HU195667B - Process for production of derivatives of nitroantracyclin - Google Patents
Process for production of derivatives of nitroantracyclin Download PDFInfo
- Publication number
- HU195667B HU195667B HU864763A HU476386A HU195667B HU 195667 B HU195667 B HU 195667B HU 864763 A HU864763 A HU 864763A HU 476386 A HU476386 A HU 476386A HU 195667 B HU195667 B HU 195667B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- nitro
- anthracycline
- trifluoroacetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, tumorellenes hatású antraciklin-glikozid-származékok előállítására.
A találmány szerint (A') általános képletű antraciklin-glükozid-szánnazékokat állítunk elő. A képletben R] hidrogénatom,
R2 és R3 közül az egyik hidroxilcsoport és a másik nitrocsoport, és
R4 hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.
Az (A') általános képletű antraciklin-glükozidokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (B) általános képletű aglikont, ahol a képletben
R, , R2 és R3 a fenti, (C) képletű l-klór-N,0-di-(trifluor-acetil)-daunózaminnal kondenzálunk, és ily módon az (A) általános képletű antraciklin-glükozidok 7(S), 9(S)- és 7(R), 9(R)- diasztereomer elegyét állítjuk elő, ahol
Rh’R2 és R3 a fenti, K majd az ö-trifluor-acetil-csoportot lehasítjuk, a 7(S), 9(S)-antraciklin-glükozidot elválasztjuk a 7(R), 9(R)-antraciklin-glükozidtól, a 7(S), 9(S)-antraciklin-glükozidról lehasítjuk az N-trifluor-acetil-védőcsoportot, a kapott vegyületet hidroklorid sójává alakítjuk és így olyan (A') általános képletű vegyületet nyerünk, melyben R4 hidrogénatom, és kívánt esetben a keletkezett (A') általános képletű vegyületet brómozzuk, majd a 14-bróm-származékot hidrolizáljuk, és a kapott vegyületet hidroklorid sójává alakítjuk, és így olyan (A1) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R4 hidroxilcsoport.
A cukorrész trifluor-acetil védőcsoportjainak eltávolítása, célszerűen hidrolízise után a daunorubicinnel analóg glikozidokat nyerünk. A doxorubicin-számiazékokat a megfelelő daunorubic in-származékokból a 14-brómszármazékokon keresztül állítjuk elő a 3.803.124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint.
Az új antraciklin-származékok fentiekben leírt előállítási eljárásának lényege, hogy az antraciklin-intermcdierek B-gyűrűjén, melyen a reakció központhoz képest p-helyzetben hidroxilcsoport helyezkedik el, közvetlenül nitráljuk. A nitrocsoport bevitelét általában trifluor-ecetsav-anhidrid-ammónium-nitrát reagens alkalmazásával végezzük. A reakciót oxigén és nedvesség kizárásával kell végeznünk, különben a reagensek oxidálószerként viselkednek, és egy aromás hidroxilcsoport bevitelét segítik elő, a nitrocsoport bevitelével szemben, majd a megfelelő oxidációs termékek alakulnak ki [ lásd: J. V. Crivello, J. Org. Chem., 46, 3056 (1981)]. A keletkezett termék a (B) általános képletű ágiikon.
A (B) általános képletű 6-nitro- és 11-nitro-antraciklin-származékok előállítására alkalmazott általános szintézist az I és II reakcióvázlatok szemléltetik.
A reakció során kiindulási anyagként a 6-nitro-antraciklinon-származékok esetén (1) általános képletű (±)4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinont (R1 = H) [lásd: 3.215.380 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat] a 11-nitro-antraciklinonok esetén pedig (7) általános képletű (±)4-demetoxi-l 1-dezoxi-daunomicinont (R1 - H) [lásd: 3.219.380 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat] és 11-dezoxi-daunomicinont (R = 0CH3) használunk.
Hogy a C-7 és C-9-helyzetben megakadályozzuk a nitrát-képződést, ezekben a helyzetekben levő hidroxilcsoportokat védjük, példul acetátként. Ezt úgy érhetjük el, hogy az (1) és (7) általános képletű vegyületeket ecetsavanhidriddel kezeljük, piridin jelenlétében, 85-90 °C ·
hőmérsékleten, és így valamennyi hidroxilcsoportot acilezünk. így (2) illetve (8) általános képletű vegyületeket kapunk, és ezeket az aromás triacetátokat ezután morfolinnal kezelve szelektív hidrolízisnek vetjük alá, és így (3) és (9) általános képletű vegyületeket kapunk, csaknem kvantitatív kitermeléssel. Előnyösen 1 normál metanolos morfolin-oldatot alkalmazunk 40 °C hőmérsékleten 5 órán át. ________________
A nitrálást feleslegben levő trifluor-ecetsavanhidrid-ammónium-hitrát reagenssel végezzük metilén kloridban. A nitrálást szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában és erős keverés mellett végezhetjük. Ily módon a megfelelő (4) és (10) általános képletű nitro-származékokat 70%-os kitenneléssel nyerhetjük.
Végül tetrahidro-furánban, 0,1 normál nátrium-hidroxiddal szobahőmérsékleten és nitrogén atmoszférában végzett enyhe lúgos hidrolízissel az alábbi aglikonokat nyerjük:
(±)4-demetoxi-6-dezoxi-6-nitro-daunomicinon (5) általános képletű vegyület (R1 = H), (±)4-demetoxi- 11 -dezoxi-11-nitro-daunomicinon (11) általános képletű vegyület (R1 - H).
A (B) általános képletű aglikonokat tehát a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (±)4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon vagy (±)4-demetoxi-l 1-dezoxi-daunomicinon C-7- és C-9-hidroxÜ-csoportjait szelektíven védjük, azután az így kapott vegyület B-gyűrűjét a hidroxil-szubsztituenshez képest p-helyzetben nitráljuk, a C-7- és C-9-hidroxil-védőcsoportokat eltávolítjuk, így olyan (B) általános képletű aglikont kapva, melyben R1 hidrogénatom.
A megfelelő glikozidokat úgy állítjuk elő, hogy az (5) [R1 = hidrogénatom] és(ll) [R1 — hidrogénatom] általános képletű vegyületeket l-klór-N,O-di-(trifluor-acetil)-daunózaminnal kapcsoljuk, előnyösen ezüst-trifluor-metil-szulfonát jelenlétében, vízmentes metilén-diklorid- » bán, nitrogén atmoszférában. Az O-trifluor-acetil-csoportot metanollal történő kezeléssel lehidrolizálva a- « -glikozidokat nyerünk, a 7-{S):9(S)- és 7(R)5(R)-di- ' asztereoizomerek N-trifluor-acetilezett elegyként.
A 7(S):9(S)-glikozidokat ezután elválasztjuk, például szilikagélen végzett kromatográfiával, majd enyhe lúgos hidrolízisnek vetjük alá az N-triiluor-acetilcsoport lehasítására, így a megfelelő daunorubicin-származékokat állítjuk elő. Ezeket hidrokloridjaikként izolálhatjuk, metanolos sósavval történő kezeléssel, majd kívánt esetben a megfelelő doxorubicin-származékokká alakítjuk át, 14-bróm ozással és vizes nátrium-formiátfcal történő kezeléssel, a 3.803.124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi elírásban leírtak szerint.
A doxorubicin-származékokat a fentiek szerint hidrokloridjuk alakjában izolálhatjuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük:
1. példa (±}-4-Demetoxi-6-dezoxi-6-nitro-daunomicinon (5) általános képletű vegyület (Rx = H) a/ (2) általános képletű intermedier előállítása (R' · II) '____ ___
1,7 g (4,8 mmól) (1) általános képletű vegyületet (R = H) 90 °C hőmérsékleten keverés közben 25 ml ecetsavanhidriddel és 25 ml piridinnel melegítjük. 2 óra el-2195 667 teltével a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, majd 30 percen át keverés közben állni hagyjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és metanolból kikristályosítjuk. Ily módon 2,19 (94%) (2) általános képletű vegyületet nyerünk.
Op.:225-226 °C.
IR-spektrum (KBr): 1770 (aromás észter), 1740 (alifás észter), 1720 (alifás keton), 1675 (aromás keton), 1590 (aromás) cin-1.
UV-spektrum (MeOH), lambdamax: 210, 258, 334 nm.
Tömegspektrum: m/z = 478 (100, M+)·
PMR (200 MHz, CDC13), delta: 2,11, 2,01, (s,6H, OCO-CH3), 2,22 (s, 3H, COCH3), 2,52 (s, 3H, Ar-OCOCH3), 2,4-3,3 (m, 4H), 6,17 (széles, lH, 7-H), 7,7-8,25 (m, 5H).
b/ (3) általános képletű intermedier előállítása (R'=H)
2,1 g (4,5 mmól) (2) általános képletű terméket
220 ml metanolban és 110 ml metilén-dikloridban oldunk. Az oldathoz 18 ml (4 egyenértéknyi) 1 normál metanolos morfolin-oldatot adunk, majd 40 °C hőmérsékleten 5 órán át állni hagyjuk. Ezután 1 normál vizes sósavval semlegesítjük, majd az oldószert vákuumban leÍ'ároljuk, és a maradékot metanolból kikristályosítjuk, gy (3) általános képletű terméket kapunk, kitermelés: 1,7 g (90%).
Op .: 265 °C (bomlás közben).
IR-spektrum ÍKBr): 3440 ( fenolos OH), 1745,
1720, 1670 (nem kelált kínon), 1630 (kelált kínon) 1590 cin-1 : Tömegspektrum: m/z436(M+).
UV-spektrum és látható spektrum (MeOH), lambdamax :
204, 226, 258, 336, 386, 404 nm.
PMR (200 MHz, CDC13), delta: 2,09, 2,04 (s, 6H, OCO-CH3), 2,25 (s, 3H, COCH3), 2,54 -3,40 (m, 4H), 6,19 (dd, J = 3,1, 5,6 Hz, IH, 7-H), 7,77-8,35 (m, 5H), 13,11 (s, IH, 11-OH).
c/ (4) képletű intermedier előállítása (R1 = H)
1,6 g (3,66 mmól) (3) képletű vegyület 1,6 g (20 mtnól) ammónium-nitrát és 18 ml trifluor-ecetsav-anhidrid elegyéhez 300 ml vízmentes metilén-dikloridot adunk nitrogén atmoszférában, erős keverés közben, szobahőmérsékleten. 90 perc elteltével az elegyhez 3 1 metanolt adunk, és így sárga csapadék keletkezik, melyet kiszűrünk, friss metanollal és etil-éterrel mosunk. Szárítás után 1,23 g (4) képletű terméket kapunk (70%).
Op.: 263 -264 °C.
IR-spektrum (KBr): 3470, 1745, 1720, 1675, 1635, 1585, 1540(Ar-N02)cm-1. Tömegspektrum: m/z = 481 (M+).
UV-spektrum és látható spektrum, lambdamax: 216,260, 338,400 nm.
PMR (200 MHz, CDC13), delta: 2,04, 2,00 (s, 6H, OCOCH3), 2,24 (s, 3H, COCH3), 2,43-3,51 (ni, 4H), 6,22 (dd, J = 2,3, 5,4 Hz, IH, 7-H), 7,8-8,4 (m, 4H), 13,59 (s, IH, 11-OH).
dl 1,1 g (2,3 mmól) (4) képletű terméket 220 ml tetrahidro-furánban oldunk, majd szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában és keverés közben 220 ml 0,1 normál nátrium-hidroxidot adunk hozzá. 1 óra elteltével az oldat pH-értékét 1 normál sósavval 7-re állítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot metiléndikloridban oldjuk, az oldatot vázéi semlegességig mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk.
Szilikagélen végzett oszlop-kromatográfia után 0,77 g (90%) (5) képletű terméket nyerünk.
Op.: 233-234 °C (bomlás közben).
IR-spektrum (KBr): 3570, 3470, 1.710, 1680, 1630, 1585, 1535 cm-1.
Tömegspektrum: m/z = 398 (MH+), 397 (M+).
UV-spektrum és látható spektrum (MeOH), lambdamax: 216, 260,341,384,401 nm.
PMR (200 MHz,CDC13), delta: 2,23-3,22 (m, 4H), 2,41 (s, 3Η, COCH3), 4,02 (d, J=8,4 Hz, IH, 7-OH), 4,67 (s, IH, 9 OH), 5,02 (ddd, J=2,3, 4,3, 8,4 Hz, IH 7-H), 7;8-8,4(m,4H), 13,51 (s, IH-ll-OH).
2. példa
4-Demetoxi-l l -dczoxi-11 -nitro-daunotnicinon (11) általános kcpletű vegyület(Rl = II) a/ (8) képletű intermedier előállítása (Rl = 11)
0,7 g (2 mmól) (7) képletű vegyületet JOmlecetsavanhidridben és 10 ml piridinben szobahőmérsékleten keverünk. 24 óra elteltével a reakcióelegyet az la/ példában leírtak szerint feldolgozva 0,88 g (93%) (8) képletű vegyületet kapunk.
Op : 220-222 °C.
IR-spektrum (KBr): 1780 1730, 1720, 1675, 1590 cm-1. UV-spektrum (MeOH), lainbdamax: 210, 258,334 nm. Tömegspektnnn: m/z = (MH+), 478 (M+).
PMR (200 MHz, CDC13, T= 40 °C), delta: 2,03 (s, 6H, OCOCH3) 2,23 (s, 3H, C0CH3), 2,44 (s, 3H, Ar-OCO67/3).
2,44 - 3,39 (m, 4H), 6,46 (széles, IH, 7-H), 7,75 - 8,3 (m, 5H).
b/ (9) képletű intermedier előállítása (Rx = H)
0,83 g (1,74 mmól) (8) képletű vegyületet az lb/ példában leírtak szerint reagáltatva 0,67 g (88%) (9) képletű vegyületet állítunk elő.
Op.:244°C.
IR-spektrum (KBr): 3430, 1730, 1665, 1640,1590 cm-1.
UV spektrum és látható spektrum (MeOH), lambdamax :
208, 226, 254, 334, 384, 400 nm.
Tömegspektrum: m/z. = 436 (M+).
PMR (200 MHz, CDC13 , delta: 2,04 (s, 6H, OCOCH3), 2,24 (s, 3H, COCH3), 2,40 - 3,30 (m, 4H), 647 (dd, J= 2,0, 5,5 Hz, IH, 7-H), 7,8 - 8,3 (m, 5H), 13,06 (s, IH, 6-OH).
-3195 667 ej (10) képletű intermedier előállítása (R1 = H)
0.62 g (1,42 mmól) (9) képletű vegyületet 0,57 g (7,1 mmól) ammónium-nitráttal és 4 ml trifluor-ecetsav-anhidriddel kezelünk 90 mi vízmentes metilén-dikloridban. Az le/ példában leírtak szerint eljárva 0,5 g (73%) 5 (10) képletű terméket nyerünk.
Op.: 272-274 °C (bomlás közben).
IR-spektrum (KBr): 3450, 1740, 1710, 1680, 1635, 1590,1545, (Ar-NO2) cm'1.
UV-spektrum és látható spektrum (MeOH), larnbdamax :
208, 254, 334,400 nm.
Tömegspektrum: m/z = 481 (M+).
PMR (200 MHz, CDC13), delta: 2,06, 2,04 (s, 6H, OCO-CH3), 2,2 (s, 3H, COCH3) 2,42 - 3,03 10 (m, 4H), 6,50 (dd, J= 1,7, 5,5 Hz, IH, 7-H), 7,8 - 8,4 (m, 4H), 13,50 (s, IH, 6-OH).
d/ 0,45 g (0,94 mmól) (10) képletű terméket az ld/ 20 példában leírtak szerint 0,1 normál nátrium-hidroxidoldattal kezelve 0,34 g (91%) (11) képletű terméket nyerünk.
Op.: 231-233 °C.
IR-spektrum (KBr): 3550, 1710, 1675,Y 1630, 25
1540 cm-1.
UV-spektrum és látható spketrum (MeOH), lambdamax:
210,214,218,250,326,336,
400nm.
Tömegspektrum: m/z = 397 (M+).
Molekulatömeg [C20Hj SNO8]:397.0798 (mért: 397.0808)
PMR (200 MHz·, CDC13), delta: 2,18 - 3,1 (m, 4H),2,38 3g (s, 3H, COCH3), 3,85 (d, J= 6,2 Hz, J IH, 7ΌΗ), 4,55 (s, IH, 9-OH), 5,36 (ddd, J= 1,8, 4,8, 6,2 Hz, 7-H),7,8-8,4 (m,4H), 13,7 (s, IH, 6-OH).
3. példa
4-Demetoxi-6-dezoxi-6-nitro-N-trifluor-acetil-daunorubicin előállítása
0,7 g (1,76 mmól) racém 4-demetoxi-6-dezoxi-6-nitro-daunomicinon [(5) általános képletű vegyület,
R1 = H] 140 vízmentes metilén-kloriddal készített, 15 °Cra hűtött oldatához 1,88 g (5,28 mmól) 1-klór-N,O-di-(trifluor-acetil)-daunózamint [előállítását lásd Cancer Chemotherapy Reports, 3. rész, 6. kötet, 2. szám, 123. oldal] 40 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát és 1,4 g (5,28 mmól) ezüst-trifluor-metán-szulfonát 40 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát adjuk egy időben, és gyorsan, erőteljes keverés és nitrogén átbuborékoltatása közben. 20 perc elteltével az elegyhez teli- g tett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (100 ml) a adunk, majd 10 percen át tovább keverjük. Ezután az elegyet celiten keresztül szüljük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
A sárga anyagot 300 ml metanolban oldjuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ily módon eltávolítva az O-trifluor-acetil-csoportot. Az oldószert lepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 0,43 g (39%) 7(S)9(S)-a-glikozidot és
0/43 g (39%) 7(R).-9(R)-a-glikozidot nyerünk. Eluál. rendszer: CH2CL2-EOÁc-CH3COOH (90:10:1 térfogat/ /térfogat).
A termékek fizikai állandói:
WW
Op.: 245-246 °C.
IR-spektrum (KBr): 3470,3450, 1720,1700 (N-trifluor-acetil), 1680,1635,1590,1535 cm'1.
Tömegspektrum:m/z - 623 (M+).
UV-spektrum és látható spektrum (MeOH), lambdamax: 208, 260,341, 384,401 nm.
[a]25 = + 337 (c = 0,05541 MeOH).
CD (MeOH): Δ e 226 nm = + 19,31, 270 nm = -9,94, 292 nm = + 5,67, 340 nm = + 7,68.
PMR (200 MHz, CDC13), delta: 1,24 (d, J= 6,8 Hz, 3H, 5'-CH3), 1,82 (td, J= 4,1, 12,4 IH, 2'8X-H),1,94 (d, J= 8,2Hz, 1H,4'-OH), 1,95 (dd, J= 5,0, 12,4 Hz, IH, 2'eq-H), 2,15 (dd, J= 4,3, 15,1 Hz, IH 8ax-H), 2,34 (s, 3H, C0CH3), 2,48 (ddd, J= =1,8, 2,3, 15,1 Hz, IH, 8eq-H), 3,10 (d, J= 18,7 Hz, IH, 10ax-H), 3,27
- (dd, J= 1,8, 18,7 Hz, IH, 10eq-H),3,65 (dd, J= 2,7, 8,2 Hz, IH, 4'-H), 4,1 J 4,3 (m, IH, 3'-H), 4,30 (q, J= 6,8 Hz IH, 5'-H), 5,00 (d, J= 4,1 Hz, IH, l'-H), 5,11 (dd, J= 2,3, 43 Hz, IH, 7-H), 6,61 (d, J= 8,0 Hz, IH, NHCÓCF3), 7,8 - 7,9 (m, 2H, 2-H, 3-H), 8,2 - 8,4 (m, 2H, 1-H, 4-H), 13,55 (s, IH, 11-OH).
7(R):9(R):
Op.: 145-146 °C.
Tömegspektrum: m/z = 623 (10, MH+): 579 (100).
CD (MeOH): Δ e 226 nm = —10,9, 271 nm = + 7,26, 291 nm = 0,27, 300 nm = + 0,56, 340 nm = -5,1.
[a]2/=-293 (c = 0,0635 MeOH).
PMR (200 MHz, CDC13), delta: 5,14 (t, J= 30 Hz, IH, 7-H), 5,27(m, IH, l'-H).
4. példa
4-Demetoxi-6-dezoxi-6-nitro-daunorubicMiidroklorid előállítása
0,130 g (0,2 mmól) 4-demetoxi-6-dezoxi-6-nítro-! -N-trifluör-acetil-daunorubicint 6 ml acetonban oldunk.! 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában és keverés? közben 60 ml 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldatot; adunk hozzá. 2 óra elteltével az acetorit vákuumban lepároljuk, és az elegy pH-ját 0,1 normál sósavval 4,5-re állítjuk.
A vizes oldatot metilén-dikloriddal extraháljuk, pH-értékét 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 6,5 —7,0-ra állítjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A: szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 5 ml metanolban oldjuk, néhány csepp sósavas metanollal megsavanyítjuk, és a hidrokloridot dietil-éter és n-hexán hozzáadásával kicsapjuk. A szilárd anyagót szűr-4195 667 !jük, dietil-éterrel semlegességig mossuk, majd szárítás után 0,080 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 173 °C (bomlás közben).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1710, 1675, 1630, 1590,
1540 cm1. 5
Tömegspektrum: m/z = 527 (MH+).
5. példa
4-Demetoxi-l 1-dezoxi-l 1-nitro- N -trifluor-acetil- 10
-daunorubicin előállítása
0,290 g (0,73 mmól) (11) általános képletű racém .aglikont (R = H) a 3. példában leírtak szerint a megfelelő ’glikoziddá alakítunk. Ily módon 0,1 g (24%) 7(S):9(S) /terméket és 0,1 g (24%) diasztereomer 7(R):9(R) vegyü- 15 jetet kapunk, melyet kromatográfiával választunk el. A ι jtermék fizikai-állandói a következők:
7(S):9(S):
Op.: 237—240 °C (bomlás közben). 20
IR-spektrum (KBr): 3500,'3400, 1720, 1675, 1640,
1540 cm-1.
Tömegspektrum: m/z = 579 (M+ = COCH3).
UV-spektrum és látható spektrum (MeOH), lambdam ax '· 25
207, 259,335,400 nm.
CD (MeOH): Δ e 221 nm = +11,1, 250 nm = +4,0,
289 nm = -5,1, 330 nm '= +3,1, 400 nm = + 1,0.
10¾5 =+22 (c = 0,0623 MeOH). 30
PMR (200 MHz, CDC13), delta: 1,30 (d, J= 6,5 Hz, 3H, 5'-CH3), 1,86 (td,J= 4,0, 13,0,13,0 Hz,
IH, 2'ax-H), 2,03 (dd, J= 4,4 (3,0 Hz,
IH, 2'eq-H), 2,13 (dd, J=4,3, 14,9 Hz, 35 IH, 8ax-H), 2,36 (ddd, J= 1,6, 2,2, 14,9 Hz, IH, 8eq-H), 2,37 (s, 3H, COCH3), 2,89 (dd, J= 1,6, 18,2 Hz,
IH, 10eq-H), 3,12 (d, J= 18,2 Hz,
IH, 10ax-H), 3,68 (dd, J= 3,0, 8,0 Hz, 40 IH, 4'-H), 4,15 - 4,30 (m, IH, 3'-H), 4,25 (q, J= 6,5 Hz, IH, 5'-H), 4,30 (s, IH, 9-OH), 5,30 (dd, J= 2,2,4,3 Hz,
IH, 7-H),5,47 (d, J=4,5 Hz, IH, l'-H), 6,70 (d, J= 8,0 Hz, IH, NHCOCF3), 45 7,8-7,9 (m, 2H, 2-H, 3-H), 8,2-8,4 (m, 2H, 1-H, 4-H), 13,72 (s, IH, 6-OH).
7(R):9(R): 50
Tőmegspektrum: m/z = 579 (100, M+ - COCH3).
PMR (200 MHz, CDC13), delta: 5,35 (m, IH, 1’ -H), 5,59(dd, J= 2,0,3,5 Hz, IH, 7-H). ·
ó.pé/da 55
4-Demetoxi-l 1 -dezoxi-11-nitro-daunorubicin-hidroklorid előállítása
0,090 g (0,145 mmól) 5. példa szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint kezelve 0,061 g (75%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. 'θ
Op.:212 v (bomlás közben).
Ir-spektrum (KBr): 3400, 2900, 1710, 1670, 1635, 1590, 1540 cm-1.
Tőmegspektrum; m/z = 527 (M1U). 65
UV-spektrum és látható spektrum (MeOH), lambdan,ax: 208, 222, 256,402 nm.
7. példa
4-demetoxi-6-dezoxi-6-nitrodoxorubicin előállítása
0,86 g (1,52 mmól) 4, példa szerinti 4-demetoxi-6-dezoxi-6-nitro-daunorubicin-hidrokloridot 50 ml metanolból és 50 ml dioxánból álló oldószerelegyben oldunk, és 1,5 ml trietil-ortoformát és 0,92 ml tömeg/térfogat%os Br2/CH2C12 keverésben tartott oldatához adjuk.
órás, szobahőmérsékleten való állás után az oldatot 300 ml etiléter és 500 ml n-hexán elegyébe öntjük és a képződött csapadékot összegyűjtjük, majd éterrel mossuk.
A szilárd anyagot 120 ml 0,25 N hidrogén-bromid· bán és 120 ml acetonban oldjuk. 16 órás, szobahőmérsékleten való állás után 4,8 g 50 ml vízben oldott nátrium-formiátot adagolunk, és 24 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük, míg pH-ja bázikussá válik.
A reakcióelegyet szén-dikloriddal kirázzuk, így vöröses csapadékot kapunk, melyet szűrünk és vízzel mosunk.
Az anyalúgot· szén-dikloriddal többször extraháljuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így a nyers terír ék második részét megkapjuk.
A két részt egyesítjük cs 10% ecetsavat tartalmazó metanolban oldjuk, 20 g szilikagélt adunk hozzá és vákuumban óvatosan bepároljuk. A szilárd anyagot szilikagélből szén-dikloriddal készített oszlop tetejérő töltjük (5 x 30), majd szén-diklorid /95%-os etanol (80:10 térfogai/térfogat) eluálószerrel eluáljuk.
A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metanolban oldjuk, 0 °C-ra hűtjük, megsavanyítjuk 0,5 N sósav/metanol oldal fal, míg pH-ja kb. 3 lesz.
Etil-éter hozzáadására sárga csapadékot kapunk, melyet szűrünk és éterrel mosunk. Vákuumban való szárítás után 0,45 g 4-demetoxi-6-dezoxi-6-nitro-doxorubicin-hidrokloridot kapunk (hozam: 51%). <
IR-spektrum (KBr): 3400, 1710, 1675, 1630, 1590,' 1540 cm-1.
Tőmegspektrum: m/z 543 (MH+).
UV-spektrum és látható spektrun^(MeOH), lambdamax: 208,260,341,394,401 nm.
Rf (F 254 Merck sziljkagél lemezen; CH2Cl/MeOH/ /AcOH/H2Ö 80:20:7:3) = 0,37.
8. példa
4-demetoxi-l 1 -dezoxi-11-nitro-doxorubicin
0,35 g 6. példa szerinti 4-demetoxi-l 1-dezoxi-l 1-nitro-daunorubicin-hidroklorídot 15 ml metanolból és 15 ml dioxánból álló oldószerelegyben oldunk, és 0,5 ml trietil-ortoformiát és 0,34 ml 30 t/térfogat%-os Br2; /CH2C12 oldatához adjuk.
órás állás után a reakcióelegyet 150 ml etil-éter és 300 ml n-hexán elegyébe öntjük; a képződött csapadékot szűrjük és éterrel mossuk.
A szilárd anyagot 25 ml 0,25 N hidrogén-bromid és 25 ml aceton elegyében oldjuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk.
-51,5 g nátrium-lrirmiátót 15 ml vízben oldunk és az előbbi reakcióelegyhez adjuk, a szobahőmérsékletről 50 °C-ra emeljük a hőmérsékletet, és ezt fenntartjuk 24 óra hosszat.
Λ reakcióelegyhez mitrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatát adjuk, míg a pH bázikussá válik, majd az elegyet szcn-dikloriddal extraháljuk.
A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk.
A nyers termeket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként CH2Cl2/MeOH/AcOH (160:20:8) elegyel alkalmazva. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, vizes telített nátrium-hidrogen-karbonát oldattal mossuk, majd vízzel semlegességig, végül a terméket extraháljuk, víz és 0,1 N sósav-oldat eleggyel, míg pH-ja kb. 3 lesz.
A vizes oldatot liofilizálva 0,17 g 4-demetoxi-ll-dezoxi-11-nitro-doxonibicin hidrokloridot kapunk (47%-os kitermelés).
IR-spektrum (KBr): 3400, 2900, 1710, 1670, 1635, 1590, 1540 cm-1.
Tömegspektrum: m/z 543 (MH+).
UV-spektrum és látható spektrum (MeOH) larnbdamax : 208, 222,256, 402 nm.
Rf (F2 54 Merck szilikagél lemezt használva; CH2 Cl 2 /McOH/AcOH/H2O 80:20:73) = 0,407.
A találmány szerinti eljárással előállított (A') általános képletéi antraciklin-glikozidot, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatják, gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal keverve. Az. (A') általános képletű vegyület vagy sója terápiásán hatásos mennyisége inért hordozó- vagy hígítószerrel kombinálható.
Az (A') általános képletű vegyületek és sóik értékes hatóanyagok ember- és állatok terápiás kezelésében. Ezek elsősorban tumorellenes hatású szerek, a kezelt személynek terápiásán hatékony mennyiségben adagolva.
Λ ó. példa szerinti és 4. példa szerinti vegyületek biológiai hatékonysága
A fenti vegyületeket daunorubicinnel (DNR) öszszehasonlitva, in vitro vizsgáltuk HeLa ésP388 sejtekkel szemben. A vegyületek hidrokloridjaikként, vízben oldva vizsgáltuk.
A 6. példa szerinti vegyület in vivő hatását P388 ascites leukémia ellen az 1. táblázat mutatja.
A 6. és 4. példa szerinti vegyületek hatását dissemináit Cross leukémia ellen vizsgáltuk. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja. Ebben a rendszerben a két új vegyület a legnagyobb vizsgált dózisban (22,5 mg/kg 6. példa szerinti vegyület, illetve 50 mg/kg 4. példa szerinti vegyület) hatékonyabb volt, mint a DNR a maximális tolerálható dózisban (10 mg/kg).
1. T á b l á za t
Hatás P388 ascites leukémia ellen a)
| Vegyület | Dózis b) | T/C% c) Toxicitás (elhullás) | |
| DNR | 2,9 | 152 | 1/10 |
| 4,4 | 157 | 5/10 | |
| 6. példa szerinti | 4 | 152 | 0/10 |
| vegyület | 6 | 162 | 0/10 |
| 9 | 171 | 1/10 | |
| 13,5 | 124 | 9/10 |
a) ’ = A kísérletet CDF, egereken végeztük, melyeket intraperitoneálisan 106 leukémia sejttel inokuláltunk.
= Intraperitoneális kezelés egy nappal a tumor-inokulálás után.
c) = Kezelt egerek átalagos túlélési ideje/kontroll egerek átlagos túlélési ideje x 100.
d) = Autoptikus megfigyelések alapján tett értékelés.
2. Táblázat Hatás Gross leukémia a) ellen
| Vegyület | Dózis b) T/C% | Toxicitás (elhullás) | |
| DNR | 10 | 158.150 | 0/20 |
| 15 | 175.225 | 3/20 | |
| 6. példa szerinti | 10 | 125 | 0/10 |
| vegyület | 15 | 150 | 0/10 |
| 22,5 | 200 | 0/10 | |
| 4. példa szerinti | 25 | 175 | 0/10 |
| vegyület | 50 | 208 | 0/10 |
a) = (A kísérletet C3H egereken végeztük, melyeket intravénásán 2 x 10É leukémia sejttel inokuláltunk.
b) = Intravénás kezelés egy nappal a tumor-inokulálás után.
c) = Kezelt egerek átlagos túlélési ideje/kontroll egerek átlagos túlélési ideje x 100.
d) = Autoptikus megfigyelések alapján tett értékelés.
3. Táblázat ín vitro aktivitás HeLa sejtekkel és Lo Vo sejtekkel szemben
| HeLa* | 1D5O (ng/ml) | LoVo1 | |
| DX | 19 | DX | 36 |
| 8. példa szerinti vegyület | 18 | 7. példa szerinti vegyület | '220 |
Telep-gátló vizsgálat 24 órás kezelés után végezve.
-6195 667
4. Táblázat
In vivő aktivitás hasvízkóros P338 és kiterjedt Gross leukémia ellen_______________;____
| P3381 | 2 Gross, T/C%3 | 5 toxici- tásból eredő elhullás | ||||
| Vegyület dőzis mg/kg | T/C%3 | .. -4 toxici- tásból eredő elhullás | dózis mg/kg | |||
| DX | 4,4 | 182 | 0/10 | 10 | 183 | 0/10 Ί0 |
| 6,6 | 209 | 0/10 | 13 | 225 | 0/10 | |
| 10 | 391 | 0/10 | 16,9 | 233 | 0/10 | |
| Vegyület | 6,6 | 195 | 0/10 | 17,3 | 275 | o/io 15 |
| & példa | 10 | 223 | 0/10 | 22,5 | 308 | 1/10 |
| szerint | 15 | 209 | 9/10 | 29,25 | 117 | 9/10 |
lp388 0. napon i.p. inokulált leukémia. Kezelés i.p. 1. napon.
0. napon i.v. inokulált Gross leukémia. Kezelés i.v. 1. napon.
Kezelt egerek átlagos túlélési ideje/kontroll átlagos túlélési ideje x 100.
Autoptikus megfigyelések alapján tett értékelés.
5. Táblázat
In vivő aktivitás Gross leukémia és C3 H emlőrák ellen 30
| — — ---— — — — — — — '— — — — | ||||||
| Vegyület | Gross1 | toxici-4 tásból eredő elhullás | Emlőrák (s. c. )2 dózis %-os tumor mg/kg növekedés gátlás | 35 | ||
| dózis mg/kg | T/C%3 | |||||
| DX | 10 | 158 | 0/10 | 6,0 | 100 | |
| 13 | 200 | 0/10 | 7,5 | 100 | 40 | |
| 16,9 | 200 | 4/10 | ||||
| Vegyület | 29,6 | 200 | 0/10 | 8,88 | 96 | |
| 7. példa | 38,5 | 242 | 0/10 | 11,54 | 100 | 4b |
| szerint | 50 | 142 | 0/10 | 15 | 100 |
O. napon i.v. inokulált Gross leukémia kezelés: i.v. l.nap.
Kezelés i.v. q 7 d x 4, attól kezdődően, hogy a tumor tapintható lelt.
3) Kezelt egerek átlagos túlélési ideje/kontroll túlélési ideje x 100.
4) Autoptikus megfigyelések alapján tett értékelés.
Claims (1)
- Eljárás (A') általános képletű antraciklin-glikozid-származékok előállítására, ahol Rj hidrogénatom,R2 és R3 közül az egyik hidroxilcsoport és a másik nitrocsoport, ésR4 hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (B) általános képletű aglikont, aholR,, R2 cs R3 a fent megadott, (C) képletű l-klór-N,O-di-(trifluor-acetil)-daunóz-aminnal - előnyösen vízmentes metilén-dikloridban, nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten, ezüst-trifluor-metán-szulfonát jelenlétében - kondenzálunk, a keletkezett (A) ál (alános képletű antraciklin-glikozidok, ahol Rj, R2 és R3 a fent megadott,7(S):9(S)- és 7(R):9(R)-diasztereomer elegyéről lehasítjuk az O-trifluor-acetil-csoportot, célszerűen metanolos kezeléssel, a 7(S):9(S) antraciklin-glikozidot célszerűen kromatografiálva elválasztjuk a 7(R):9(R) antraciklin-glikozidtól, a 7(S):9(S) antraciklin-glikozidról enyhe alkálikus hidrolízissel lehasítjuk az N-trifluor-acetil-védőcsoportot, a kapott vegyületet hidroklorid sójává alakítjuk és így olyan, (Aj általános képletű vegyületet nyerünk, melybenR4 hidrogénatom, az így kapott (Aj általános képletű vegyületet kívánt esetben a 14-helyzetben brómozzuk, majd a keletkezett 14-bróm-számiazékot — célszerűen nátrium-formiát vizes oldatával hidrolizáljuk, majd a kapott vegyületet hidroklorid sójává alakítjuk és így olyan (Aj általános képletű vegyületet nyerünk, aholR4 hidroxilcsoport, és a kapott vegyületeket elkülönítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8528440A GB2182926B (en) | 1985-11-19 | 1985-11-19 | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42100A HUT42100A (en) | 1987-06-29 |
| HU195667B true HU195667B (en) | 1988-06-28 |
Family
ID=10588420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864763A HU195667B (en) | 1985-11-19 | 1986-11-18 | Process for production of derivatives of nitroantracyclin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4749693A (hu) |
| JP (1) | JPH0778073B2 (hu) |
| AT (1) | AT390618B (hu) |
| AU (1) | AU590639B2 (hu) |
| BE (1) | BE905751A (hu) |
| CA (1) | CA1296325C (hu) |
| DE (1) | DE3638386C2 (hu) |
| DK (1) | DK548086A (hu) |
| ES (1) | ES2002909A6 (hu) |
| FI (1) | FI864566A (hu) |
| FR (1) | FR2590260B1 (hu) |
| GB (1) | GB2182926B (hu) |
| GR (1) | GR862719B (hu) |
| HU (1) | HU195667B (hu) |
| IL (1) | IL80589A0 (hu) |
| IT (1) | IT1206480B (hu) |
| NL (1) | NL8602914A (hu) |
| NZ (1) | NZ218256A (hu) |
| PT (1) | PT83757B (hu) |
| SE (1) | SE8604870L (hu) |
| SU (1) | SU1553015A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA868700B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2591599B1 (fr) * | 1985-12-17 | 1988-08-05 | Hoechst Lab | Nouvelles anthracyclines et medicaments les contenant |
| GB8818167D0 (en) * | 1988-07-29 | 1988-09-01 | Erba Carlo Spa | Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation |
| JP2779652B2 (ja) * | 1988-12-27 | 1998-07-23 | 武田薬品工業株式会社 | 生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物 |
| US5412081A (en) * | 1989-02-07 | 1995-05-02 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines |
| IT1275953B1 (it) * | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline |
| WO1997034612A1 (en) * | 1996-03-22 | 1997-09-25 | Waldemar Priebe | Bis-anthracyclines with high activity against doxorubicin resistant tumors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
| GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
| US4521592A (en) * | 1981-10-23 | 1985-06-04 | Svenska Sockerfabriks Ab | Compounds for therapeutic or diagnostic use, a process and intermediates for their preparation |
| NL8300150A (nl) * | 1982-01-26 | 1983-08-16 | Erba Farmitalia | Daunorubicine en doxorubicine-analoga, hun bereiding en toepassing. |
| US4563444A (en) * | 1982-05-26 | 1986-01-07 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same |
-
1985
- 1985-11-19 GB GB8528440A patent/GB2182926B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-09-26 US US06/912,070 patent/US4749693A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-29 IT IT8622180A patent/IT1206480B/it active
- 1986-11-10 AT AT0298586A patent/AT390618B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-11 IL IL80589A patent/IL80589A0/xx unknown
- 1986-11-11 FI FI864566A patent/FI864566A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-11-11 DE DE3638386A patent/DE3638386C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-11 AU AU65100/86A patent/AU590639B2/en not_active Ceased
- 1986-11-11 NZ NZ218256A patent/NZ218256A/xx unknown
- 1986-11-12 CA CA000522709A patent/CA1296325C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-13 GR GR862719A patent/GR862719B/el unknown
- 1986-11-13 SU SU864028510A patent/SU1553015A3/ru active
- 1986-11-13 SE SE8604870A patent/SE8604870L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-11-14 BE BE0/217405A patent/BE905751A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 FR FR8615847A patent/FR2590260B1/fr not_active Expired
- 1986-11-17 ZA ZA868700A patent/ZA868700B/xx unknown
- 1986-11-17 PT PT83757A patent/PT83757B/pt unknown
- 1986-11-17 ES ES8603062A patent/ES2002909A6/es not_active Expired
- 1986-11-17 JP JP61273805A patent/JPH0778073B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-17 DK DK548086A patent/DK548086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-17 NL NL8602914A patent/NL8602914A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-11-18 HU HU864763A patent/HU195667B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT83757A (en) | 1986-12-01 |
| DE3638386C2 (de) | 1995-09-14 |
| FR2590260A1 (fr) | 1987-05-22 |
| FI864566A0 (fi) | 1986-11-11 |
| CA1296325C (en) | 1992-02-25 |
| ZA868700B (en) | 1987-07-29 |
| NL8602914A (nl) | 1987-06-16 |
| PT83757B (en) | 1988-12-07 |
| SE8604870D0 (sv) | 1986-11-13 |
| ES2002909A6 (es) | 1988-10-01 |
| SE8604870L (sv) | 1987-05-20 |
| GB2182926B (en) | 1989-10-04 |
| NZ218256A (en) | 1988-11-29 |
| GB8528440D0 (en) | 1985-12-24 |
| GB2182926A (en) | 1987-05-28 |
| DE3638386A1 (de) | 1987-05-21 |
| SU1553015A3 (ru) | 1990-03-23 |
| JPS62120395A (ja) | 1987-06-01 |
| GR862719B (en) | 1987-03-16 |
| DK548086A (da) | 1987-05-20 |
| AT390618B (de) | 1990-06-11 |
| FI864566A (fi) | 1987-05-20 |
| AU6510086A (en) | 1987-05-21 |
| AU590639B2 (en) | 1989-11-09 |
| US4749693A (en) | 1988-06-07 |
| BE905751A (fr) | 1987-03-02 |
| IT8622180A0 (it) | 1986-10-29 |
| HUT42100A (en) | 1987-06-29 |
| IT1206480B (it) | 1989-04-27 |
| IL80589A0 (en) | 1987-02-27 |
| JPH0778073B2 (ja) | 1995-08-23 |
| FR2590260B1 (fr) | 1988-09-23 |
| DK548086D0 (da) | 1986-11-17 |
| ATA298586A (de) | 1989-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2651414B2 (ja) | ４−デメントキシ−４−アミノ−アントラサイクリン類 | |
| US4112076A (en) | Epi-daunomycin and epi-adriamycin compounds and method of use | |
| Tang et al. | Feigrisolides A, B, C and D, new lactones with antibacterial activities from Streptomyces griseus | |
| US5304687A (en) | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation | |
| HU195667B (en) | Process for production of derivatives of nitroantracyclin | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| EP1963349B1 (en) | Novel loganin analogues and a process for the preparation thereof | |
| US4303785A (en) | Antitumor anthracycline antibiotics | |
| HU205132B (en) | Process for producing fluorine-substituted epipodophyllotoxin glycosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4322412A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| CA1317290C (en) | 4'-deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides: synthesis and use | |
| IE47252B1 (en) | Antitumor anthracycline antibiotics | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| FI96605B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 4'-epi-4'-aminoantrasykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet | |
| HU196821B (en) | Process for producing 6-deoxy-antracyclin-glycoside derivatives | |
| CA2088979A1 (en) | 2-hydroxy- and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines | |
| HU209458B (en) | Process for preparing 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoranthracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| EP0516155A1 (en) | Chemical modification of elsamicin A at the 3' and/or 4'OH groups | |
| KR0157612B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 | |
| US4344882A (en) | Intermediate compounds in the preparation of spectinomycin | |
| JPH01132585A (ja) | Ｄｃ−５２誘導体 | |
| JPH03193798A (ja) | アンスラサイクリン類、その製法及びそれを含有する医薬 | |
| JPH01311095A (ja) | ４―デメトキシ―４′―デオキシ―４′―ヨードアントラサイクリングリコシド | |
| EP0516154A1 (en) | Preparation of 6-0-acylelsamicin a derivatives | |
| GB2191479A (en) | Antitumor anthracycline glycosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |