzálásával állítunk elő] 50 ml metanolban oldunk, majd 1 g 5 % fémtartalmú szénhordozós palládium katali6
5. példa
821 mg BOC-Plie-lIis-Sta-lle red-Phe-OEt 45 ml diklór-metánbán készült oldatát -50 °C-on keverés mellett 350 mg diizobutil-ahtmínium-hidriddel 1 órán át reagáitatjuk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. 0,5 g BOC-Phe-His-Sta-lle-red-Phe-ol-t kapunk. Olvadáspontja 100-103 °C.
6. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő His(DNP)-N(FMOC)-, illetve N(FMOC> származékokból állítjuk elő a következő vegyületeket:
BOC-Pbe-Nleu-Sta-Val-red-Tyr-ol, o.p. 154°C
BOC-Phe-His-Sta-lle-red-Pbe-OH, o.p. 132-149 °C
BOC-Phe-D-Lys-Sta-Ile-red-Phe-ol, o.p. 181-184 °C
BOC-Phe-His-AHCP-lle-red-Phe-OMe, o. p. 9092 °C
BOC-Phe-His-AHCP-Ile-red-Phe-OH, o. p. 150152 °C
-611
196 609
BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-red-Phe-OMe, ο. p. 7075 °C
CBZ-Gly-Sta-Ile-red-Phe-OMe, olaj, Rf - 0,52 kicsclgélcn, kloroform-mctanol-ceetsav 85:10:5 arányú elegyének futtatószerként való alkalmazásával.
A következő példákban gyógyászai készítmények előállítását ismertetjük.
A példa
Injekciós ampullák készítése kg Phe-His-Sta-Ile-red-Phe-ol-hidrogén-kloridot 50 g dinátrium-hidrogén-foszfáttal 30 1 kétszer desztillált vízben oldunk és az oldat pH-ját 2n hidrogénkloriddal 6,5-re állítjuk, az oldatot sterilre szűrjük, injekciós ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden injekciós ampulla 500 mg hatóanyagot tartalmaz.
B példa
Kúpok készítése
500 g BOC-Phe-His-Sta-IIe-red-Phe-oI, 100 g szójalecitin és 1400 g kakaóvaj elegyét megolvasztjuk, formákba öntjük és hagyjuk lehűlni. Egy-egy kúp 500 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (4)

1. Eljárás az (() általános képletű peptidek előállítására - a képletben
X jelentése (2—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport;
Z jelentése Phe-Ala, Phe-Arg, Phe-Asn, Phe-Gln, Phe-Gly, Phe-Leu, Phe-Lys, Phe-D-Lys, PheMet, Phe-Orn, Phe-Nleu, Phe-His vagy Gly;
R jelentése izobutil- vagy ciklohexil-metil-csoport; R1 jelentése elágazó láncú 3—4 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése hidrogénatom, — CH20H vagy —COOR4 csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport és n értéke 1 vagy 2 -, azzal jellemezve, hogy
a) az (I) általános képletű vegyület valamely 2,4dinitro-fenil- vagy 9-fluorenil-metoxi-karbonil-származékából szolvolizálószerreJ vagy benzil-oxi-metilszármazékából hidrogénezőszerrel kezelve felszabadítjuk vagy
b) egy olyan vegyületet, amely az (I) általános képletű vegyület egy -CH2-NH—csoportja helyén egy -HC-N-csoportot vagy egy -CHOH-csoportja helyén egy -CÖ— csoportot tartalmaz, redukálunk; és kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése —COO(1 4 szénatomos alki!'csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, redukálunk, így olyan (l) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y jelentése Cl12OH csopart, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott.
(Elsőbbsége: 1985. 10. 18.)
2 Eljárás az (I) általános képletű peptidek elöállításáia - a képletben
X jelentése (2—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport;
Z jelentése Phe-Ala, Phe-Arg, Phe-Asn, Phe-Gln, Phe-Gly, Phe-Leu, Phe-Lys, Phe-D-Lys, PheMet, Phe-Orn, Phe-Nleu, Phe-His vagy Gly;
R jelentése izobutilcsoport;
R* jelentése elágazó láncú 3—4 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése hidrogénatom, -CH2OH vagy —COOR4 csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy I 4 szénalomos alkilcsoport;
R2 jelentése adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport és n értéke 1 vagy 2 -, azzal jellemezve, hogy
a) az (I) általános képletű vegyületet valamely 2,4din'tro-fenil- vagy 9-fluorenil-mctoxi-karhonil-származékáhól szolvolizálószcrrel vagy hcnz.il-oxí-mclil-száimazékából hídrogénezőszerreí kezelve felszabadítjuk vagy
b) egy olyan vegyületet, amely az (I) általános képletű vegyület egy —CH2—NH— csoportja helyén egy IIC=N- csoportot vagy egy -CH0I1- csoportja helyén egy -CO- csoportot tartalmaz, redukálunk; és kívánt esetben valamely (1) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése -COO(l-4 szénatomos alkil)-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, redukálunk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y jelentése —CII2OII csoport, a többi helyettesítő jelentése a táigyi körben megadott.
(Elsőbbsége: 1984. 10. 20.)
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, az ’.al jellemezve, hogy az I. igénypont szerint előállító t (I) általános képletű vegyületeket — a képletben a helyettesítők jelentése:
X (2—6 szénatomos alkoxi)-karbonii-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport;
Z Phe-Ala, Phe-Arg, Phe-Asn, Phe-Gln, Phe-Gly, Phe-Leu, Phe-Lys, Phe-D-Lys, Phe-Met, PheOrn, Phe-Nleu, Phe-His vagy Gly;
R izobutil- vagy ciklohexil-metíi- csoport;
Rs elágazó láncú 3-4 szénatomos alkilcsoport;
Y hidrogénatom, -CH20H vagy -COOR4 csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R2 adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport és n értéke 1 vagy 2 -,
-713
196 609 legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal és adott esetben vitaminnal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1985. 10. 18.) 5
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben a helyettesítők jelentése 10
X (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport;
Z Phe-Ala, Phe-Arg, Phe-Asn, Phe-Gln, Phe-Gly,
Phe-Leu, Phe-Lys, Phe-D-Lys, Phe-Met, Phe- 15 Orn, Phe-NIeu, Phe-His vagy Gly;
R izobutilcsoport;
Rl elágazó láncú 3-4 szénatomos alkilcsoport;
Y hidrogénatom, -CH20H vagy -C00R4 csoport, ahol R4 jelenlése hidrogénalom vagy I 4 szénatomos alkilcsoport;
R2 adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport és n értéke 1 vagy 2 legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal és adott esetben vitaminnal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU854045A 1984-10-20 1985-10-18 Process for producing new peptides and pharmaceutics comprising them HU196609B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843438545 DE3438545A1 (de) 1984-10-20 1984-10-20 Peptide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42504A HUT42504A (en) 1987-07-28
HU196609B true HU196609B (en) 1988-12-28

Family

ID=6248412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854045A HU196609B (en) 1984-10-20 1985-10-18 Process for producing new peptides and pharmaceutics comprising them

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4709010A (hu)
EP (1) EP0179352B1 (hu)
JP (1) JPS61100594A (hu)
AT (1) ATE84042T1 (hu)
AU (1) AU586647B2 (hu)
CA (1) CA1276399C (hu)
DE (2) DE3438545A1 (hu)
ES (1) ES8801838A1 (hu)
HU (1) HU196609B (hu)
ZA (1) ZA858040B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3536687A1 (de) * 1985-10-15 1987-04-16 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung von atherosklerose, thrombose und der peripheren gefaesskrankheit
ZA87563B (en) * 1986-02-03 1987-09-30 Squibb & Sons Inc N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US4743585A (en) * 1986-11-21 1988-05-10 Warner-Lambert Company Renin inhibitors
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
KR890701579A (ko) * 1987-06-29 1989-12-21 로버어트 에이 아미테이지 레닌 억제 펩타이드를 함유하는 말산 유도체
WO1990005531A1 (en) * 1988-11-21 1990-05-31 Abbott Laboratories Method for treating vascular diseases
US5268164A (en) * 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
US6864240B1 (en) 1999-06-15 2005-03-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide inhibitors of β-secretase
US9120040B2 (en) * 2011-05-26 2015-09-01 The University Of Akron Anti-fouling materials based on poly(β-peptoid)s

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO812612L (no) * 1980-08-06 1982-02-08 Ferring Pharma Ltd Enzym-inhibitorer.
US4609643A (en) * 1980-08-06 1986-09-02 Aktiebolaget Hassle Renin inhibitors, treatments and dipeptide synthesis
CA1258748A (en) * 1981-10-08 1989-08-22 Daniel F. Veber Renin inhibitory peptides
CA1245217A (en) * 1981-12-10 1988-11-22 Joshua S. Boger Renin inhibitory peptides having phe su13 xx deletion
US4650661A (en) * 1982-09-15 1987-03-17 Aktiebolaget Hassle Enzyme inhibitors
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
AU573735B2 (en) * 1983-02-07 1988-06-23 Aktiebolaget Hassle Peptide analogue enzyme inhibitors
GB8305985D0 (en) * 1983-03-04 1983-04-07 Szelke M Enzyme inhibition
CA1254699A (en) * 1984-03-12 1989-05-23 Jasjit S. Bindra Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof
US4663310A (en) * 1984-04-04 1987-05-05 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing 2-substituted statine
DE3418491A1 (de) * 1984-05-18 1985-11-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Diaminosaeurederivate
EP0163237A3 (en) * 1984-05-29 1988-04-27 Merck & Co. Inc. Di- and tri-peptidal renin inhibitors
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4652551A (en) * 1984-06-22 1987-03-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
IL78314A0 (en) * 1985-04-03 1986-07-31 Biotechnology Res Ass Expression vectors and methods for the production of recombinant human renin
US4657931A (en) * 1985-05-15 1987-04-14 G. D. Searle & Co. N-(acyldipeptidyl)-aminoglycols
US4665055A (en) * 1985-06-17 1987-05-12 Merck & Co., Inc. Peptide renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0179352A3 (en) 1989-04-19
AU4891785A (en) 1986-04-24
JPS61100594A (ja) 1986-05-19
ES8801838A1 (es) 1988-02-16
ZA858040B (en) 1986-06-25
EP0179352B1 (de) 1992-12-30
HUT42504A (en) 1987-07-28
DE3438545A1 (de) 1986-04-24
CA1276399C (en) 1990-11-13
DE3586936D1 (en) 1993-02-11
EP0179352A2 (de) 1986-04-30
ATE84042T1 (de) 1993-01-15
US4709010A (en) 1987-11-24
ES548014A0 (es) 1988-02-16
AU586647B2 (en) 1989-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3353297B2 (ja) 新規なアイソステリックペプチド
US4885283A (en) Phosphinic acid derivatives
CA1268597A (en) Diamino acid derivatives
EP0216539A2 (en) Novel amino acid derivatives
JPS59155345A (ja) レニン阻害トリペプチド
JP2000501382A (ja) 新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
HU224731B1 (en) Pyrimidinyl derivatives as interleukin inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
HU221092B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
FR2501199A1 (fr) Nouveaux polypeptides, leur preparation et leur application comme medicaments
HU207508B (en) Process for producing renin-inhibiting glycolic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU205950B (en) Process for producing new renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions containing them
HU196609B (en) Process for producing new peptides and pharmaceutics comprising them
CA2074967A1 (en) Hexapeptide
JPH01250345A (ja) 非ペプチド性レニン阻害剤
JPS61229851A (ja) ペプチド化合物
HU203770B (en) Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU208427B (en) Process for producing renine-inhibiting amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4746649A (en) Diamino acid derivatives
JPH01143898A (ja) 新規ｃ末端アミノ酸アミドを有するテトラペプチドレニン阻害剤
HU181008B (en) Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position
US6767897B2 (en) Therapeutic uses of tri-, tetra-, penta-, and polypeptides
US3850904A (en) Psychopharmacologically active d-glu or d-his containing peptides
JPS60218400A (ja) Ｃ末端がアミド環を形成しホモフエ↑８を含有するレニン阻害剤
JPS63218697A (ja) ジフルオルシクロスタチン含有ポリペプチド
HU205769B (en) Process for producing renin inhibiting tri- and tetrapeptides and pharmaceutical compositions comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee