HU196059B - Process for producing 3-cyano-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing 3-cyano-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU196059B
HU196059B HU861790A HU179086A HU196059B HU 196059 B HU196059 B HU 196059B HU 861790 A HU861790 A HU 861790A HU 179086 A HU179086 A HU 179086A HU 196059 B HU196059 B HU 196059B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkoxy
cyano
alkylamino
pyridine
pyrid
Prior art date
Application number
HU861790A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41390A (en
Inventor
Volker Hagen
Erhard Klauschenz
Hartmut Niedrich
Andrea Rumler
Gottfried Faust
Hildegard Poppe
Elisabeth Just
Peter Mischik
Angela Hagen
Sabine Heer
Dieter Lohmann
Hans-Joachim Heidrich
Hans-Joachim Jaensch
Klaus Femmer
Rosemarie Hennig
Sabine Buerger
Original Assignee
Dresden Arzneimittel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DD27578985A external-priority patent/DD236729A1/de
Priority claimed from DD27664285A external-priority patent/DD245195A1/de
Priority claimed from DD27664085A external-priority patent/DD237656A1/de
Priority claimed from DD27663985A external-priority patent/DD237655A1/de
Priority claimed from DD27664185A external-priority patent/DD237657A1/de
Priority claimed from DD28559885A external-priority patent/DD245198A1/de
Priority claimed from DD28705886A external-priority patent/DD254197A1/de
Priority claimed from DD28705786A external-priority patent/DD254195A1/de
Priority claimed from DD28705986A external-priority patent/DD254196A1/de
Application filed by Dresden Arzneimittel filed Critical Dresden Arzneimittel
Publication of HUT41390A publication Critical patent/HUT41390A/hu
Publication of HU196059B publication Critical patent/HU196059B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 3-ciano-piridin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható 3-ciano-piridin származékokat az (1) általános képlet ábrázolja amelyben
R1 hidroxi-/l 6-szénatomos/alkil-amino-csoport, di/14 szénatomos hidroxi-alkil/-amino-csoport, /1-4 szénatomos/alkoxi-/l-4 szénatomos/alkil-amino-csoport. di/1-4 szénatomos/alkoxi-/l-4 szénatomos/alkil-amino-csoport, hidroxi-/1-4 szénatomos/ alkoxi-/14 szénatomos/alkil-amino-csoport, di/1-4 szénatomos/alkil-amino/-l -8 szénatomos/alkil-amino-csoport, amino-/1-4 szénatomos/alkil-amino-csoport, /2-5 szénatonios/alkanoil-amino-/l-4 szénatomos/alkil-amino-csoport, /2-5 szénatomos/alkanoil-oxi-/1 -5 szénatomos/alkil-amino-csoport, benzoil-oxi-/1-5 szénatomos/alkil-amino-csoport, di-1-4 szénatomos/alkoxi-benzoil-oxi-/l-4 szénatomos/alkil amino-csoport, dinitro-benzoil-oxi-/1 -5 szénatomos/alkil-amino-csoport, di(/2-5 szénatomos/aikanoil-oxi-/l-4 szénatomos/alkil)-amino-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridil-karbonil-oxi/-1-4 szénatomos/alkil-amino-csoport, piridil-karbonÍl-amino-/l4-szénatomos/alkil-amino-csoport, morfolino-/1 -5 szénatomos/alkil-amino-csoport morfolinocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxi/1-4 szénatomos/alkil-csoporttal, furoilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal, csoporttal helyettesített piperazinocsoport, hidroxi- vagy dihidroxi-/1-5 szénatomos/alkoxi-csoport /1-4 szénatomos/alkoxí-/1-4 szénatomos/-alkoxi-csoport hidroxi-/1-4 szénatomos/alkoxí-/1-4 szénatomos/alkoxi-csoport, /2-5 szénatomos/ alkanoil-oxi-/l-5 szénatomos/alkoxi-csoport, di(2-5 szénatomos/alkanoil-oxi-/2-5 szénatomos/alkoxi-csoport. dibenzoil-oxi-/l-5 szénatomos/alkoxi•csoport. benzoil-oxi-/1-5 szénatomos/alkoxi-csoport piridin-karbonil-oxi-/l-5 szénatomos/alkoxí-csoport.
R2 pirid-4-il-csoport, fenilcsoport, egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxícsoporttal helyettesített fenil-csoport, sR3 hidrogénatom vagy metilcsoport,
Az (1) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói kardiotonikus, antiaritmiás, vazodilatációs, bronchodilatációs, valamint antiallergiás hatással rendelkeznek.
A 6-os helyzetben szubsztituálatlan, vagy alkilcsoporttal szubsztituált 3 -cián o-5 -pirid -4-il-1,2-dihidro-pirid 2-onok és ezek kardiotonikus hatása isméit (4 004 012. 4 199 586, 4 264 609, 4 313 951, 4 347 363, 4 413 127 és 4 417 054 Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírások, valamint 75 116 számú európai szabadalmi leírás).
Ismertek továbbá a kardiotonikus hatású 5-aril3-cináno-6-metil-l ,2-dihidro-pirid-2-onok is (4 465 686. számú Amerikai Egyesült Államok-beli, 061 774 és 74 091 számú európai szabadalmi leírások,
070 606 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások 896 678 számú belga szabadalmi leírás, továbbá
106 460 és 3 317 289 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírások).
Ismertek továbbá 6-os helyzetben szubsztituálatlan vagy alkilcsoporttal szubsztituált 3-cián-2-etilamino-, illetve 3-cián-2-metilamino-5-piridil-piridinek (4 362 734 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás), 2-metoxi- és 2-etoxi-3-cián-5-piridil-piridinek (P. Nantka-Nanirski és társai: Pol. J. Pharmacol. Pharm. 30 (1978), 707, G. Y. Lesher és társai. 4 463 008 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), illetve 2-amino-3-ciáno-6-metil-5-fenil-piridin (J-L. Miesel: 4 405 552. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és 60 071. számú európai szabadalmi leírás).
Ismertek végül a 3-amino-, illetve 3-nitro-, illetve
3-karbamido-2-heteroalkilamino-5-pirid-4-il-piri dinek is (4 279 360 és 4 3 74 141. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások, 2 073 185 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és 3 112 251 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás).
Ugyancsak ismertek a 6-os helyzetben szubsztituálatlan vagy metllcsoporttal szubsztituált 2-klór3-ciáno-5-pirid-4 il-piridinek (4 264 6Q3 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), valamint a .2-klór-3-ciáno-6-metil-5-fenil-piridin (M. Júlia és társai Bull. Soc. Chim. Francé, 76, 2387 /1966/).
Nem ismertek azonban a 3-ciáno-2-oxaalkilamíno-, 3-ciáno-2-aminoalkíIamino- és 3-ciáno-2-oxaalkiloxiS-pirid-4-íl-plridinek és az 5-aril-3-ciáno-6-metil-2-heteroalkilamino-, valamint 5-aril-3-ciáno-6-metil-2-oxaalkiloxi-piridineket sem írták le.
A felsorolt ismert vegyületek egy része kardiotonikus hatással rendelkezik. Bronchodilatációs hatásról a 2-amino- és 2-aIkilamino-3-amino-5-piríd-4-il piridinekkel kapcsolatban utalnak antiaritmiás és vazodilatációs hatásról a 2-alkilamino- és 2-alkiloxi•5-pirid-4-iI-piridinekkel kapcsolatban nem tesznek említést.
A biológiai hatással rendelkező heterociklusos vegyületeket gyakran alkalmazzák fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói. illetve hidrokloridjai, szulfátjai, acetátjai, kumarátjai vagy tartarátjai formájában (2 637 600, számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat).
A találmány szerinti eljárással előállítható 3-ciano-piri din-származékokat az (1) általános képlet definiálja Ebben a képletben
R1 jelentése előnyösen hidroxi-etil-amino-csoport, bisz/2-hidroxi-etil/-amíno-csoport, morfolinocsoport 2- vagy 3-hidroxi-propil-amino-csoport, 4-hidroxi-butil-amino-csöport, 2-metoxi-etil-amino-csoport, 2 2-dimetoxi-etil-amino-csoport, 2-/2-hidroxi-etoxi/-etil-aniino-csoport, 2-amino-etil-aminocsoport, 3-dietil-amino-propil-amino-csoport, 3-morfolino-propil-amino-csoport, 1,3-dimetil-3-dimetil-amino-butil-amino-csoport, piperazinocsoport 4-metil-piperazino-csoport, 4-/2-hidroxi-etiI/-piperazino-csoport, 2-acetil-amino-etil-amino-csoport, 4-acetil-pÍperazíno-csoport, 4-propionil-piperazino-csoport, 4-benzoil-piperazino-csoport, 4-/furán-2-il-karbonil/-piperazino-csoport, 2-nikotinoil-amino-etil-amino-csoport, 2-metoxi-etoxl-csoport. 2-hidroxi-e toxi-csoport, 2- vagy 3-hidroxi-propoxi-csoporti 2,3-íihidroxi-propoxi-csoport,
2-/2 hidroxÍ-etioxi/-etoxi-csoport, 2-acetoxi-etil-amino-csoport, 3-acetoxi-propil-amíno-csoport, 2-acetoxi-etoxi-csoport, 3-acetoxi-propoxi-csoport, bisz/2-acetoxi-etil/-amino-csoport, 2,3-biszacetoxi-21 •propoxi-csoport, 2 3-bisz-benzoil-oxi-prcpoxi-csoport, 2-benzoil-oxi-propil-amino-csoport, 2-propionil -oxi-e til-amin o-csoport, 3 -propionil-oxi-propil-amino-csoport, 3-propionil-oxi-propoxi-csoport. 2-benzoil-oxi-etil-amino-csoport, 3-benzoil-oxi-propil-amino-csoport, 3-benzoil-oxi-propoxi-csoport, 2-/2,4-dimetoxi-benzoil-oxí/-etil-amino-csoport 3-/2,4-dinitro-benzoil-oxi/-propil-amino-csoport 2-nikotinoil-oxi-etil-amino-csoport, 3-nikotinoil-oxi-propil-amino-csoport, 3-nikotinoÜ-oxi-propoxi-csoport vagy 2-/5-butil-piridin-2-karbonil-oxi/-etil-amino csoport,
R2 jelentése pirid-4-il-csoport, fenilcsoport, 4-metoxi-fenil-csoport, vagy 3,4-dimetoxi-fenil-csoport és
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához (II) általános képletű 3-ciano-2-halogén-piridint, a letben R2 és R3 jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyülettel reagáitatunk, a képletben Rl jelentése a fenti, és a kapott, adott esetben acilezhető hidroxilcsoportot aminocsoportot, vagy iminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben savanhidriddel vagy savhalogeniddel acilezzük, előnyösen tercier-amin jelenlétében, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag alkalmazható szervetlen vagy szerves savval kívánt esetben a megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az utólagos átalakítást előnyösen piridin vagy trialkil-amin mint oldószer jelenlétében végezzük.
Az új 3-ciano-2-heteroalkil-l-hetero-piridinek szervetlen vagy szerves savakkal vízben vagy szerves oldószerben megfelelő sóvá alakíthatók.
Az új vegyületek mind szabad bázis, mind só formájában biológiailag aktívak. Elsősorban kardiotonikus, antiaritmikus, vazodilatációs, bronchodílatációs és antiallergiás hatással rendelkeznek.
Kardiotonikus hatást mutatnak például a 3-cíano-2-oxa-alkil-amino-, 2-amino-alkil-amino-3-ciano, illetve 3-ciano-2-oxa-alkil-oxi-5-(pirid-4-il)-piridinek, a megfelelő 6-os helyzetben metilcsoporttal szubsztituált vegyületek valamint az 5-aril-6-metil-2-heteroalkd-oxi- vagy amino-piridinek.
így például a 3-ciano-2-(2-hidroxi-etiiamino)-, 2-(3 hidroxi-propil-amino)-, valamint 3-ciano-2-morfolino-5-(pirid-4-u)-piridin, illetve a 3-ciano-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(pirid-4-il)-piridín jelentős és dózistól függő pozitív inotrop hatást és emellett aránylag csekély pozitív kronotrop aktivitást mutat mind tengerimalac Langendorff-szívben, mind izolált, spontán aktív tcngerimalac pitvaron. Erős pozitív inotrop hatást és ezzel egyidejűleg negatív kronotrop hatást mutat például a 3-ciano-2-/4-(furán-2-il--karbonil)-piperazino/ 5-(pirid 4-il)-piridin a tengerimalac izolált, spontán aktív pitvarpreparátumán.
Erős és dózistól függő pozitív inotrop hatást mutat például a 3-ciano-2-(2-hidroxi-etil-amino)-, illetve a 3-cíano-2-(3-hidroxi-propil-amino)-6-metil-5-(pirid-4-il)-piridin valamint a 2-(2-acetoxi-etil-amino)és 2-(2-acetoxi-etoxi)-3-ciano-5-(pirid-4-Íl)-pÍridin a tengerimalac izolált, spontán aktiv pitvarpreparátumán.
Az (I) általános képletű vegyületek erős és dózistól függő pozitív inotrop hatását narkotizált törpemalacon és narkotizált kutyán is kimutattuk intravénásán igy például a 3-ciano-2-(2-hidroxi-etihaminoj-és 3-ciano-2-morfolin-5-(pirid-4-il)-piridin narkotizált törpemalacon a dózistól függően jelentős mértékben csökkenti a dp/dt összehúzódási paramétert. Emellett a dózistól függően jelentős mértékű csökkenést tapasztaltunk a diasztólés vérnyomásban.
Narkotizált kutyán intravénás adagolás mellett például a 3-ciano-6-metil-2-morfolino-5-(pirid-4-il)-piridin 3-ciano-6-metil-2-morfolino-5-fenil-piridin, 3-cian o-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-metíl-2-morfolino-píridin, 2-(2-acetoxi-etil-amino)-3-ciano-5-(piríd-4-il)-piridin 2-(2-acetoxí-etoxi)-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridin és 2-(2-propíoniloxi-etil-amino)-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridin a dózistól függően jelentős mértékben csökkenti a dp/dtma3j. összehúzódási paramétert, valamint bizonyos vegyületek vonatkozásában jelentős mértékben csökkenti a diasztólés vérnyomást, ami a perifériás összellenállás csökkenésére mutat.
A 3-ciano-2-(2-íüdroxi-eti]-amino)- és 3-ciano-2•morfolino-5-(pirid4-il)-piridin például tengerimalacban koncentrációtól függően gátolja a Ductus deferens noradreanalin kontrakcióját, ami ugyancsak perifériás vazodilatációs hatásra utal.
A bronchodilatációs és antiallergiás hatással kapcsolatban megemlítjük például a 3-ciano-2-heteroalkil-amino-5-(pirid-4-il)-piridinek erős és dózistól függő védőhatását tengerimalacoknál a hisztaminnal indukált bronchokonstrukció ellen. Ez a hatás orális adagolás esetén is mérhető.
Az (I) általános képletű hatóanyagok adott esetben további kardiotonikus, antiaritmiás, vazodilatációs bronchodilatációs és/vagy antiallergiás hatóanyagokkal együtt fiziológiailag elfogadható hordozóanyagok és hígítóanyagok felhasználásával gyógyszerkészítménnyé alakíthatók
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg.
1. példa
3-Ciano-2 (heteroaklilamino)-5-(pirid-4-il)-pIridinek
1.1 példa
2- Bróm-3 ciano-5-(pirid-4-il)-piridin
19,7 g 3-cíano-5-(pirid-4-il)-l ,2-dihidro-pirid-2-ont, 120 ml PBr-j-at és 2 ml dimetil-formamidot 4 órán keresztül kevertetés közben forralunk. Ezután a PBr^ feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot jeges vízben oldjuk az öldatotó N ΝΗ,-oldattal semlegesítjük a kicsapódó szilárd terpiéket szűrjük, és izopropanolból átkristályosítjuk. így 11,5 g (az elméleti 44%-a- cím szerinti terméket kapunk, amely 240°C felett bomlás közben olvad.
1,2-1,4 példák > -------3- Ciano-2-(2-hidroxi-etilamino)-5-(pirid4-il)-piridin
1,08 g 2-kIór-3-ciano 5-(piríd-4-il)-píridint etanoíaminnal megfelelő szerves oldószerben visszafolyatás közben fonalunk. Ezután a reakcióelegyet áUnl hagyjuk, a kiváló szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont 204-206°C.
Példa- Oldószer Reak- Eta- Kitermelés szám ció- nol- (g) (%) idő amin ______Jóra) (ml)
1.2 50 ml etaiiöí2 0,84 70 '
1.3 5 ml piridin 3 0,75 1,00 83,3
1.4 20 ml acetonitril 1 2 0,78 64,9
1.5 példa
3-Ciano-2-(2 hidroxi-etilamino)-5-(pirid-4-il)-piridin
1.3 g 2-bróm-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint 2 ml amino-etanollal 50 ml izopropanolban 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcjóelegy feldolgozását az 1.2. példa szerint végezzük. Így 1,0 g (az elméleti 83.3%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 204—206°C.
1.6 példa
2<(bisz/2-Hidroxi-etil/-amino)-3-ciano-5-/pirid-4-il/
-piridin
6,45 g 2-klór-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint 18 ml dietanol-aminnal 250 ml etanol/metilglikol 4 : 1 elegyben 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet 1 éjszakán át keresztül állni hagyjuk, majd bepároljuk, vízzel elegyítjük és a kiváló szilárd terméket, szűrjük, majd szek-butanolból átkristályosítjuk. így 6,5 g (az elméleti 76%-a) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 184— 188°C (bomlik).
1.7 példa
Ciano-2-morfolino-5-(pirid-4-il)-piridin
6.45 g 2-klór-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint 10 ml morfolinnal 210 ml izopropanolban 4,5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk vízzel elegyítjük és a kiváló szilárd termeket leszűrjük majd etanolból átkristályosítjuk. így 6.39 g (az elméleti 80%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 126-128°C.
1.8. példa
Ciano-2-(3-hidroxi-propilamino)-5-(pirid-4-il)-piridin
6.45 g 2-klór-3-ciano-5-(pirid-4:il)-piridint 5,5 ml 3 amino-propanol-l-gyel 40 ml piridínben 3 ÓTán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, szűrjük és izopropanolból, majd vízből átkristályosítjuk. és 120°C hőmérsékleten szárítjuk. így 5,7 g (az elméleti 74,7%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 140—142°C.
1.9 példa
3- Ciano-2-(2-hidroxipropilamino)-5-(pirid-4-il)-piridin
2,16 g 2-klór-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint 2 ml
1- amino-propanol-2-vel 90 ml etanolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Melegen aktív szénnel elegyítjük, forrón szűrjük, enyhén bepároljuk és,hidegen állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük. így 1,93 g (az elméleti 76%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 177— 179°C.
1.10 példa
-C i an o-2-( 1 -/hi d roxi-metil/-propilamino)-5 -(pirid 4- ilj-piridin
4.3 g 2-kIór-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint 8 ml
2- aminobutanol-l-gyel 40 ml piridínben 6 órán kereresztül visszafolyatás közben forralunk. A piridint forgó vákuummbcpárlóban eltávolítjuk, a maradékot 1 N sósavban oldjuk, aktívszénnel elegyítjük, szűrjük és ammóniával kicsapatjuk. Ezután etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. Így 2,9 g (az elméleti
54,2%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 159-160°C.
1.11 példa
3-Ciano-2-morfolino-5-(pirid-4-il)-piridin-fumarát
266 mg 3-ciano-2-morfolino-5-(pirid-4-il)-piridint melegen 10 ml etanolban oldunk és 116 mg fumársav 10 ml etanolban készült meleg oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet állni hagyjuk, majd leszűrjük, így 250 mg (az elméleti 77,1%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek összegképlete .
1/2C,|H^O4 . Olvadáspontja 195-199°C.
1.12. példa
3-Ciano-2-morfolino-5-(pirid-4-il)-piridin-tartarát
266 mg 3-ciano-2-morfolino-S-(pirid-4-il)-piridint melegen 10 ml etanolban oldunk és 150 mg borkősav etanolban készült oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet bepároljuk, állni hagyjuk, és a kiváló csapadékot szűrjük. így 130 mg (az elméleti 38,1%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek összegOlSsX'^íh^C41'606'
1.13. példa
3-Ciano 2-morfolino 5-(pirid-4-il)-piridin-hidroklorid-monohidrát
266 mg 3-ciano-2-morfolino-5-(pirid-4-il)-piridint 1 ml 1 N sósavban oldunk, 20 ml etanollal elegyítünk és a levegőn állni/hagyunk. A képződött sárga kristályokat leszűrjük, így 65 mg (az elméleti 20%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek összegképlete C, shI4n4o. .HC1.H,O.
Olvadáspontja l/0°C.
1.14. példa
3- Ciano-2(3-hidroxi-propil-amino)-5-(pirid4-il)-piridin-fumarát
254 mg 3-ciano-2-(3-hidroxi-propilamino)-5-(pirid-4-il)-piridint melegítés közben 10 ml abszolút etanolban oldunk és 58 mg fumársav 10 ml etanolban készült oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 6-10°C közöjti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszűrjük. így 220 mg (az elméleti 71%-a) cím szerinti terméket kapunk amelynek olvadáspontja: 174—176°C.
1.15 példa
Ciano-3-(3-hidroxi-propilamino)-5-(pirid-4-il)-piridin-tartarát
254 mg 3-ciano-2-(3-hidroxi-propilamino)-5-(pirid4- il)-piridint melegítés közben 10 ml abszolút etanolban oldunk és 75 mg borkősav 5 ml etanolban készült oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 6r10°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszűrjük. így 180 mg (az elméleti 54 7%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 181—186°C.
1.16 példa
3-Ciano-2 (2-metoxi-etil-amino)-5-(pirid-4-i])-piridin
Az 1.9. példával analóg módon 2,16 g 2-klór-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridinből és 2 ml l-amino-2-metoxi-etánból etanolban kapjuk a kívánt vegyületet. így 1,53 g (az elméleti 62,4%-a) cím szerinti vegyületet kapunk amelynek olvadáspontja: 141 — 142,5°C.
1.17. példa
3-Ciano-2 (4-hidroxi-butiI-amino)-5-(pirid-4-il)-piri din
2,16 g 2-klóf-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridinből és ml l-aniino-butanoI-4-ből kiindulva az 1.9. példával analóg módon járunk el. A kristályosítást etanolból végezzük. így 1,9 g (az elméleti 70,82%-a) cím szerinti terméket kapunk amelynek olvadáspontja 170- 171°C.
1.18. példa
3-Ciano-2-(2,2-dimetoxi-etil-amino)-5-(pirid-4-il)-piridin
2,16 g 2-klór-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint 3 ml 2,2-dimetoxi-etilaminnal 80 ml metanolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Melegen aktív szénnel elegyítjük, forrón szűrjük, és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és metanolból átkristályositjuk. így 1,5 g (az elméleti 52,8%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 128—129°C.
1.19. példa
3-Ciano-2-(2-/2-hidroxi-etoxi/-etil-amino)-5-/pirid4-il/-piridin
4,3 g 2-klór-3-ciano-5-/pirid-4-il/-piridint 5 ml 2/2-amino-etoxi/-etanol-l-gyel 150 ml etanolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet aktív szénnel elegyítjük, forrón szűrjük, állni hagyjuk, majd leszűrjük. Az anyalúgot bepároljuk. szűrjük, etanollal és éterrel mossuk és így további terméket kapunk, összesen 3,87 g (az elméleti 85,1%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 191 —192°C.
1.20 példa
Ciano 2-(3-morfolino propil-amino)-5-(pirid-4-il)-piridin
1,08 g 2-klór-3-ciano 5-(pirid-4-il)-piridint 3 g 3-morfolino-propil-aminnal 50 ml etanolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vízzel elegyítjük szűrjük és izopropanolból aktív szén hozzáadásával átkristályositjuk. így 1,3 g (az elméleti 8]%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 164—166°C.
1.21. példa
3-Ciano-2-(3-/dietil-amino/-propilamino)-5-/pirid1.21 példa
3-Ciano.2-(3-/dietil-amino/-propilamino)-5-/pirid-4-il/piridin
4,3 g 2-klór-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint 5 g 3-dietil-amino-propil-aminnal 200 ml izopropanolban 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet aktív szénnel elegyítjük, szűrjük, bepároljuk vízzel elegyítjük, kloroformmal kírázzuk, a kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és hexán segítségével kicsapjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és izopropanolból átkristályositjuk így 5.4 g (az elméleti 87%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 95,5-96.5°C.
1.22 példa
Ciano-2-(l,3-dimetil-3-dimetil-amino-butil-amino)-5-(pirid-4-il)-piridin
2.16 g 2 k1ór-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint, 2,5 g
2- dimetil-amino 4-amino-2-metilpentánnal 100 ml nolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet aktív szénnel elegyítjük, szűrjük. bepároljuk vízzel elegyítjük, majd állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 2,8 g (az elméleti 86,4%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 116 119°C.
1.23 példa
3- Ciano-2-piperazino-5-(pirid-4-il)-piridin
6,47 g 2-klór-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint 6,0 g piperazinnal 200 ml etanolban 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet mintegy 40°C hőmérsékletre hűtjük, szűrjük, aktív szénnel elegyítjük és ismét szűrjük, erősen bepároljuk, és kevés vízzel és 2N ammóniával elegyítjük. A reakcióelegyet hidegen állni hagyjuk és a kiváló terméket szűrjük majd vízből átkristályositjuk. A 44- 48°C olvadáspontú hidrátot 110°C hőmérsékleten vákuumban szárítva vízmentes vegyületté alakítjuk. így 3.9 g (az elméleti 49,0%-a)cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 120— 123°C.
1,24. példa
3-Ciano-2-piperazino-5-(pirid-4-il)-piridin
1,3 g 2-bróm-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint 1,5 g piperazinnal 50 ml etanolban 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A feldolgozást az 1.23 példával analóg módon végezzük. így ! ,52 g (az elméleti 57.3%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 120—123°C.
1.25 példa
3-Ciano-2-(4-tnetil-piperazino)-5-(pirid-4-il)-piridin
2.16 g 2-klór-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint 2,5 ml N-metil-piperazinnal 80 ml etanolban 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet aktív szénnel elegyítjük, szűrjük, rotációs vákuumbepárlóban erősen bepároljuk, majd kevés vízzel és kevés ammóniaoldattal elegyítjük. A reakcióelegyet hidegen állni hagyjuk, majd a kapott 39-41 °C olvadáspontú hidrátot Ρ^θς ^c’ett vákuumban szárítjuk. így 1 67 g (az elmeleti 59,9%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 100-102°C.
1.26 példa
3-Ciano-2-(4-/2-hidroxi-etil/-piperazino)-5-/pirid4-il)-piridin
3,23 g 2-klór-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint 3 ml N-(2-hidroxi-etil)-piperazinnal 80 ml etanolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet aktív szénnel elegyítjük, szűrjük, rotációs vákuumbepárlóban erősen bepároljuk, kevés 1 N ammónia-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet hidegen állni hagyjuk, majd az alacsony olvadáspontú hidrátot kevés etanol/víz elegyből aktív szén hozzáadásával átkristály ósdik Ezután P2O5 felett vákuumban szárítjuk. így 2,21 g (az elmélet 47,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 125—127 °C.
1,27. példa
3-Ciano-2-(4-/furán-2-il-karbonil/-piperazino)-5-/pirid-4-il/-piridin
2,16 g 2-klór-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint 1,8 g N-/furári-2-il-karbonil/-piperazinnal és 0,7 káliumkarbonáttal 70 ml etanolban 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel elegyítjük, szűrjük, a csapadékot hígított sósavban felvesszük, és hígított ammóniaoldattal ismét kicsapjuk. Szűrjük és dimetilformamidból aktív szén hozzáadásával átkristályositjuk. fgy
1,98 g (az elméleti 55,1%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 291-293°C.
128 példa
2-(2-Amino-etil-amino)-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridin
16 g 2-klór-3-ciano-5-(pírid-4-il)-piridint 3 mletilén-diaminnal 80 ml etanolban 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet aktív szénnel elegyítjük, forrón szűrjük, rotációs vákuumbepárlóban bepároljuk, kevés vízzel és ammóniaoldattal elegyítjük és hidegen állni hagyjuk. A kivált) csapadékot etanol/víz eleggyel átkristályosítjuk, így 1,3 g (az elméleti 54,4%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 158—160°C. 1.29. példa
2-(2-Acetil amino-etil-amino)-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridin
0,48 g 2-(2-amino-etil-amino)-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint 5 ml piridinben enyhe melegítés közben oldunk. 0,3 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük és 0,5 órán keresztül állni hagyjuk· A kiváló szilárd terméket szűrjük és acetonitrilből átkristályositjuk. fgy 0,3 g (az elméleti 53.3%-a) cím szerinti terméket kapunk. amelynek olvadáspontja 204-205°C.
1.30 példa
2- (4-Acetil-piperazino)-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridin
1,06 g 3-ciano-2-piperazino-5-(pirid-4-il)-piridint 10 mi piridinben 0,8 ml ecetsavanhidriddel keverünk 5 percen keresztül. Ezután szűrjük, etanollal és éterrel mossuk. így 0,96 g (az elméleti 78,2%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 233—234°C.
1.31. példa
3- Ciano-2-(4-proplonil-piperazino)-5-(pirid-4-il)-piridin
1,06 g 3-ciano-2-piperazino-5-(pirid-4-il)-piridinből és 1,2 ml propionsavanhidridbőí az 1.30. példával analóg módon 112 g (az elméleti 87,2%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 214—216°C,
1.32 példa
2-(4-Benzoil-pipcrazino)-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridin
1,06 g 3-ciano-2-piperazino-5-(pirid-4-il)-piridint 10 ml piridinben 1.8 ml ibenzoilkloriddal kevertetünk 10 percen keresztül. A reakcióelegyet 10 ml vízzel elegyítjük, szűrjük és vízzel, etanollal és éterrel mossuk, így 1,06 g (az elméleti 86,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 208209°C.
1.33 példa
3-Ciano-2-(2-nikotinoil-amino-etiI-amino)-5-(pirid-4-il)-piridin-monohidrát
0,7 g nikotinsavat 2 ml piridinben 0,3 ml SCkCK\el elegyítünk, 100öC hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtve 0,96 g 2-(2-amino-etil-amino)-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint adunk hozzá. 10 percen keresztül 100°C hőmérsékleten kevertetjük, ismét lehűtjük bepároljuk, vízzel elegyítjük, pH = 8 értékre állítjuk szűrjük és etanolból aktív szén hozzáadásával átkristályositjuk. fgy 0,21 g (az elméleti 29,0%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 208 -210°C.
2. példa
3-Ciano-2-(oxaalkiloxi)-5-(pirid-4-il)-piridinek
2.1 példa
3Ciano-2-(2-metoxi-etoxi)-5-pirid-4-il)-piridin
0,7 g nátriumot 60 ml metilglikollal elegyítünk és oldódás után kevertetés közben 6,47 g 2-któr-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet 0.5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. majd hűtjük. vízzel elegyítjük, a kiváló szilárd terméket szűrjük és etanolból aktív szén hozzáadásával átkristályositjuk. így 6,71 g (az elméleti 79,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja I60~161°C.
2.2 példa
3<iano-2-(2-hidroxi-etoxi )-5-(pirid-4-íl)-píri din
2,84 g kálium-hidroxid 150 ml etilénglikolban felvett szuszpenziójához kevertetés közben 8,62 g 2-klór-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint adunk. A reakcióelegyet 1/2 órán keresztül 90-100°C közötti hőmérsékleten kevertetjük, aktív szénnel elegyítjük, szűrjük, lehűtjük, vízzel elegyítjük, a kiváló szilárd terméket szűrjük és metil-glikol/etanol elegyból átkristályosítjuk. fgy 8,2 g (az elméleti 85,0%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 185—189°C.
2.3 példa
3-Ciano-2-(3-hidroxi-propoxi)-5-(pirid-4-il)-piridin
230 mg nátriumot 30 ml propándiol-(l,3)-mal elegyítünk és oldódás után kevertetés közben 2,15 g 2 klór-3-cÍano-5-(pirid-4-il)-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 100°C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, vízzel elegyítjük, a kiváló szilárd terméket szűqük és etanolból átkristályosítjuk így 1,68 g (az elméleti 65,8%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 134—138°C.
2.4 példa
3-Ciano-2-(2-hidroxl-propoxi)-5-(pirid-4-il)-piridin
560 mg kálium-hidroxidot melegítés közben 30 ml propándiol-1,2-ben oldunk. Ezután 2,15 g 2-klór-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridint adunk hozzá, a reakcióelegyet 0,5 órán keresztül 140°C hőmérsékleten kevertetjük a felesleges propándiol-1,2-t vákuumban ledesztilláljuk. a maradékot vízzel elegyítjük, szűrjük, és metilglikol/etanol/víz elegyból aktív szén hozzáadásával átkristályositjuk. így 1,9 g (az elméleti 74,4%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 203-205°C.
fi
2.5 példa
3-Ciano-2-(2 3-dihidroxi-propoxi)-5-(pirid4-il)-piridin
560 mg kálium-hidroxidot melegítés közben 30 ml glicerinben oldunk, majd 2,15 g 2-klór-3-ciano-5(pirid-4-il)-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet 0.5 órán keresztül 80-90°C közötti hőmérsékleten kevertetjük. A szuszpenziót lehűtjük, vízzel elegyítjük. a csapadékot szűrjük, acetonitrillel mossuk és etanol/metil-glikol elegyből aktív szén hozzáadásával átkristályosítjuk. így 1,7 g (az elméleti 62,4%-acím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 207—211°C.
2.6 példa
3-Ciano-2-(2-/hidroxi-etoxi/-etoxi)-5-/pirid4-il/-piridin
560 mg kálium-hidroxidot melegítés közben 30 ml dietilén-glikolban oldunk, majd 2,15 g 2-klór-3-ciano-5-(pirid-5-il)-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet 0,5 órán keresztül 100°C hőmérsékleten kevertetjük, aktív szénnel elegyítjük, szűrjük,, lehűtjük szűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. Így 1,3 g (az elméleti 45,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 122—124°C.
3. példa
2-Szubsztituált-3-ciano-6-metil-5-(pirid4-il)-piridinek
3.1 példa
2- Klór-3 ciano-6-metil-5-(pirid4-il)-piridin g 3-ciano-6-metil-5-(pirid4-il)-l ,2-dihidro-pirid-2-ont 24 ml POCL-mal és 0.5 ml dimetil-formamiddal 6 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérséklere hűtjük, majd óvatosan 100 ml jeges vízre öntjük, 6N ammóniaoldattal semlegesítjük, a kiváló szilárd terméket szűrjük és vízzel mossuk. A csapadékot hígított sósavval oldjuk az oldatot melegen aktív szénnel elegyítjük, szűrjük, ammóniaoldattal semlegesítjük, a kiváló, csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 3.8 g (az elméleti 87,5%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 155 — 157°C.
3.2 példa
3- Ciano-6-metil-2-morfolino-5-(pirid4-il)-piridín g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-(pirid4-il)-piridint 2 ml morfolinnal és 1 ml piridinnel 25 ml acetonitrilben 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet a felére bepároljuk, hidegen állni hagyjuk, majd szűrjük. A terméket hígított sósavban oldjuk, az oldatot aktív szénnel elegyítjük, szűrjük és ammóniaoldattal semlegesítjük. A kiváló csapadékot, szűrjük és etanol/víz elegyből átkristályosítjuk így 0.4 g (az elméleti 57,2%a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 169-171°C.
3.3 példa
3Ciano-2-(2-hidroxi-etil-amino)-6-metil-5-(piríd4-ilj-piridin g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-(pirid-4-il)-piridint 2 ml l-amino-etanol-(2)-vel 25 ml etanolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet melegen aktív szénnel elegyítjük, forrón szűrjük, bepároljuk és hjdegen állni hagyjuk. A kiváló csapadekot szűrjük. így 0.7 g (az emléleti 62,9%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 192-194°C.
3.4 példa
3-Ciano-2-(3-hidroxi-propilamino)-6-metil-5-(pirid4-il (-piridin g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-(pirid4-il)-piridint 2 ml l*amino-propanoI-3-mal és 1 ml piridinnel 25 ml etanolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot IN sósavval oldjuk, aktív szénnel elegyítjük. szűrjük, és ammóniával kicsapjuk. A terméket etanol/víz elegyből átkristályosítjuk és 100°C hőmérsékleten szárítjuk. így 0,65 g (az elméleti 55,4%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 122-124°C.
3.5 példa
3- Ciano-2-(2-hidroxi-propil-amino)-6-metil-5-(pirid4-il)-piridin g 2-klór4-ciano-6-metil-5-(pirid4-il)-piridint 2
1- amino-propanol-2 vei és 1 ml piridinnel 35 ml metilglikolban 6 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vízzel elegyítjük, és hidegen állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és izopropanol ból átkristályosítjuk. így 0,8 g (az elméleti 68 2%-a) cím szerinti Jerméket kapunk, amelynek olvadáspontja 178— 181 °C.
3.6 példa
2- (bisz/2-hidroxi-etil/-amino)-3-ciano-6-metil-5-(pirid4- il)-piridin g 2 kIór-3-ciano-6-metil-5-(pirid4-il)-piridint 2 ml dietanolaminnal és 1 ml piridinnel 25 ml izopropanolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az izopropanolt vákuumban bepároljuk, a maradékot 1 N sósavban oldjuk, aktív szénnel elegyítjük, szűrjük és ammóniával kicsapatjuk. A ^érmékét etanol/víz elegyből átkristályosítjuk és 120 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 0,85 g (az elméleti 65,2%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 133-I36°C.
3.7 példa
3- Ciano-6-metiI-2-morfolino-5-(pirid4-il)-piridin-fumarát
280 mg 3-cíano-6-metil-2-morfolino-5-(pirid4-il)-piridint melegítés közben 20 ml etanolban oldunk és 116 mg fumársav 10 ml etanolban felvett oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet ,6-1O°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük. így 260 mg (az elméleti 77%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 179—180°C,
3.8 példa
3-Ciano-2-(2-metoxi-etoxi)-6-metil-5-(pirid4-il)-piridin
A 2.1 példával analóg módon járunk el, amelynek során 0,15 g nátriumot 30 ml metilglikolban oldunk és 45 percen keresztül 1.5 g 2-kIór-3-ciano-6-metil-5-(pÍrid4-Íl)-p: ünncl melegítünk 90—l00°C közötti hőmé;sékieten. így 1,4 g (az elméleti 68,8%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 82,5-84,0°C.
3.9 példa
3-Ciano-2-(2-hidroxi-etoxi)-6-metil-5-(pirid-4-il)-piridín
A 2,2 példával analóg módon járunk el, amelynek során 2,2 g kálium-hidroxidot és 9,2 g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-(pirid-4-il)-niridint 100 ml etilén-glikolban kevertetünk 90-100 l hőmérsékleten, majd a terméket etanol/kloform elegyből aktív szén hozzáadásával átkristáiyosítjuk. így 3 6 g (az elméleti 35,2%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 194-195*C.
10. példa
3-Ciano-2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-6-metiI-5-(pirid-4-il )-piridin
A 2.2 példával analóg módon járunk el, amelynek során 1,12 g kálium-hidroxidot és 4,59 g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-(pirid-4-il)-piridiní 60 ml glicerinben 1 óránkeresztül 90—lOOv közötti hőmérsékleten melegítünk, majd a terméket etanolból aktív szén hozzáadásával kétszer átkristáiyosítjuk. így 3,2 g (az elméleti 56,1%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 174-175°C.
3.11 példa
3-Ciano-2-)2-/2 hidroxi-etoxí/-etoxi)-6-metil-5-(pirid-4-í])-piridin
A 2.2 példával analóg módon járunk el, amelynek során 1 3 g kálium-hidroxidot és 4,6 g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-(pirid 4-iI)-piridin t 50 ml dietilénglikolban kevertetés közben 90-100°C hőmérsékleten melegítünk 1,5 órán keresztül, majd a terméket etanol/kloroform/hexán, elegyből aktív szén hozzáadásával átkristáiyosítjuk így 3,2 g (az elméleti 53,3%a— cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 119-120°C.
3.12 példa
2(2-Acetoxi-etil-amino)-3-ciano-6-metil-5-(pirid-4-il)-pirídin
3,4 g 3-ciano-2-(2-hidroxi-etil-annno)-6-metil-5-(pírld-4-il)-piridint 1 -órán keresztül 50 ml ecetsavanhidrid/piridin 1 : 1 elegyben visszafolyatás és a nedvesség kizárása mellett forralunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, vizes ammóniával meglúgosítjuk és állni hagyjuk. A kiváló szilárd terméket szűrjük és etanolból aktív szén hozzáadásával átkristályosítjuk . így 3,07 g (az elméleti 77,4%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 146— 147°C.
3.13 példa
3-Ciano-6-metil-2-(2-propionil-oxi -etoxi )-5-(pirid-4-il)-piridin g 3-ciano-2-(2-hidroxi-etoxi)-6-metil-5-(pirid-4--ilj-piridint 40 ml piridinben 4 g propionsavanhidriddel fél órán keresztül a nedvesség kizárása és visszafolyatás közben forralunk. Ezután bepároljuk, vízzel elegyítjük és állni hagyjuk. A kiváló szilárd terméket szűrjük és etanolból aktív szén hozzáadásával átkristáiyosítjuk. így 1,6 g (az elméleti 32,8%-a) a cím szerinti terméket kapunk amelynek olvadáspontja: 98 100°C.
3.14 példa
Ciano-2-(2,3 di/benzoil-oxi/-propoxi)-6-metil-5-(pirid-4-il)-piridin
2,28 g 3-ciano-2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-6-metil-5-(pirid-4-il)-piridint 30 ml piridinben hűtés és kevertetés közben 2 ml benzoilkloriddal elegyítünk. A reakcióelegyet 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. majd 30 percen keresztül enyhe melegítés közben kevertetjük. Ezután vízzel elegyítjük és vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumot szárítjuk, bepároljuk etanollal és hexánnal elegyítjük és hidegen állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük és szárítjuk, így 1,1 g (az elméleti 26 9%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 160-162°C.
3,15 példa
2- (2-Be nzo il-oxi-propil-am ino)-3 -ciano-6-me til- 5-(pirid-4-il)-piridin-hidroklorid.
A 3.14 példával analóg módon járunk el, amelynek során 2,5 g 3-ciano-2-(2-hidroxi-propil-amino)6- metil-5-(pirid-4-il)-piridint és 2 ml ber.zoilkloridot eagáltatunk. A kloroformos extraktumot szárazra pároljuk, sósavval egyesítjük, ismét szárazra pároljuk, etanol/dietiléter elegyből átkristáiyosítjuk és í\O,0 Jclett vákuumban 110°C hőmérsékleten szá! íijuK. Igy 2,3 g (az elméleti 69%-a) cím szerinti terméket kapunk amelynek olvadáspontja: 130-132°C. 3,16. példa
7- (2-Amino etil-amino)-3-ciano-6-metil-5-(pirid-4-i])-piridin
Λζ 1,28. példával analóg módon járunk el, 2,3 g ?-klór-3-ciano-6-inetiI-5-(pirid4-il)-piridinből, 2,3 g etilén-diaminból és 50 ml etanolból kiindulva. Feldolgozáshoz a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot IN sósavban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, ammóniaoldattal kicsapjuk, és etanolból átkristáiyosítjuk. így 1,2 g (az elméleti 47,4%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 146-149°C (bomlik)
3.17 példa
3- Ciano-6-inetil-2-piperazino-5-(pirid-4-il)-piridin
3.6 g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-(pirid4-il)-piridint
6 g piperazin-hexahidráttal 60 ml etanolban 1 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet 1 éjszakán keresztül állni hagyjuk, szűrjük, az. oldószert ledesztiUáljuk. a maradékot vízzel elegyítjük nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldószert ledesztilláljuk és a maradékot dietiléter/hexán elegyből átkristáiyosítjuk. így 2.5 g (az elméleti 57%-a) c'm szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 129—130°C.
18. példa (4-Acetil-piperazino)-3-ciano-6-metil-5-(pirid4-iI)-píridin
0,5 g 3-ciano-6-metil-2-piperazino-5-(pirid-4-il)-piridint 5 ml piridinben 1 ml ecetsavanhidriddel 0.5 órán keresztül nedvesség kizárása és visszafolyatás mellett forralunk. A reakcióelegyet ezután bepárcljuk, vízzel elegyítjük és állni hagyjuk. A kiváló szilárd terméket szűrjük, szárítjuk és etanolból aktív szén hozzáadásával átkristáiyosítjuk. így 0,4 g (az elméleti 69,5%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvasáspontja: 175-180°C.
példa
Szubsztituált 5-aril-3-ciano-6-metil-piridinek
4.1 példa
2- Klór-3-ciano-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-piridin g 3-ciano 6-metil-5-(4-metoxi-fenil)-l ,2-dihidro -pirid-2-ont 100 ml POCr-at és 2 5 ml dimetilformamidot 8 órán keresztül kevertetés közben visszafolyatás mellett forralunk. Lehűlés után a feketés-barna oldatot intenzív kevertetés közben óvatosan mintegy liter jeges vízben szuszpendáljuk, a csapadékot szűrjük, vízzel többször mossuk és izopropanolból átkristályositjuk. így 21,0 g (az elméleti 81,5%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 136,5-137,0°C.
4.2 példa
Klór-3 ciano-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-metil-piridin
A 4,1 példával analóg módon járunk el 27 g 3-ciano-5-(3.4-dimetoxi-feml)-6-metil-l,2-dihidro-pirid-2-onból 100 ml POCLj-ból és 2,5 ml dimetil-formamidból kiindulva, így 25,5 g (az elméleti 88,5%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 161,5—162,0°C.
4.3 példa
Ciano 2-(2-hidroxi-etil-amino)-6-metil-5-fenil-piridin
0.45 g 2-klór-3-cíano-6-metil-5-fenii-piridint 1,2 ml etanolaminnal 15 ml etanolban 12 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljük a maradékot vízzel elegyítjük és a csapadékot leszűrjük, fgy 0,42 g (az elméleti 83.5%-a) cím szerinti terméket kapunk amelynek olvadáspontja: 113-115,5°C.
4.4 példa
3Ciano-2-(2 hidroxi-propil-amino)-6-metil-5-fenil-piridin
0.45 g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-fenil-piridint 0,75 g I-amíno-propanol-2-veI és 0,5 ml piridinnel 8 ml metilglikolban 16 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepár,óljuk, vízzel elegyítjük, és a csapadékot szűrjük. így 0 43 g (az elméleti 80%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 134— 136,5°C.
4.5 példa
3- Ciano-2 (3-hidroxi-propil-amino)-6-metil-5-fenil-piridin
0.45 g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-fenil-piridint 1,5 g l-atnino-propanol-3-mal és 1 ml piridinnel 16 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a piaradékot vízzel elegyítjük és a csapadékot szűrjük. így 0,52 g (az elméleti 95%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 107.5-109,0 C.
4.6 példa
3-Ciano-6-metil-2-morfolino-5-fenil-piridín
0.45 g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-feniI-piridint 1 ml morfolinnal és 15 ml etanolban 8 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk A reakcióelegyet vákuumban bcpároljuk, a mafadékot vízzel elegyítjük és a csapadékot szűrjük. így 0,49 g (az elméleti 88%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 109-113°C.
'4.7 példa
3-Ciano-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2-morfolino-piridin
11,4 g 2-klór-3-ciano-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-piridint 20 ml morfolinnal 100 ml metil-glikolban 14 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet aktív szénnel kezeljük, forrón szűrjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel elegyítjük A kiváló csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. így 9,2 g (az elméleti 67%-a) cím szerinti terméket kapunk. Kis részletét izopropanolból átkristályositjuk. amelynek során 72—74,5°C olvadáspontú terméket kapunk.
4.8 példa
3-Ciano 5-(3 4 dimetoxi-fenil)-6-metil-2-morfolino-piridin
6,8 g 2klór-3-cíano-5-(3,4dinietoxi-fenil)-6-metil-piridint 10 ml morfolinnal 60 ml metilglikolban 12 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Λ forró oldatot aktív szénnel elegyítjük, szűrjük, bepároljuk és a maradékot vízzel elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. így 5,6 g (az elméleti 83%-a) cím szerinti terméket kapunk. Ennek kis részletét acetonitril/víz. elegyből átkristályositjuk, amelynek során 127-!28°C olvadáspontú terméket kapunk.
4.9 példa
3-Ciano-2-(2-hidroxi-etoxi)-6-metíl-5-fenil-piridin
4,6 g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-fenil-piridint 1,2 g porított kálium-hidroxiddal 100 ml dihidroxi-etánban mintegy 100°C hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertetűnk. Ezután az elegyhez vizet adunk, és az oldatot jégecettel semlegesítjük. A kiváló csapadékot szűrjük és metanolból átkristályositjuk. így 3 4 g (az elméleti 67%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 76,5—79,0°C.
4.10 példa
2- (2-Acetoxi-etoxi)-3-amino 6-metil-5-fenil-piridin
2,54 g 3-ciano-2-(2-hidroxi-etoxi)-6-metil-5-fenil-piridint 2 ml ecetsavanhidriddel 2Ó ml piridinben nedvesség kizárásával és visszafolyatás mellett 1 órán keresztül forralunk. A reakcióelegyet vízzel elegyítjük, a kiváló csapadékot szűrjük. így 2,8 g (az elméleti 95%-a) cím szerinti terméket kapunk. Ennek kis részletét metanolból átkristályositjuk, amelynek során 96—98°C olvadáspontú terméket kapunk.
4.11 példa
3- Ciano-2-(2-metcxi-etoxi)-6-metil-5-fenil-piridin
1,37 g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-fenil-piridint 40 ml metil-glikolban oldunk és 0,34 g porított kálium-hidroxiddal elegyítünk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd vízzel elegyítjük és a kiváló csapadékot szűrjük. így 1,49 g (az elméleti 92,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadd·?,,ontja 92 5-94,5 C.
4.12. példa
2-(2-Acetoxi-propil-amino)-3-ciano-6-metil-5-fenil-91
-piridin
1,5 g 3-ciano-2-(2-hidroxi-propiI-amino)-6-metiI-5-feníl-piridim 12 ml piridinben oldunk és 1,2 ml ecetsavanhidriddel nedvesség kizárása és visszafolyatás mellett 1 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a kiváló csapadékot szűrjük. így 1/74 g (az elméleti 89,8%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 93,595,0°C.
4.13. példa
3-Ciano-6 metil-5-feniI-2-piperazino-piridin
5.68 g 2 klór-3-ciano 6-metiI-5-fenil-piridint 9,5 g piperazin hexahidráttal és 5 ml trietil-aminnal 80 ml metilglikolban 6 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, aktív szénnel kezeljük és ismét szűrjük. Ezután a metil glikölt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 11 értékre állítjuk. Ezután kloroformmal extraháljuk. a kloroformos bázist pátrium-szulfáton szárítjuk bepároljuk és szűrjük. így 5,32 g (az elméleti 783%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 75-78°C. Ennek kis részletét sósavban felvesszük nátrium-hidroxiddal kicsapjuk, amelynek során 7680°C olvadáspontú terméket kapunk.
4.14 példa
3-Ciano-6-metil-5-fenil-2-piperazino-piridin -hidroklorid g 3-ciano-6-metil-5-fenil-2-piperazino-piridint 25 ml 3N sósavban oldunk, és nátrium-hidroxiddal pH =
5-6 értékre állítjuk. A kiválózhidrokloridot szűrjük és etanolból átkristályositjuk. így 0,89 g (az elméleti 79%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 247,5-25l,0°C (bomlik).
4.15 példa
2-(4-Acetil-piperazino)-3-ciano-6-metil-5-fenil-piridin
A 4.12 példával analóg módon járunk él 0,56 g 3-ciáno-6 metil-5-fenil-2-piperazino-piridinből, 0,4 ml ecetsavanhidridből és 4 ml piridin bői kiindulva. Az átkristályosítást metanolból végezzük. így 0,557 g (az elméleti 87%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 118—120°C.
5. példa
2-(Acil-oxi-alkil-oxí- vagy amino)-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piri dinek
5.1 példa
2-(2-Ace toxi-etiI-amino)-3-ciano-5-(pirid4-il)-piridin
4,8 g 3-ciano-2-(2-hidroxi-etilamino)-5-(pirid-4-il)-piridint 40 ml piridinben 3 ml ecetsavanhidriddel 0,5 órán keresztül nedvesség kizárása és visszafolyatás mellett forralunk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk vízzel elegyítjük és állni hagyjuk. A kiváló szilárd terméket szűrjük és szárítjuk és ejanolból aktív szén hozzáadásával átkristályositjuk. így 4,57 g (az elméleti 80,1%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 141—142°C.
5.2 példa
2-(3-Acetoxi-propil-amino)-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridin
Az 5.1 példával analóg módon járunk el 2,54 g 3-ciano-2-(3-hidroxi-propil-amino)-5-(pirid-4-il)-piridinből 1,5 ml ecetsavanhidridből és 20 ml píridinből kiindulva. így 2,47 g (az elméleti 79,7%-a) cím szerinti termeket kapunk, amelynek olvadáspontja: 137-138 C.
5.3 példa
2- (2-Acetoxi-etoxi)-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridin
Az 5.1 példával analóg módon járunk el 4,8 g
3- ciano-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(pirid-4-il)-piridinből, 3 pil ecetsavanhidridből és 40 ml píridinből kiindulva, így 4,6 g (az elméleti 8,18%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 111—112°C.
5.4 példa
2- (3-Acetoxi-propoxi)-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridin
Az 5.1 példával analóg módon járunk el 1,28 g 3-ciano-2-(3-hidroxi-propoxi)-5-(pirid4-il)-píridinből. 1 m[ ecetsavanhidridből és 10 ml píridinből kiindulva. így 0.7 g (az elméleti 44,3%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 94— 96°C.
5.5 példa
3- Ciano-2-(2-propionil-oxi-etil-amino)-5-(pirid-4-il)-piridin
Az 5.1 példával analóg módon 3,6 g 3-ciano-2-(2-hidroxi-etilamino)-5 (pírid-4-il)-piridint 3 ml propionsavanhidriddel 30 ml piridinben 1,5 órán keresztül forralunk. Így 4.18 g (az elméleti 94,1%-a) cím szerinti terméket kapuiik amelynek olvadáspontja: 137-139 °C és 143-144°C.
5.6 példa
Ciano-2 (3-propionil-oxi-propil-amino)-5-(pirid-4-il)-pirtdin
Az 5.1 példával analóg módon 1,64 g 3-ciano-2-(3-hidroxi-propil-amino)-5-(pirid-4-il)-piridint, 1,5 m! propionsavanhidridde) 12 ml piridinben 0,5 órán keresztül forralunk. így 1,59 g (az elméleti 79,5%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 126-127°C.
5.7 példa
3-Ciano-2-(3-propionil-oxi-propoxi)-5-(pirid-4-il)-piridin
Az 5.1 példával analóg módon járunk el 0,241 g 3 -cián o-2-(3 -hidroxi-propoxi)-5 -(piri d-4-il)-piri din bői, 0,5 ml propionsavanhidridből és 2 ml píridinből kiindulva, így 0.11 g (az elméleti 35,4%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 59-61°C.
5.8 példa
3-(2-Be nzoil -oxo-e til-amino)-3-ciano-5 -(piri d -4 -il )-pijidin
1,2 g 3-ciano-2-(2-hidroxi-etil-amino)-5-(pirid-4-il)-piridint 10 ml piridinben kevertetés közben 2 ml benzoilkloriddal elegyítünk. Enyhe melegítés közben 10 percen keresztül, kevertetjük. majd 20 ml vízzel elegyítjük. A kiváló szilárd terméket szűrjük, vízzel, etanollal és éterrel mossuk. így 1,5 g (az elméleti 87,2%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja· 169—171°C.
-101
5.9 példa
2- (3-Benzoil-oxi-propil-amino)-3-ciano-5-(pirid4-il)-piridin
Az 5.8 példával analóg módon 1,11 g 3-ciano-2-(3-hidroxi-propii-ainino)-5-(pirid-4-i])-piridint 1 ml benzoilkloriddal ip ml piridinben 10 percen keresztül kevertetünk, így 1,45 g (az elméleti 92,9%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 152,5-153,5°C.
5J0 példa (3-Benzoil-oxi-propoxi)-3-ciano-5-(pirid4-il)-piridin
Az 5.8 példával analóg módon 0,48 g 3-ciano-2-(3 hidroxkpropoxi)-5-(pirid4-il)-piridint 1 ml benzoil-kloriddal 5 ml piridinben 10 percen keresztül kevertetünk. így 0,28 g (az elméleti 38,9%-a) dm szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 112 114°C.
5.11 példa
3- Ciano-2-(2-/2,4-dimetoxi-benzoil-oxi/-eti)-amino)-5-(pirid-4 í])-piridin
0,911 g 2 4-dimetoxi-benzoesav 5 ml piridinben felvett oldatát 0 6 ml SOCI 7-vei elegyítjük, majd 5 percen keresztül állni hagyjuk és végül 1,2 g 3-ciano 2 (2-hidroxi etil-amino)-5-(pirid-4-il)-piridint adunk hozzá. 15 perc elteltével a reakcióelegyet 20 ml vízzel és 1 ml 5N ammóniaoldattal elegyítjük. A kiváló szilárd terméket szüljük és Janóiból aktív szén hozzáadásával átkristályosítjuk. így 0,87 g (az elméleti 43%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 155-158°C (sárgás elszáneződés).
5.12 példa
3- Ciano-2-(3 /2 4-dinitro-benzoil-oxi/-propil-amino)-5-(pirid-4-il)-piridin
1,27 g 3-ciano-2-(3-hidroxi-propil-amino)-5-(pÍrid4- il)-piridint 10 ml piridinben 1,2 g 2,4-dinitro-benzoil-kloriddal elegyítünk, a reakcióelegyet 5 percen keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vízzel elegyítjük, szűrjük és vízzel, etanollal és éterrel mossuk. így 1,45 g (az elméleti 65,7%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 204 -207°C (bomlik).
5.13 példa
Ciano-2-(2-nikotinoil-oxi-etil-amino)-5-(pirid-4-il)-piridin
3,5 g nikotinsavat 20 ml piridinben 3,3 ml SOClv vcl elegyítünk. Az elegyet 5 percen keresztül 100°C hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtjük és 4,8 g 3 ciáno-2 (2-hidroxi-etil-amino)-5-(pirid4-il)-piridinnel elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen keresztül 50°C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük és mintegy 50 ml vízzel elegyítjük. A kiváló szilárd terméket szűrjük, vízzel, etanollal és éterrel mossuk, és metil-glikol/etanol plegyből aktív szén hozzáadásával átkristályosítjuk. így 1,7 g (az elméleti 24,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 174 175°C.
5.14 példa
3-Ciano 2-(2-nikotinoil-oxi-propil-amino)-5-(pirid4-il)-piridin
Az 5 13. példával analóg módon járunk el 0,369 g nikotinsavból, 0 33 ml SOCI^-ből, 2 ml piridinből és 0 509 g 3-ciano-2-(3-hidroxi-propil-amino)-5-(pirid -4-il)-piridinből kiindulva. így 0,155 g (az elméleti 21 6%-a) a cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja. 192-195°C.
5.15 példa
3-Ciano 2-(3-nikotmoil-oxi-propoxi)-5-(pirid4-il)-piridin
Az 5.13. példával analóg módon járunk el 0,369 g nikotinsavból, 0,33 ml SOClyből, 2 ml piridinből és 0,481 g 3-ciano-2-(3-hidroxi-propoxi) 5-(pirid-4-il)-piridinből kiindulva. így 0,21 gfaz elméleti 29,2%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 160 165°C (bomlik).
5.16 példa
2-(2-/5-Butil-piridin-2-karbonil-oxi/-etil-amino)-3-ciano-5 /pii id-4-ίI/-piridin
1,79 g fuzársav 10 ml piridinben felvett oldatához lassan, kevertetés kozbeu 20 és 0°C közötti hőmérsékleten 1,6 ml SOCi -t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1,21 g 3-ciano-2-(2-hidroxÍ-etil-aniino)-5-(pirid4-il)-piridin 15 ml piridinben felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, hűtjük vízben melegítjük szárazra pároljuk, a maradékot IN sósavban oldjuk, aktív szénnel elegyítjük, szűrjük és IN ammóniaoldattal semlegesítve kicsapatjuk. A terméket etanol/víz elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Így 107 mg (az elméleti 5,3%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja. 165 168°C.
5.17 példa
2-(bÍsz-/2-acetoxi-etil/-amino)-3-eiano-5-/pirid4-il/-piridin
2,84 g 2-(bisz/2-hidroxi-etil/-amino)-3-ciano-5-/pirid-4-il/-píridint 4 ml ecetsavanhidriddel 20 ml píridinben 1 órán keresztül forralunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, pH = 7-8 értékre állítjuk, állni hagyjuk, szűrjük és etanol/víz elpgyből aktív szén hozzáadásával átkristályosítjuk. így 2,2 g (az elméleti 59.7%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 90-92°C.
5-18 példa
2-(2 3-Biszacetoxi-propoxi)-3-ciano-5-(pirid4-il)-piridin
5,44 g 3-ciano-2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(pirid4-il)-piridínt 4 ml ecetsavanhidriddel 40 ml piridinben 0,5 órán keresztül fonalunk, majd az 5,17. példával analóg módon feldolgozzuk. így 5,06 g (az elméleti 71,3%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 76-81°C.
6. példa
A biológiai hatás vizsgálata
6,1 példa
Langendorff-szív vizsgálata in vitro körülmények között
A vizsgák: .-oz 300 -500 g átlagos testsúlyú hím tengerimaiacokat alkalmaztunk. Az Izolált és szabadon verő szíven keresztül 37°C hőmérsékleten, állandó nyomás mellett karbogénnal telített tirod-olII
-111
196 059 datot áramoltatunk át. Az (í) általános képletű piridincket mólos oldat formájában adagoltuk, amelyből 0,1 ml-t bolus-ként közvetlenül az aortacsonkba juttattunk. Meghatároztuk a szív összehúzódást erejét (inotrópia), frekvenciáját (kronotrópia) és a szívkoszorúérben az áramlást.
A hatóanyagok erős és koncentrációtól függő pozitív inotróp és szívkoszorúér dilatációs hatással rendelkeztek. A pozitív kronotróp hatás lényegesen gyengébb volt.
Például az 1.2., 1.6, 1.7 és 1.8 példaszerűit! hatóanyagok 0.1 ml 3 0 x 10 , 2,2 x 10'“, 2,0 x 1' , illetve 1,0 x 10J mólos oldatának adagolása esetére 30%-kal növelik az inoteópiát és 0,1 ml 6,0 x ΙΟ'3. 65 x 10'-, 1,1 x 10' , illetve 1,3 χ 10'2 mólos oldatának adagolása esetén 100%-kal növelik a szívkoszorúérben az áramlást. A 2.2. 2.3 és 2.4 példa szerinti hatóanyagok 0,1 ml 10'2 mól törzsoldat aortába történő' adagolása esetén 51%-kal, 38%kal és 31%-kal növelik az inotrópiát, illetve 59%-kal, 99%-kal. és 88%-kal növelik a szívkoszorúérben az áramlást.
6.2 példa
Izolált spontán aktív tengerimalac pitvar
A vizsgálatokhoz 400 500 g átlagos testsúlyú hím tengerimalacokat alkalmaztunk. Az izolált, spontán aktív pitvaron keresztül 32°C hőmérsékletű karbogénnal telített tirod-oldatot áramoltatunk át. Az (1) általános képletű piridinek adagolása után 60 pere várakozási idő elteltével mérjük az inotrópia és a frekvencia változását.
Az alkalmazott hatóanyagok erős, és a dózistól függő pozitív inotróp hatást mutatnak. Az A.A. Alousi és munkatársai által ismertetett (Circ. Rés. 45, 666 (1979) tirod-oldat alkalmazása esetén például az 1.2. 1.7, 1.27. 3.3, 3.4 3.5. 5.1 és 5.3 példa szerinti vegyületek 5.6 x 10 , 5,4 x 10 , 5,0 x 10' ,
5,8 χ 10'3 9,1 χ 10'\ 1,6 x 104, 3,5 χ 10Ό és
5,4 x l0’3 mól/liter koncentrációban 30%-kal növelik az_ inotrópiát. Az 1.27. példa szerinti vegyület 5x10'3 mól/liter koncentrációban 15%-kal csökkenti a frekvenciát. Az 1.8. példa szerinti vegyület 136,9 mmól/liter NaCl, 2,7 mmól/liter KCl, 1,8 mmól/ liter CaCk, 1 0 mmól/liter MgCk, 11,9 mmól/liter NaHCO^TM mmól/liter NaíkPO^ és 16,5 mmól/ liter glükóz összetételű tirod-oldat alkalmazása esetén 1.2 χ 10'4 mól/liter koncentrációban 30%-kal növeli az inotrópiát.
6.3 példa
Narkotizált kutya intravénás kezelése
A vizsgálatokat klórrelóz/uretán-narkózis alatt lévő Bastard-kutyákon végeztük, amelyeket előzőleg spontán lélegzéssel morftn-hidrokloriddal kezeltünk. A bal kamra nyomását manométerrel és az artériás nyomást szívkatéterrel mértük az A.
brachialis-on keresztül. (K. Femmer és társai: Pharmazie 30, 642, /1975/) Az (I) általános képletű piridinek a dózistól függően jelentős mértekben növelték a szív kontrakciós erejét, valamint néhány esetben a perifériás összellenállás szignifikáns csökkenésé is megfigyelhető volt. így például a 3.2 5.1 és 5.3 és 5.5 példa szerinti vegyületek 6,1 x 10-6^
1.4 χ 10'6. 2.5 χ 10'6, illetve 2,0 χ 10'6 mól/kg dózisban 506<-kaI növelték a dp/dt kontrakciós paramétert, illetve. 2,1 x 1045, 1,6 xW6, 1,6 χ 10'0, illetve 1.2 x 10ö mól/kg koncentrációban 10%-kal csökkentették a diasztólés vérnyomást, amely a perifériás összellenállás csökkenését jelenti. A 2.1 és 4.6 példa szerinti vegyületek 5 mg/kg dózisban 126%-kal, illetve 56%-kal, növelték a dp/dt értékét és a 4.7 és 4.8. példa szerinti vegyületek 10 mg/kg dózisban 72%-kal. illetve 84%-kal növelték a u dp/dt max értékét. A 2.1,4.4, 4.6 és 4.8 példa szerinti vegyületek 5 mg/kg dózisban 37%-kal, 22%-kal, 19%-kal, illetve 14%-kal csökkentették a diasztólés vérnyomást.
•,5 6.4 példa
Narkotizált törpesertés intravénás kezelése
A vizsgálatokhoz 50 g átlagos súlyú 6 db hím törpemalacot (Mini-LEWE) alkalmaztunk. Az állatok mellkasát ^O/C^' 0 ·' 0 bclélegeztetés és izomrelaxáció (d-Tubocurarin) mellett megnyitottuk. A vér20 nyomást az aorta aszcendensen keresztül mértük, míg a bal kamra nyomását manométerrel követtük. A bal kamra jeléből differenciáló segítségével megkaptuk a dp/dtm értékét. Az EKC-ból kardiotachométeren keresztül regisztráltuk a szívfrekvenciát és egyéb jeleket. A szív-idő-térfogat értékét elektro25 mágneses áramlásmérő segítségével mértük és integrátor segítségével meghatároztuk a szív-ütés-térfogat értékét.
Az (I) általános képletű piridinek erős és dózistól függő mértékben növelték a szív összehúzódását (dp/dt ), valamint, csökkentették a totális periféríás osszellenállást. így például az 1.2 és 1.7 példa szerinti vegyületek 20 x 10, illetve 5,5 x 10'Z dózisban 50%-kaI növelték a dp/dt™x összehúzódási paramétert, illetve 1,1 χ 10’θ és 1,7 x 10 ö dózisban 10%-kal csökkentették a diasztólés vérnyomást, amely a szív-idő-térfogat megfigyelt növekedése mellett jelentős adat a totális perifériás ellenállás meghatározásához.
6.5 példa
Noradrenalin-antagonizmus in vitro körülmények kö40 zott
Mintegy 400 g testsúlyú tengerimalac melegvérő foszfáttirod-oldattal kezelt ondóvezetékét 60 percen keresztül szerv-fürdőben állni hagyjuk. Ezután az összehúzódásokat noradrenalin-adagolás után izotóniásan regisztráljuk. 1 perccel a szubmaximálisan rea45 gáló noradrenalin-koncentráció előtt a szerv-fürdőben adagoljuk az (I) általános képletű piridineket. A hatóanyagok az in vitro noradrenalin kontrakciót koncentrációtól függően gátolták, ami perifériás vazodilatációs hatásra utal. Az 1.2, 1.6, 1.7. és 1.8 péhL· cn szerinti vegyületek 2.2 x 10-5, 1,6 χΛΟ, 2,5 χ 10 , valamint 1,3 χ 10’4 mól/liter ED3U értéket mutatnak.
6.6 példa
Inhalációs úton hisztaminnal kiváltott hörgőössze55 húzódás
Ultrahang-gőzölögtetővel elködösített 0,1%-os hisztamin oldat hím tengerimalacoknál (testsúly 300 g) 2-3 percen belül jellemző hörgő összehúzó. dásokat okoz. Ha 60 percen belül az inhalációs hisztamin-adagolás előtt megfelelő dózisú (1) általános képletű piridineket adagolunk orálisan, úgy azállato12
-121 kát bizonyos expozíciós időn belül meg tudjuk végezni a hisztaminnal Índulált hörgőösszehúzódásoktól. Az 1.2, 1.6, 1.7 és 1.8 példa szerinti vegyületek például lü állaton 4,3 x 10“*, 6,0 x 10“*, 3,3 x 10“*, 6 0 x 10, 3.3 x 10-4, valamint 2,5 x 10'3 mól/kg ED-q értéket adnak, amely jelentős bronchodilatációs illetve antiallergiás hatásra utal.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 3-ciano-piridin-származékok és fiziológiailag alkalmazható savadciós sóik előállítására, a képletben
    R1 hidroxi-/l-6 szénatomos/alkil-amino-csoport, di/1-4 szén atomos/alkoxi-/14 szénatomos/alkil-amino-csoport di/1-4 szénatomos/alkoxi-/l-4 szénatomos/alkil-amino-csoport, di/1-4 szén atomos/alkoxi-/1-4 szénatomos/^kil-amino-csoport, hidroxi-/1 -4 szénatomo^/alkoxi-/1 -4 szénatomos/alkil-amino-csoport. di/1-4 szénatomos/alkil-amino/1-8 atomos/alkil-amino-csoport, amino-/14 szénatomos/alkil-amino-csoport, /2-5 szénatomos/alkanoil-amino-/l-4 szénatomos/alkil-amino-csoport, /1-5 szénatomosfalkanoil-oxí-/l-5 szénatomos/alkil-amino-csoport, benzoil-oxi-/l-5 szénatomos/alkil-amino-csoport, di/1-4 szénatomos/alkoxi-benzoil-oxi-/14 szénatomos/alkil-amino-csoport, dinitro-benzoil-oxi-/l-5 szénatomos/alkil-amino-csoport/, di(/2-5 szénatomos/alkanoil-oxi/-l 4 szénatomos/alkil)-amino-csoport, adott esetben 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridil-karbonil-oxi-/14 szénatomos/alkil-amino-csoport, piridil-karbonil-amíno-.l4 szénatomos/alkil-amino-csoport, morfolino-/1-5 szénatomos/alkil-amin o-csoport, morfolin ocsoport, adott esetben 14 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxi/-14 szénatomos/alkil-csoporttal, furoil-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal, benzoilcsoporttal helyettesített piperazinocsoport, hidroxi- vagy dihidroxi-/1-5 szénatomos/alkoxi-csoport, /14 szénatomos/alkoxi-/14 szénatomos/alkoxí-csoport, hidroxi-/14 szénatomos/alkoxi-/14 szénatomos/alkoxi-csoport, /1-5 szénatomos/alkanoil-oxi-/l-5 szénatomos/alkoxi-csoport, di/1-5 szénatomos/alkanoil-oxi-/1 -5 szénatomos/alkoxi-csoport, dibenzoíl-oxi-/l-5 szénatomos/alkoxi-csoport, benzoil-oxi-/l'-5 szénatomos/alkoxi-csoport,
    R2 pirid-4-il-csoport, fenilcsoport, egy vagy két 14 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-csoport,
    R3 hidrogénatom vagy metilcsoport azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű 3-ciano-2-halogén-piridin-származékot, a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R* jelentése a tárgyi körben megadott, és a kapott, adott esetben acilezhető hidroxilcsoportot, aminocsoportot vagy iminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savanhidriddel vagy savhalogeniddel acilezzük, előnyösen tercier-amin jelenlétében, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag alkalmazható szervetlen vagy szerves savval kívánt esetben a megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 04.
    29.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 επί e z v e, hogy a reakciót szerves oldószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1986.04.29.)
  3. 3. Az 1 vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként alkoholt, tercier-amint, piridint, metil-glikolt, dioxánt, dimetil•formamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt vagy ezek elegyét alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. 04.29.)
  4. 4. Az 1 vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyület oldószerként is szolgál. (Elsőbbség: 1986. 04.29.)
  5. 5. Az 14 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogv a reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezzük- (Elsőbbség: 1986.04.29.)
  6. 6. Az 1-5 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j e I 1 e m ez v e, hogy kiindulási anyagként R1 helyén hidroxi-vagy dihidroxi-/1-5 szénatomos/-alkoxi-csoportot, 14 szénatomos alkoxi-/14 szénatomos/alkoxi-csoportot, hidroxi-/14 szénaiomos/alkoxi-/l-4 szénatomos/alkoxi-esoportot, /2-5 szénatomos/alkanoil-oxi/-l-5 szénatomos/alkoxi-csoportot, dibenzoil-oxi/1-5 szénatomos/alkoxi-csoportot benzoil-oxi/1-5 szénatomos/alkoxi-esoportot vagy piridil-karbonil-oxi-/1 -5 szénatomos/alkoxi-csoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű vegyületet, valamint savmegkötoszerkent vízmentes kálium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy alkáli-alkoholátot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.04.29.)
  7. 7. Az 1-5 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező amin-származékok egyidejűleg savmegkötőszerként is szolgálnak. (Elsőbbsége: 1086. 04.29.)
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal j e 11 e m e z v e, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-ciano-piridin-származékot, a képletben
    R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy annak fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sóját gyógyászati hordozóanyagokkal és gyógyszerészeiben alkalmazható segédanyagokkal keverjük össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. Elsőbbség: 1986.04.29.)
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű 3-eiano-piridin-származékok és fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására, amelyek képletében
    R1 hidroxi-/l-6 szénatomos/alkil-amino csoport, di/14 szénatomos liidroxl· alkil/'-amino-csoport, /14 szénatomos/alkil-amino csoport morfolinocsoport,
    R2 jelentése pirid4-il-csoport,
    R3 jelentésejüdrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985. 04.30.)
  10. 10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 9. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-ciano-piri. din-származékot képletben
    R1, R2 és R? jelentése a 9. igénypontban megadott, vagy annak fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sóját gyógyászati hordozóanyagokkal és gyógyszeré13
    -131
    196 059 szetben alkalmazható segédanyagokkal keverjük össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk, (Elsőbbsége: 1985.04.30.)
  11. 11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű 3-ciano-piridin-származékok és fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében
    R1 hidroxi-/!-6 szénatomos/alkil-amino-csoport, di/1-4 szénatomos hidroxil-alkil/-ainino-csoport, /1-4 szénatomos/alkoxi-/1 -4 szénatomos/alkil-amino-csoport, /2-5 szénatomos/alkanoil-oxi/-l-5 szénatomos/alkil-amino-csoport, benzoil-oxi/1-5 szénatomos/alkil-amino-csoport, di/1-4 szénatomos/alkoxi-benzoil-oxi/-l -5 szénatomos/alkil-amino-csoport; di(/2-5 szénatomos/alkanoil-oxi-/l-4 szénatomos/alkil)-amino-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridil-karbonil-oxi-/1 -4 szénatomos/alkil-amino-csoport, linocsoport, hidroxi-, vagy dihidroxi-/1 -5 szénatomos/alkoxi-csoport, /1-4 szénatomos/alkoxi-/1-4 szénatomos/-alkoxi-csoport, /1-5 szénatomos/alkanoil-oxi/-l-5 szénatomos/alkoxi-csoport, dibenzoil-oxi-/l-5 szénatomos/alkoxi-csoport, benzoil-oxi-/l-5 szénatomos/alkoxi-csoport, piridin-karbonil-oxi-/l-5 szénatomos/alkoxi-csoport,
    R2 pirid-4-il-csoport. fenilcsoport, egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-csoport
    R3 hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kündulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985.05.23.)
  12. 12. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 11. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-ciano-piridin származékot, a képletben
    R1, R2, és R3 jelentése a 11. igénypontban megadott vagy annak fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sóját gyógyászati hordozóanyagokkal és gyógyszerészeiben alkalmazott segédanyagokkal keverjük össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.05.23.)
  13. 13. Az 1-7. igénypont bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű 3-ciano-piridin-származékok és fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására, amelynek képletében
    R1 di/1-4 szénatomos/alkil-amino/1-8 szénatomos/alkil-amino-csoport, amino-/14 szénatomos/alkil-amino-csoport, /2-5 szénatomos/alkanoil-amino5 -/14 szénatomos/alkil-amino-csoport, adott esetben 14 szénatomos alkil-csoporttal, hidroxi-/ -14 szénatomos/alkil-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített piperazinocso1« R pirid4-il-csoport, 1 υ R3 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbség. 1985.12.30.)
  14. 14 Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, zal jellemezve, hogy valamely 13. igénypont
    -,5 szerint előállított (I) általános képletű. 3-ciano-piridin származékot a képletben R1, R2 és R3 jelentése a 13. igénypontban megadott, vagy annak fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sóját gyógyászati hordozóanyagokkal és gyógyszerésze tben alkalmazható segédanyagokkal keveijük össze
    20 és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.12.30.)
  15. 15. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű 3-ciano-piridin-származékok és fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására, amelyek képletében
    25 R1 amino-/14 szénatomos/alkil-amino-csoport, adott esetben 1-5 szénatomos alkanoilcsoporttal, helyettesített piperazinocsoport, hidroxi- vagy dihidroxi-/1-5 szénatomos/alkoxi-csoport, /14 szénatomos/alkoxi-/l4 szénatomos/ «λ -alkoxi-csoport. hidroxi-/14 szénatomos/alkoxi-14 szénatomos/alkoxi-csoport,
    R2 pirid4-il-csoport. fenilcsoport, egy vagy két 14 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-c söpört,
    R3 metilcsoport,
    35 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1986.02.14.)
  16. 16. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 15. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-ciano-piridin-származékot. a képletben
    40 R1, R2 és R3 jelentése a 15. igénypontban megadott, vagy annak fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sóját gyógyszerészeti hordozóanyagokkal és gyógyszerészeiben alkalmazható segédanyagokkal keverjük össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1986.02.14.)
HU861790A 1985-04-30 1986-04-29 Process for producing 3-cyano-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU196059B (en)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DD27578985A DD236729A1 (de) 1985-04-30 1985-04-30 Verfahren zur herstellung von 3-cyan-2 (oxaalkylamino)-5-cpyrid-4-yl)-pyridinen
DD27664285A DD245195A1 (de) 1985-05-23 1985-05-23 Verfahren zur herstellung neuer, in 2-stellung substituierter 5-aryl-3-cyan-6-methyl-pyridine
DD27664085A DD237656A1 (de) 1985-05-23 1985-05-23 Verfahren zur herstellung von 2-acyloxyalkylamino- bzw. 2-acyloxyalkoxy-3-cyan-5(pyrid-4-yl)-pyridinen
DD27663985A DD237655A1 (de) 1985-05-23 1985-05-23 Verfahren zur herstellung von 3-cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen
DD27664185A DD237657A1 (de) 1985-05-23 1985-05-23 Verfahren zur herstellung von 3-cyan-6-methyl-2-(oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen
DD28559885A DD245198A1 (de) 1985-12-30 1985-12-30 Verfahren zur herstellung von 2-aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen
DD28705886A DD254197A1 (de) 1986-02-14 1986-02-14 Verfahren zur herstellung von 5-aryl- bzw. 5-hetaryl- substituierten 2-aminoalkylamino-3-cyan-6-methyl-pyridinen
DD28705786A DD254195A1 (de) 1986-02-14 1986-02-14 Verfahren zur herstellung von 3-cyan-6-methyl-2-oxaalkoxy-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen
DD28705986A DD254196A1 (de) 1986-02-14 1986-02-14 Verfahren zur herstellung von 2-acyloxyalkylamino- bzw. 2-acyloxyalkoxy-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41390A HUT41390A (en) 1987-04-28
HU196059B true HU196059B (en) 1988-09-28

Family

ID=27575816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861790A HU196059B (en) 1985-04-30 1986-04-29 Process for producing 3-cyano-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0200024B1 (hu)
JP (1) JPS61254563A (hu)
AT (1) ATE77817T1 (hu)
DE (1) DE3685840D1 (hu)
HU (1) HU196059B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10504275A (ja) * 1994-06-03 1998-04-28 ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド ピペラジン誘導体を製造するための新規な方法および中間体
AR029489A1 (es) 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR036873A1 (es) 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
EP1799668A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
JP4958786B2 (ja) * 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
US7592343B2 (en) 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
BRPI0515488A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP2233470B1 (en) 2005-07-04 2011-12-07 High Point Pharmaceuticals, LLC Histamine H3 receptor antagonists
JP2009537596A (ja) * 2006-05-23 2009-10-29 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ６−（４−シクロプロピルピペリジン−１−イル）−２’−メチル−［３，４’］−ビピリジン及びその医薬としての使用
JP2024527427A (ja) * 2021-07-23 2024-07-24 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル グラム陰性細菌排出ポンプ阻害剤
US11958832B1 (en) 2023-10-12 2024-04-16 King Faisal University 2-alkoxy[4,3:6,3-terpyridine]-3-carbonitriles as antimicrobial compounds
US11926611B1 (en) 2023-11-24 2024-03-12 King Faisal University 2-(2-ethoxyethoxy)-6-phenyl-4,4′-bipyridine-3-carbonitrile as an antimicrobial compound

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660415A (en) * 1970-06-01 1972-05-02 Sandoz Ag 3-cyano-2-substituted-5-aryl-pyridine derivatives
US3717645A (en) * 1970-12-14 1973-02-20 Sandoz Ag 3-cyano-2-substituted-5-aryl-pyridine derivatives
US4064235A (en) 1975-08-21 1977-12-20 Eisai Co., Ltd. Dopamine derivative compounds, preparation thereof and medicine containing same
US4072746A (en) 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4004012A (en) 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4313951A (en) 1979-11-26 1982-02-02 Sterling Drug Inc. 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US4297360A (en) 1980-03-28 1981-10-27 Sterling Drug Inc. 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use
US4264609A (en) 1980-02-26 1981-04-28 Sterling Drug Inc. N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene]-N-methylmethaniminium chloride hydrochloride, its use in preparing 5-(cyano or carbamyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one and its use as a cardiotonic
DE3106460A1 (de) 1980-03-03 1982-01-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4264603A (en) 1980-03-17 1981-04-28 Sterling Drug Inc. 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation
US4405552A (en) 1981-03-03 1983-09-20 Eli Lilly And Company 1-Benzoyl-3-(arylphyridyl)urea compounds
FI820573L (fi) 1981-03-03 1982-09-04 Lilly Co Eli 1-bentsoyl-3-(arylpyridyl)ureafoereningar beroerande eller till dessa hoerande foerbaettringar
IL65278A0 (en) 1981-03-30 1982-05-31 Sterling Drug Inc 3-amino-5-(substituted)-2(1h)-pyridinones and corresponding 3-cyano compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4374141A (en) 1981-08-17 1983-02-15 Sterling Drug Inc. 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4362734A (en) * 1981-08-26 1982-12-07 Sterling Drug Inc. 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use
US4465686A (en) 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
US4347363A (en) 1981-09-17 1982-08-31 Sterling Drug Inc. Process for preparing 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles
BE896678A (fr) 1982-05-18 1983-11-07 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 2 (1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
FR2527206B1 (fr) 1982-05-18 1986-12-05 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 2(1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4417054A (en) 1982-05-24 1983-11-22 Sterling Drug Inc. 2-(Lower-alkoxy)-1-(pyridinyl)ethenyl lower-alkyl ketones
US4413127A (en) 1982-05-24 1983-11-01 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,2-dihydro-6-(lower alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles
US4463008A (en) * 1982-11-10 1984-07-31 Sterling Drug Inc. 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUT41390A (en) 1987-04-28
EP0200024A3 (en) 1987-12-09
DE3685840D1 (de) 1992-08-06
EP0200024A2 (de) 1986-11-05
EP0200024B1 (de) 1992-07-01
JPS61254563A (ja) 1986-11-12
ATE77817T1 (de) 1992-07-15
JPH0560826B2 (hu) 1993-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196059B (en) Process for producing 3-cyano-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
AU656859B2 (en) Aryl group- or aromatic heterocyclic group-substituted aminoquinolone derivatives and anti-HIV agent
JP4276376B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
SU1340589A3 (ru) Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов
US3282938A (en) 3-tertiary aminoloweralkyl-4-lower alkyl or phenyl-7-lower carbalkoxy lower alkyl or carboxy lower alkyl coumarins
HU204810B (en) Process for producing 2-(1-piperazinyl and 1-homopiperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4863948A (en) Isoindolinone sulfonamide anti-arrhythmic agents
CN100434425C (zh) 4-喹唑啉酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
NO813066L (no) Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse
WO1992000962A1 (fr) Derive de diphenylmethylpiperazine
JP2993316B2 (ja) アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
WO1998054140A1 (en) Novel terephthalamide derivatives
JP2002530379A (ja) 置換ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン類
CN102108078A (zh) 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途
Liu et al. Synthesis and anti-hepatitis B virus evaluation of novel ethyl 6-hydroxyquinoline-3-carboxylates in vitro
JPH033669B2 (hu)
EP0177965B1 (en) Novel oxa- and thiadiazolyl derivatives and their use
JPH0676373B2 (ja) グアニジノ安息香酸エステル誘導体
JP2930539B2 (ja) トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体
JPS6094972A (ja) キナゾリン誘導体、その製法および該化合物を含有する医薬品
US3470185A (en) 2-(piperazino)methyl-2,3-dihydro-benzofurans
WO1996002512A1 (fr) Acide du type trifluoromethylquinoleinecarboxylique
WO2003082263A1 (en) Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases
US3448107A (en) Tetrazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ARZEIMITTELWERK DRESDEN GMBH,DE

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee