HU195811B

HU195811B - Process for producing 6-aryl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepine derivatives

Info

Publication number: HU195811B
Application number: HU85770A
Authority: HU
Inventors: Young Sek Lo
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1984-04-06
Filing date: 1985-03-01
Publication date: 1988-07-28
Also published as: PT80245B; ES545129A0; NZ211701A; IN160899B; ES8802303A1; KR900004146B1; NO851351L; CA1255301A; IL74141A; ES8604169A1; ES553983A0; EP0157656A2; AU601260B2; ES8801260A1; NO164238C; AU572967B2; ES8604153A1; KR850007598A; AU3948285A; YU46785A

Description

A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű 6-aril-llH-pirido(2,3-b)(l,4)-benzodiazepin-származékok előállítására.

Az eljárás lényege, hogy a pirido(l,4)-benzodiazepin-származékok előállítása céljából erős, nem nukleofil bázis, azaz egy alkálifém hidrid jelenlétében, közömbös oldószerben reagáltatunk amino-klór-piridint egy aril-(aminofeníl J-metanon-származékkal. Ez a kondenzáció megvalósítható úgy is, hogy először titántetrakloridot, majd nem-nukleofil báziet alkalmazunk, ebben az esetben új közti termékek keletkeznek és kerülnek felhasználásra.

A 4.447.361 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint amino-halo-piridin-származékokból és amino-aril-fenon-származékokból melegítéssel olyan (VI) képletű pirido(l,4)benzodiazepin-származékok állíthatók elő, ahol az általános képletben Ar jelentése piridil-, tienil-, vagy fenilcsoport, R jelentése hidrogénatom, alkil-, -alkil-halogén, —alkil— -NR¹R² vagy -alkil-NzCH-OCíHs csoport, Z jelentése hidrogén, halogén, alkil-, alkoxi-, hidroxil- vagy nitrocsoport és Y jelentése hidrogén, alkil-, alkoxi- vagy hidroxilcsoport.

A 4.480.100 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom a pirido(l ,4)-benzodiazepin-származékok előállításánál használható [2-/(nitropiridinil)-amino/-fenil)-aril-metanon-származékok előállítását ismerteti halogén-nitro-piridin származékoknak amino-aril-szérmazékokkal való melegítésével.

A fentiekben ismertetett eljárások hátránya, hogy a kiindulási anyagok viszkózusak, ragadósak, továbbá a reakciótermékek alacsony kitermeléssel állíthatók elő. Ezzel szemben a jelen találmány szerinti eljárással a diazepingyűrű erős nem nukleofil bázis, például NaH hatására alakul ki, oldószer vagy folyékony hordozó jelenlétében, és ily módon a kitermelés nagymértékben növelhető. További előny, hogy a pirido(l,4)-benzodiazepin Na-sóinak kialakulása könnyebbé válik.

A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott egyes közti termékek előállítását ismertetik Yamamoto, M. és Yamamoto, H. a Chem. Pharra. Bull. 29(8), 2135-2156 (1981). A 2-amino-4-klór-benzofenon és egy amin reakcióját titán-tetraklorid jelenlétében az 1. reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben R¹ jelentése alkil-, cikloalkil-, fenilalkil-, díalkil-amino-alkil és 4-morfolino-alkil-csopori,

Ugyancsak bizonyos, az eljárásban használt intermedierek előállítására vonatkozó közlemény a Synthesis Communications Georg Thieme Verlag 1981. 448-449. old. Mouzin, G., et al. A 2-amino-benzofenon-származékok fázistranszfer katalizátor . jelenlétében végbemenő N-raonoalkilezését a 2. reakcióvázlat szemlélteti. A képletben R jelentése metil-, etil-, vagy allilcsoport; X¹ klór vagy bróm; X³ hidrogén, klór vagy fluor.

A találmány szerinti új eljárással előállított pirido-benzodiazepin-származékok az (I) ált dános képlettel jellemezhetők. A képletben R jelentése hidrogénatom, vagy alk‘-Q általános képletű csoport, ahol

Q jelentése -O-CHCHjCHjCHj

CHj csoport, hidroxilcsoport vagy -NR’R² általános képletű csoport, ahol

Ri és Rj 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt l-piperidinilvagy 4-morfolinil-csoportot képeznek, alk¹ jelentése 1-5 szénatomoB alkilcsoport, és

Ar jelentése fenilcsoport.

Az (1) általános képletű vegyületek anticepresszív hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, valamint más (I) általános képletű vegyületek előállításánál intermedierként felhasználhatók.

Továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R jelentése -alk'-O-CHCHjCHjCHjCHj, felhasználható'-: olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentébe -alk’-OH.

Farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók azok a találmány szerinti pirido-benzodiazapin-származékokkal képzett sók, amelyek ms legvérű állatok számára fiziológiailag kompatibilisek. Ilyen sók erős vagy gyenge savakkal képezhetők. Ilyen erős savak a sósav, kénsav és a foszforsav. Gyenge savak a fumársav, malonsav, borostyánkösav, oxálsav, ci klohexámsav és hasonlók.

A találmány szerinti vegyületek antidepre sszív hatásának vizsgálatát Englehardt, E. L. és munkatársai J. Med. Chem. 11 (2) ; 325 (1968) módszerével végezték az alábbiak szerint: 20 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtak b< öt nőstény egérnek (ICR-DUB törzs) hashártyába juttatva 30 perccel korábban, mint a tetrabenazin (metánszufonát só alakban) piotikus dózisát (32 mg/kg IP). 30 perccel később a ptosis hiánya volt megfigyelhető nr'nden állatnál. Litchfield és munkatársai J. Pharmacol. Exp.Therap. 96: 99-113 (1949) módszere szerint minden vegyületre megállapítható egy EDso-érték (Medián Effective Dose) egereken tetrabenazinnal kiváltott ptosis által.

A találmány szerinti eljárással előállítható, a fentiekben ismertetett antidepressziós vizsgálat szerint antidepressziv hatással rendelkeznek azok az (1) általános képletű vegyületek és farmakológiai szempontból elit gadható savaddíciós sóik melyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy alk’N-R’R² képletű csoport;

R és R² 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy

R¹ és R^s egy nitrogénatommal együtt 1-pirrolidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot alkot;

A - jelentése fenilcsoport és

19581 alk¹ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport.

Azok az (I) képletű vegyületek, melyeknél R jelentése alk^J-NR*R³ és R¹, valamint R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, állatkísérletekben kismértékű antihisztamin-, antikolinergikus és kardiotoxikus hatást mutattak.

A depresszió kezelésénél előnyösen alkalmazható pirido-benzodiazepin vegyületek a következők:

N,N-dimetil-6-fenil-IlH-pirido(2,3-b)(1,4) benzodiazepin-11-propán-amin

6-fenil-llH-pirido(2,3-b) (1,4 )benzodiazepin-ll-propán-amin és N-metil-6-fenil-llH-pirido(2,3-b) (1,4) benzodiazepin-11-propán-amin.

A találmány szerinti eljárással előállítható N, N-dimelil-6-f enil-1 ΙΗ-pir idő (2,3-b) (1,4) benzodiazepin-11-propánamin fumarát (AHR-9377) pontos ismertetése „AHR-9377, a new antidepressant Agent címmel a „Drug Development Research közleményben [5:233-242. oldal (1985)] jelent meg, a szerzők D. N. Johnson, R. T. Ruckart és B. G. Turley. A közlemény kivonatának fordítása a következő:

Az AHR-9377 új, igen hatásos antidepressziv hatású szer. Egereknél hatásosabb, mint az imipramin, patkányoknál pedig a „tetrabenazine ptosis blokkolásában egyenlő hatású az imipraminnal. Az AHR-9377 által kiváltott yohimbine toxicitás egereknél hatásos volt, ha azt kisebb adagokban alkalmaztuk, mint az imipramint. A szernek nem volt CNS stimuláló hatása, ami a viselkedés megfigyeléséből ób a spontán élénkség meghatározásából megítélhető patkányoknál. Ugyanez következik abból a tényből, hogy a szer a végbélben mért testhőmérsékletet nem befolyásolta; ezeket a méréseket normál testhőmérsékletű és amphetamine-nel hipertermikussá tett patkányoknál végeztük. Mégis az AHR-9377, úgy mint az imipragmin, meghoszszabbítolta a hiperlermikus hatást.. Macskáknál a pislogást (palpebrációt) előidéző membrán összehúzódását, amit a norepinephrin idézett elő, az AHR-9377 erősítette. Ez a szer, ellentétben az iproniaziddal, nem mutatott monoamid oxidáló hatást gátló effektust. Enkefalográffal végzett vizsgálatok nem mutatták a kortikális aktivitás lassítását, és nem voltak orsó-alakú hullámok macskáknál az AHR-9377 adagolása után. Ezekből az adatokból az következik, hogy az AHR-9377 hatásos antidepresszív szer szedáló hatás nélkül.

A találmány szerinti pirido-benzodiazepinek előállítását ismerteti az I. reakcióséma.

Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik az (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületek.

Az (I) általános képletű pirido-benzodiazepin-származékok előállításához használható új intermedierek a (II) képlettel írhatók ie. A képletben Ar és R jelentése megegyezik az (I) képletnél megadottakkal; X = halogénatom (Cl, Br, Ρ, I).

A (II) képletű új vegyületek előállítását a 3. reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben X halogénatomot, R hidrogénatomot, vagy alk’-Q csoportot jelent, ahol Q = -NR’R² csoport.

A (IV) képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, vagy ismert módszerekkel előállíthatok.

Azokat a (III) képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R hidrogénatomot képvisel, a (Illa) képlettel jelöljük. Ezek a vegyületek a kereskedelemben kaphatók, vagy ismert módszerekkel előállíthatok.

Azok a (ΠΙ) képletű vegyületek, amelyeknek képletében R jelentése -alk*-Q és Q jelentése -NR’R³ csoport, újak és előállításukat a 4. reakcióvázlat szemlélteti. A (Illa) képletű vegyületek kiindulási anygként szolgálnak. A képletekben X halogénatomot jelent, R jelentése -alk'NR’R³, vagy -alk^l-OCH-CH2CH2CH2CH2 és Ar, valamint R> és R³jelentése az (I) képletnél és savaddíciós sóinál megadott.

A találmány tárgya tehát - ahogy az előzőekben már leírtuk - eljárás olyan vegyületek előállítására, melyek felhasználhatók antidepresszív hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként valamint más aril-llH-pirido(1,4)benzodiazepin-származékok előállítására is, amelyek szintén rendelkeznek antidepresszív hatással. Ezen vegyületek előállításánál az aminofenil-aril-metanon-származékok és az amino-klór-piridin-származékok vagy részben kondenzált .intermedierek kondenzációját erős nukleofil bázis és közömbös oldószer jelenlétében, a reakcióelegy keverése közben, végezzük.

Λ találmány szerinti új eljárás az alábbi műveletekből áll;

1. lépés: a (II) képletű vegyületet vagy a (III) és (IV) képletű vegyületek elegyét a képletben Ar jelentése az (I) képletnél megadott; X - halogén (Cl, Br, P vagy I); R jelentése hidrogénatom vagy alk’-Q - ahol alk¹ a korábbiakban megadott, és Q jelentése -NR’R³ vagy -O-CH-CH2-CH2-CH2-CH2 csoport,

R¹ és R³ 1-4 szénatomos alkil- vagy R¹ és R³ képezhet egy nitrogénatommal kiegészítve heterociklusos csoportot, mégpedig 1-piperidinilvagy 4-morfolinil-csoportotkőzömbös oldószerben legalább sztöchiometrikus mennyiségű erős, nem-nukleofil alkálifém-hidriddel reagáltatva az (la) képletű vegyületet kapjuk. A képletben Ar jelentése a fentiekben megadott, és R³ lehet alkálifém-ion (Na, K vagy Li) vagy -alk^l-Q, ahol alk¹a fentiekben megadott és Q jelentése megegyezik a kiindulási anyagoknál megadottakká!.

2. lépés: az 1. lépésben előállított, R³helyén alkálifém-iont tartalmazó vegyületet hidrogénforrásként szolgáló vegyülettel reagáltatjuk közömbös oldószert tartalmazó reakcióelegyen, melynek eredményeképpen nz (Ic) képletű vegyületet kapjuk. A képletben Ar jelentése a korábbiakban megadott.

3. lépés: az 1. lépésben előállított, R³helyén alkálifém-iont tartalmazó vegyületet, közömbös oldószerrel alkotott reakcióelegyen egy Halo-alk*-Q képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Q jelentése -NR’R², vagy -O-CH-CH²-CH²-CH²-CII² és R* és R²lehet 1-4 szénatomos alkil-, vagy R¹ és R²képezhet egy nitrogénatommal kiegészítve 1-piperidinil vagy 4-morfolinil-csoport- melynek eredményeképpen az (lb) képletű vegyületet kapjuk. A képletben Ar, Q és alk¹jelentése a fentiekben megadott.

Kívánt esetben az 1. lépésben előállított (la) képletű vegyületet, melynél R³ jelentése alkálifém-iontól eltérő jelentésű - valamint a

2. és 3, lépésben előállított (Ic) és (lb) képletű vegyületeket szokásos módon elkülönítjük a reakcióelegyből, kívánt esetben megfelelő savval reagáltatva előállítjuk az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit.

Az eljárásnál a (II) képletű vegyületeket (ld. I. reakcióséma) a következő módon állíthatjuk elő:

a (III) általános képletű vegyületet amelynek képletében A és R jelentése az 1. lépésnél megadott - a (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben X halogénatom reagáltatjuk TiCh jelenlétében, tercier szerves amin feleslegét alkalmazva, nitrogén atmoszférában, közömbös oldószerben. A reakcióterméket elkülönítjük a reakcióelegytől.

A fenti eljáráshoz a következők alkalmazhatók:

Az 1, lépésben a megfelelő oldószernek olyannak kell lenie, amely nem reagál az erős, nem-nukleofil bázissal, pl. NaH-el, és a többi reaktánsnak előnyösen vízmentesnek és elég stabilnak kell lennie, hogy ne keletkezzék alkálifém-hidroxid, amely nehezen eltávolítható szennyeződésekhez vezet. Az oldószerek közül csak a kifejezetten protikusak nem felelnek meg. A megfelelő oldószerekben a reaktánsok és a reakciótermékek oldódhatnak vagy nem oldódnak azonban bizonyos oldhatóság kívánatos, Aprotikus aromás, nem-poláris oldószerként alkalmazhatók a következők: toluol, xylol, benzol. Aprotikus, nem-poláris, hordozóként alkalmazható oldószerek a tetrahidrofurán, dioxán és etilén-glikol dimeliléter. Hordozóként alkalmazható aprotikus poláris oldószerként a dimetilformamid, morfolinformamid, alkil-2-pirrolidinonok, piridin és dimetilszulfoxid használhatók. Előnyösen alkalmazható a toluol. Oldószer keverékek hordozóként való alkalmazása előnyösnek bizonyult, és ez az előny az oldhatóságot figyelembe véve a reaktánsok és a reakciótermékek tulajdonságaitól függ. Egy ilyen előnyös keverék a toluol- tetrahidrofurán elegye. Mfsik előnyős kombináció a toluol és a dimetilformamid keveréke, pl. abban az esetben, he az -alk*-O-CH-CH2-CH2-CH2-CH2 csoport szerepel a reakcióban. A hordozó mennyisége száles határok közt változhat: 5-100 részig 103 rész reagensre számítva. Általában a hordozó minimális mennyisége attól függ, hegy milyen mennyiségben lehet biztosítani a re ikcióelegy keverhetőségét és áramoltatható.;ágát. Ha toluolt alkalmazunk, akkor 8-12 súlyrész az előnyös mennyiség. Az 1. lépésben széles hőmérséklettartomány engedhető m< g: 20-150 °C-ig, előnyösen 40-120 °C-ig. Különösen előnyös az a hőmérséklet, amit a tetrahidrofurán forralásával illetve a toluol reüuxoltatásával állítanak be, 65-110 °C. A re ikciót NaH sztöchiometrikus mennyiségének jelenlétében hajtjuk végre, előnyös azonban egy mólnyi fölösleg alkalmazása. A reakció megvalósításának egyik előnyös változata szerint az első lépésben oldatba visszük vagy szuszpendáljuk az amino-halo-piridin—s’.ármazékot egy megfelelő hordozó, előnyöse i toluol alkalmazásával, és ezzel egyidőben ugyanebben az oldószerben eloszlatott nem-nnkleofil alkálifém-bázist és amino-benzofenon megfelelő aprotikus, nem poláris oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez olyan hőmérsékleten, hogy mialatt az amino-benzofenon elreagál, a tetrahidrofurán kidesztillál a reakcióelegyből. Amint azt már említettük, a NaH, KH és a LiH megfelelő erős, nem-nukleofil bázisok, amelyek elősegítik a reakciót, lehetővé teszik az oldószer-hnrdozók alkalmazását és különösen előnyös az NaH alkalmazása. Más használható erős nem-nukleofil bázisként használható még a ká ium-terc.-butoxid, nátrium-trifenil-metán, na .rium-dimetil-szulfoxid és alkálifém-amidok.

A kővetkezőkben reakcióegyenletekkel illusztráljuk az 1. lépésben szereplő reakcióés reagenstípusokat. Erős nem-nukleofil bázisként NaH szerepel. (5. reakcíóvázlat). Minden esetben előnyös, ha a NaH fölÖB mennyiségét alkalmazzuk.

A 2. lépésben az 1. lépés során előállítóit, és a reakcióelegyben lévő vegyületet a fia) képletben R³ jelentése alkálifématom eg/ hirogénforrásként szolgáló vegyülettel N vegyületté alakítjuk. Alkalmazhatunk e célra vizet, erős vagy gyenge savat vagy pufferoldatokat. Ez utóbbiak alkalmazása előnyös és különösen előnyös az NH«C1 oldat. A kezdetben kékeszöld szin a piridobenzo-diazepin Na sóját jelzi. A hidrogénforrás, pl. NH<C1 hozzáadásakor aranysárga szilárd fázis válik ki.

A 3. lépésben az alkálifémsót tartalmazó rét kcióelegyhez megfelelő szerves oldószerben oldott halo-alk³-Q reagenst adunk és a reskció befejezéséig az elegyet melegítjük (R³ alkálifém-ion). A reagensek oldására használt oldószerek általában ugyanazok, mint amelyeket az 1. lépésben hordozóként alkalmaztunk, kivételt képez, amikor Q jelentése -OCH-CH2-CH2-CH2-CH2 ekkor dimetilformamidot alkalmazunk. A reakcióelegyet megszűrjük a halogénsók eltávolítása végett.

Az 1. 2. és 3. lépésben a termékek elkülöníthetők

a) extrakcióval, előnyösen víz és metilénklorid elegyéből való elválasztással

b) kromatográfiás elválasztással

c) savaddíciós sóvá való alakítással és megfelelő oldószerből vagy oldószerkeverékből történő átkristályosítással

d) erős savak (pl. HC1) sóinak vízben való oldásával és a szennyeződéseknek oldószeres (pl. toluol) extrakciójával.

A (III) és (IV) képletű vegyületek reakciójával előállított (II) képletű vegyületeket lényegében a szokásos módon elkülönítjük a folyadék hordozótól, pl. az oldószer elpárologtatósával, viz- szerves oldószer elegyéből való szétválasztással, a titánoxid kiszűrésével, mosással, szárítással és az oldószerréteg elpárologtatósával A termék közvetlenül felhasználható az 1. lépésben. A termék tovább tisztítható chromatográfiával vagy szerves oldószerekből való átkristályosítással.

Az 1. és 3. lépés előnyös változata szerint (a második lépésre nem vonatkozik) a (III) képletű vegyület - képletben Ar és R jelentése az 1. lépésnél megadott - tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal készült oldatát és a NaH toluollal alkotott elegyét adjuk a (IV) képletű - a képletben X jelentése az 1 lépésben megadott - piridin-származék forró toluolos oldatához olyan sebességgel, hogy a tetrahidrofurán vagy dioxán az adagolásnál megfelelő sebességgel kidesztilláljon a reakcióelegyből. Ezután egy halo-alk’-Q vegyület toluolos oldatát adjuk hozzá. A képletben alk¹ éB Q jelentése a 3. lépésben megadott, kivéve azt az esetet, amikor Q jelentése -0CHCH2CH2CH2CH2. Ebben az esetben előnyös oldószer a dimetilformamid.

Előnyös, ha az 1. lépésben a (III) és (IV) képletű vegyületek elegyét alkalmazzuk.

Az 1. lépés másik előnyös változata szerint a (III) és (IV) képletű vegyületek és egy erős bázis keverékéből indulunk ki.

Az 1. lépés további előnyös változata a (III) és (IV) képletű vegyületek keverékének alkalmazása, ha RzH.

Az 1. lépés még további megvalósítási módja a (III) és (IV) vegyÜleteknek és egy erős bázisnak, NaH-nak az együttes alkalmazása, ha R=H.

Az 1. lépés egy további előnyős változata szerint a (III) képletű 2-amino-benzofenon és a (IV) képletű 3-amino-klór-piridin és NaH reagáltatásával állítjuk elő a 6-fenil-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin Na-sóját,

Az eljárás során kapott (le) képletű új vegyületet - a képletben Ar és alk¹ jelentése az (I) képletnél megadott - egy erős, tömény savval reagáltathatjuk protikus oldószerben - előnyösen etanolban - az (ír) képletű új vegyület előállítása céljából. A képletben Ar és alk¹ a fentiekben megadott.

A következő előállítási példák (1. és 2.) 5 a (III) képletű aril-(2-amino-szubsztituált-fenil)-metanon - a képletben R hidrogéntől eltérő jelentésű (ld. II. reakcióséma) - előállítását mutatják be.

I. Előállítás (2-[ (3-/Dimetilamino/-propil)-amino]-fenil}-fenil-metanon monohidroklorid

78,8 g (0,4 mól) 2-aminobenzofenon és

160 g (4,0 mól) porított nátrium-hidroxid és 8 g tetra-n-butil-ammónium-bromid keverékéhez hozzáadunk 145,8 g (1,2 mól) 3-dimetilaminkloridnak 700 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet keverjük és egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tetrahhidrofurán oldatot dekantáljuk és töményitjük. A koncentrátumot toluolban feloldjuk. A szilárd anyagot vízben feloldjuk és toluollal kirázzuk. A kapott toluolos fázist elválasztjuk és vízzel kétszer mossuk, majd 600 ml 20%-os ecetsavval három részletben extraháljuk. Az egyesített ecetsavas oldatot toluollal mossuk, majd 50%-os NaOH-al meglúgositjuk toluol jelenlétében. A vizes fázist elválasztjuk és egyszer extraháljuk toluollal. A toluolos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 112,8 g (100%) majdnem tiszta cim szerinti szabad bázist kapunk. Ebből 20 g-t feloldunk 75 ml izopropilalkoholban amihez 35 ml izopropilalkoholban oldott 0,076 mól hidrogénkloridot adunk. Továbbá izopropilalkohol és izopropiléter (1:1) arányú elegyét adjuk hozzá, a teljes térfogatot 200 ml-re kiegészítve. A reakcióelegyet egy éjszakán ót keverjük. A sárga Bzilárd terméket szűrjük, egyszer mossuk izopropilalkohol- izopropiléter (1 : 1) arányú keverékével, és kétszer izopropiléterrel. A 20 g mintából nyert termék 16,4 g. Olvadáspont: 182-183 °C.

Analízis a ΟιβΗς^ΝςΟΟΙ összegképlet alapján:

számított C 67,81% talált C 67,68%

H 7,27% H 7,29%

N 8,79% N 8,70%

2. Előállítás

Mindenben az 1. előállítás szerint járunk el, azonban a 3-dimetil—amino-propil-klorid helyett az alábbi vegyületek szerepelnek:

gg 3-(l-pirrolidinil)-propil-amin

3- (1 -piperidinil)-propil-amin 3-(4-morfolinil)propil-amin

Az előállított vegyületek:

i2-((3-/l-pirrolidinil/-propil)-amino]-fegg nil}-fenil-metanon

-510 {2-[ (3-/l-piperid inil/—propil)-ami no]-fenil) -fenil-metánon (2-( (3-/4-mor folinil/-propil)-amino]-fenil) -fenil-melanon

A kővetkező példák közelebbről mutat- 5 jak be a találmányt a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

N-[(2-Aminofenil)-fenil-metilén]-2-klór-3-piridin-amin

3,94 g (0,02 mól) 2-amino-benzofenon és 2,58 g (0,02 mól) 3-amino-2-klór-piridin 20 ml toluollal készült oldatát és 6,2 ml (0,048 mól) trietilamint összekeverünk, majd nitrogénatmoszférában jeges fürdőn 2,28 g (0,012 mól) TiCU 10 ml toluollal készült oldatát adjuk hozzá 5 perc alatt. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk. A keverék sötétvörössé válik és szilárd anyag válik ki. Ekkor mitegy 10 ml toluolt adunk hozzá, amelyet 15 ml-nyi inetilénklorid hozzáadása követ. Egy óra múlva vékonyrétegkromatográfia segítségével mind a kiindulási anyag, mind pedig a termék kimutatható. Három óra múlva 1,52 g (0,08 mól) TiCl« 4,15 ml (0,032 mól) trietilaminnal készült oldatát és metilénkloridot adunk a reakcióelegyhez, amelyet azután egy éjszakán át kevertünk. A keveréket bepároljuk. A maradékot víz - metilénklorid elegyével kirázzuk, a szilárd terméket szűréssel különítjük el. A vizes fázist elválasztjuk és ismét metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázisokat egyesítjük és NaCl oldatta] mossuk. Vízmentes NaaSOí felett szárítjuk és bepároljuk. 6,2 g narancssárga olajat kapunk. A kémiai ionizációs tömegspektrométer 308 tömegegységnél termék csúcsot adott, 198 és 129 töraegegyeégnél a kiindulási anyagok csúcsait. A MMR analízis kimutatta, hogy a keletkezett terméknek kb. 75%-a a cím szerinti vegyület. A nyerstermék proton MMR spektrumát 1% tetrametilszilánt tartalmazó CDCla-ban vettük fel. A kémiai eltolódásokat, csúcsformákat és értelmezésüket az alábbiakban adjuk meg. A, B és C képletű vegyületek keveréke esetén a kémiai eltolódás értelmezés ppm

7,50 (multiplett) 7,35 (multiplett)

7,30-5.95 (multiplett)

5,40 (széles szing.)

4,38 (szingulett) „A vegy. Ha atom „B” vegy. Hb atom 55 az A, B, C vegyületek szénatomjaihoz kapcsolódó más protonoktól származó G0 jelek

-NH jel CH2CI2

A 7,50 ppm-nél és 7,35 ppm-nél végzett int< grálások eredményeinek aránya kb. 3 : 1, teli ít az A képletű céltermék részaránya 75%.

2. példa

N-[ (2-Aminofenil)-fenil-metilén]-2-k)ór-3-piridin-amin

100 ml metilénkloridban és 27,2 ml (0,2 mól) trietilaminban BzuBzpendált 7,88 g (0,04 mól) 2-amino-benzofenon és 5,14 g (0,04 mól) 3-amino-2-klór-piridin elegyéhez keverés mellett nitrogén-atmoszféra alatt borzácsepegtetünk 20 ml metilénkloridban áldó! t 5,28 ml TiCl«-t 10 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. Lassan vizet adunk hozzá, sűrű szuszpenzió keletkezéséig. A szuszpenziót 150 ml vízbe öntjük, és az elegyet 15 percig keverjük, majd a TiCl<-t szűréssel eltávolítjuk. A szűrőn lévő anyagot metilénkloriddal mossuk. A szűrletből a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal extr£ háljuk. Az egyesített metilénklorid-extraktumot híg NaHCOj-al mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,26 g barna szirupot kapunk. Az MMR analízis kimutatta, hogy a termékben főként a célvegyület volt található, de tartalmazott mintegy 15% 3-amino-2-klór-piridint a kiindulási anyagból. A nyerstermék proton MMR spektrumát 1% tetrametilszilánt tartalmazó CDCla-ban vettük fel.

Az A, B és C vegyületek keverékének spektruma kémiai eltolódások 7/Ό (multiplett)

7,5 (multiplett)

5,55 (széles szing.)

5,00 (szingulett) eredmények Hz az A vegyületben Hb a B vegyületben

-NH jelek CH2CI2

7,40-6,10 (multiplett) az A, B és C vegyületek többi protonjától származó jelek

A 7,70 ppm-nél és a 7,55 ppm-nél végzc tt integrálások eredményeinek aránya kb. 13 : 2, tehát a termék kb. 85%-a „A képletű anyagot tartalmaz.

3. példa

Mindenben a 2. példa szerint járunk el, de a 3-amino-klór-piridin helyett

4-amino-3-klór-piridint,

3-amino-4-klór-piridint,

2-amino-5-klór-piridint használunk, és ily módon az alábbi vegyületckct állítjuk elő:

a) N-[(2-aminofenil)-fenil-metilén]-3-klór-4-piri din-amin

-612

b) N-[(2-aminofenil)-fenil-metilén]-4-klór-3-piridin-amin

c) N-[(2-aminofenil)-fenil-melilén]-3-klór-2-pirid in-amin

4. példa

Mindenben a 2. példa szerint járunk el, azonban a 2-amino-benzofenont az alábbi ve- 10 gyületekkel helyettesítjük:

2-aroino-4-klór-benzofenon

2-amino-4-metilbenzofenon

2-amino-4-metoxi-benzofenon

2-amino-4-hidroxi-benzofenon 15

2-amino-4-nitro-benzofenon

2-amino-5-klór-benzofenon

2-amino-4’-klór-benzofenon

2-amino-4’-metil-benzofenon, és ily módon az alábbi vegyületeket állítjuk 20 elő:

a) N-[(2-amino-4-klórfenil)-fenil-metilén]-2-klór-3-piridinamin

b) N-( (2-amino-4-metilfenil)-fenil-metilén]-2-klór-3-piridinamin 25

c) N-[ (2-araino-4-me toxifenil)-f enil-me lilén ]-2-klór-3-piridinamin

d) N-[(2-amíno-4-bidroxifenil)-fenil-metilén]-2-klór-3-piridinamin,

e) N-[(2-amino-4-nitrofenil)-fenil-metilén]-2-klór-3-piridinamin,

f) N-[ (2-amino-5-klórfenil)-fenil-metilén]-2-klór-3-piridinamin,

g) N-[ {2-aminofenil)-4-klór-fenil-metilén]-2-klór-3-piridinamin,

h) N-[ (2-aminofeni])-4-metil-fenil-metilén]-2-klór-3-piridinamin

5. példa

N’-(2-[ (2-Klór-3-piridinil-imino)-fenil-metil]-fenil)-N,N-dimetil-l,3-propán-di2,82 g (0,01 mól) (2-[(3-/dimetil-amino/-propil)-amino]-fenil)-fenil-metanon és 1,29 g (0,01 mól) 3-amino-2-klór-piridin valamint 6,2 ml (0,048 mól) trietilamin és 20 ml meti- gQ lón-klorid jeges fürdőn, nitrogénatmoszféra alatt kevert elegyéhez 10 ml metilén-kloridban oldott 2,28 g (0,012 möl) TiCh-t adunk 5 perc alatt. A keveréket szobahőmérsékleten két napig keverjük. A keverés ideje alatt gg kéezült tómegspektrometriás adatok szerint a 129 tömegszámú (kiindulási piridin) és a 393 tömegszámú (cím szerinti vegyület) vegyületek relatív mennyisége nem változott. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk és folytatjuk qq a keverést 1,5 órán keresztül. A reakcióelegyet szűrjük a szilárd rész elkülönítése végett, a szűrőn maradó anyagot metilén-kloriddal mossuk. Az elegyhez telített NaCl oldatot adunk a ezétrétegzódés meggyorsításá- gg ra. A metilénklorid réteget egyszer átmossuk sok NaCl oldattal. A vizes réteget, amelynek pll-ja 6 körül van, káliumkarbonáttal 8-9 kóüli pH-értékre állítjuk be, utána kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Ezeket a metién-klorid rétegeket NaCl oldattal mossuk. Az összes metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, vizmentesitjük és bepároljuk, hogy 4,8 g félszilárd terméket nyerjünk.

A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata szerint az csak nagyon keveset artalmaz a kiindulási 3-amino-2-klór-piridinből, A tömegspektrometriai vizsgálat szerint a cím szerinti vegyület {tömegszáma 393), 3-amino-2-klór-piridin (129), és trietil-amin (102) van jelen a termékben, de nincs {2-[ (3-/dimetilamino/-propil)-amino]-fenil)-fenil-metanon.

A proton MMR spektrum, amelyet 1% TMS-t tartalmazó CDCla-ban vettünk fel, szerint a termék főleg a cím szerinti vegyületet tartalmazza, valamint kevés trietilamint. 3-amino-2-klör-piridin nem volt kimutatható.

A kémiai eltolódások, multiplicitások és értékelésük a kővetkező:

A keverék: A + (CíHsbN HCL

Kémiai eltolódás	Értékelés
(ppm) 9,85-9,40
(niultiplett)	NH az A vegyületben, valamint (CzHsbN'H
7,85 (niultiplett)	Ha
7,50-6,23
(multiplett)	az aromás gyűrűn lévő protonok
5,25 (szingulett)	CH2CI2 (metilénklorid)
2,25 (szingulett)	N(Me)2 (metilcsoport jele)
3,70-1,70
(multiplett)	alkiléncsoportoktól származó jel: (-CH2-). Az A vegyületben és a trietilaminban.
1,35 (triplett)	metilcsoport a trietilaminban

6. példa

Ν’- {2- [ (2-Klór- 3-pirÍdinil-imino) -f enilmetil]-fenil)-N,N-dimetil-l,3-propBn-diamin

6,37 g (0,02 mól) (2-[(3-/dimetil-amino/-propil)-amino]-fenil)-fenil-metanon, 2,57 g (0,02 mól) 3-amino-2-klór-piridin és 16,8 ml (0,12 mól) trietilamin 80 ml metilénkloridos oldatához, amelyet jégfűrdőn nitrogénatmoszféra alatt keverünk, hozzácsepegtetünk 20 ml metilén-kloridban oldott 2,64 inl (0,024 mól) TiCU-t tíz perc alatt. A keveréket folytonos keverés mellett hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az egy nappal később végzett tömeg-714 spektrometriai vizsgálat kimutatta, hogy a reakció lényegében végbement, és a kiindulási metánon már nincs jelen.

Vékonyrétegkromatográfiával egy kevés kiindulási píridint lehetett kimutatni. Az ele- 5 gyet egy hétvégén át keverjük. Vizet adtunk hozzá és folytatjuk a keverést 1,5 órán át.

Az elegyből kiszűrjük a szilárd terméket és metilénkloriddal mossuk. Telített NaHCCb oldatot adunk hozzá, hogy elősegítsük a rété- 10 gek szétválását. A metilén-kloridos réteget egyszer mossuk Na-hidrogénkarbonát oldattal. A vizee rétegeket metilén-kloriddal mostuk, ée az összes metilénkloridos extraktumokat egyesítjük, vízmenlesítjük és bepároljuk. 15 7,35 g (93,5%) barna olajat kapunk.

Kémiai ionizációs tömegspektrometriával kimutattuk, hogy a cím szerinti vegyület (393,5 tömegszámmal) mellett nyomokban detektálható volt egy másik vegyület 282-es 20 tömegszámmal (a kiindulási metánon- szabad bázis) és egy kevés 102 tömegszámú vegyület (trietilamin), valamint kevés 129,5 tömegszámú vegyület (a kiindulási amino-klór-piridin). 25

A proton MMR spektrum, amelyet 1% tetrametilezilánt tartalmazó CDCb-ban vettünk fel, összhangban van a feltételezett szerkezetű termékkel és a jelenlevő metilénkloriddal, A kiindulási anyagokból származó jel nem volt detektálható.

A kémiai eltolódások, multiplicitások és értékelésül a következő: (ld. D vegyület) aromás protonok

Kémiai eltolódás (ppm)	Értékelés	35	sí ingulett) 4,18 (széles	Hb
9,55 (széles			szingulett)	He
szingulett)	Hb		4,25 (multiplett)	d-protonok
7,85 (multiplett)	Ha		2,35 (szingulett)	e-protonok
7,50-6,25		40	2,25-1,15
(multiplett)	H(aromás)	(multiplett)	f-protonok
5,20 (szingulett)	CHiCli metilénklorid
3,50-3,15 (quartett)	e	45	8. példa
2,15 (szingulett)	f	6-Fenil-llH-pirido(2,3-b) (l,4)benzodiaze·
2,55-1,70 (multiplett)	c és d		pin-11-hidroxi-propil

7. példa

6-Penil-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin-ll-tetrahidro-pirán-2-ii-oxi-propil ml dimetilformamid bán oldott 10,82 g (0,04 mól) 6-fenil-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepinhez 3,2 g (0,08 mól) Na-hidrid ásványolajjal készült 60%-os szuszpenzióját adjuk, amihez később 13,2 ml (0,08 mól) 1-klór-3-tetrahidro-piran-2-il-oxi-propánt adunk. A reakció menetét VR-kromatográfiával követjük. Majd további 0,7 g 60%-os NaH-t adunk az elegyhez. Miután a reakcióelegyet mintegy három napon át keverjük, még mindig kimutatható benne a kiindulási pirido-benzodiazepin. A reakcióelegyet vizes ammónium-kloriddal kezeljük és háromszor extraháljuk toluollal. A toluolréteget mossuk aktívszénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és

22.8 g fekete olajat kapunk. Az olajat átvezetjük egy rövid szilikagél oszlopon, először to’uollal, majd toluol-etilaceláttal eluáljuk. Az „A frakciót bekoncentrálva 16,3 g terméket kapunk, ami 85% cím szerinti vegyületet, 15% l-klór-3-tetrahidro-piran-2-il-oxi propánt valamint kevés kőolajat és toluolt tartalmaz. A „B” frakció bekoncentrálósa 2,4 g maradékét eredményez.

Az „A” frakció tömegspektrometriai vizsgálata a kövelkező eredményt adta: m/e 179 a kiindulási l-klór-3-tetrahidropirán-2-il-oxi-propán, amit fölöslegben alkalmaztunk m/e 330 a termék egy részlete (fragmenl) m/e 414 a cím szerinti termék

A nyerstermék proton MMR spektrumát is felvettük és ez összhangban volt a feltételezett szerkezettel, valamint a toluol és az l-klór-3-tetrahidro-pirán-2-il-oxi-propán jele -Rétével.

A kémiai eltolódások, multiplicitások, és értékelésük a következő: (ld. E vegyület) Kémiai eltolódás Értékelés

PPm

8,15 (multiplett)

7,35-6,90 (multiplett)

4,58 (széles

Ha

3,6 g (0,0088 mól) 6-fenil-llH-pirido(2,3gQ “ 3)(1,4)benzodiazepin-ll-tetrahidro-pirán-2-il-oxi-propilnak, 3,6 ml 37%-os HC1 vizes oldatának és 15 ml 190-es tisztaságú etanolnak az elegyét keverjük egy éjszakán át. 1,7 g szemcsés NaOH-t adunk az elegyhez és addig keverjük, amíg a szemcsék szétesnek. Az old itot bepároljuk ée a maradékot szétválasztjuk metilén-klorid ób viz elegyéből. A vizes fázist még egyszer extraháljuk metilén-klor ddal. Az egyesített metilén-kloridos fázisoβθ kit vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd bepároljuk. 2,93 g barna olajat kapunk, ami kristályosodik. A kristályokat kiszűrjük és iropropiléter - petroléter elegyével mossuk.

Megszáradás után a kristályos anyag súlya 25 1.91 g, olvadáspontja: 131-134 °C.

-816

A termék tömegspektrometriás vizsgálatának eredménye a következő: m/e 103 izopropiléter, amit a kristályosításnál oldószerként alkalmaztuk m/e 414 kiindulási anyag; nyomokban van jelen m/e 330 cím szerinti termék

A termék proton MMR spektruma szintén összhangban van a feltételezett szerkezettel.

A kémiai eltolódások, multiplicitásuk és értékelésük a következő: (ld. F képlet)

Kémiai eltolódás (ppm) 8,20-6,80	Értékelés
(multiplett) 4,45-3,50	az összes aromás proton
(multiplett) 3,65 (triplett	a proton
középpontja)	b proton
2,65 (szingulett) 2,15-1,65	d proton
(multiplett)	c proton
1,10 (dublett)	e proton

9. példa

N’-(2-klór-6-[(3-klór-4-piridinil-imino)-f enil-metil]-fe nil)-N,N-dí metil-1,3-propán-diamin

A 6. példában ismertetett eljárást követve és {2-[{3-/dimetilamino/-propil)-amino]-6-klór-fenil}-fenil-metanont alkalmazva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.

10. példa

6-Fenil-l lH-pirido(2,3-b)(l,4 )benzodiazepin Na-só

516 g (4 mól) 3-amino-2-klór-piridin

3,8 liter toluollal készült oldatához részletekben adagoljuk 830 g {4,2 mól) 2-amino-benzofenon 2,2 1 piridinnel készült oldatát és ezzel egyidejűleg 290 g (12 mól) NaH-t (ásványolajjal készült 60%-os zagy formában) 500 ml toluollal összekeverve. A reakcióelegyet két órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd folytatjuk további három órán át. Intenzív hidrogénfejlődés figyelhető meg. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd újra felmelegítjük, hogy az oldószert kidesztillál juk. az MMR szerint a 3,8 1 oldószer 65%-a toluol volt, 35%-a pedig piridin.

.példa

6-Fenil-l lH-pirido(2,3-b) (1,4) benzodiazepin

A 10. példában előállított nyers termékhez óvatosan 700 ml vízben oldott 440 g (8 mól) ainmóniumkloridot (ami erősen habzik), adunk. A keveréket melegítjük, hogy az oldószereket (vizet, toluolt, piridint) ellávolítsuk. A maradókhoz 500 ml toluolt adunk, majd melegítjük, hogy a reakcióelegyben lévő 900 ml toluolt eltávolítsuk. A maradékhoz ismét 500 ml toluolt adunk és ismét melegítjük, hogy az oldószer kidesztilléljon.

A naracssárga színű maradékot 7,2 liter tetrahidrofuránnal hígítjuk. A reakcióelegyet megszűrjük. A szűrőn maradt anyagot moBsuk 3 liter forró tetrahidrofuránban (zagyot képezve) és ismét szűrjük. A szűrleteket egyesítjük és átvezetjük egy szilikagél oszlopon. Az eiuátumot koncetráljuk és a maradékból izopropiléter-toluol (3 : 1) elegyével zagyot képezünk. A barnás-narancssárga szilárd részt szűrjük, az oldatot koncentráljuk és toluollal azeotróp elegyet képezünk a piridin eltávolítása végett.

A maradék oldatot izopropiléter-toluol 1 : 1 arányú elegyével hígítjuk, és az oldatot hűtőbe tesszük, hogy sárga kristályokat kapjunk.

A cím szerinti termék 813 g (75%) a 10. példában ismertetett kiindulási anyaghoz viszonyítva. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata kielégítő eredményt adott a kontrolihoz képest (a cim szerinti ismert vegyülethez viszonyítva). 0. p. 106-108 °C.

12. példa

N,N-Dimetil-6-fenil-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin-ll-propénamin éa fumarátja (1 : 1)

920 g (3,4 mól) 6-fenil-llH-pirido(2,3b)(l,4)benzodiazepin (amelyet a 11. példa szerint állítottunk elő) 2 liter toluollal és 1,5 ater tetrahidrofuránnal készült oldatának és 34 g (3,5 mól) nátriunhidridnek (ásványolajjal képzett 60%-ob szuszpenzió formájában) a keverékét melegítjük intenzív hidrogénfejlólés mellett. A reakcióelegy feketés zölddé válik. Ekkor 7,6 mól 3-dimetil-amino-propil-klorid 2 liter toluollal készült oldatét adjuk a reakcióelegyhez, és öt órán át visszafolya'ó hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át hűlni hagyjuk. A sárgásbarna elegyet szűr10

-918 jük a NaCl eltávolítása végett. A szűrletet koncentráljuk, a mintegy 1,5-2,0 1 toluol eltávolítása érdekében. A maradék toluolos koncentrátumot két liter nietilcnkloriddnl hígítjuk és az oldatot vízzel mossuk. Az oldatot rotációs bepárlóban koncentráljuk 80 °C-os vízfürdőn. A maradék fekete szirup 1400 g.

Ezt a szirupot lassan beleöntjük 4 1 izopropil alkoholban oldott 394 g (3,4 mól) fumársav forró oldatába. Az oldatot aktív faszénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet kristállyal beoltjuk és egy éjszakán át hűtőben tartjuk. A sárga kristályokat szűrjük és kevés izopropiléterrel lemossuk majd szárítjuk. 1491 g (93%) fumarát sót kaptunk.

Ezt a sót feloldjuk 17,2 1 izopropilalkoholban és az oldatot 75 g faszénnel kezeljük 15 percig refluxoltatva, azután átszűrtük 100 g Celite-t tartalmazó oszlopon, amelyet 200 ml izopropilalkohollal nedvesítünk.

A szűrletet 20 órán át keverjük. A kiváló anyagot szűréssel összegyűjtöttük és hideg izopropilalkohollal mossuk. Ezt követően még 3 1 izopropiléterrel mossuk, vízmentesítjük. 1255 g (85%) kristályos terméket kapunk. A kristályokat péppé zúzzuk 1 liter izopropiléter - metilénklorid (3:1 térfogatarányú) elegyével és a keveréket megszűrjük. A szűrőn maradt anyagot vákuumszárítóban egy éjszakán át szárítjuk 60 °C-on, nagyvákumban. Op. 174-175 °C.

Analízis: a CjiíbsNiO» összegképlet alapján: számított talált

C 68.3% 68.48%

H 5.97% 6.00%

N 11.86% 11.80%

13. példa

N,N-dimetil-6-fenil-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin-ll-propán-amin és fumarát ja (1 : 1)

A cím szerinti vegyület nyers szabad bázisának előállítása 780 g (6 mól) 3-amino-2-klór-piridin 2 liter toluollal készült oldatához visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hozzáadunk 3 liter tetrahidrofuránban oldott 1320 g (6,6 mól) 2-amino-benzofenont és 444,0 g (18,5 mól) nátriumhidridból és 1,2 liter touluolból készült zagyot 3 óra alatt. Az adagolás folyamán a tetrahidrofurán ugyanolyan sebességgel desztillál ki az elegyből, mint ahogy az oldatot hozzáadjuk.

A reakcióelegyhez 13,5 I toluolban 12 mólnyi 3-dimetil-amino-propil-kloridot adunk. Az elegyet 5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezután hagyjuk lehűlni és egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk.

A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat eredménye szerint kevés 6-fenil-llII-pirido(2,3-b) (1,4 Jbenzodiazepin volt kimutatható.

Ezért további 12 g NaH-t adunk a reakcióelegyhez és melegítjük, hogy a reakció befejeződjön. A keveréket hagyjuk egy kissé lehű'ni és 2 liter telített NHíCl-t és 3 liter vi5 zet adunk hozzá. A vizes réteget kiöntjük, a tol jolos réteget négyszer 2-2 liter vízzel mossuk, majd rotációs bepárlóban koncentráljuk és végül vákuumdesztillációval eltávolítjuk a nem reagált 3-dimetil-amino-propil ]0 -kloridot. A kapott nyers szirup, amely főleg a cím szerinti vegyület szabad bázisát tártál nazza, 2680 g súlyú.

A termék fumarát-sóvá való átalakítása és a só tisztítása.

a nyers szirupot 10 liter izopropilalkoho bán lévő 6 mól fumársawal elegyítettük. A kivált anyagot összegyűjtöttük és 3 liter ize propil alkohollal mostuk, majd kétszer átkristályosítottuk. 2200 g sárga kristályos

9Π anyagot kaptunk.

Forró izopropiléter és metilénklorid 3 : 1 arányú elegyével eldörzsölt minta analízise a következő eredményt adta:

Analízis a CzíHjbNaO* összegképlet alapján:

^1-0 számított talált

C 68,63% 68,23%

H 5,97% 5,99%

N 11,86% 11,87%

14. példa

N,N-Dimetil-6-fenil-HH-pirido(2,3-b)35 (l,4)benzodiazepin-ll-propán-amin és fumarátja (1 : 1)

A cim szerinti vegyület nyers szabad bázisának előállítása' 129 g (1 mól) 3-amino-24Q -k lór-piridin 350 ml toluollal készült oldatához visszafolyaló hűtő alkalmazása mellett egyidejűleg hozzáadunk 500 ml tetrahidrofuránban oldott 217 g (1,1 mól) 2-amino-benzo-f^nont és 74,5 g (3,1 mól) NaH-ből és 250 ml to’uolból készült zagyot 1,5 óra alatt. Az adagolás folyamán a tetrahidrofurán ugyanolyan sebességgel desztillál ki az elegyből, mint ahogy az oldatot hozzáadjuk.

A reakcióelegyhez 600 ml toluolban

2 mól 3-dimetilamino-propil-kloridot adunk. A keveréket 5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett.

A cím szerinti vegyület szabad bázisát és kevés reagálatlan NaH-t valamint 3-dime55 ti'-amino-propil-kloridot tartalmazó, toluolos fekete elegyhez [amely a VRK szerint mentes volt a 6-fenil-l lH-pirido(2,3-b) (1,4 )benzodiarepintől] 800 ml vízben 1 mól NH<Cl-t arunk. A szerves réteget forgó bepárlón koncentráljuk az oldószer eltávolítása végett ét vákumban eltávolítjuk a reagálatlan 3-dimetilamino-propil-kloridot. 433 g sötétbarnás-térgás szirupot kapunk, amely főként a cim s: érinti vegyület ezabad bázisát tartalmazza.

A termék fumarát-sóvá való átalakítása.

A szirupot feloldjuk 800 ml izopropilalkohol11

-1020 bán és az oldathoz 1,5 1 izopropilalkoliolban 1 mól fumársavat adunk. A sót kristállyal beoltva kristályosítottuk és szűréssel különítjük el.

15. példa

6-(2-Tienil)-l lH-pirido(2,3-b) (1,4) benzodiazepin

A 10. és 11. példákban leírtakat követve, a 10. példában szereplő 2-atnino-benzofenon helyett 2-amino-fenil-(2-lienil)-metanonl alkalmazunk. A cim ezerinti vegyületet kapjuk.

16. példa

6-(3-tienil)-l lH-pirido(2,3-b )(1,4 )benzodiazepin

A 10. és 11. példák szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a 10. példában szereplő 2-amino-benzofenon helyett 2-amino-fenil-(3-tienil)-metanont alkalmazunk és a cím szerinti vegyületet kapjuk.

17. példa

6-(2-piridinil)-llH-pirido(2,3-b) (1,4) benzodiazepin

A 10. és 11. példák szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 10. példában szereplő 2-amino-benzofenon helyett 2-amino-fenil- (2-piridinil)-metanont alkalmaztunk és a cím szerinti vegyületet kaptuk.

18. példa

6-(3-piridinil)-llH-pirido(2,3)(l,4)benzodiazepin

A 10. és 11. példák szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 10. példában szereplő 2-amino-benzofenon helyett 2-amíno-fenil-(3-piridinil)-metanont alkalmazunk és a cím szerinti vegyületet kapjuk.

19. példa

6-(3-piridinil)-llH-pirido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin

A 10. és 11. példák szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 10. példában szereplő 2-amino-benzofenon helyett 2-amino-fenil(3-piridinil)-metanont alkalmazunk, és a cím szerinti vegyületet kapjuk.

20. példa

Mindenben a 12. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-fenil-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin helyett az alábbi vegyületeket használjuk;

6-(2-tienil)-llH-pirido(2,3-b) (l,4)benzodiazepin,

6-(3-tienil)-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin,

6-(2-piridinil)-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin,

6-(3-piridinil)-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin,

6-(4-piridinil)-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin és a következő vegyületeket állítjuk elő;

a) N,N-dimetil-6-(2-tienil)-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin-ll-propánamin fumarát,

b) N,N-dimetil-6-(3-tienil)-l lH-pirido(2,3-b) (1,4) benzodiazepin-11-propán-amin fumarát,

c) N,N- dimetil-6- (2-piridinil)-11 H-pirido-(2,3-b) (1,4) benzodiazepin-11-propán-amin fumarát,

d) N,N-dimetil-6-(3-piridinil)-llH-pirido-{2,3-b)(l,4)benzodiazepin-ll-propán-amin fumarát,

e) N ,N-dimetil-6- (4-pir idinil) -11 H-plr ido-(2,3-b) (1,4) benzodiazepin-11-propén-amin fumarát.

21. példa

Mindenben az 5. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy (2-[(3-/dimetil-amino/-propil)-amino]-fenil)-f enil-metanon helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:

{2— [ (3-/l-pirrolidinil/propil)-amino)-fenil) -f enil-metanon, (2-[(3-/l-piperidinil/-propil)-aminoJ-fenil)-f enil-metanon, (2-[(3-/4-morfolinjl/-propil)-amino]-fenill-f enil-metanon, és a következő vegyületeket állítjuk elő:

N- {2— [ (2-klór-3-piridinil-imino)-3-] 1-pirrolidinil}-propán-amin,

N-(2-[ (2-klór-3-piridinil-imino)-3- ] 1-piperidinil)-propán-amin, N-{2-[(2-klór-3-piridinil-amino)-3-]4-morfolinil-propán-amin.

22. példa

N,N-Dimetil-6-fenil-llH-pirido(2,3-b)(1,4) benzodiazepin-11-propán-amin-fumarát (1 : 1) ml toluolban oldott 2,5 g (0,00637 mól) N’-(2-[(2-klór-3-piridinil-imino)fenil-me12

-1122 til)-fenil)-N,N-dimetil-l,3-propán-diaminhoz-amit az 5. példa ezerinl állítottunk elő majd vlzmenteeitettük éa lehűtöttük - hozzáadunk 0,62 g (0,0128 mól) nátriumhidrid ásványolajjal (50%) és kevés toluollal készült elegyét. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd óvatosan vizet adunk hozzá. A toluolos réteget kétszer vízzel mossuk és kétszer extraháljuk 1,0 N HC1 vizes oldatával. A savas-vizes réteget toluollal mossuk. Ezután a vizes réteget toluol jelenlétében 50%-ob nátriumbidroxiddal meglúgosítjuk, majd a vizes réteget toluollal kétszer extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, faszénnel kezeljük, szűrjük és bepároljuk. 2,03 g (89,5%) cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk barna olaj formájában.

Az olajai izopropilalkoholban feloldjuk és 0,7 g fumársavat adunk hozzá melegítés közben. Az elegyet beoltjuk a cím szerinti vegyület kristályaival és szobahőmérsékleten 15 órán át állni hagyjuk, majd izopropilétert adunk hozzá 15 percen keresztül keverés mellett.

A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és először izopropilalkohol - izopropiléter elegyével, majd még egyszer izopropiléterrel moseuk.

Levegőn szárítva 2,4 g (80%) cim szerinti terméket kapunk. Op.: 168-170 ^eC. Az olvadáspont, az MMR analízis és tömegspektrometriáa vizsgálat eredménye az ismert cím szerinti vegyületnek megfelelő volt.

23. példa

Mindenben a 22. példa Bzerint járunk el azzal a különbséggel, hogy N’-{2-[(2-klór-3-piridínil-imino)-fenil-metil]-fenil)-N,N-dimetil-l,3-propán-amin helyett az alábbi vegyületeket használjuk:

N-{2-[(2-klór-3-piridinil-imino)-3-]l-pirrolidinil) -propán-amin,

N-{2-[(2-klór-3-piridinil-imino)-3-]l-piperidinilj-propán-amin,

N-[2-[(2-klór-3-piridinil-imino)-3-]4-morfolinilj-propán-anun és a kővetkező vegyületeket állítjuk elő:

6-fenil-ll-[3-(l-pirrolidinil)-propil]-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin fumarát,

6-fenil-ll-[3-(l-piperlidinil)-propil]-llH-pirido(2,3-b) (l,4)benzodiazepin fumarát, o.p 153-156 °C,

6-fenil-ll-[3-(4-morfolinil)-propil)-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin fumarát, o. p 154-157 “C, ez utolsóban etanol-etilacetát elegyét használva átkristályoeltó oldószerként.

A találmány szerinti új eljárás alkalmazásával tehát az (I) általános képletű vegyületek jobb kitermeléssel állíthatók elő, mint az ismert eljárásokkal. A 13. példa szerinti, egy műveletből álló eljárás Borán például a végtermék 95%-os kitermeléssel állítható elő, míg ugyanez a 4.447.361 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti kétlépéses eljárás során például a végtermék csal 12%-os kitermeléssel ée a 4.480.100 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint pedig 37,5%-os kitermeléssel.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin-8zármazókok - az általános képletben

R jelentése hidrogénatom, vagy alk’-Q általános képletű csoporl- ahol Q jelentése -O-CHCH2CH2CH2CH2 ceoport, hidroxilcsoport vagy -NR'R³ általános képletű csoport, ahol

R¹ és R³ 1-4 Bzénatomoe alkilceoport vagy a nitrogénatommal együtt 1-piperidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képeznek, alk¹ jelentése 1-5 Bzénatomoe alkilcsoport, és

Ar jelentése fenilcsoport és savaddíciós eóik (III) és (IV) általános képletű vegyületekböl történő előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) (la) általánoe képletű vegyületek előállítására - melyek képletében Ar jelentése a tárgyi körben megadott, R³ jelentése alkálifém-ion vagy alk’-Q általánoe képletű csoport ai) (III) és (IV) általános képletű vegyületek elegyét - ahol a képletekben R’és Ar jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom inért folyékony hordozóban, előnyösen toluolban vagy piridinben, legalább sztöchiometrikus mennyiségű alkálifém hidriddel reagáltatunk, vagy a2) (III) és (IV) általános képletű vegyületeknek - a képletekben R, Ar és X jelentése a fenti, azzal a kikötéssel, ha R alk^Q képletű csoport, akkor Q hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű - titán-tetrakloriddal és feleslegben alkalmazott tercier-aminnal, nitrogén atmoszférában, inért folyékony hordozóban, előnyösen toluolban vagy metilén-kloridban történő reagáltatáséval előállított (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, Ar és X jelentése a fenti inért folyékony hordozóban, előnyösen toluolban vagy piridinben, keverés közben, legalább eztöchiometrikus mennyiségű alkálifem-hidriddel reagáltatunk, majd az olyan (la) általánoe képletű vegyületet, melynek képletében Ra jelentése alk^l-Q

-1224 képletű ceoport ée Ar jelentése a fenti, a reakciőelegytől elkülönítjük,

b) az a) eljárással előállított olyan (la) éltalánoB képletű vegyületet - melynél R³alkálifém-iont jelent és Ar jelentése a 5 fenti - inért hordozó, előnyösen piridin vagy toluol jelenlétében egy hidrogénforrással, előnyösen egy ammóniumsóval reagáltatunk, és az (I) képletű vegyületek szükebb körét képező (Ic) képletű 10 vegyületet - a képletben Ar jelentése a fenti - a reakcióelegytól elkülönítjük, vagy

c) az a) eljárással előállított olyan (I») általános képletű vegyületet - melynél R³ 15 alkálifém-iont jelent ós Ar jelentése a fenti - egy halo-alk'-Q általános képletű vegyülettel - a képletekben Q jelentése -NR^lR³ általános képletű vagy -OCHCHaCHiCHjCHj-csoport, haló, alk¹, R> 20 és R³ és Ar jelentése a fenti - reagáltatunk a fent említett inért hordozó jelenlétében és az (I) képletű vegyületek szükebb körét képező (Ít) képletű vegyületeket - a képletben Q jelentése a 25 kiindulási anyagnál megadott, Ar és alk* jelentése a fenti - a reakcióelegytól elkülönítjük, kívánt eeetben az (le) általános képletű , .30 vegyületet - a képletben Ar és alk¹ jelentése a fenti - protikus oldószerben, előnyösen etanolban, erős tömény savval reagáltatva (I/) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben Ar és alk¹ jelentése a fenti, kivánt esetben a fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval reagáltatva ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti ai eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) és (IV) általános képletű vegyületek elegyét nátrium-hidriddel reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti ai eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben R jelentése hidrogénatom, Ar jelentéee az 1. igénypontban megadott.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás N,N-dimetil-6-fenil-lIH-pirido-(2,3-b) (l,4)benzodiazepin-11-propónamín előállítására, azzal jellemezve, hogy (III) és (IV) általános képletű vegyületekként {2-[(3-/dimetil-amino/-propil)-amino]-fenil}-metanont és 3-amino-2-klór-piridint reagáltatunk nátriumhidriddel.
5. Az 1. igénypont szerinti aj eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet nátriumhidriddel reagáltatjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti ai eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületként N-[ (2-amino-fenil)-fenil-metilén)-2-klór-3-piridinamint alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyületek szükebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) képletű vegyület tetrahidrofuránnal készült oldatát ée NaH toluollal képzett elegyét egy (IV) képletű piridinBzármazék forró toluolos oldatához adjuk olyan sebességgel, hogy a tetrahidrofurán vagy dioxán ugyanilyen sebességgel kidesztilláljon a reakcióelegyből, ös ezután a megfelelő halo-alk^l-Q képletű reagens touolos oldatával reagáltatjuk.