HU196379B - Process for production of derivatives of indenopiramidine - Google Patents

Process for production of derivatives of indenopiramidine Download PDF

Info

Publication number
HU196379B
HU196379B HU871361A HU136187A HU196379B HU 196379 B HU196379 B HU 196379B HU 871361 A HU871361 A HU 871361A HU 136187 A HU136187 A HU 136187A HU 196379 B HU196379 B HU 196379B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
indeno
fluoro
Prior art date
Application number
HU871361A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43834A (en
Inventor
Kenneth S Hirsch
Charles D Jones
Eriks V Krumkalns
Donald G Saunders
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT43834A publication Critical patent/HUT43834A/hu
Publication of HU196379B publication Critical patent/HU196379B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új indeno-pirimidin-származékok előállítására. Az ivarzást elősegítő ösztrogének androgén szteroidokból keletkeznek. Az ösztrogén bioszintézisében az aromatizálódás alapvető lépés. Általában úgy vélik, hogy amennyiben az aromatáz enzimet sikerül inhibiálni, az ösztrogén függő betegségek hatékony kezelését lehet kidolgozni (lásd: Cancer Research, Vol. 42, Suppl. 8, különösen a 3261 oldaltól kezdődően /1982/).
Számos olyan ösztrogén függő betegség van, ami aromatáz inhibitorok segítségével kezelhető. Ilyen betegségek például az emlőrák, a méhnyálkahártya gyulladás, a polycisticus petefészek betegség, a jóindulatú melldaganat és a méhnyálkahártya rákos megbetegedése. Az anti-ösztrogének mellrák esetében kifejtett előnyös hatását megbízhatóan igazolták (lásd: Br.J.Cancer, 25, 270 /1971/). Két ismert aromatáz enzim inhibitor, a tesztololakton és az amino-glutatimid méhrák esetében kifejtett előnyös hatását kimutatták. Lásd: Cancer Research, mint fent.
A méhnyálkahártya gyulladást a méh méhbélnyálkahártyájának rendellenes burjánzásával jellemzik. Mivel a méhbelhártya növekedése az ösztradiol függvénye egy ösztrogén képződés inhibitor meg kell állítsa a betegség továbbfejlődését.
A jóindulatú melldaganat megbetegedését gyakran fibrocisztás mellmegbetegedésnek nevezik és ez is petefészek szteroidoktól függő betegség. Lásd: Cancer, 49, 2534 /1982/. Az aromatáz enzim inhibitorokat nem próbálták ki ennek a betegségnek a kezelésében, de az anti-ösztrogének előnyösen alkalmazhatók. Lásd: Obstet. Gynecol., 54, 80 /1979/.
A polycisztikus petefészek betegség a legáltalánosabb megbetegedés, amely nők meddőségét eredményezi. A betegség a szteroid metabolizmus rendellenességének következménye. A gyógyítás fö módja a clomiphene anti-ösztrogén alkalmazása. Lásd: Clin.Endocrinol., 12, ΓΠ /1980/.
A találmány tárgya eljárás vegyületek előállítására, amelyek emlősökben aromatáz enzim inhibiáló hatással rendelkeznek és ennélfogva alkalmasak a mellrák és más ösztrogén függő betegségek megelőzésére vagy kezelésére.
Részletesebben a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű indeno-pirimidinek előállítására, ahol az általános képletben Y jelentése hidrogénatom, metilcsoport, hidroxilcsoport, metoxiesoport, klóratom, fluoratom vagy (VIII) képletű csoport;
Ri jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, metoxiesoport, vagy trifluor-metil-csoport, és
R2 és Ra mindegyikének jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport.
Mivel az (I) általános képletű vegyület természeténél fogva alkalmas arra, hogy az aromatáz enzim működését inhibiálja, az ősztrogén függő betegségek, különösen a mellrák emlösökbeni kialakulásának megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható.
A találmány tárgya továbbá eljárás 10 gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatásos vegyületet alkalmas gyógyszerészeti higítóanyaggal, hordozóanyaggal vagy vivöanyaggal keverjük össze.
A találmány szerinti eljárással előállított formált alakok különösen alkalmasak ösztrogén függő betegségekben, mint például mellrákban szenvedő emlősök kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportja, amelyekben az általános képletben:
(a) Y jelentése hidroxilcsoport vagy különösen előnyösen hidrogénatom;
(b’ Ri jelentése klóratom vagy fluoratom, amely különösen előnyösen a 8-helyzetben található;
(c) R2 és Ra egyikének jelentése hidro30 génatom, és (d.i R2 és Ra másikának jelentése klóratom, fluoratom, amely különösen előnyösen a 4-helyzetben található.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös formált alak a találmány szerinti eljárással előállított aktív hatóanyagot és valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi irodalomban ismert általános módszernek megfelelően állítjuk eló.
A találmány szerinti eljárással az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése hidrogénatom a megfelelő alfa, alfa-difenil-5-pirimidin-metanolokból (II) dehidratálással állíthatjuk elő. A reakcióban az R szubsztituensek jelentésétől függően két vagy több (III) általános képletű indenopirimidin keletkezhet, amelyeket ismert eljárásokkal mint például frakcionált kristályosítással, vagy kromatográfiával választhatunk el egymástól.
A (II) általános képletű vegyületek dehidratálását a szakirodalomban ismert számos módszer bármelyikével végezhetjük. Például előnyös eljárás szerint a (II) általános képletű pirimidin-metanol metánszulfonsavban ké60 szült oldatát keverjük. Jellemzően 20-30 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk és a reakció 12-24 órán belül befejeződik. A reakciót előnyösen inért gáz atmoszférában hajtjuk végre. Más eljárás szerint a metánszulfonsav helyett tömény kénsavat is alkalmazhatunk.
-2δ
A (III) általános képletű indeno-pirimidinek a szakirodalomban ismert számos oxidálási eljárás bármelyikének segítségével a (IV) általános képletű karbinolokká alakíthatók.
Például a (III) általános képletű vegyület oxidációját inert oldószerben, mint például acetonban, inert atmoszférában oxidálószerrel, mint például káliumpermanganáttal végezzük. A reakciót általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre és 4-18 órán belül befejeződik. Hasonlóan az oxidációt úgy is végezhetjük, hogy a (III) általános képletű indeno-pirimidint dimetilszulfoxidban oldjuk; majd az oldathoz körülbelül 1 mólekvivalens erős bázist, például nátrium-hidroxidot adunk, majd oxigén gázt buborékoltatunk át rajta. Ez a reakció a (III) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyületté történő, csaknem kvantitatív oxidációját eredményezi, és szobahőmérsékleten általában 2-4 órán belül befejeződik.
A (IV) általános képletű vegyületek a karbinol acetonitrillel és metánszulfonsavval történő rakciója révén az (V) általános képletű acetamid származékokká alakíthatók. A reakciót 20-30 °C közötti hőmérsékleten végezve ez körülbelül 12-18 órán belül befejeződik.
A (IV) általános képletű karbinolokból (VI) általános képletű klórszármazékok is készíthetők a karbinolokat tionilkloriddal reagáltatva. A reakció könnyen elvégezhető a karb'inolt 2-4 óráig szobahőmérsékleten tionilkloriddal keverve.
A (IV) általános képletű karbinolokból a (VII) általános képletű fluor-analógok is előállíthatok a karbinolokat inert oldószerben, mint például diklórmetánban (dietil-amino)kéntrifluoriddal reagáltatva. A reakciót előnyösen inert atmoszférában, körülbelül 0 °C hőmérsékleten végezzük. Ilyen reakciókörülmények között a reakció általában 4-18 órán belül befejeződik.
Az (I) általános képletű vegyületek amelyekben az általános képletben Y jelentése metoxicsoport például úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése klóratom metoxid ion forrással, például metanolos nátrium-metoxiddal, reagáltatjuk, amint ezt a 29. példában bemutatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az általános képletben Y jelentése metilcsoport például az (I) általános képletű vegyület, amelyben Y jelentése klóratom és metilezószer, mint például metiljodid és erős bázis, mint például nátriumhidrid segítségével történő reakcióval állíthatjuk elő, amint ezt a 30. példában leírjuk. Más módszer szerint egyéb metilezószereket, mint például metil-szulfatot vagy metil-szulfonátot is alkalmazhatunk erre a célra.
A (II) általános képletű közbenső termékek ismert anyagok (3,818,009 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Ilyen vegyületek előállításának előnyős és új eljárását írták le a 3,869,456 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Egyéb szükséges közbenső-termékek hasonló módon állíthatók elő. A fent ismertetett átalakításokban alkalmazott egyéb reagensek kereskedelemben kapható anyagok vagy ismert módon előállíthatok.
Mint a szakember számára ez kitűnik, az (I) altalános képletű vegyület egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. A találmány tárgykörébe beletartozik valamennyi (I) általános képletű izomer, enantiomer és racemát előállítása.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy
- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése hidrogénatom, és Ri, S2 és Ra a fenti, a (II) általános képletű oC,cC-difenil-5-pirimidin-metanolt - ahol Ri, R2 és Ka a fenti - dehidratáljuk, és kívánt esetben
- olyan (II általános képletű vegyület előállítására, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése hidrogénatom, oxidálunk, majd az így kapott vegyületet
- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése (VIII) képletű csoport, a keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, acetonitrillel és metán-szulfonsavval reagáltatjuk, vagy
- olyan (II általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése klóratom, a keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, tionil-kloridcfal reagáltatjuk, vagy
- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése fluoratom, a keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, (dietil-amino)-kén-trifluoriddal reagáltatjuk, vagy
- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése metoxicsoport, a keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése klóratom, metoxid ionforrással reagáltatjuk, vagy
- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése metilcsoport, a keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése hidrogénatom, metilezöszerrel reagáltatjuk erős bázis jelenlétében.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
8-Klór-5- (4-klöv- fenil)-5tí-indeno[1,2-djpiriinidin
4,0 g oC,oC-bisz(4-klór-fenil)-5-pirimidin-metanol 25 ml metánszulfonsavban készült
-3196379 oldatát nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 18 óráig kevertetjük. Ezután az oldatot nátriumhidrogénkarbonát oldatra öntjük, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát/izooktán elegyből átkristályosítjuk és 1,95 g kívánt címbeli terméket kapunk, o.p.: 158-163 °C.
Elemanalízis a Ci7HioCl2N2 képlet alapján: számított: C 65.20; H 3.22; N 8.94;
mért: C 65.03; H 3.29; N 8.73.
2-6. példa
A megfelelő pirimidin-metanolból kiindulva az 1. példa eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk eló:
2. 5-(4-Klór-fenil)-5H-indeno[l,2-d]pirimidin, 73% termelés, o.p.: 140-140,5 °C.
Elemanalízis a C17H11CIN2 képlet alapján: számított: C 73.25; H 3.98; N 10.05;
mért: C 73.29; H 3.72; N 9.87.
3. 8-Klór-5-fenil-5H-indeno[l,2-d]pirimidin, 0,3% termelés, o.p: 135,5-137 °C.
Elemanalízis a C17H11CIN2 képlet alapján: számított: C 73.25; H 3.98; N 10.05;
mért: C 72.19; H 3.81; N 9.87.
4. 5-(4-Fluor-fenil)-8-(trifluor-metil)-5H-indeno( l,2-d]-pirimidin, 0,8% termelés,
o.p.: 146-148 °C.
Elemanalízis a C18H10F4N2 képlet alapján: számított: C 65.46; H 3.05; N 8.48;
mért: C 65.18; H 3.11; N 8.21.
5. 8-Fluor-5-(4-/trifluor-metil/-fenil)-5H-indenQÍl,2-d]-pirimidin, 33% termelés,
o.p.: 169-170 °C.
Elemanalízis a CisHioFiNí képlet alapján: számított: C 65.46; H 3.05; N 8.48;
mért: C 65.47; H 3.23; N 8.48.
6. 8-Fluor-5-(4-fluor-fenil)-5H-indeno[l,2dlpirimidin, 77,7% termelés, o.p.: 172-174 °C.
Elemanalízis a C17H10F2N2 képlet alapján: számított: C 72.85; H 3.60; N 10.00;
mért: C 73.04; H 3.87; N 9.96.
7. példa
5-Fenil-5H-indeno[ l,2-d]pirimidin g alfa, alfa-difenil-5-pirimidin-metanol 50 ml kénsavban készült elegyét körülbelül 18 óráig keverjük. Az oldatot jégre öntjük és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. 11 g kívánt címbeli vegyületet kapunk. A terméket dietiléterból átkristályosítjuk és 148-150 °C olvadáspontú terméket kapunk.
Elemanalízis a C17H12N2 képlet alapján: számított: C 83.58; H 4.95; N 11.49;
mért: C 83.33; H 5.17; N 11.11.
8-17. példa
A megfelelő pirimidin-metanolból kiindulva a 7. példa eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk eló:
8. 5-(2,4-diklór-fenil)-5H-indeno[l,2-d]pirimidin, 80% termelés, o.p.: 107-108 °C.
9. 5-(3-Fluor-fenil)-5H-indeno[ l,2-d]pirimidin, 21% termelés, o.p.: 121 °C. A proton NMR spektrum megfelel a kívánt termék szerkezetének.
10. 5-(2,3-Diklór-fenil)-5H-indeno[l,2-d]pirimidin, o.p: 145 °C.
Elemanalízis a C17HÍ0CI2N2 képlet alapján: számított: C 65.20; H 3.22; N 8.94;
mért: C 65.3; H 3.22; N 9.07.
11. 5-(3,4-Diklór-fenil)-5H-indeno[l,2-d]pirimidin, 42% termelés, o.p.: 151 °C.
Elemanalízis a C17H10CI2N2 képlet alapján: számított: C 65.20; H 3.22; N 8.94;
mért: C 65.29; H 3.25; N 8.66.
12. 5-(4-Klór-fenil)-7-metoxi-5H-indeno[l,2d]pirimidin, 58% termelés, o.p.: 164 °C.
Elemanalízis a C13H13CIN2O képlet alapján: számított: C 70.02; H 4.24; N 9.07;
mért: C 69.85; H 4.50; N 8.84.
13. 5-í 4-Fluor-f enil )-7-metoxi-5H-indeno[ 1,2-dlpirimidin, 74% termelés.
Elemanalízis a C1SH13FN2O képlet alapján: számított: C 73.96; H 4.48; N 9.58;
mért: C 73.70 H 4.44; N 9.51.
14. 5-(2-Fluor-fenil)-5H-indeno[ 1,2-d lpirimidin, 67% termelés, o.p.: 124-125 °C.
Elemanalizis a C17H11FN2 képlet alapján: számított: C 77.83; H 4.23; N 10.68;
mért: C 77.95; H 4.32; N 10.82.
15. 5-(4-Fluor-fenil)-5H-indeno[l,2-d]pirimidin, 87% termelés, o.p.: 128 °C, A proton NMR spekrum megfelel a kivánt szerkezetnek.
16. 5-(3-Klór-fenil)-8-metoxi-5H-indeno[ 1,2d]pirimidin, 2,6% termelés, o.p.: 147 °C.
Elemanalizis a CiaHnCINzO képlet alapján: számított: C 70.02; H 4.24; N 9.07;
mért: C 69.74; H 3.95; N 8.85.
17. 7-Fluor-5-(2-fluor-fenil)-5H-indeno[ 1,2-d]pirimidin, o.p.: 143-145 °C.
Elemanalizis a C17H10F2N2 képlet alapján: számított: C 72.85; H 3.60; N 10.00;
mért: C 72.64; H 3.90; N 9.75.
18. példa
8-Klór-5- (4-klór- fenil)-5H-in de no! 1,2-d Jpiriinidin-5-ol
11,0 g 8-klór-5-(4-klór-fenil)-5H-indeno(l,2-d]-pirimidin 300 ml acetonban készült kevert oldatához 6,32 g káliumpermanganátot adunk. Az elegyet két óráig nitrogén atmoszférában keverjük, majd további 6,32 g káliumpermanganátot adunk hozzá. Ezután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és telített nátriumklorid elegyében feloldjuk. A rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist vizzel mossuk, magnéziumszulfáton megszorítjuk és vákuumban beparoljuk. A maradékot először etilacetát-izcoktán oldószerelegyböl, majd etilacetátból átkristályosítjuk és 3,06 g kívánt címbeli terméket kapunk.
O.p.: 194-195,5 °C.
Elemanalízis a C17H10CI2N2O képlet alapján: számított: C 62.03; H 3.06; N 8.51;
Cl 21.54;
mért: C 62.12; H 3.35; N 8.39;
Cl 21.58.
19. példa
5-(2,4-Diklór-fenil)-5H-indeno[ l,2-d]pirimidin-5-ol
14,0 g 5-(2,3-diklór-fenil)-5H-indeno[l,2d]pirimidin és 2 g porított nátriumhidroxid 100 ml dimetilszulfoxidban készült elegyébe egy üveggolyóval töltött adagolócsövön ke6 resztül a felszín alá oxigéngázt vezetünk. Az elegyet 1 óráig keverjük, majd hideg vizre öntjük és a pH-értékét sósavval 7 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük, vizzel mossuk és megszáritjuk. 10,0 g kivánt terméket kapunk, o.p.: 188 °C.
Elemanalizis a C17H10CI2N2O képlet alapján: számított: C 62.03; H 3.06; N 8.51;
mért: C 61.73; H 3.23; N 8.24.
20-22. példa
A megfelelő indeno-pirimidinekből kiindulva a 19. példa eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
20. 5-(4-Klór-fenill-7-metoxi-5H-indeno[l,2-d]pirimidin-5-ol, 78% termelés, o.p.: 84 °C.
Elemanalizis a C18H13CIN2O2 képlet alapján: számított: C 66.57; H 4.03; N 8.63;
mért: C 66.59; H 4.26; N 8.43.
21. 5-(4-Fluor-fenil)-5H-indeno[l,2-d]pirimidin-5-ol, 84,5% termelés, o.p.: 195 °C.
Elemanalizis a Ci7HnFN2O képlet alapján: számított: C 73.37; H 3.98; N 10.07;
mért; C 73.14; H 4.05; N 9.96.
22. 8-Klór-5-(2-klór-fenil)-5H-indeno[l,2-dlpirimidin-5-ol, 17% termelés, o.p.: 178-179 °C.
Elemanalizis a C17H10CI2N2O képlet alapján: számított: C 62.03; H 3.06; N 8.51;
mért: C 61.82; H 3.00; N 8.71.
23. példa
N-[8-Klór-5-(4-klór-fenil)-5H-indeno[l,2-d jpirimidin-5-il]-acetamid
3,0 g 8-k!ór-5-(4-klór-fenil)-5H-indeno [ 1,2-dJ-pirimidin-5-ol 15 ml acetonitril és 50 ml metánszulfonsav elegyében készült keveréket körülbelül 18 óráig keverjük. A reakcióelegyet nagy felesleg káliumhidrogénkarbonat oldathoz adjuk, majd a kapott keveréket etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék acetonitril/víz elegyből történő átkristályositása 2,53 g kívánt termékei eredményez. O.p.: 238-241 °C. A termék további átkristályosításával 245-248 °C olvadáspontú anyagot kapunk.
Elemanalízis a C13H13CI2N3O képlet alapján: számított: C 61.64; H 3.54; N 11.35;
mért: C 61.91; H 3.71; N 11.28.
-511
24-25. példa
A megfelelő indeno-pirimidin-5-ol-ból kiindulva a 23. példa eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk eló:
24. N-(5-(4-Fluor-fenil)-5H-indeno[l,2-d]pirimidin-5-il]-acetaniíd, o.p.: 244 °C.
Elemanalizis a C19HMFN3O képlet alapján: számított: C 71.46; H 4.42; N 13.16;
mért: C 71.67; H 4.45; N 12.90.
25. N-[5-(2,4-Diklór-fenil)-5H-indeno[l,2-d]pirimidin-5-il]-acetamid, 62% termelés,
o.p.: 290 °C.
Elemanalizis a C«Hi3ClzN3O képlet alapján: számított: C 61.64; H 3.54; N 11.35;
mért: C 61.82; H 3.55: N 11.36.
26. példa
5-Klór-5-{enil-5H-indeno[ 1,2-d Jpirimidin g 5-fenil-5H-indeno[l,2-d]pirimidín-5-ol 100 ml benzolban készült oldatához 25 ml tionilkloridot adunk és az elegyet 5 óráig keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot benzollal eldolgozzuk, majd leszűrjük. A szilárd anyagot dietiléterböl átkristályositjuk és 3 g kívánt címbeli vegyüietet kapunk, o.p.: 119-120 °C.
Elemanalizis a C17H11CIN2 képlet alapján: számított: C 73.25; H 3.98; N 10.05;
mért: . C 73.11; H 4.12; N 9.84.
27. példa
5,8-Diklór-5-(4-klór-fenil)-5H-indeno[l,2-d]pirimidin
A címbeli vegyüietet a megfelelő karbinolból kiindulva a 26. példa eljárása szerint 70,5%-os termeléssel állítjuk elő. O.p.: 152-153 °C.
Elemanalizis a C17H9CI3N2 képlet alapján: számított: C 58.74; H 2.61; N 8.06;
mért: C 58.51; H 2.81; N 8.02.
-kéntrifluoridot adunk hozzá, majd éjszakán át keverjük. Az elegyet jeges káliumhidrogénkarbonát oldatba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát/izooktán elegyből átkristályositjuk és 2,29 g kívánt címbeli vegyületet kapunk, o.p.: 236-237 °C.
Elemanalizis a C17H9CI2FN2 képlet alapján: számított: C 61.65; H 2.74; N 8.46;
mért: C 61.88; H 2.97; N 8.58.
29. példa
8-Klór-5-metoxi-5-(4-klór-fenil)-5H-indeno[ 1,2-d Jpirimidin
3,0 g 8-klór-5-(4-klór-fenil)-5H-indeno [l,2-d]-pirimidin-5-ol 2,17 g tionilkíorid és 1,5 ml toluol elegyét két óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás analizis szerint a kiindulási anyag teljesen átalakult az 5,8-diklór-5-(4-klór-fenil)-5H-indeno[l,2-dj-pirimidinnek megfelelő Rf értékű anyaggá (27. példa). A maradék tionilkloridot és a toluolt elpárologtatjuk, majd 0,985 g nátrium-metoxid 25 ml metanolban készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez. A keveréket 20 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint az elegy két anyagot tartalmaz, amelyek Rf értéke a 27. példa termékének Rf értékével megegyező, illetve annál kisebb. A reakcióelegyet jégre öntjük majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Sárga olajos anyagot kapunk. A klorid közbenső terméket és a kívánt terméket oszlopkromatográfia segítségével normál-fázisú 500A oszlopot alkalmazva gradiens elúció segítségével választjuk el egymástól (2,5 1 toluol, majd 2,5 liter 10% etilacetát tartalmú toluol eluens alkalmazásával). 200 ml-es frakciókat gyűjtünk, a 14-16 frakciók bepárΙέ sával 195 mg fehér kristályos anyagot kapunk. Ezt az anyagot etilacetát/izooktán elegyből átkristályositjuk és 90 mg anyagot kapunk, amely IR és MS spektrum alapján azonos a 27. példa termékével. A 18-21 frakciókból a kívánt terméket sárga olajként nyerjük ki. 1,55 g, 49,6% termelés.
28. példa
8-Klór-5-(4-klör-fenil)-5-fluor-5H-indeno[ 1,2- d ] pirimidin
3,0 g 8-klór-5-(4-klór-fenil)-5H-indeno [ l,2-d]-pirImidin-5-ol 50 ml diklórmetánban készült elegyét nitrogén atmoszférában 0 °C-ra hűtjük és körülbelül 2,7 g (dietil-amino)30. példa
8-Klói'-5-metil-5-(4-klór-fenil)-5H-indeno[ 1,2-d Jpirimidin
3,0 g 8-klór-5-(4-klór-fenil)-5H-indeno [l,2-d]-pirimidin 25 ml vízmentes dimetilformamid és 2,27 g metiljodid elegyéhez nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten
-613
0,421 g 60%-os olajos nátriumhidrid szuszpenziót adunk. Azonnal kékes-bíbor színűvé válik az elegy. A reakcióelegyet éjszakén át szobahőmérsékleten keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás analízis (9:1, toluoketilacetát, 2x kifejlesztés) szerint a kiindulási anyag eltűnt az elegyből és egy kevéssel magasabb Rf értékű termék, valamint a startponthoz közel eső Rf értékű termékek keletkeztek. A reakcióelegyet jégre öntjük majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszáritjuk majd bepároljuk. Barna olajat kapunk, amelyet 500A preparatov oszlopkromatográfia segítségével gradiens elúciót alkalmazva (3 1 10% etilacetát tartalmú toluol, majd 3 1 30% etilacetát tartalmú toluol eluens alkalmazásával) tisztítunk. 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 8-11. frakciókat bepároijuk és 0,76 g címbeli terméket kapunk, 24% termelés. Etil— acetát/izooktán elegyből kristályos terméket nyerünk ki, 0,42 g (13,4%), o.p.: 147-8 °C.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak ösztrogén függő betegségek, mint például mellrák, emlósökbeni kezelésére illetve megelőző kezelésére, mivel aromatáz enzim inhibiáló hatással rendelkeznek. A vegyűletekröl kimutatták, hogy sokkal kevésbé hajlamosak a májgyulladás mikroszómás enzimjeinek növekedését előidézni mint a cythchrome P-450. Az aromatáz enzim inhibiáló készséget Brodie és munkatársai J.Steroid Biochem., 7, 787 /1976/ publikációjában közölt izolált patkány petefészek mikroszóma módszerének módosított változatával végeztük. Ebben az eljárásban a petefészek mikroszómákat terhes kanca-szérum gonadotrop hormonnal kezelt patkányokból nyertük. A vizsgált vegyületeket 0,1 mikromól 4-androsztén-3,17-diont, 100,000 dpm l,2/3H/-androsztén-diont, mikroszómákat és NADPH termelő rendszert tartalmazó reakció fiolákba adagoltuk. A vizsgált inhibitorok koncentrációja 5 és 10 000 nmól közötti volt. Ebben a reakcióban az androsztén-díon aromatizálódása /3H/-HzO keletkezését eredményezi, amelyet a minták kloroformmal történő extrakció já val és a vizes fázis aktív szénnel való kezelésével - amely eltávolítja a szabad szteroidokat - izolálunk. A mintákat folyadékszcintillációs spektrométerrel analizáltuk és az inhibíélás százalékát az inhibitor nélkül inkubált mintákkal való összehasonlítás alapján állapítottuk meg. Az inhibiálási potenciált úgy határoztuk meg, hogy megadtuk mekkora nanomól koncentrációra van szükség az 50%-os enzim aktivitás inhibiáláshoz (ECso) amennyiben a szubsztrát (androsztén-dion) koncentráció 0,1 mikromól. Bizonyos (I) általános képletű vizsgált vegyületek ECso adatait az 1. táblázatban soroljuk fel.
1. táblázat
Patkány petefészek mikroszóma kísérletben meghatározott aromatáz inhibiáló hatás
Vegyület példa száma ECso*
1 24
2 21
3 21
4 27
5 50
6 24
7 84
8 63
9 < 50
10 84
11 < 50
12 128
13 61
14 86
15 < 50
16 < 50
17 750
18 26
19 255
20 420
21 < 50
22 50
23 265
24 69
25 500
26 118
27 72
28 35
29 40
30 40
* a 0,1 mikromól szubsztrát koncentráció mellett az aromatáz enzim aktivitásának 50%-os inhibiálásához szükséges vizsgált vegyület koncentráció nanomólban.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek inhibiálják az aromatáz enzimet és ennélfogva alkalmasak emlősökben ösztrogének szintézisének inhibiálására. Ezen tulajdonságukból eredően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak ösztrogén függő betegségek, mint például mellrák kezelésére. Ezt az in vivő aktivitást az alábbi teszt-vizsgálatban mutattuk ki.
Patkányok báni ösztrogén szintézis inhibiáló hatás
Fejletlen Wistar nőstény patkányokat (45-55 g) 2-8 állatot tartalmazó kontroll és tesztvizsgálatnak alávetett csoportokra osztottuk. A vizsgált vegyületeket gyomorszondán át gabonaolajban adagoltuk hét napon át naponta az állatoknak. A kontroll állatok gabonaolajat kaptak a tesztelt vegyület nélkül.
-715
A tesztvizsgálat negyedik napján minden vizsgált vegyülettel kezelt állatnak és a kontroll állatok felének 1,0 mg tesztoszteron-propionát szubkután injekciót adtunk gabonaolajban. A többi kontroll állat azonos térfogatú gabonaolajat kapott. A tesztvizsgálat hetedik napján a tesztoszteron-propionáttal kezelt patkányoknak 100 mikroCi/3H/-tesztoszteront adagoltunk szubkután úton 50 mikről fiziológiás sóoldat-etanol (3:1) elegyben.
Két óra múlva az állatokat lefejeztük. A méhet eltávolítottuk és eltávolitottuk a külső kötőszövetet majd megmértük. A gabonaolajjal kezelt állatok méhének tömege kicsi volt és negatív vagy nem stimulált kontrollként szerepeltek.
A tesztoszteron-propionáttal kezelt kontroll állatokban az aromatizációval keletkező ősztrogének stimulálták a méhet és tömegnövekedést okoztak. Azok a vegyületek amelyek inhibiálják az aromatizálást sokkal alacsonyabb méhtömeget eredményeztek, mint a tesztoszteronnal kezelt kontrollok méhsúlya.
A /3H/-tesztoszteronnal kezelt patkányok petefészkét kivágtuk, a külső szövettől megtisztítottuk és 2,5 ml 1,0 mmólos káliumfoszfáttal, amely 3,0 mmól MgCÍ2.6H2O-t, 320 mmól szukrózt és 0,25% Triton Χ-100-at (polietilénglikol-p-izooktil-fenil-éter; Rohm and Hass) tartalmaz, 6,6 pH-η homogenizáltuk. A petefészek szteroidokat 1,5 ml 9:1 arányú eoluoletanol eleggyel extraháltuk, amelyhez 25-100 mg ösztradiol, ösztriol és ösztron anyagot valamint körülbelül 1000 dpm /14H/-ösztradiolt adtunk. A mintákat 500 x g erővel centrifugáltuk 10 percig, majd a szerves fázist egy kónikus edénybe öntöttük. Két további extrakciót végeztünk ugyanilyen módon. Az egyesített szerves extraktumot bepároltuk és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnak vetettük alá.
A petefészek fehérjéket 5,0 ml etanol hozzáadásával a maradék vizes fázisból kicsaptuk. A mintákat éjszakán át 4 °C-on inkubáltuk, majd 1500 x g erővel 10 percig centrifugáltuk. A felúszót eldobtuk és az üledéket 0,3 n kálium-hidroxidban oldottuk.
A fehérjetartalmat Bradford, Analytical Biochemistry, 72, 248 /1976/ módszere szerint meghatároztuk.
Minden fenti extrakció szerves maradékát 9:1 arányú diklórmetán-metanol elegyben újraoltottuk. Minden minta oldatát fluoreszcens indikátort tartalmazó szilikagélen vékonyrétegkromatográfiásan komponenseire választottuk. A kromatográfiás lapokat az első dimenzióban 160:38:1,5:0,5 diklórmetán/etilacetáü/metanol/ecetsav eluens alkalmazásával a lap tetejétől 3 cm magasságig kifejlesztettük. Ezután levegőn megszárítottuk majd a második dimenzióban 180:19:1 diklórmetán/metanol/ammóniumhidroxid eluens alkalmazásával kifejlesztettük. A lapot levegőn megszáritottűk és 254 nm UV lámpa alatt megvizsgáltuk.
A látható foltokat bejelöltük és a lapot primulinnal (0,001% 4:1 arányú aceton/viz elegyben) Wright módszere szerint (J.Chromatography, 59, 220 /1971/) előhívtuk.
Ezt további szteroidok meghatározását teszi lehetővé 365 nm UV fény segítségével. A foltokat egy lapról egy üveggyapottal bedugott Pasteur pipetta segítségével vákuummal eltávolitottuk. A szteroidokat 2,0 ml diklórmetán majd ezt kővetően kétszer 2 ml metanol alkalmazásával közvetlenül szcintillációs csövekre eluáltuk. A szerves oldószert elpárologtattuk, majd 10,0 ml szcintillációs folyadékot (Beckman Ready Solv-NA) adtunk a mérőcsövekbe. A mintákat folyadék szcintillációs spektrometriásan analizáltuk és a /14H/-szteroid visszanyerés alapján korrekciót végeztünk.
A 2. táblázatban közöljük a mért méhtó40 meget a tesztelt anyaggal kezelt (DT), a nem stimulált gabonaolaj kontroll (UC) és a stimulált gabonaolaj kontroll (SC) állatok esetében %=100(DT-UC)/(SC-UC) értékben adjuk meg.
4. Az ősztrogének értékeit a tesztoszteron-kezelt kontroll állatok értékeinek százalékában adjuk meg.
2. táblázat
Vegyület példa szám Dózis* Méhtömeg tömeg%** % szteroid ösztradiol Koncentráció' ősztron
1 3 50.2* 31.5* 31.5
10 37.3* 17.2* 31.4
30 20.6* 23.6* 117.9
2 3 49.1* 40.5* 106.3
30 33.3* ' 19.4’ 83.2
4 3 30 -14.3* -35.5* szennyeződött minták
5 3 ' 3° 47.3* 22.8* szennyeződött minták
-817
Vegyület példa szám Dózis* Méhtömeg tőiiieg'T X szteroid öszlradiol Koncentráció”* ősztron
6 3 0.7· 10.2· 70.3
30 6.9· 2.9· 57.1·
18 3 30.4· 16.8· 89.0
30 -7.7· 7.5· 77.0·
19 3 69.6 78.3 115.7·
30 42.8· 60.0 75.4
21 3 46.4· 14.5· 83.8
30 17.9· 8.8· 71.3
22 3 70.0 79.4 73.4‘
30 57.4· 40.8· 90.1
24 3 32.3· 43.2· 71.9·
30 23.2· 19.2· 59.9·
* mg/kg χ 7 nap ** X=100 (DT-CU)/(SC-UC); lásd a szövegben lévő magyarázatot *** a tesztoszteron-kezelt kontrollok százaléka + jelentősen eltér a kontrolitól p<0,05
DMBA-in dukált emlő tumor inhibiálás
Nőstény Sprague-Dawley patkányokban, amelyek 50-60 naposak voltak, emlő tumort indukáltunk gyomorszondán át történő 20 mg 7,12-dimetil-benz/a/atracén (DMBA) adagolás- 30 sál. A DMBA beadagolás utáni hatodik héttől kezdődően az emlőmirigyet hetente megtapogattuk, hogy a rákos daganat megjelenését észleljük. Amikor egy vagy több rákos daganat megjelenését észleltük az állatban az ál- 35 latot kísérletre kiválasztottuk. Figyelemmel kell lenni arra, hogy a különböző méretű rákos daganatokat egyenletesen osszuk el a kezelt és kontroll csoport állatai között, és elkerüljük, hogy az egyik csoportba tartozó 40 patkányok a kísérlet kezdetekor ne hordozzanak jelentősen nagyobb átlagos rákos da25 ganatot, mint a másik csoportba tartozók. Minden kontroll és kezelt csoport 5-8 állatot tartalmazott. Minden vizsgált vegyületet gabonaolajban gyomorszondán keresztül adagoltunk. A rákos dagantokat a kísérlet kezdetekor megmértük és ezek átlagos mérete 15-100 mm2 volt. Minden rákos daganat méretét ügy számoltuk ki, hogy a legkisebb és a legnagyobb átmérőjét összeszoroztuk. Az állatok kezelése és vizsgálata 4-6 hétig történt, ekkor megmértük a rákos terület végső méretét. Minden egyes vegyületre (és kontrollra) minden dózis szint esetében meghatároztuk az átlagos rákos területváltozást. Az átlagos változást Dunett t-tesztvizsgálat alkalmazásával analizáltuk, hogy jelentőségét meghatározzuk. A tesztvizsgálatok eredményét a 3. táblázatban foglaltuk össze.
3. táblázat
Tumor-ellenes aktivitás
Teszt Vegyület száma példa száma Dózis'
Tesztvizsga- Végső tumorterülat idótart- let (mm2) tama z ES
Kontroll
II
Kontroll
III
Kontroll
- 4 hét 741 193
3 162 j 93·
10 74 + 45·
30 6 X 6·
- 4 hét 698 X 78
10 287 X 94
30 814 z 223
50 552 I 177
- 6 hét 2053 X 778
10 109 62·
30 393 £ 254
* mg/kg napi adagolás gyomorszondával + statisztikusan eltér a kontrolitól, p < 0,05
-919
A találmány ezerinti eljárás további bemutatása céljából az alábbi formálási példákat mutatjuk be. A példák csak illusztratív jellegűek és nem jelentenek limitet a találmány szerinti eljárás szempontjából.
30. példa
Kemény zselatin kapszulákat készítünk az alábbi alkoktórészek felhasználásával:
kapszulánként
8-klór-5-(4-klór-fenil)-
-5H-indeno[l,2-d]pirimidin 250 mg
szárított keményítő 200 mg
magnézium-sztearát 10 mg
összes 460 mg
A fenti alkotó anyagokat összekeverjük és 460 mg-os adagokban kemény zselatin kapszulákba töltjük.
31. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk:
kapszulánként
8-fluor-5-(4-trifluor-metil)~ fenil-
-5H-indeno[l,2-d]pirimidin 20 mg
keményítő 89 mg
mikrokristályos cellulóz 89 mg
magnézium-sztearát 2 mg
összes 200 mg
Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elkeverjük, majd No.45 mesh U.S. szitán szitáljuk és 200 mg-os adagokban kemény zselatin kapszulákba töltjük.
32. példa
100 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk:
kapszulánként
5-fenil-5H-indeno 100 mg
[ 1,2-d] pirimidin
polioxi-etilén- 50 meg
-szorbitan monooleát
keményítő por 250 mg
A fenti alkotórészeket jól .elkeverjük és üres zselatin kapszulákba töltjük.
33. példa
10 mg aktiv hatóanyagot tartalmazó tab-
lettákat készítünk: tablettánként
8-klór-5-(4-klór-fenil)-5H-
indeno[ l,2-d]pirimidin-5-ol 10 mg
keményítő 45 mg
mikrokristályos cellulóz 35 mg
polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldat) 4 mg
nátrium-karboximetil-keményitö 4.5 mg
magnézium-sztearát 0.5 mg
talkum 1 mg
összes 100 mg
Az aktiv hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No.45 mesh US szitán átszitáljuk majd alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot a kapott porhoz keverjük majd No. 14 mesh US szitán átszitáljuk. A kapott granulátumot 50-60 °C-on szárítjuk majd No. 18 mesh US szitán átszitáljuk. A nátrium-karboximetil-keményitöt a magnézium-sztearátot és a taíkumot előzetesen No.60 mesh US szitán átszitáljuk majd a granulátumhoz adjuk. Alaposan elkeverjük majd a keveréket tablettává préseljük olyan berendezésen, amelyen 100 mg súlyú tabletták állíthatók eló.
34. példa
Az alábbi alkotó anyagokból tabletta formált alakot készítünk:
tablettánként
N-[5-(4-fluor-fenil)-5H-indeno[l,2-d)pirimidin-5-ilj-acetamid 250 mg mikrokristályos cellulóz 400 mg sziliciumdioxid füst 10 mg sztearinsav 5 mg összes 665 mg
Az alkotó elemeket összekeverjük majd 665 mg-os tablettákká préseljük.
35. példa mg aktiv hatóanyagot tartalmazó kúpokat készítünk az alábbiak szerint:
kúponként
5,8-difluor-5-(2-klór-4-fluor-fenil)~
-5H-indeno[ l,2-d]pirimidin 25 mg telített zsírsav gliceridek 2,000 mg-ig kiegészítő mennyiség
-1021
Az aktív hatóanyagot No.60 mesh US szitán átszitáljuk, majd az előzetesen minimálisan szükséges hó alkalmazásával felolvasztott telitett zsírsav gliceridben szuszpendáljuk. Ezután a keveréket 2 g kapacitású kúpformába öntjük és hagyjuk lehűlni.
36. példa mg/ml dózis aktiv hatóanyag tartalmú szuszpenziót készítünk:
ml szuszpenzióban
5-(4-(trifluor-metil)-fenil]-8-(trifluor-metil )-5H-indeno[l,2-d]pirimidin 5 mg nátrium-karboximetil-cellulóz 50 mg szirup 1.25 ml benzoesav oldat 0.10 ml ízanyag q.v.
színezőanyag q.v.
tisztitott víz 5,0 ml-re kiegészítő mennyiség
Az aktív hatóanyagot No.45 mesh US szitán átszitáljuk majd elegyítjük a nátrium-karboximetil-celullózzal és a sziruppal és sima pasztát állítunk elő. A benzoesav oldatot, izanyagot és színezőanyagot kevés vizzel hígítjuk és keverés közben a pasztához adjuk. A kívánt térfogatra kiegészítő vizet adunk a keverékhez.
37. példa
Az alábbi alkotó anyagokat tartalmazó aeroszol oldatot állítunk elő:
tömeg%
5-(4-klór-fenil)-8-metoxi-5Hindeno[l,2-d]pirimidin-5-ol 0.25 etanol 29.75 vivőanyag 22 70 (klór-difluor-metán)
Az aktiv hatóanyagot etanollal elegyítjük és az oldatot a vivőanyag 22 egy részletéhez adjuk, -30 °C-ra hűtjük majd egy töltőberendezésbe visszük. Ezután a kívánt mennyiséget rozsdamentes acéltartályba töltjük majd a maradék vivöanyaggal hígítjuk. A sze'.ep-egységet ráillesztjük a tartályra.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
    Y jelentése hidrogénatom, metilcsoport, klóratom, fluoratom vagy metoxiesoport, vagy (VIII) képletú csoport,
    Ri jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, metoxiesoport vagy trifluor-metil-csoport,
    Rí és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése hidrogénatom, és Ri, Ü2 és Ri a fenti, a (II) általános képletű oC,cC-difenil-5-pirimidin-metanolt - ahol Ri, Rí és R3 a fenti - dehidratáljuk, és kívánt esetben
    - olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése hidrogénatom, oxidálunk, majd az így kapott vegyületet
    - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése (VIII) képletű csoport, a keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, acetonitrillel és metán-szulfonsavval reagáltatjuk, vagy
    - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése klóratom, a keletkezett (I) általános képletú vegyületet, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, tionil-kloriddal reagáltatjuk, vagy
    - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése fluoratom, a keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, (dietil-amino)-kén-trifluoriddal reagáltatjuk, vagy
    - oiyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése metoxiesoport, a keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése klóratom, metoxid ion forrással reagáltatjuk, vagy
    - oiyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, ahol Y jelentése metilcsoport, a keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése hidrogénatom, metilezöszerrel reagáltatjuk erős bázis jelenlétében.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, ahol R2 és R3 egyikének jelentése klóratom vagy fluoratom.
  3. 3. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R2 és Rj egyikének jelentése 4'-klór - vagy 4’-fluoratom, a másik jelentése pedig hidrogénatom.
  4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, ahol Ri jelentése 8-klór-atom vagy 8-fluor-atom.
  5. 5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általá-1123 nos képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, ahol Rí 8-klór atom.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként cC,cC-bisz/4-klór-fenil/-5-piriraidin-metanolt alkal· mazu nk.
HU871361A 1986-03-31 1987-03-30 Process for production of derivatives of indenopiramidine HU196379B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/846,541 US4769378A (en) 1986-03-31 1986-03-31 Indenopyrimidine aromatase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43834A HUT43834A (en) 1987-12-28
HU196379B true HU196379B (en) 1988-11-28

Family

ID=25298228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU871361A HU196379B (en) 1986-03-31 1987-03-30 Process for production of derivatives of indenopiramidine

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4769378A (hu)
EP (1) EP0240263B1 (hu)
JP (1) JPH0751568B2 (hu)
KR (1) KR890003838B1 (hu)
CN (1) CN1013673B (hu)
AR (1) AR245109A1 (hu)
AT (1) ATE78251T1 (hu)
AU (1) AU581809B2 (hu)
CA (1) CA1265140A (hu)
DE (1) DE3780338T2 (hu)
DK (1) DK165245C (hu)
ES (1) ES2042552T3 (hu)
GR (1) GR3005204T3 (hu)
HU (1) HU196379B (hu)
IE (1) IE59762B1 (hu)
IL (1) IL81978A (hu)
NZ (1) NZ219748A (hu)
PH (1) PH23398A (hu)
PT (1) PT84553B (hu)
SU (1) SU1470185A3 (hu)
ZA (1) ZA872162B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5780465A (en) * 1997-04-03 1998-07-14 Dow Agrosciences Llc 4-substituted 5-polycyclylpyrimidine herbicides
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US7982035B2 (en) 2007-08-27 2011-07-19 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
WO2009125299A2 (en) * 2008-03-05 2009-10-15 Lewis James D Quick-change fishing lure system and method of using
WO2014084612A1 (ko) * 2012-11-30 2014-06-05 주식회사 엘지화학 신규한 화합물 및 이를 이용한 유기 전자 소자

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133922A (en) * 1964-05-19 Z-cyano-
GB956269A (en) * 1960-04-01 1964-04-22 Manuf Prod Pharma Substituted indeno-pyrimidines
US3177216A (en) * 1961-12-28 1965-04-06 Searle & Co 4-trifluoromethyl-2-thio-5h-alka[d]-pyrimidines and congeners
US3763178A (en) * 1968-09-05 1973-10-02 American Home Prod Imidazolinyl phenyl carbonyl acid addition salts and related compounds
BE795636A (fr) * 1972-02-19 1973-08-20 Schering Ag Nitroimidazolylpyrimidines, et leur procede de preparation
US3925384A (en) * 1974-10-21 1975-12-09 Squibb & Sons Inc 2-Amino-4,5-dihydro-4-arylindeno pyrimidines
US4235893A (en) * 1978-05-08 1980-11-25 Brodie Angela M Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis
ZA84652B (en) * 1983-02-02 1985-09-25 Lilly Co Eli Aromatase inhibiting pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ219748A (en) 1989-05-29
KR890003838B1 (ko) 1989-10-05
IL81978A0 (en) 1987-10-20
PH23398A (en) 1989-07-26
KR870008857A (ko) 1987-10-21
US4769378A (en) 1988-09-06
PT84553A (en) 1987-04-01
DK161187D0 (da) 1987-03-30
DK165245B (da) 1992-10-26
DK161187A (da) 1987-10-01
ES2042552T3 (es) 1993-12-16
GR3005204T3 (hu) 1993-05-24
AU7075287A (en) 1987-10-08
PT84553B (pt) 1989-11-10
EP0240263A2 (en) 1987-10-07
JPH0751568B2 (ja) 1995-06-05
IL81978A (en) 1991-03-10
HUT43834A (en) 1987-12-28
DE3780338T2 (de) 1993-03-04
ATE78251T1 (de) 1992-08-15
IE59762B1 (en) 1994-03-23
CN1013673B (zh) 1991-08-28
DK165245C (da) 1993-03-22
SU1470185A3 (ru) 1989-03-30
EP0240263B1 (en) 1992-07-15
ZA872162B (en) 1988-10-26
IE870812L (en) 1987-09-30
CA1265140A (en) 1990-01-30
DE3780338D1 (de) 1992-08-20
EP0240263A3 (en) 1988-09-28
CN87102424A (zh) 1987-10-07
AU581809B2 (en) 1989-03-02
JPS62238275A (ja) 1987-10-19
AR245109A1 (es) 1993-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1574178A3 (ru) Способ получени производных 4-замещенного андростендиона, или их фармацевтически приемлемых солей
KR950003614B1 (ko) 치환된 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 제조방법
EP3790867B1 (en) Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
Bossche et al. Aromatase inhibitors—mechanisms for non-steroidal inhibitors
US10316056B2 (en) Chemical compounds and use thereof for improving muscular quality
EP1051178B1 (en) Steroid 3-o-sulphamate derivatives as inhibitors of oestrone sulphatase
HU196379B (en) Process for production of derivatives of indenopiramidine
WO2007054964A2 (en) Process for the preparation of letrozole
Cornwall et al. Differential expression of the mouse mitochondrial genes and the mitochondrial RNA-processing endoribonuclease RNA by androgens.
US20100093716A1 (en) Therapeutic methods using wrn binding molecules
JPH0662581B2 (ja) イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル化合物
EP0116431B1 (en) Aromatase inhibiting pyrimidine derivatives
HU195190B (en) Process for producing 4(5)-substituted-imidazole derivatives
EP1448592B1 (en) Steroidal compounds for inhibiting steroid sulphatase
US4762836A (en) Aromatase inhibitors
US4560695A (en) Isoxazolyl and isothiazolyl aromatase inhibitors
EP2556082B1 (en) Substituted androst-4-ene diones
JP2009062300A (ja) クマリン化合物及びその用途
US4661508A (en) Aromatase inhibiting α,α-diphenyl-4(5)imidazole-methanes or -ethanes
EP1657247B1 (en) Steroidal compounds for inhibiting steroid sulphotase
DE3622841C2 (de) Substituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung
US4767770A (en) Method of inhibiting aromatase
CA2190094A1 (en) Treating conditions with (+)-liarozole
AU4743399A (en) Treating conditions with (+)-liarozole

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee