Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania arylo-podstawionych pirydo[l,4]benzodiazepin.Waznym aspektem sposobu wedlug wynalazku jest wykorzystanie mocnej zasady nienukleofilowej, takiej jak wodorek sodu, do przeprowadzenia kon¬ densacji aminochloropirydyny i arylo(aminofenylo)- metanonu z domieszka ruchliwego obojetnego ciek¬ lego nosnika, w wyniku której powstaja pirydo- [1,4]benzodiazepiny.Alternatywnie kondensacje mozna prowadzic wy¬ chodzac z tetrachlorku tytanu i konczyc zasada nienukleofilowa i w tym przypadku tworza sie i sa stosowane nowe zwiazki posrednie.Arylo-podstawione pirydo[l,4]benzodiazepiny wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku sa ujaw¬ nione w poludniowo-afrykanskim opisie patento¬ wym nr 81/7866. Opisany w podanej wyzej publi¬ kacji sposób polega na tym, ze amino-halogeno- pirydyny i aminoarylofenony ogrzewa sie otrzy¬ mujac pirydo[l,4]benzodiazepiny w obecnosci czterochlorku tytanu jako katalizatora.Znany jest równiez sposób wytwarzania (2-)- (nitropirydynylo)amino(fenylo)arylometanonów uzy¬ teczny przy wytwarzaniu pirydo[l,4]benzodiazepin polegajacy na ogrzewaniu chlorowconitropirydyny z aminoarylofenonem.Ogrzewanie i reakcja takich mieszanin jak opisano powyzej sprawiaja trudnosci w operowa¬ niu lepkimi, gestymi reagentami i produktami reakcji, które przylepiaja sie do naczynia reakcyj- 10 11 nego. W przeciwienstwie, w sposobie wedlug wy¬ nalazku pierscien diazepiny tworzy sie z nie* -nukleofilowej zasady takiej jak wodorek sodu w rozpuszczalniku lub cieklym nosniku, który po¬ woduje duza ruchliwosc, ulatwia operowanie i zwieksza wydajnosc i pozwala na proste utwo¬ rzenie soli sodowych pirydo-l,4-benzodiazepin, i wyeliminowanie czterochlorku tytanu.Odnosnie do wytwarzania niektórych zwiazków posrednich stosowanych w sposobie wedlug wy¬ nalazku, M. Yamamoto i H. Yamamoto w Chem.Pharm. Buli. 29(8) 2135—2156 (1981) opisali reakcje 2-aminon4-chlorobenzofenonu i aminy w obecnosci tetrachlorku tytanu, która przedstawiono na Sche¬ macie 1, w którym R1 oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa, fenyloalkilowa, dialkiloaminoalkilo- wa lub 4-morfolinoalkilowa.Równiez odnosnie wytwarzania niektórych in¬ nych zwiazków posrednich stosowanych w sposobie wedlug wynalazku, G. Mouzin i inni w Synthesis Communications Georg. Thieme Verlag 1981, str. 448—449 opisali reakcje N-monoalkilowania 2-aminobenzofenonów katalizowana przez kataliza¬ tor przeniesienia fazowego, która przedstawiono na Schemacie 2, w którym R oznacza CHS, -C2H5 lub allil, X1 oznacza Cl lub Br i X2 oznacza H, Cl lub F.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie piry- dobenzodiazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza kation metalu alkalicznego M+, atom wo- 146 369146 Z doru, grupe -alk1^, w której Q oznacza atom wodoru, grupe o wzorze -NI^R2, -N=CH-0-C2H5 lub grupe o wzorze 2, R1 i R2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, -C(0)0-nizsze grupy alkilowe lub R1 i R2 razem z przylegajacym atomem azotu 5 tworza heterocykliczna grupe 1-piperydynylowa, 1-ftalimidowa, 1-pirolidynylowa, 4-morfolinylowa, 1-piperazynyIowa lub 4-podstawiona-piperazyn-l- -ylowa, Ar oznacza grupe 2-, 3- lub 4-pirydyny- lowa, 2- lub 3-tienylowa, fenylowa lub fenylowa io podstawiona jednym do trzech podstawników, któ¬ re moga byc takie same lub rózne i wybrane sa sposród atomów chlorowca, nizszych grup alkilo¬ wych, nizszych grup alkoksylowych, grup trifluoro-' Lmetyto-wyffiT'^JuE; j grup nitrowych, alk1 oznacza 15 frólftoiancuchówa ftub rozgaleziona grupe weglowo¬ dorowa zawierajada 1—8 atomów wegla, Z oznacza atgm^^pdojru,, chlorowca, nizsza grupe alkilowa, gtLZszatfgrape alkóKsylowa, grupe hydroksylowa lub TiltiPOWa, Y oznacza atom wodoru lub jeden lub 20 dwa podstawniki wybrane sposród nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylowych lub grup hydroksylowych i moga byc takie same lub rózne; oraz ich sole addycyjne z kwasem, z wyjatkiem przypadku, gdy R oznacza kation metalu alka- 25 licznego M+.W definicjach symboli we wzorach zwiazków chemicznych w opisie i zastrzezeniach patento¬ wych, stosowane okreslenia maja nastepujace zna¬ czenia. 30 Symbol „alk" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona lancuchowa grupe weglowodorowa zawierajaca 1—8 atomów wegla, na przyklad grupe metylenowa (-CH2-), etylenowa (-CH2CH2-), propylenowa (-CH2CH2CH2-), etylidenowa o wzo- ^ rze 4, grupe 1,2-propylenowa o wzorze 5 lub o wzorze 6, grupe izopropylidenowa o wzorze 7 lub grupe 1,3-butylenowa o wzorze 8 i podobne.Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona lancuchowa grupe weglpwodorowa zawierajaca do 8 atomów wegla, na przyklad grupe metylowa, etylowa, pro¬ pylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, III- -rzed.-butyIowa, amylowa, izoamylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa i podobne.Okreslenie „chlorowiec" oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu, korzystnie chloru, bromu lub fluoru.Okreslenie „grapa 4-podstawiona-l-piperazyny- 50 Iowa" odnosi sie do piperazyny podstawionej w po¬ zycji 4 blokujaca'nizsza grupa alkilowa lub grupa alkoksykarbonylowa, które moga byc nastepnie usuniete w celu otrzymania niepodstawionej pipe¬ razyny. 55 Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem sa to sole utworzone przez pirydobenzo- diazepiny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku z dowolnym kwasem, który jest fizjologicznie do¬ puszczalny dla zwierzat cieplokrwistych. Takie sole 60 moga tworzyc mocne i slabe kwasy. Przykladami mocnych kwasów sa kwas solny, siarkowy i fosfo¬ rowy. Przykladami slabych kwasów sa kwas fu¬ marowy, maleinowy, bursztynowy, szczawiowy, cykloheksamowy i podobne. *5 369 4 Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze w etapie 1, zwiazek o wzorze ogólnym 15 lub mie¬ szanine zwiazków o wzorze ogólnym 13 i 14, w któ¬ rych Ar, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu, R oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze alk1-Q, w którym alk1 i Q maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co najmniej stechiometryczna iloscia mocnej nienukleofilowe} zasady metalu alkalicznego podczas mieszania w mieszaninie z obojetnym cieklym nosnikiem otrzymujac zwia¬ zek o wzorze ogólnym 16, w którym Ar, Y i Z maja wyzej podane znaczenie a R8 oznacza jon metalu alkalicznego takiego jak sód, potas lub lit lub grupe o wzorze -alk1-Q, w którym alk1 i Q maja wyzej podane znaczenie, po czym w etapie 2, zwiazek o wzorze ogólnym 16, w którym Rs ozna¬ cza jon metalu alkalicznego poddaje sie w nosniku reakcji ze zródlem protonu, lub w etapie 3, zwia¬ zek o wzorze ogólnym 16, w którym R8 oznacza jon metalu alkalicznego poddaje sie w nosniku reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym halo- -alk1-Q, w którym Q oznacza atom wodoru, grupe o wzorze -NRiR2, -N=CH-OC2H5 lub grupe o wzo¬ rze 2 a R1 i R2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, grupy -C(0)0-nizsze alkilowe lub R1 i R2 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza heterocy¬ kliczna grupe taka jak grupa 1-piperydynyIowa, 1-ftalimidowa, 1-pirolidynylowa, 4-morfolinylowa, 1-piperazynyIowa lub 4-podstawiona-piperazyny- lowa otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 17, w którym Ar, Y, Z i -alk1 i Q maja wyzej podane znaczenia, w mieszaninie z nosnikiem, po czym oddziela sie wytworzone zwiazki za pomoca kon¬ wencjonalnych srodków od nosnika i mieszaniny reakcyjnej.W etapie 1 odpowiednie ciekle rosniki musza byc niereaktywne w stosunku do mocnej zasady nienukleofilowej, na przyklad wodorku sodu i in¬ nych reagentów, musza nie zawierac wilgoci i byc dosc trwale, aby zapobiec powstawaniu wodoro¬ tlenków metali alkalicznych, które prowadza do trudnych do usuniecia zanieczyszczen. Nieodpo¬ wiednie sa nosniki okreslone jako scisle protonowe.Odpowiednie ciekle nosniki moga lub nie rozpusz¬ czac reagenty lub produkty lecz zwykle pozadana jest pewna rozpuszczalnosc organicznych reagen¬ tów i produktów. Przykladami aprotonowych, aro¬ matycznych niepolarnych rozpuszczalników odpo¬ wiednich do stosowania jako nosniki sa toluen, ksylen i benzen.Przykladami aprotonowych, niepolarnych roz¬ puszczalników eterowych sa tetrahydrofuran, diok¬ san i eter dimetylowy glikolu etylenowego. Przy¬ kladami aprotonowych rozpuszczalników polarnych sa dimetyloformamid, morfolinoformamid, alkilo- -2-pirolidynony, pirydyna i dimetylosulfotlenek.Korzystnym nosnikiem jest toluen. Stosowanie mieszanin takich nosników przynosi korzysci i za¬ leza one od rodzaju reagentów lub produktów.Jedna z takich korzystnych mieszanin obejmuje toluen i tetrahydrofuran. Inna korzystna kombi¬ nacja jest toluen i dimetyloformamid, w przypadku gdy substrat i produkt obejmuje grupe o wzorze 3.Ilosc nosnika moze zmieniac sie w szerokim za-146 369 6 kresie od tak niewielkiej jak okolo 5 czesci na 100 czesci wagowe reagentów do tak duzej jak 100 czesci lub wiecej na 100 czesci wagowych reagentów. Zwykle minimalna ilosc nosnika, która moze byc stosowana, jest to ilosc, która mieszani- 5 nie reakcyjnej nada dostateczna ruchliwosc i plyn¬ nosc umozliwiajac jej mieszanie. W przypadku sto¬ sowania toluenu, korzystnie stosuje sie 8—12 czesci wagowych nosnika. W etapie 1 mozna stosowac szeroki zakres temperatur, dogodnie okolo 20°C io do 150°C, korzystnie okolo 40° do 120°C.Szczególnie korzystna jest temperatura uzyskana z wrzacego tetrahydrofuranu i ogrzewanego pod chlodnica zwrotna toluenu, to jest 65° do 110°C.Reakcje mozna prowadzic przy uzyciu stechio- 15 metrycznej ilosci wodorku sodu, jednak wiekszy stopien przereagowania osiaga sie stosujac co naj¬ mniej jednomolowy nadmiar zasady. Korzystne jest stosowanie dwóch równowazników molowych moc¬ nej, nienukleofilowej zasady metalu alkalicznego, 2< na przyklad wodorku sodu. Korzystny sposób pro¬ wadzenia reakcji w etapie 1 polega na zawiesze¬ niu lub rozpuszczeniu aminochlorowcopirydyny w odpowiednim njosniku aprotonowym, korzystnie toluenie i równoczesnym dodaniu zawiesiny nic- 25 nukleofilowej zasady w takim samym nosniku i roztworu aminobenzofenonu w odpowiednim nie- polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, korzystnie tetrahydrofuranie lub dioksanie w temperaturze takiej, aby tetrahydrofuran wrzal podczas doda- 30 wania gdy reaguje aminobenzofenon. Jak wskazano powyzej wodorek sodu, potasu lub litu jest do¬ godna mocna nienukleofilowa zasada, która ulatwia reakcje i umozliwia stosowanie nosnika. Korzyst¬ na zasada jest wodorek sodu. Wsród innych moc- 33 nych zasad nienukleofilowych, które mozna stoso¬ wac sa Ill-rzed. butanolan potasu, sól sodowa tri- fenylometanu, dimetylosulfotlenek sodu i amidy metali alkalicznych.Na schemacie 6 przedstawiono równowazne rów- 40 ,nania objete etapem 1 dla kazdego typu reagen¬ tów, gdy jako mocna nienukleofilowa zasade sto¬ suje sie wodorek sodu. W kazdym przypadku ko¬ rzystne jest stosowanie nadmiaru wodorku sodu.W etapie 2 sól metalu alkalicznego zwiazku 45 otrzymanego w etapie 1" w' cieklym nosniku prze¬ ksztalca sie w zwiazek o wzorze 18 przez reakcje z czynnikiem zdolnym do dostarczania zródla pro¬ tonu. Przykladami takich czynników sa woda, sla¬ be lub mocne kwasy i woda zawierajaca sole bufo- 50 rujace. Ten ostatni czynnik jest korzystny a ko¬ rzystna sola buforujaca jest chlorek amonowy.Niebiesko-zielona barwa roztworu obecna poczat¬ kowo w tym etapie wskazuje na sól sodowa piry- dobenzodiazepiny i gdy jako zródlo protonu dodaje 55 sie na przyklad wodny roztwór chlorku amono¬ wego, wytraca sie zlotozólty osad.W etapie 3 dodaje sie odczynnik halo-alk1-*^ w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym do mieszaniny rekacyjnej zawierajacej sól metalu, to 80 jest zwiazek o wzorze 16, w którym R3 oznacza jon metalu alkalicznego i ogrzewa sie mieszanine reak¬ cyjna az do zakonczenia reakcji.Rozpuszczalniki stosowane do rozpuszczenia rea¬ gentów zwykle sa takie same jakie stosowano jako 65 nosniki w etapie 1, z tym wyjatkiem, ze gdy Q oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze -N=CH-OC2H5, stosuje sie dimetyloformamid. Mie¬ szanine reakcyjna saczy sie aby usunac tworzaca sie jako produkt uboczny sól chlorowcowa.Otrzymane produkty mozna wyodrebniac przez ekstrakcje, korzystnie przez rozdzial miedzy wode i chlorek metylenu, metoda chromatograficzna, przez przeksztalcenie w sole addycyjne z kwasem i krystalizacje z odpowiednich rozpuszczalników lub kombinacji rozpuszczalników lub przez roz¬ puszczenie soli mocnego kwasu takiej jak chloro¬ wodorek w wodzie i ekstrakcje zanieczyszczen rozpuszczalnikiem takim jak toluen.Korzystnym sposobem prowadzenia etapów 1 i 3 jest równoczesne dodawanie roztworu tetrahydro- furanowego lub dioksanowego zwiazku o wzorze 13, w którym Ar, R i Z maja znaczenie podane w eta¬ pie 1 i zawiesiny wodorku sodu w toluenie do goracego roztworu toluenowego pirydyny o wzorze ogólnym 14, w którym Xi Y maja znaczenie po¬ dane w etapie 1 z szybkoscia taka, ze tetrahydro¬ furan lub Roksan jest oddestylowany z szybkoscia zblizona do tej z jaka jest dodawany i potem do¬ dawanie roztworu ioluenowego zawierajacego rea¬ gent o wzorze halo-alk1^ w którym alk1 i Q maja znaczenie podane powyzej, z wyjatkiem przypadku, gdy Q oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzo¬ rze -N=CH-OC2H5, w którym korzystnym roz¬ puszczalnikiem dla reagenta halo-alk1-Q jest dime¬ tyloformamid.Korzystnie w etapie 1 stosuje sie mieszanine zwiazków o wzorze 13 i 14 i korzystnie wodorek sodu jako zasade.W przypadku wytwarzania soli sodowej 6-feny- lo-lIH-pirydo p,3-b][l4lfeenzodiazepiny mieszanine 2-aminobenzofenonu i 3-amino-2-chloropirydyny poddaje sie reakcji z wodorkiem sodu.W przypadku wytwarzania N,N-dimetylo-6-fe- nylo-HH-pirydo [2,3-b][l,4]benzodiazepino-ll-pro- panaminy mieszanine 2-[3-(dimetyloamino/pro- pylo)amino]fenylo fenylometanonu i 3-amino-2- -chloropirydyny poddaje sie reakcji z wodorkiem sodu.Ogólny schematyczny sposób wytwarzania piry- dobenzodiazepin wedlug wynalazku przedstawiono na schemacie 3, w którym R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe o wzorze .-alk^NRW, -alk1-N=CH-OC2H5 lub grupe o wzorze 3 a R1 i R2 maja znaczenie podane dla zwiazków o wzorze ogólnym 1, X oznacza atom chlorku, bromu, fluoru lub jodu, R3 oznacza jon metalu alkalicznego, nizsza grupe alkilowa, grupe o wzorze,^lfc1-NR1R8, -alkt-N=OC2H5 lub grupe o wzorze 3 a R1 i R* maja znaczenie podane dla zwiazków o wzorze ogólnym 1, Q oznacza atom wodoru, grupe o wzo¬ rze -N=CH-OC2H5, -NR!R2 lub grupe o wzorze 2 a R1 i R2 maja znaczenie podane dla zwiazków o wzorze ogólnym 1, gdy Q oznacza grupe o wzorze 2, atom wodoru lub grupe o wzorze -N-^CH-OCjHj.Otrzymane zwiazki o wzorach 16, 17 i 18 sa szcze¬ gólnymi przykladami zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 15 s^ zwiazkami nowymi i zostaly otrzymane sposobem146 369 przedstawionym na schemacie 4. Mieszanine zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 13, w którym Ar, Z i R maja znaczenie podane w etapie 1 ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 14, w którym X oznacza atom chlorowca a Y ma znaczenie podane dla zwiazków o wzorze 5 ogólnym 1 poddaje sie reakcji z tetrachlorkiem tytanu i nadmiarem trzeciorzedowej aminy orga¬ nicznej w obojetnym cieklym nosniku i produkt wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej.Wszystkie pozycje pirydynylowego atomu azotu io w zwiazkach o wzorze ogólnym 15 przedstawione sa wzorem 20, 21, 22 i 23. Zwiazki o wzorze ogól¬ nym 14 sa dostepne w handlu lub moga byc latwo otrzymane w znany sposób.Zwiazki o wzorze ogólnym 19 stanowiace szcze- 15 gólny przypadek zwiazków o wzorze ogólnym 13, w którym R oznacza atom wodoru sa dostepne w handlu lub moga byc wytworzone znanymi spo¬ sobami.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 13, w którym R 20 oznacza grupe -alk1-Q a Q oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -NRW wytwarza sie wedlug ogólnego sposobu przedstawionego na schemacie 5, ze zwiazków o wzorze ogólnym 19. W schemacie tym X oznacza atom chlorowca, R oznacza grupe 25 o wzorze -alk1NR1Rf -alk1-N=CHOC2H5 lub grupe o wzorze 3 a Ar, Z, R1 i R2 maja znaczenie podane dla zwiazków o wzorze ogólnym 1. W taki sam sposób wytwarza sie równiez sole addycyjne z kwasem zwiazków o wzorze ogólnym 13. 30 6-Arylo-lH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny i ich 5,6-dihydro-pochodne przedstawione sa wzorem 9. 6-Arylo-lH-pirydo[3,4-b][l,4]benzodiazepiny i ich 5,6-dihydro-pochodne przedstawione sa wzorem 10. 10-Arylo-5H-pirydo[4,3-b][l,4]benzodiazepiny i ich 05 10,11-dihydro-pochodne przedstawione sa wzo¬ rem 11. 10-Arylo-5H-pirydo[3,2-b][l,4]benzodiaze- piny i ich 10,11-dihydro-pochodne przedstawione sa wzorem 12. We wszystkich tych wzorach, które stanowia szczególne postacie zwiazków o wzorze 1, 40 podstawniki R, Ar, Z i Y maja wyzej podane zna¬ czenie.Do korzystnych pirydobenzodiazepin uzytecznych w leczeniu depresji naleza nastepujace zwiazki stosowane w postaci wolnej zasady: 45 N,N-dimetylo-6-fenylo-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzo- diazepino-11-propanamina, 6-(4-fluorofenylo)-N,N-dimetylo-llH-pirydo[2,3-b]- [l,4]benzodiazepino-ll-propanamina, 6-fenylo-lH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepino-ll- 50 -propanamina, N-metylo-6-fenylo-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodia- zepino-11-propanamina, 6-(2-chlorofenylo)-N,N-dimetylo-llH-pirydo[2,3-b]- p,4]benzodiazepino-ll-propanamina, 55 6-(2-fluorofenylo)-N,N-dimetylo-llH-pirydo[2,3-b]- [l,4]benzodiazepino-ll-propanamina.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa wykorzystywane jako srodki przeciwdepresyjne lub jako zwiazki posrednie do wytwarzania innych zwiazków o wzo- 60 rze ogólnym 1.Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzorze ogólnym 3 mozna sto¬ sowac do wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza grupe -alk^R^2, po- 85 przez nowe zwiazki posrednie, w których R oznacza grupe o wzorze alk^OH lub alk1-OS02W, w któ¬ rym W oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe feny- lowa lub tolilowa.Sposób przeprowadzania badan antydepresyjnych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku zostal podany przez E. L. Englehardta i in¬ nych w J. Med. Chem. 11(2): 325 (1968). Sposób ten wskazujacy na uzytecznosc zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku do leczenia depresji u ludzi stosowano nastepujace: 20 mg/kg zwiazku poddawanego badaniu podawano doroslym samicom myszy rasy ICR-DUB dootrzewnowo na 30 minut przed podaniem dawki 32 mg/kg IP tetra- benaziny w postaci metanosulfonianu. W 30 minut pózniej oceniono u kazdego zwierzecia wystapienie lub brak objawów ptozy przejawiajacej sie calko¬ witym zamknieciem powiek. Dla kazdego badanego zwiazku mozna ustalic ED50 — srednia dawke sku¬ teczna w blokowaniu ptozy wywolanej tetrabena- zina u myszy stosujac procedura opisana przez Litchfield i innych w J. Pharmacol. Exp. Therap. 96; 99—113 (1949).Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza grupe -alk^NRiR2 a R1 i R2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe wykazuja niewielkie wystepowanie dzialania ubocznego antyhistaminowego, antycholi- nergicznego i kadriotoksycznego u badanych zwie¬ rzat.Przedmiot wynalazku jest blizej objasniony w przykladach wykonania. Pierwsze dwa przykla¬ dy A i B ilustruja sposób wytwarzania arylo-(2- -amino-podstawionego-fenylo)metanonu o wzorze ogólnym 13, w którym R oznacza inna grupe niz atom wodoru, wedlug Schematu 4.Przyklad A. Sposób wytwarzania mono- chlorowodorku (2-)[3-(dimetyloamino)propylo]- amino(fenylo)fenylometanonu.Do mieszaniny 78,8 (0,4 mola) 2-aminobenzo- fenonu, 160 g (4,0 mole) pokruszonego wodorotlen¬ ku sodu i 8 g bromku tetra-butyloamoniowego dodano suchy roztwór 145,8 g (1,2 mola) chlorku 3-dimetyloaminopropylu w 700 ml tetrahydrofu- ranu.Mieszanine mieszano mechanicznie i utrzymy¬ wano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez noc. Roztwór tetrahydrofuranu zdekanto- wano i zatezono. Koncentrat rozpuszczono w to¬ luenie. Osad, z nad którego zdekantowano tetra- hydrofuran, rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano roztworem toluenu. Otrzymana warstwe toluenowa oddzielono i przemyto dwukrotnie woda, a nastep¬ nie ekstrahowano trzykrotnie porcjami 20% kwasu octowego, przy czym calkowita ilosc kwasu wy¬ nosila 600 ml. Polaczone roztwory kwasy octowego przemyto toluenem a nastepnie zalkalizowano 50% wodorotlenkiem sodu w obecnosci toluenu. War¬ stwe wodna oddzielono i ekstrahowano toluenem.Warstwy toluenowe polaczono i przemyto woda, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano otrzymujac 112,8 g (100%) prawie czystego zwiazku tytulowego w postaci wolnej zasady. Próbke 20 g rozpuszczono w 75 ml alkoholu izopropylowego, do którego dodano 0,076 mola kwasu solnego rozpusz¬ czonego w okolo 35 ml alkoholu izopropylowego.146 369 10 Dodano dalsza ilosc alkoholu izopropylowego i ete¬ ru izopropylowego (w stosunku okolo 1:1) do uzys¬ kania calkowitej objetosci okolo 200 ml. Mieszanine mieszano przez noc. Zólta stala substancje zebrano przez filtracje, przemyto raz mieszanina alkoholu 5 izopropylowego i eteru izopropylowego i dwa razy eterem izopropylowym. Z 20 g próbki otrzymano 16,4 g produktu o temperaturze topnienia 182— 183°C.Analiza: 10 obliczono dla wzoru C18H23N2OCI: G — 67,81, H — 7,27, N — 8,79 znaleziono: C — 67,68, H — 7,29, N — 8,70 Przyklad B. Stosujac sposób opisany w Przykla¬ dzie A lecz zastepujac chlorek 3-dimetyloamino- 15 propylu nastepujacymi zwiazkami: 3-(l-pirolidynylo)propyloamina, 3-(l-piperydynylo)propyloamina, 3-(4-morfolinylo)propyloamina, otrzymano naste¬ pujaceprodukty: 20 (2-[(3-(l-pirolidynylo)propylo)amino]fenylo)fenylo- metanon, (2-[(3-(l-piperydynylo)propylo)amino]fenylo)fe- nylometanon i (2-[(3-(4-morfolinylo)propylo)amino]fenylo)fenylc~ 25 metynon. v Przyklad I. Sposób wytwarzania N-[(2-amino- fenylo)fenylometyleno]-2-chloro-3-pirydynoaminy.Do mieszanej zawiesiny 3,94 g (0,02 mola) 2-aminobenzofenonu i 2,58 g (0,02 mola) 3-arnino- 30 -2-chloropirydyny w 20 ml toluenu i 6,2 ml (0,048 mola) trietyloaminy pod oslona azotu w lazni lodo¬ wej dodano roztwór 2,28 g (0,012 mola) tetrachlor- ku tytanu w 10 ml toluenu w czasie 5 minut. Po zakonczeniu dodawania usunieto laznie lodowa, w Mieszanina zabarwila sie na kolor ciemnoczerwony i pojawil sie osad. Dodano 15 ml toluenu a na¬ stepnie 15 ml chlorku metylenu. Po uplywie 1 go¬ dziny analiza TLC wykazala material wyjsciowy i produkt. Po uplywie 3 godzin dodano dodatkowo 40 1,52 g (0,08 mola) chlorku tytanu w 4,15 ml <0,032 mola) trietyloaminy i chlorku metylenu i mieszanine reakcyjna mieszano nastepnie przez noc. Mieszanine odparowano. Pozostalosc rozdzie¬ lono miedzy wode i chlorek metylenu. Staly osad 45 usunieto przez filtracje. Warstwe wodna oddzie¬ lono i ekstrahowano ponownie chlorkiem metylenu.Warstwy chlorku metylenu polaczono i przemyto znowu roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano otrzymujac 6,2 g 50 pomaranczowego oleju. Analiza w jonizacyjnym spektrometrze masowym dala pik produktu przy m/e 308 i pik materialu wyjsciowego przy m/e 198 i m/e 129. Analiza NMR wykazala, ze produkt zawieral okolo 75% zwiazku tytulowego. Widmo 55 1HNMR surowego produktu uzyskano w CDC13 za¬ wierajacym 1% tetrametylosilanu (TMS). Chemicz¬ ne przesuniecia, multipletowosc i przyporzadkowa¬ nie podano ponizej.Analizie poddano mieszanine zwiazków o wzorze 60 24, 25 i 26.Chemiczne przesu¬ niecia (multipletowosc) w ppm Przyporzadkowanie 7,50 (multiplet) Ha w zwiazku o wzorze 24 w 7,35 (multiplet) Hb w zwiazku o wzorze 25 7,30—5,95 (multiplet) sygnaly z innych protonów przylaczonych do wegli w zwiazkach o wzorze 24, 25 i 26 5,40 (szeroki singlet) sygnaly -NH 4,83 (singlet) CH2C12 (chórek metylenu) Stosunek skladników przy 7,50 ppm do tega sto¬ sunku przy 7,35 ppm wynosi w przyblizeniu 3:1, tak wiec w produkcie znajduje sie okolo 75% zwiazku o wzorze 24.Przyklad II. Sposób wytwarzania N-[(2- -aminofenylo)fenylometyleno]-2-chloro-3-pirydyno- aminy.Do mieszanej zawiesiny 7,88 g (0,04 mola) 2- -aminobenzofenonu i 5,14 g (0,04 mola) 3-amino-2- -chloropirydyny w 100 ml chlorku metylenu i 27,2 ml (0,2 mola) trietyloaminy w oslonie azotu wkraplano przez 10 minut roztwór 5,28 ml tetra- chlorku tytanu i 20 ml chlorku metylenu. Miesza¬ nine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojo¬ wej przez 22 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej powoli dodawano wode az do utworzenia gestej zawiesiny.Zawiesine wylano do 150 ml wody i uzyskana mieszanine mieszano przez 15 minut. Mieszanine filtrowano w celu usuniecia dwutlenku tytanu.Placek filtracyjny oplukano chlorkiem metylenu.Oddzielono warstwe organiczna przesaczu. Warstwe wodna ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy chlorku metylenu polaczono, przemyto rozcienczo¬ nym roztworem wodoroweglanu ^sodu, wysuszono i odparowano otrzymujac 12,6 brazowego syropu.Analiza NMR wykazala, ze produkt zawieral glów¬ nie zwiazek tytulowy i okolo 15% zanieczyszczen stanowiacych wyjsciowa 3-amino-2-chloropirydyne.Widmo *NMR surowego produktu wykonano w CDCI3 zawierajacym 1% tetrametylosilanu (TMS).Chemiczne przesuniecia, multipletowosc i przypo¬ rzadkowanie podano ponizej.Analizie poddano mieszanine zwiazków o wzorze 27, 25 i 26.Chemiczne przesu¬ niecia (multipletowosc) w ppm Przyporzadkowanie 7,70 (multiplet) Ha w zwiazku o wzorze 27 7,55 (multiplet) Hb w zwiazku o wzorze 25 5,55 (szeroki singlet) sygnaly NH 5,00 (singlet) CH2C12 (chlorek metylenu) 7,40—6,10 (muliplet) sygnaly z pozostalych proto¬ nów zwiazków o wzorze 27, 25 i 26 Stosunek skladników przy 7,70 ppm do stosunku przy 7,55 ppm wynosi w przyblizeniu 13:2, tak wiec produkt zawiera okolo 85% zwiazku o wzo¬ rze 27.Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w Przykladzie II lecz zastepujac 3-amino-2-chloro- pirydyne przez: 4-amino-3-chloropirydyne, 3-amino-4-chloropirydyne i 2-amino-5-chloropirydyne, otrzymano: N-[(2-aminofenylo)fenylometyleno]-3-chloro-4- -pirydynoamine, N-[(2-aminofenylo)fenylometyleno]-4-chloro-3- -pirydynoamine i146 369 11 12 N-[(2-aminofenylo)fenylometyleno]-3-chloro-2- -pirydynoamine.Przyklad IV. Postepujac w sposób opisany w Przykladzie II lecz zastepujac 2-aminobenzofe- nonprzez: 5 2-amino-4-chlorobenzofenon, 2-amino-4-metylobenzofenon, 2-amino-4-metoksybenzofenon, 2-amino-4-hydroksybenzofenon, 2-amino-4-nitrdbenzofenon, 10 2-amino-5-chlorobenzofenon, 2-amino-4'-chlorobenzofenon i 2-amino-4'-metylobenzofenon, otrzymano: N-[(2-amino-4-chlorofenylo)fenylometyleno]-2- -chloro-3-iirydynoamine, 15 N-[(2-amino-4-metylofenylo)fenylometyleno]-2- -chloro-3-pirydynoamine, N-[(2-amino-4-metoksyfenylo)fenylometyleno]-2- -chloro-3-pirydynoamine, N-[(2-amino-4-hydroksyfenylo)fenylometyleno]-2- 20 -chloro-3-pirydynoamine, N-[{2-amino-4-nitrofenylo)fenylometyleno]-2- ehloro-3-pirydynoamine, N-[(2-amino-5-chlorofenylo)fenylometyleno]-2- -chIoro-3-pirydynoamine, 25 N-[(2-aminofenylo)-4-chlorofenylometyleno]-2- -chloro-3-pirydynoamine i N-[(2*aminofenylo)-4-metylofenylometyleno]-2- -chloro-3-pirydynoamine.Przyklad V. Sposób wytwarzania N'-[2-(2- 30 -chloro-3-pirydynyloimino)fenylometylo)fenylo]- -N,N-dimetylo-l,3-propanodiaminy.Do mieszaniny 2,82 g (0,01 mola) [2-[3-(dimetylo- amino)-propylo]amino)fenylo]fenylometanonu i 1,29 g (0,01 mola) 3-amino-2-chloropirydyny, 6,2 ml Q5 (0,048 mola) trietyloaminy i 20 ml chlorku mety¬ lenu, mieszanej w lazni lodowej w atmosferze azo¬ tu dodawano przez 5 minut 2,28 g (0,012 mola) tetrachlorku tytanu w 10 ml chlorku metylenu.Nastepnie mieszanine mieszano w temperaturze po- 40 kojowej przez 2 dni, podczas których spektrometr masowy CI wykazywal niewielkie zmiany wzgled¬ nej intensywnosci masy czasteczkowej 129 (wyjs¬ ciowa pirydyna) i 393 (produkt tytulowy). Do mie¬ szaniny reakcyjnej dodano wode i mieszanie konty- 45 nuowano przez 1,5 godziny. Mieszanine przesaczono w celu usuniecia substancji stalych i placek filtra¬ cyjny oplukano chlorkiem metylenu.W celu ulatwienia oddzielenia warstw dodano nasycony roztwór chlorku sodu. Warstwe chlorku w metylenu przemyto roztworem chlorku sodu. War¬ stwe wodna o pH okolo 6 zalkalizowano do pH okolo 8—9 za pomoca weglanu potasu a nastepnie ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Te ostatnia warstwe chlorku metylenu przemyto roz- 55 tworem chlorku sodu. Wszystkie ekstrakty chlorku metylenu polaczono, wysuszono i odparowano otrzymujac 4,8 g pólstalego produktu. Analiza TLC produktu wykazala, ze zawieral niewielka ilosc 3- -amino-2-chloropirydyny. Analiza spektrometrycz- 60 na wykazala obecnosc zwiazków o masie czastecz¬ kowej odpowiadajacej masie zwiazku tytulowego (393), 3-amino-2-chloropirydyny (129) i trietylo¬ aminy (102) lecz nie wykazala obecnosci {2-(3-[di- metyloaminolpropylo)amino/fenylo}fenylometanonu. CT Widmo iHNMR w CDC13 zawierajacym 1% TMS wskazalo, ze produkt glównie stanowi zwiazek tytu¬ lowy wraz z niewielka iloscia trietyloaminy. Nie stwierdzono obecnosci 3-amino-2-chloropirydyny.Przesuniecia chemiczne, multipletowosc i przypo¬ rzadkowanie podano ponizej.Analizie poddawano mieszanine zwiazku o wzo¬ rze 28 i (C2H5)3N-CHL.Chemiczne przesu¬ niecia (multipletowosc) W ppm Przyporzadkowanie 985—9,40 (multiplet) NH w zwiazku o wzorze 28 jak równiez (Et)aN+-H 7,85 (multiplet) Ha 750—6,23 (multiplet) protony przylaczone do piers¬ cieni aromatycznych 5,25 (singlet) CH2O2 (chlorek metylenu) 2,25 (singlet) N(Me)2 (sygnal grupy mety¬ lowej) 3 70—1,70 (multiplet) sygnaly grup alkilenowych (-CH2-) zwiazku o wzorze 28 jak równiez trietyloaminy 1,35 (triplet) sygnaly grupy metylowej w trietyloaminie Przyklad VI. Sposób wytwarzania N'-{2-(2- -chloro-3-pirydynyloimino)fenylometylo/fenylo}- -N,N-dimetylo-l,3-propanodiaminy.Do mieszaniny 6,37 g (0,02 mola) {2-[3-(dimetylo- amino)propylo]amino/fenylo}fenylometanonu i 2,57 g (0,02 mola) 3-amino-2-chloropirydyny, 16,8 ml (0,12 mola) trietyloaminy w 80 ml chlorku metyle¬ nu, mieszanej w lazni lodowej w atmosferze azotu wkraplano przez 10 minut 2,64 ml (0,24 mola) tetra¬ chlorku tytanu w 20 ml chlorku metylenu. Miesza¬ nine pozostawiono do ochlodzenia do temperatury pokojowej ciagle mieszajac. Nastepnego dnia ana¬ liza w jonizacyjnym spektrometrze masowym wy¬ kazala, ze reakcja zasadniczo zostala zakonczona i w produkcie nie ma wyjsciowego metanonu. Ana¬ liza TLC wykazala obecnosc niewielkiej ilosci wyjsciowej pirydyny.Mieszanine mieszano przez 2 dni. Dodano wode i mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny. Mie¬ szanine przesaczono w celu usuniecia osadu i pla¬ cek filtracyjny oplukano chlorkiem metylenu. Do¬ dano nasycony roztwór wodoroweglanu sodu aby ulatwic oddzielenie warstw. Warstwe chlorku me¬ tylenu przemyto roztworem wodoroweglanu. War¬ stwe wodna przemyto chlorkiem metylenu i wszy¬ stkie ekstrakty chlorku metylenu polaczono, wysu¬ szono i odparowano otrzymujac 7,35 g (93,5%) brazowego oleju. Analiza w jonizacyjnym spektro¬ metrze masowym dala sygnaly odpowiadajace ma¬ sie czasteczkowej zwiazku tytulowego m/e 393,5 i wykazala slady zwiazku m/e 282 (wyjsciowy me- tanon w postaci wolnej zasady) i troche zwiazku m/e 102 (trietyloamina) oraz troche zwiazku m/e 129,5 (wyjsciowa amino-chloropirydyna).Widmo iHNMR produktu wykonano w CDClt zawierajacym 1% tetrametylosilanu (TMS) i jest zgodne z proponowana struktura i z chlorkiem me¬ tylenu jako niewielkim zanieczyszczeniem. Nie wy¬ kryto zadnych sygnalów pochodzacych ze zwiaz¬ ków wyjsciowych. Przesuniecia chemiczne, multi¬ pletowosc i przyporzadkowanie podano ponizej.Analize przeprowadzono dla zwiazku o wzorze £9.146 369 13 Chemiczne przesu¬ niecia (multipletowosc) w ppm Przyporzadkowanie 9,55 (szeroki singlet) Hb 7,85 (multiplet) Ha 7,50—6,25 (multiplet) Ha aromatyczne 5,20 (singlet) CH2C12 (chlorek metylenu) 3,50—3,15 (kwartet) e 2,15 (singlet) f 2,55—1,70 (multiplet) _c i ^ Przyklad VII. Sposób wytwarzania 6-fenylo- -llH-pirydo[2,3-b]-[l,4]benzodiazepino-ll-piranoilo- ksypropylu.Do roztworu 10,82 g (0,04 mola) 6-fenylo-llH- -pirydo[2,3-b]-[l,4]benzodiazepiny w 60 ml dimetylo¬ formamidu dodano 3,2 g (0,08 mola) wodorku sodu w postaci 60% zawiesiny w oleju mineralnym a na¬ stapie 13,2 ml (0,08 mola) l-chloro-3-piranoiloksy- propanu.Postep reakcji sledzono za pomoca analizy TLC i dodano dodatkowe 0,7 g 60% wodorku sodu. Po reakcji mieszanine mieszano przez 3 dni i usu¬ nieto slady wyjsciowej pirydobenzodiazepiny. Mie¬ szanine reakcyjna traktowano wodnym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano trzykrotnie tolue¬ nem. Warstwe toluenowa przemyto woda, wysu¬ szono, potraktowano weglem aktywnym i przesa¬ czono. Przesacz odparowano otrzymujac 22,8 g czar¬ nego oleju. Olej przepuszczano przez krótka ko¬ lumne wypelniona 45 g zelu krzemionkowego, elu- ujac najpierw toluenem a nastepnie mieszanina toluenu i octanu etylu.Frakcje A zatezono otrzymujac 16,3 mieszaniny stanowiacej 85% zwiazku tytulowego i 15% mie¬ szaniny l-chloror-3-piranoiloksypropanu, oleju mi¬ neralnego i toluenu. Frakcje B zatezono do otrzy¬ mania 2,4 g pozostalosci. Widmo masowe frakcji A wykazalo nastepujace: m/e 179 wyjsciowy l-chloro-3-propanoiloksypro- pan stosowany w nadmiarze, m/e 330 fragment produktu i m/e 414 zwiazek tytulowy.Widmo ^iNMR surowego produktu jest zgodne z proponowana budowa i z toluenem i l-chloro-3- -piranoiloksypropanem. Przesuniecia chemiczne, multipletowosc i przyporzadkowanie podano po¬ nizej.Analizie poddano mieszanine zwiazku o wzorze 30, 31 i 32.Chemiczne przesu¬ niecia (multipletowosc) w ppm Przyporzadkowanie 8,15 (multiplet) Ha 7,95—6,90 (multiplet) pozostale protony aroma¬ tyczne 4,58 (szeroki singlet) Hb 4,48 (szeroki singlet) He 4,25 (multiplet) protony d 2,35 (singlet) protony e 2,25—1,15 (multiplet) protony f Przyklad VIII. Sposób wytwarzania 6-fenylo- -1 lH-pirydo[2,3-b][1,4]benzodiazepino-l1-hydroksy- propylu.Mieszanine 3,6 g (0,0088 mola) 6-fenylo-llH-piry- do [2,3-bHl ,4]benzodiazepino-l1-piranoiloksypro- pylo, 3,6 ml 73% kwasu solnego i 15 ml 190-stop- niowego etanolu mieszano przez noc. Dodano 1,7 g U 10 15 25 35 40 45 50 55 60 granulek wodorotlenku sodu i mieszanine mieszano az do rozpadniecia sie granulek. Rozpuszczalnik odparowano i pozostalosc rozdzielono miedzy chlo¬ rek metylenu i wode. Warstwe wodna ekstraho¬ wano jeszcze raz chlorkiem metylenu. Polaczone warstwy chlorku metylenu przemyto woda, wysu¬ szono i odparowano otrzymujac 2,93 g brazowego oleju, który krystalizowal. Krysztaly oddzielono przez odsiarczenie i przemyto mieszanina eteru izopropylowego i eteru naftowego. Po wysuszeniu zólte krysztaly wazyly 1,91 g i mialy temperature topnienia 131—134°C. Widmo masowe produktu wykazalo: m/e 103 eter izopropylowy, który stosowano jako rozpuszczalnik przy krystalizacji m/e 414 material wyjsciowy w ilosciach sladp- wych m/e 330 zwiazek tytulowy.Widmo *HNMR produktu krystalicznego bylo zgodne z proponowana struktura. Analizie poddano mieszanine zwiazku o wzorze 33 i (CH3)2CHOCH(CH3)2.Przesuniecia chemiczne, multipletowosc i przy¬ porzadkowanie podano ponizej.Chemiczne przesu¬ niecia (multipletowosc) w ppm Przyporzadkowanie 8,20—6,80 (multiplet) wszystkie protony aroma¬ tyczne 4,45—3,50 (multiplet) protony a 3,65 (gdy triplet centorowany) protony b 2,65 (singlet) protony d 2,15—1,65 (multiplet) protony c 1,10 (dublet) protony e Przyklad IX. Sposób wytwarzania N'-{2- -chloro-6-[(3-chloro-4-pirydynyloimino)fenylome- tylo]fenylo}-N,N-dimetylo-l,3-propanodiaminy.Postepujac w sposób opisany w Przykladzie VI i stosujac {2-([3-(dimetyloamino)propyLo]amino)-6- -chlorofenylo}fenylometanon otrzymano zwiazek tytulowy.Przyklad X. Sposób wytwarzania soli sodowej 6-fenylo-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny (suro¬ wa mieszanina).Do roztworu 516 g (4,0 mole) 3-amino-2-chloro- pirydyny w 3,8 1 toluenu dodawano równoczesnie porcjami roztwór 830 g (4,2 mola) 2-aminobenzofe- nonu w 2,2 1 pirydyny i zawiesine 290 g (12 moli) wodorku sodu jako (60% zawiesine w oleju mine¬ ralnym) zawieszonego w 500 ml toluenu, przez 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej konty¬ nuowano przez dalsze 3 godziny. Wydzielanie wo¬ doru bylo gwaltowne. Po mieszaniu przez noc w temperaturze otoczenia, mieszanine ogrzano w celu zmniejszenia objetosci. Oddestylowano 3,8 1, w którym znajdowalo sie 65% toluenu i 35% piry¬ dyny, co stwierdzono przez analize NMR.Przyklad XI. Sposób wytwarzania 6-fenyló- -HH-pirydo[2,3-b]-[l,4]benzodiazepiny.Do mieszaniny pozostalej w Przykladzie X do¬ dano ostroznie roztwór 440 g (8,0 moli) chlorku amonowego w 700 ml wody (silne pienienie). Mie¬ szanine ogrzewano aby usunac 1,5 1 destylatu za-146 369 15 ia wierajacego wode, pirydyne i toluen. Do pozosta¬ lego roztworu dodano 500 ml toluenu i mieszanine ogrzewano drugi raz w celu usuniecia 900 ml desty¬ latu. Do pozostalego roztworu dodano dalsze 500 ml toluenu i mieszanine ponownie ogrzewano aby usunac 500 ml destylatu. Pozostala pomaranczowa zawiesine rozcienczono 7,2 1 tetrahydrofuranu.Mieszanine przesaczono. Placek filtracyjny przemy¬ wano przez zawieszenie w 3 1 goracego tetrahydro¬ furanu i zawiesine przesaczono. Przesacze polaczo¬ no i przepuszczono przez kolumne wypelniona ze¬ lem krzemionkowym. Eluent zatezono i pozostalosc zawieszono w mieszaninie eteru izopropylowego i toluenu (3:1). Brazowo-pomaranczowy osad zebra¬ no przez odsaczenie. Przesacz zatezono i azeotropo- wano z toluenem aby usunac pirydyne. Pozostaly roztwór rozcienczono mieszanina eteru izopropylo¬ wego i toluenu (1:1) i roztwór schlodzono do otrzy¬ mania zóltych krysztalów. Otrzymano 813 g (75%) zwiazku tytulowego z substancji wyjsciowych w Przykladzie X. Analiza TLC produktu dala wynik porównywalny ze znanym zwiazkiem tytu¬ lowym.Przyklad XII. Sposób wytwarzania fumaranu N,N-dimetylo-6-fenylo-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzo- diazepino-11-propanaminy (1:1).Mieszanine 920 g (3,4 mola) 6-fenylo-llH-pirydo- [2,3-b][l,4]-benzodiazepiny wytworzonej w Przykla¬ dzie XI w 2 1 toluenu i 1,5 1 tetrahydrofuranu i 84 g (3,5 mola) wodorku sodu (jako 60% zawie¬ siny w oleju mineralnym) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna z energicznym wydzielaniem wodoru. Mieszanina stala sie czarno-zielona. Do mieszaniny dodano roztwór 7,6 mola chlorku 3-di- metyloaminopropylu w 2 1 toluenu i mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin a nastepnie chlo¬ dzono przez noc. Czarno-zólta mieszanine przesa¬ czono z trudnoscia aby usunac chlorek sodu. Prze¬ sacz zatezono aby usunac okolo 1,5—2 1 toluenu.Pozostaly koncentrat toluenowy rozcienczono 2 1 chlorku metylenu i roztwór przemyto woda.Przemyty roztwór zatezono w wyparce rotacyj¬ nej w lazni o temperaturze 80°C. Pozostajacy czarny syrop wazyl 1400 g. Syrop wylano powoli do goracego roztworu 394 g (3,4 mola) kwasu fuma- rowego w 4 1 alkoholu izopropylowego. Roztwór potraktowano wejjlem aktywnym i przesaczono.Przesacz zaszczepiono i schlodzono przez noc. Zólty osad "zebrano przez filtracje i przemyto mala iloscia eteru izopropylowego i wysuszono otrzymujac 1491 g (93%) fumaranu. Sól rozpuszczono w 17,2 1 alkoholu izopropylowego i roztwór potraktowano 75 g wegla drzewnego ogrzanego do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 15 minut i przesaczono przez kolumne zawierajaca 100 g Celite, który zwilzono 200 ml alkoholu izopropylo¬ wego. Nastepnie przesacz mieszano przez 20 godzin.Osad zebrano przez filtracje, placek filtracyjny przemyto zimnym alkoholem izopropylowym a na- stepie 3 1 eteru izopropylowego i wysuszono otrzy¬ mujac 1255 g (85%) krystalicznego produktu. Kry¬ sztaly roztarto z 1 1 mieszaniny eteru izopropylo¬ wego i chlorku metylenu w stosunku objetoscio¬ wym 3:1 i mieszanine przesaczono. Placek filtra- 10 15 20 30 os 40 45 50 55 60 cyjny wysuszono pod próznia w temperaturze 60°C przez noc otrzymujac surowy produkt w tempe¬ raturze topnienia 174—175°C.Analiza: obliczono dla C27H28N4O4: C — 68,63, N — 11,86, H — 5,97 znaleziono: C — 68,48, H — 6,00, N — 11,80 Przyklad XIII. Sposób wytwarzania fumara¬ nu N,N-dimetylo-6-fenylo-llH-pirydo[2,3-b][l,4]- benzodiazepino-11-propanaminy (1:1).Sposób wytwarzania surowej wolnej zasady zwiazku tytulowego.Do roztworu 780 g (6 moli) 3-amino-2-chloropi- rydyny w 2 1 toluenu ogrzanego pod chlodnica zwrotna dodano przez 3 godziny równoczesnie roz¬ twór 1,320 g (6,6 mola) 2-aminobenzofenonu w 3 1 tetrahydrofuranu i zawiesine 444,0 g (18,5) mola) wodorku sodu w 1,2 1 toluenu. Podczas dodawania w temperautrze wrzenia pod chlodnica zwrotna oddestylowano tetrahydrofuran z taka sama szyb¬ koscia jak dodawano.Do mieszaniny reakcyjnej dodano 12 moli chlor¬ ku 3-dimetyloaminopropylu w 3,5 1 toluenu. Mie¬ szanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin a nastepnie po¬ zostawiono do ochlodzenia przez noc w tempera¬ turze otoczenia. Analiza TLC wskazala obecnosc troche 6-fenylo-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny.Dodano jeszcze 12 g wodorku sodu i mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna az do zakonczenia reakcji. Mieszanine po¬ zostawiono nieco do ochlodzenia i dodano 2 1 na¬ syconego chlorku amonowego i 3 1 wody. Warstwe wodna odrzucono i warstwe toluenowa przemyto cztery razy porcjami po 2 1 wody. Warstwe tolue¬ nowa zatezono na wyparce rotacyjnej i poddano destylacji prózniowej aby usunac nieprzereago- wany chlorek 3-dimetyloaminopropylu. Otrzymano surowy syrop zawierajacy glównie wolna zasade zwiazku tytulowego w ilosci 2,680 g.Konwersja do fumaranu i jego oczyszczanie.Surowy syrop zmieszano z 6 moli kwasu fumaro- wego w 10 1 alkoholu izopropylowego. Osad zebra¬ no i przemyto 3 1 alkoholu izopropylowego i dwu¬ krotnie krystalizowano otrzymujac 2,200 g zóltych krysztalów. Próbke roztarto na proszek z miesza¬ nina goracego eteru izopropylowego i chlorku me¬ tylenu w stosunku objetosciowym 3:1. Otrzymany produkt poddano analizie, która wykazala: Analiza: dla wzoru C27H28N4O4 obliczono: C — 68,63, H — 5,97, N — 11,86 znaleziono: C — 68,23, H — 5,99, N — 11,97 Przyklad XIV. Sposób wytwarzania fumara¬ nu N^N-dimetylo-e-fenylo-llH-pirydoP^-bltl^]- benzoddazepino-11-propanaminy (1:1).Wytwarzanie surowej wolnej zasady zwiazku tytulowego.Do roztworu 129 g (1 mol) 3-amino-2-chlóropiry- dyny w 350 ml toluenu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna równoczesnie dodawano roztwór 217 g (1,1 mola) 2-aminobenzofenonu w 500 ml tetrahydrofuranu i zawiesine 74,5 g (3,1 mola) wodorku sodu w 250 ml toluenu przez 1,5 godziny. Podczas dodawania oddestylowywano146 369 17 18 tetrahydrofuran z szybkoscia dodawania. Do mie¬ szaniny reakcyjnej dodano 2 mole chlorku 3-dime- tyloaminopropylu w 600 ml toluenu. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin.Do czarnej zawiesiny, która zawierala wolna za- 5 sade zwiazku tytulowego i troche nieprzereago- wanego wodorku sodu i chlorku 3-dimetyloamino- propylu w toluenie (analiza TLC wykazala brak obecnosci 6-fenylo-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiaze- piny) dodano 1 mol chlorku amonowego w 800 ml io wody. Warstwe organiczna oddzielono i przemyto czterema porcjami po 500 ml wody. Warstwe orga¬ niczna zatezono na wyparce obrotowej aby usunac rozpuszczalnik i pod zmniejszonym cisnieniem aby usunac nieprzereagowany chlorek 3-dimetyloamino- 15 propylu. Otrzymany ciemnobrazowo-zólty syrop za¬ wieral glównie wolna zasade zwiazku tytulowego w ilosci 433 g.Konwersja do fumaranu.Syrop rozpuszczono w 800 ml alkoholu izopro- 20 pylowego i do roztworu dodano 1 mol kwasu fumarowego w 1,5 1 alkoholu izopropylowego. Sól krystalizowala po zaszczepieniu i zostala oddzielona przez filtracje.Przykld XV. Sposób wytwarzania 6-(2-tie- 25 nylo)-HH-pirydo-[2,3-b][l,4]benzodiazepiny.Postepujac w sposób opisany w przykladzie X i XI lecz stosujac z-aminofenylo-(2-tienylo)metanon zamiast 2-aminobenzofenonu w przykladzie X otrzymano zwiazek tytulowy. 30 Przyklad XVI. Sposób wytwarzania 6-(3-tie- nylo)-HH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny.Postepujac w sposób opisany w przykladzie X i XI lecz stosujac 2-aminofenylo-(3-tienylo)metanon zamiast 2-aminobenzofenonu w przykladzie X & otrzymano zwiazek tytulowy.Przyklad XVII. Sposób wytwarzania 6-(2- -pirydynylo)-HH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny.Postepujac w sposób opisany w przykladzie X i XI lecz stosujac 2-aminofenylo-(2-pirydynylo)me- *° tanon zamiast 2-aminobenzofenonu w przykladzie X otrzymano zwiazek tytulowy.Przykld XVIII. Sposób wytwarzania 6-(3-piry- dynylo)-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny.Postepujac w sposób opisany w przykladzie X 45 1 XI lecz stosujac 2-aminofenylo-(3-pirydynylo)- metanon zamiast 2-aminobenzofenonu w przykla¬ dzie X otrzymano zwiazek tytulowy.Przykld XIX. Sposób wytwarzania 6-(4-piry- dynylo)-HH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny.Postepujac w sposób opisany w przykladzie X i XI lecz stosujac 2-aminofenylo-(4-pirydynylo)-me- tanon zamiast 2-aminobenzofenonu w przykladzie X otrzymano zwiazek tytulowy.Przyklad XX. Postepowano w sposób opisany w przykladzie XII lecz zamiast 6-fenylo-llH-pi- rydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny stosowano: 6-(2-tienylo)-lH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepine, 6-(3-tienylo)-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepine, 6-(2-pirydynylo)-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiaze- pine, 6^3-pirydynylo)-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiaze- pine, i 6-<4-pirydynylo)-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiaze- pine i otrzymano: 65 50 55 60 fumaran N,N-dimetylo-6-(2-tienylo)-llH-pirydo- [2,3-b][l,4]bezodiazepino-ll-propanaminy, fumaran N,N-dimetylo-6-(3-tienylo)-llH-pirydó- [2,3-b][l,4]bezodiazepino-ll-propanaminy, fumaran N,N-dimetylo-6-(2-pirydynylo)-l lH-pi- rydo[2,3-b](l,4]benzodiazepino-ll-propanaminy, fumaran N,N-dimetylo-6-(3-pirydynylo)-llH-pi- rydo[2,3-b][l,4]benzodiazepino-ll-propanaminy i fumaran N,N-dimetylo-6-(4-pirydynylo)-llH-pi- rydo[2,3-b][l,4]benzodiazepino-ll-propanaminy, Przyklad XXI. Powtórzono sposób opisany w przykladzie V lecz zamiast {2-([3-(dimetylo- amino)propylo]amino)fenylo}fenylometanonu stoso¬ wano: {2-([3-(l-pirolidynylo)propylo]amino)fenylo}fenylo- metanon, {2-([3-(l-pirolidynylo)propylo]amino)fenylo}fenylo- metanon i {2-([3-(4-pirolidynylo)propylo]amino)fenylo}fenylo- metanon i otrzymano: N-{2-(2-chloro-3-pirydynyloimino)-3-{l-pirolidy- dynylo}propanamine, N-{2-(2-chloro-3-pirydynyloimino)-3-{l-piperydy- nylo}propanamine, N-{2-(2-chloro-3-pirydynyloimino)-3-{4-morfoli- nylo}propanamine.Przyklad XXII. Sposób wytwarzania fuma¬ ranu N,N-dimetylo-6-fenylo-llH-pirydo[2,3-b][l,4]- benzodiazepino-11-propanaminy (1:1).Do roztworu 2,5 g (0,00637 mola) N'-{2-[(2-chloro- -3-pirydynyloimino)fenylometylo]fenylo}-^,N-dime- tylo-l,3-propanodiaminy otrzymanej w przykladzie V w 20 ml toluenu (roztwór wysuszono przez azeo- tropowanie stosujac lapacz kropel Dean Starka i ochlodzono) dodano 0,62 g (0,0128 mola) wodorku sodu jako 50% zawiesiny w oleju mineralnym do¬ dana do niewielkiej ilosci toluenu.Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Ostroznie dodano wode. Warstwe toluenowa przemyto dwu¬ krotnie woda i ekstrahowano dwukrotnie IN wod¬ nym roztworem kwasu solnego. Wodna warstwe kwasowa przemyto toluenem. Nastepnie warstwe wodna zalkalizowano 50% roztworem wodorotlenku sodu w obecnosci toluenu. Warstwe wodna ekstra¬ howano dwukrotnie toluenem. Warstwy toluenowe polaczono, potraktowano weglem aktywnym, prze¬ saczono i odparowano, otrzymujac 2,03 brazowego oleju, który stanowil wolna zasade zwiazku tytu¬ lowego (89,5% wydajnosci). Olej rozpuszczono w alkoholu izopropylowym i dodano 0,7 g kwasu luniai owego ogrzewajac. Roztwór zaszczepiono zna¬ nym zwiazkiem tytulowym i pozostawiono do od¬ stania na okolo 15 godzin w temperaturze poko¬ jowej.Dodano eter izopropylowy mieszajac przez 15 mi¬ nut. Osad zebrano przez odsaczenie i przemyto mieszanina alkoholu izopropylowego i eteru izo¬ propylowego i eterem izopropylowym. Po wysusze¬ niu na powietrzu otrzymano 2,4 g (80%) produktu o temperaturze topnienia 168—170°C. Temperatura topnienia, analiza NMR i widmo masowe byly po¬ równywalne ze znanym zwiazkiem tytulowym.Przyklad XXIII. Postepowano w sposób opi¬ sany w przykladzie XXII lecz zamiast N'-[2-[(2-146 369 19 2% -chloro-3-pirydynyloimino]fenylometylo)fenylo]- -N,N-dimetylo-l,3-propanoaminy stosowano: N-{2-[(2-chloro-3-pirydynyloimino)-3-]l-pirolidy- nylo}propanoamine, N-{2-[(2-chloro-3-pirydynyloimino)-3-]l-piperydy- 5 nylo}propanoamine i N-(2-)(2-chloro-3-pirydynyloimino)-3-/4-morfoli- nylo}propanoamine i otrzymano: fumaran 6-ienyIo-ll-(3-(l-pirolidynylo)propylo)- -HH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny, io fumaran 6-fenylo-ll-(3-(l-pirolidynylo)propylo)- -1lH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny i fumaran 6-fenylo-ll-(3-(4-morfolinylo)propylo)- -HH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny stosujac w ostatnim przypadku mieszanine etanolu i octanu 15 etylu jako rozpuszczalnik przy krystalizacji.Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania arylo-podstawionych pirydo[l,4]benzodiazepin o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza kation metalu alkalicznego M+, atom wodoru, grupe -alk1-Q, w której Q , oznacza atom wodoru, grupe o wzorze -NR1!*,2, 25 -N=CH-0-C2H5 lub grupe o wzorze 2, R1 i R2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, -C(0)0-nizsze grupy alkilowe lub R1 i R2 razem z przylegajacym atomem azotu tworza heterocykliczna grupe 1-pi- perydynylowa, 1-ftalimidowa, 1-pirolidynylowa, 4- 30 -morfolinylowa, 1-piperazynylowa lub 4-podsta- wiona-piperazyn-1-ylowa, Ar oznacza grupe 2-, 3- lub 4-pirydynylowa, 2- lub 3-tienylowa, fenyIowa lub fenylowa podstawiona jednym do trzech pod¬ stawników, które moga byc takie same lub rózne B5 i wybrane sa sposród atomów chlorowca, nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkóksylowych, grup trifluorometylowych lub grup nitrowych, alk1 oznacza prostolancuchówa-lub rozgaleziona grupe weglowodorowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, ^ Z oznacza atom wodoru, chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkosylowa, grupe hydro¬ ksylowa lub nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub jeden lub dwa podstawniki, które moga byc takie same lub rózne i sa wybrane sposród nizszych grup 45 alkilowych, nizszych grup alkóksylowych lub grup hydroksylowych, oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sem, z wyjatkiem przypadku, gdy R oznacza kation metalu alkalicznego M+, znamienny tym, ze w eta¬ pie 1, zwiazek o wzorze ogólnym 15 lub mieszanine 50 zwiazków o wzorze ogólnym 13 i 14, w których Ar, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu, R oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze alk1-Q, w którym alk1 i Q maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie 55 reakcji z co najmniej stechiometryczna iloscia mocnej nienukleofilowej zasady metalu alkalicznego podczas mieszania w mieszaninie z obojetnym cieklym nosnikiem otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 16, w którym Ar, Y i Z maja wyzej po- 6o dane znaczenie a R3 oznacza jon metalu alkalicz¬ nego takiego jak sód, potas lub lit lub grupe o wzorze -alk1-Q, w którym alk1 i Q maja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek o wzorze ogól¬ nym 16, w którym R3 oznacza jon metalu alka¬ licznego poddaje sie w nosniku rekacji ze zródlem protonu, lub zwiazek o wzorze ogólnym 16, w któ¬ rym R3 oznacza jon metalu alkalicznego, poddaje sie w nosniku reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym halo-alk1-Q, w którym Q oznacza atom wo¬ doru, grupe o wzorze -NR^2, -N=CH-OC2H5 lub grupe o wzorze 2 a R1 i R2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, grupy -C(0)0-nizsze alkilowe lub R1 i R2 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza hetero¬ cykliczna grupe taka jak grupa l-piperydynylowa, 1-ftalimidowa, 1-pirolidynylowa, 4-morfolinylowa, 1-piperazynylowa lub 4-podstawiona-piperazynyIo¬ wa, po czym oddziela sie wytworzone zwiazki za po¬ moca konwencjonalnych srodków od nosnika i mieszaniny reakcyjnej. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w etapie 1 zwiazki o wzorze ogólnym 13 i 14, w których podstawniki maja znaczenie okreslone powyzej, poddaje sie reakcji z mocna zasada, która stanowi wodorek sodu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w etapie 1 mieszanine 2-aminobenzofenonu i 3-amino-2-chloropirydyny poddaje sie reakcji z wodorkiem sodu otrzymujac sól sodowa 6-fenylo- -HH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w etapie 1 mieszanine {2-([3-(dimetyloamino)pro- pylo]amino)fenylo}fenylometanonu i 3-amino-2- -chloropirydyny poddaje sie reakcji z wodorkiem sodu otrzymujac N,N-dimetylo-6-fenylo-llH-pirydo- [2,3-b][l,4]benzodiazepino-ll-propanamine. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w etapie 1 zwiazek o wzorze ogólnym 15, w któ¬ rym podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z mocna zasada, która sta¬ nowi wodorek sodu. 6. Sposób wedlug zastrz. I, znamienny tym, ze w etapie 1 N-[(2-aminofenylo)fenylometyleno]-2- -chloro-3-pirydynoamine poddaje sie reakcji z mocna zasada. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze tetrahydrofuranowy roztwór zwiazku o wzorze ogólnym 13, w którym podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1 i zawiesine wodorku sodu w toluenie dodaje sie równoczesnie do wrzacego toluenowego roztworu pirydyny o wzorze ogólnym 14, w którym podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1, z taka szybkoscia, ze tetrahydrofuran lub dioksan jest oddestylowany z taka sama szyb¬ koscia jak jest dodawany a nastepnie dodaje sie roztwór toluenowy zawierajacy reagent o wzorze ogólnym halo-alk1-Q, w którym podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1 otrzymujac zwiazek o wzorze- ogólnym 17, w którym podstawniki maja znaczenie podane powyzej.146 369 WZÓR G CH- 3 I CH3 WZÓR / -CH-CH- CH- CHo I [- C - ] I CH3 WZÓR 7 -0-CHCH2CH2CH7CH2 [-CH-ChL -CH0 I 2 2 CHo WZÓR 2 0 .ik'-0-CHCH2CH2CH2CH2 WZÓR 10 Ar M R WZÓR 5 H I CH0-C- ' I CH, WZÓR 6 R WZCR 21 WZÓR 8 WZÓR 9 JDt N^Y R WZÓR 20 joCkk Ar R WZÓR 23 R WZdR 22146 369 N C6H5 (f Ha .^Xl O WZÓR 24 NH- Hb" N "-Cl WZÓR 25 °^ /C6H5 C NH WZÓR 26 CCH<- Afi N b 5 ( ) H^/r i o' -VZGR 2? Cl - CH2-CH2-CH2-0-|^Jd d i" d_ h'b WZÓR 31 O- CH-- N Ha^a \ CH2CH2CH2-N(CH3)- WZÓR 28 arorrv~ ., ?6^S H arom.H H' "N ' u Ma HN H bxCH2-CH2-CH2-N(CH ) WZÓR 23 RSH5 CH2- CH2-CH2-0 WZÓR 30 0' He WZÓR 32 CH2CH2CH2-OH _b_ _c a_ _d_ WZÓR 33 Ar halo R WZÓR 34 -Y /b 5 C=0 R'NH: NH 2 T-: Ti Cl4 CL SCHEMAT 1 / b 5 i C=N R1 NH-146 369 -X' X .c=o czynnik alkilujacy NH2 NaOH/THF/(n ^ lQ% -CHAN Br ^^^NH R SCHEMAT 2 Ar C^=0 H2N + NH i R lub WZÓR U WZÓR 13 R WZC5R15 mocna, nie nukleofilowa za¬ sada metalu alkalicznego i ciekly nosnik SCHEMAT 3(1) gdy R^ = jon metalu alkalicznego do mieszaniny reak¬ cyjnej dodaje sie Cl-alk1 - Q gdy R3 = jon metalu alkalicznego do mieszaniny reak¬ cyjnej dodaje sie donor protonowy alk1- Q WZÓR 17 SCHEMAT 3(2)146 369 Os Ar V NH I R WZÓR 13 H2N X^-Y WZÓR U Ti CI4 tetramina aprotonowy roz¬ puszczalnik np. chlorek metylenu (temp. pokojowa) v THF + X-alk-Q NHL NaOH, czynnik alkilu- Z jacy np. bromek tert-n - -butyloamoniowy U. Ar V NH I R WZÓR 19 WZÓR 13 SCHEMAT 5146 369 ?M=I-I r0ZPU5ZCZalnik ziNian aprotonowy Ar +NaCU2H2 Z^0~N N I Na N Y Ar / C_N N. j, rozpuszczalnik a aprotonowy aik1"Q A{ N +NaCL+H2 :^n N -Y I alk1 -0 SCHEMAT 6(1)146 369 O Ar \y HM.H< Cl 3 NaH Y rozpuszczal- nik aprotono- wy Ar N I Na N +NaOH + NaCU 3H2 0 Ar V H,N NH Ct kk]-Q 2 NaH rozpuszczalnik aprotonowy + NaOH*NaCl+2H- -NAN^Y alkJ-Q SCHEMAT 6(2) Zakl. Graf. Radom — 19/89 85 egz. A4 Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL