HU195644B - Process for producing new phenyl-acetonitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing new phenyl-acetonitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU195644B
HU195644B HU853427A HU342785A HU195644B HU 195644 B HU195644 B HU 195644B HU 853427 A HU853427 A HU 853427A HU 342785 A HU342785 A HU 342785A HU 195644 B HU195644 B HU 195644B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
methoxy
ethyl
cyano
butyl
Prior art date
Application number
HU853427A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38302A (en
Inventor
Herbert Leinert
Wolfgang Kampe
Klaus Strein
Bernd Mueller-Beckmann
Wolfgang Bartsch
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HUT38302A publication Critical patent/HUT38302A/hu
Publication of HU195644B publication Critical patent/HU195644B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

195 644 a kel Ζ csoport a köztük elhelyezkedő nitrogénatommal együtt egy - adott esetben I - 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált - 5-7 tagú telített gyűrűt képez és az
O—(NOj)-csoport(ok) a Z csoport(ok)hoz kapcsolódik, illetve kapcsolódnak valamint ezek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sói előállítására.
Az előállított vegyületek vérnyomás-csökkentő hatásúak.
A találmány tárgya eljárás új renil-acctonitri,-származékok, ezek fannakológiailag elviselhető savaddíciós sóinak, valamint az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya közelebbről meghatározva eljárás az (I) általános képletű új fenil-acetonitril-származékok - a képletben
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénaíomos alkoxiesoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 és R4 jelentése 1 - 4 szénatomos alkoxiesoport,
Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
A jelentése (Γ) vagy (1”) általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése 1-14 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R7 jelentése 1 - 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, m és n értéke azonos vagy eltérő, éspedig 2 vagy 3, és p értéke 1 vagy 2,
X jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben
Y jelentése 1 — 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcnlánc,
Z az egyik jelenthet hidrogénatomot is, és a másik vagy mindkettő 1 - 7 szénatomos alkilcsoportot vagy olyan 4-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képvisel, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet, vagy a két Z csoport a köztük elhelyezkedő nitrogénatommal együtt egy - adott esetben I -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált - 5-7 tagú 1 nitrogénatomot tartalmazó telített gyűrűt képez és az
O—(NO2)-csoportok a Z csoport(ok)hoz kapcsolódik, illetve kapcsolódnak valamint ezek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sói előállítására.
Fiziológiailag elviselhető savakként például a következők jönnak számításba: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, malonsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, citromsav, borkősav, tejsav, amidoszulfonsav, benzoesav, oxálsav, adipinsav, szalicilsav, naftoesav és o-aceloxibcnzocsav.
A találmány szerinti új vegyületek legalább egy aszimmetriés szénatommal rendelkeznek. A találmány tehát kiterjed a találmány szerinti vegyületek összes lehetséges diasztereomer-elegyének, racemátjának és összes optikailag aktív alakjának az előállítási eljárására is.
Már ismert egy sor, hasonló szerkezetű vegyület (1. II 54 810 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás). A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azonban abban különböznek az ott leirt vegyületcklől, hogy a két bcnzolgyűrű legalább egyikében —0—X—(ONOj)p általános képletű csoportot tartalmaznak.
Az. (1) általános kcplctü vegyületek a II 54 810 sz. német szövetségi közlársaságbcli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekhez képest jobb farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek.
Ébren lévő kutyákon a 11 54 810 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerinti anyagokkal (például Verapamil-lal) végzett kísértetek az erteriális vérnyomás dózisfüggő csökkenését és a jobb pitvar dózisfiiggő emelkedését mutatták, vagyis utóterhelcs-csökkcncst, de az clölcrhclcs megemelkedését. Ezzel ellentétben, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az arteriális vérnyomás és a pitvarnyomás, valamint ezáltal az elöterhelés dózisfüggő csökkenését mulatták. Ez fontos terápiás előnyként tekintendő, mivel az elöterhelés csökkenése elismerten hatásos terápiás elv a szív - keringési rendszer különböző megbetegedéseinél, például Angina pectoris vagy szívelégtelenség stb. esetén.
Továbbá, véredényeken in vitro végzett kísérletek azt igazolták, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - all 54 810 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetettekhez képest — növelik a ciklusos guanozin-monofoszfát (c-GMP) tartalmát. A c-GMP-tartalcm növelése
- mai felfogás szerint - véredény-relaxációhoz vezet, ami fontos terápiás elv a szív vérkeringési megbetegedéseinél.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyülcteket - amelyek képletében R,, R2, R3, R4, Rs, A, X és P jelentése a fenti - úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, R3, K,, A és Y jelentése a fenti és
R8 hidrogénatomot vagy egy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent - egy (V) általános képletű vegyülettel - e képletben Z és p jelentése, illetve értéke a fenti
- reagáltatunk, és a kapott vegyületet adott esetben savval a megfelelő sóvá alakítjuk át vagy sóból szabaddá tesszük.
A (IV) általános képletű vegyület (V) általános képletű vegyülettel való amidképzési reakcióját oly módon hajtjuk végre, hogy a két vegyületet valamilyen inért oldószerben — így például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy metilénkloridban - reagáltatjuk, abban az esetben, ha a (IV) általános képletben R„ jelentése valamely rövidszénláncú alkilcsoport. A reakciót szobahőmérséklet és 100 *C közölt hajijuk végre. A reakció időtartama I és 10 óra közötti lehet. A reagáló anyagok móiaránya I és 3 közötti.
Amennyiben a (IV) általános képletben Re hidre génatomot jelent, úgy az amidképzési reakció valamilyen (V) általános képletű vegyülettel egy kapcsolódó reagens - Így diciklohexil-karbodiirnid vagy karbo2 nil-diimidazol - segítségével végezhető, vagy oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyületben a karboxilcsoportot aktivált karbonsav-származékká, így például karbonsav-halogcniddé vagy vegyes anhidriddé alakítjuk, önmagában ismert eljárások alkalmazásával. Oldószerként inért szerves oldószer használható, így például tetrahidrofurán, dioxán, dimetilformamid vagy metilén-klorid. A reakció hőmérséklete -30 °C és +50 °C közötti. A reakció időtartama 30 perc és 10 óra között van. A reaktánsok mólaránya 1 és 5 közötti lehet.
A (IV) általános képletű vegyületeket például oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIU) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, Rj, R4, R5 és A jelentése a fentiekben megadottakat jelenti önmagában ismert módon, egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben
Hal jelentése halogénalom, fgy klór- vagy brómatoin és
X’ jelentése valamely egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilénlánc, és
W jelentése karboxilcsoport vagy alkoxi-karbonilcsoport vagy valamilyen, ezekké utólagosan átalakítható atomcsoport.
A (Vili) általános képletű vegyületek például oly módon állíthatók elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet - a képletben
R„ R2, R6, Hal jelentése és m értéke a fentiekben megadottakkal megegyező,
Rl0 jelentése benzilcsoport egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben Rj, R4, Rj, R, jelentése és n értéke a fentiekben megadottakkal megegyező önmagában ismert eljárással reagáltatunk, majd a benzilcsoportot hidrogenolitikusan lehasítjuk.
A (VIII) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületel - a képletben
R,, R2, R6 és Rlo jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező egy (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Rj, R4, Rs, R,, Hal jelentése, m és n értéke a fentiekben megadottakkal megegyező reagáltatunk, majd a benzilcsoportot hidrogenolitikusan lehasítjuk.
A (IV) általános képletű vegyületek újak és részben farmakológiailag ugyancsak hatásosak.
A (X) általános képletű vegyületeket az általánosan ismert eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő, például valamely (XII) általános képletű vegyületnek egy (XIV) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom - végzett reagáltatásával, fázistranszfer-katalizált reakció segítségével. Katalizátorokként kvaterner ammónium- és foszfóniumsók vagy koronaéterek alkalmazhatók.
A (XI!) állalános kcplclfl vcgyülclekcl ugyancsak az ismeri eljárásokkal analóg módon állítjuk elő. pl. valamely (XV) általános kcpletű vegyületnek - a képletben
R,, R2 és R,o jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - egy (XVI) általános képlelű vegyülettel - ebben a képletben
R6 és Hal jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező — való reagáltatás útján, fázistranszfer-katalizált reakció segítségével. Katalizátorokként kvaterner ammónium- és foszfóniumsókat vagy koronaétereket alkalmazunk.
Ezen bejelentés értelmében a halogénalom fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent, mimellett a fluor- és a klóratom előnyös.
Az alkilcsoport - az alkoxiesoportban is amennyiben másként nem definiáljuk, 1-6 szénatomos csoportot, különösen metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoportot jelent.
Ciklusos alkilcsoportok alatt a mono- cs biciklusos csoportokat értjük, különösen a eiklopropil-, ciklopentil és a ciklohexilcsoportot.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében A jelentése (Γ j képletű csoport.
A találmány szerinti (I) állalános képlelű új vegyületek és sóik folyékony vagy szilárd formában, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékanyagokat - így a stabilizálószert, oldásközvetílöt vagy puffért - tartalmazza. Ilyen jellegű adalékok például a tartarát- és citrál-pufferek. az etanol, a komplexképzők (így az etilcn-diamin-telracectsav cs ennek nem toxikus sói), a nagy moiekulatömegíi polimerek (mint a folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozására. Szilárd hordozóanyagok például a következők: keményítő, laktóz, inannil, metil-cellulóz, takum, nagy diszperzitásrokú kovasavak, nagyobb molckulalömcgű zsírsavak (így a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziuni-sztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagy molekulatömegű polimerek (így a polietilénglikolok); az orális alkalmazásra megfelelő készítmények kívánt esetben ízjavító és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vcgyülelck - 75 kg testtömegre vonatkoztatva - rendszerint 50 500 mg/nap mennyiségben alkalmazhatók. Előnyős 2- 3-szor naponta, 1 - 2, 20 - 200 mg hatóanyagtartalmú tabletta adagolása. A tabletták retardáltak is lehetnek, miáltal naponta már csak egyszer kell 1-2, 50-500 mg hatóanyagot tartalmazó tableltál beadni. A hatóanyag injektálással naponta 1-8-szor, illetve tartós infúzióval is beadható, mimellett 10 - 200 mg/nap mennyiség rendszerint kielégítő.
A kísérletek ismertetése
1. péltla
- Metoxi - 4 - < 1 - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N
- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino
- butil]> - fenoxi - N - (nitro - oxi - etil) - acclamid
- oxidál - dihidrát g 2 - metoxi - 4 - < I - ciano - 1 - (metiletil) - 4
- [N - metil - N - [2 - (3.4 - dimetoxi - fenil) - etil amino - butil] > - fenoxi - ecctsaval 60 ml metilénkloridhól és 1,27 ml trietil-aminból álló keverékben oldunk Az oldathoz, keverés közhen, - 15 °C-on hozzácscpegtetjük I ml klór-hangyasav-etil-észtcr 30 ml
195 644 metilén-kloriddal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után - 15 ’C-on mért 45 percig keverjük, majd
1,6 g nitro-oxi-etil-ammónium-nitrátot adunk hozzá. Ezt követően - 15 ”C-oti keverés közben hozzácscpcglctjük 2,75 ml trictil-amin 25 ml metilén-kloriddal készített oldatát. - 15 °C-on még 30 percig tovább keverjük, a reakcióoldatot 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel többször mossuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk.
A maradékot további tisztítás céljából kovasavgéloszlopon kromalografáljuk (220 g Kieselgel - 60; fultatószer: metilén-klorid/4 % metanol). A kapott frakciókat bepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és az oldatot 0,8 g oxálsav-dihidrát metanolos oldatával elegyítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot diizopropil-clcrrcl kezeljük.
3,75 g (megfelel az elméleti érlék 87 %-ának) kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 124- 125 ’C (bomlik).
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
2. példa
- Metoxi - 4 - < I - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N
- metil - N - [2 - (3,4 - dimetiloxi - fenil) - etil] - amino
- butil] > - fenoxi - N - (2 - nitro - oxi - propil) acetamid - oxalát.
Op.: 115 - 116 ’C (bomlik).
3. példa
- Metoxi - 4 - < 1 - ciano - I - (metiletil) - 4 - [N
- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - ctilj - amino
- butil]> - fenoxi - N - (3 - nitro - oxi - butil - 2) acetamid - oxalát.
Op.: 136- 137 ’C (bomlik).
4. példa
- Metoxi - 4 - < 1 - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N
- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil - amino
- butil] > - fenoxi - N - (2 - metil - 3 - nitro - oxi - propil
- 2) - acetamid.
5. példa
- Metoxi - 4 - < I - ciano - I - (metiletil) - 4 - [N
- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil - amino
- butil] > - fenoxi - N - (1,3 - bisz - nitro - oxi ciklohexil - 2) - acetamid.
6. példa
- Metoxi - 4 - < 1 - ciano - I - (metiletil) - 4 - [N
- metil - N - 2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil - amino
- butil]> - fenoxi - N.N - bisz - (nitro - oxi - etil) acetamid - oxalát - dihidrát.
Op.: 105-107 ’C (bomlik).
7. példa
- Me txi - 4 - < I - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N
- metil - Is - [2 - (3,4 - dimetoxi - fcnit) - etil - nmino
- butil] > fenoxi - N.N-bisz-(2-nitro-oxi-propil)
- acetamid · oxalát - hidrát.
Op.: 118-120’C (bomlik).
A kiindulási anyagként szükséges 2 - metoxi - 4 < 1 - ciano - I - (metiletil) - 4 - [N - metil - N - [2 (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino - butil) > - fenoxi
- ecetsavat a következőképpen állítjuk elő:
/. lépés:
3-Metaxi-4-benzHnxi-n~izopropilhenzil-eianid
ISO g 3-metoxi-4-benziloxi-henzil-cianidot 470 ml 50 %-os nálrinm-hidrnxid-oldattal, 76 ml 2-brtnn-propánnul és g benzH-tribulil-aniinániuni-bromiddal együtt 55 ’C-on 5 árán át keverünk. Ezután a reakcióelegyet liter vízre öntjük és mctiién-kloriddal többször extrabáljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk.
155 g (megfelel az elméleti érték 90 %-ának) 3 metoxi - 4 - benzilaxi - a - izopropil - henzil - eianidot kapunk.
Forrpont: 184-186 °Cí6· I01 mm; op.: 68-70 ’C.
2. lépés a-lzopropila-[ (N-metii-Nhamoveratril) -amiito-y-propil] -3metoxi-4-benziloxi-fenil-acetonitril
36,6 g 3 - metoxi - 4 - bcnziloxi - a - izopropil benzil - eianidot 150 ml vízmentes dimelil-formamidban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 30,3 g (N metil - N - homoveratril) - amino - γ - klór - propánt, a reakcióelegyet 50 ’C-ra melegítjük és hozzáadunk keverés közben, I óra alatt - 5,7 g 55 %-os nátriumhidridet. A hozzáadás befejezése után 50 C-on még 2 órán át tovább keverjük és a reakcióelegyet 4 liter vízre öntjük. Metilén-kloriddal többször extraháljuk, az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (1,2 kg kovasavgé!; eluálószer: metilén-klorid/2 % metanol).
3. lépés:
a-Izopropil-a-f ( N-metil-Nhnmoveralri!) -amino-y-propHJ-3meloxi-4-hidroxi-fenil-aeetonitril g a - izopropil - a - ](N - metil - N - homoveratril - amino - γ - propil] - 3 - metoxi - 4 - benziloxi - fenil
- acelonitrilt 400 ml metanolban oldunk és 4 g palládiumozott szén (I0 %-os) katalizátor hozzáadása után hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk.
g (megfelel az elméleti érték 97 %-ának) a izopropil - a - ](N - metil - N - homoveratril) - amino
- γ - propil - 3 - metoxi - 4 - hidroxi - fenil - acctonitrilt kapunk olajszerű termek alakjában.
4. lépés:
2-Meloxi-4- < l-clano-l-(metiletil)4-[ N-melil-N-[ 2-(3,4-dimcloxi-feml) etilJ-amino-batilJ > -fenoxi-ecelsavetil-észter
34,5 g a - izopropil - a - ](N - metil - N - homoveratril) - amino - γ - propil] - 3 - metoxi - 4 - hidroxi - fenil
- aceloni trilt 200 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot keverés közben szobahőmérsékleten 3,5 g nátriumhidriddel (55 %-os) keverjük össze. Ezután még 15 percig tovább keverjük, majd hozzácsepegtetjük 9,8 ml bróm-ecetsav-etil-észter 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Ennek során a hőmérséklet a 30 ”C-t ne haladja meg. A hozzáadás befejezése után még 1 órán át tovább keverjük, a reakcióelegyet 4 liter vízre öntjük és metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (1,2 kg kovasavgél; eluálószer metiIén-klorid/3 % metanol).
A frakciók bepárlása után 33,3 g (megfelel az elméleti érték 81 %-ának) 2 - metoxi - 4 - < 1 - ciano - 1
- (metiletil) - 4 - [N - metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi
- fenil) - etil] - amino - butil] > - fenoxi - ecetsav - etil
- észtert kapunk olajszerű termék alakjában.
J. lépés
2-Metoxi-4- < 1-ciano-1-metiletil)4-[N-metil-N-[ 2-( 3,4-dimetoxi-fenit)etil]-amino-butiiJ > -fenoxi-ecétsav
- metoxi - 4 - < 1 - 1 . ciano - I - (metiletil) - 4 - [N - metil - N - ]2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] amino - butil] > - fenoxi - ecetsav - etil - észtert 150 ml etanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 125 ml In nátrium-hidroxid-oldatot. A hozzáadás befejezése után szobahőmrésékleten még 1 órán át tovább keverjük, majd az alkoholt elpárologtatjuk. Ezt követően 125 ml Ír. hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá és metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
29,5 g (megfelel az elméleti érték 94 %-ának) 2 metoxi - 4 - < I - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [4 - N metil - N - 2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino butil] > - fenoxi - ecetsavat kapunk, olajszerű termék alakjában.
i 8. példa
- Metoxi - 5 - < 1 - ciano - I - (metiletil) - 4 - [N
- metil - N - [2 - 3,4 - dimetoxi - fenil) - etil - amino
- butil] > - fenoxi - N - (nitro - oxi - etil) - acetamid
- oxalát - hidrát
4,5 g (2 - metoxi - 5 - < I - ciano - 1 - (metiletil) 4 - |N - metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil]
- amino - butil] > - fenoxi - ecetsavat 80 ml metilénklorid és 1,9 ml trietil-amin elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben, - 15 °C-on hozzácsepegtetjíik 1,35 ml klór-hangyasav-clil-észter 30 ml mctilcnkloriddal készített oldalát. A hozzáadás befejezése után - 15 C-on még 45 percig keverjük, majd 2,3 g nitro-oxi-etil-ammónium-nitrátot adunk hozzá. Ezt követően keverés közben, - 15 “C-on hozzácsepegtetjük 3,8 ml trietil-amin 25 ml metilén-kloriddal készített oldatát. -15 “C-on 30 percen keresztül tovább keverjük, a reakcióoldatot 50 m! metilén-kloriddal meghígitjuk cs vízzel többször mossuk. A metilénkloridos fázist nátrium-szulfát Telelt szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot tisztítás céljából kovasavgéloszlopon kromatografáljuk (250 g kovasavgél; eluálószer: metilén-klorid/3 % metanol).
A kapott frakciókat bcpároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és az oldatot 1,25 g oxálsav-dihidrát metanolos oldatával elegyítjük. Az oldatot bcpároljuk és a meradékot diizopropil-éterrel kezeljük.
4,9 g (megfelel az elméleti érték 78 %-ának) kristályos terméket kapunk, amelyek olvadáspontja 127-129 ”C (bomlik).
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is.
9. példa
- Metoxi - 5 - < 1 - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N
- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - lenit) - etil - amino
- butil]> - fenoxi - N - (2 - nitro - oxi - propil, acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 132- 134 °C (bomlik).
10. példa
- Metoxi - 5 - < 1 - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N
- metil - N - ]2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino
- butil] > - fenoxi - N - (3 - nitro - oxi - buti! - 2) acetamid - oxalát - dihidrát.
Op.: 123-125 “C (bomlik).
II. példa
- Metoxi - 5 - < 1 - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N
- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - feni!) - ctilj - amino
- butil] > - fenoxi - N - (2 - metil - 3 - nitro-oxi - propil
- 2) - acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 125-127 “C (bomlik).
195 644 | 12. példa |
- Metoxi - 5 - < 1 - ciano - 1 - (metitetil) - 4 - [N
- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino
- butil] > - fcnoxi - N - (1,3 - bisz - nitro - oxi ciklohexil - 2) - acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 140-142 ’C (bomlik).
metanolos oldatával elegyítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterrel kezeljük.
3,7 g (megfelel az elméleti érték 85 %-ának) kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 132 °C (bomlik).
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is.
13. példa
- Metoxi - 5 - < I - ciano - I - (metilelil) - 4 - [N
- metil - N - (2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etill - amino
- butil]> - fcnoxi - N.N - bisz - nitro - oxi - etil) acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 105-107 “C (bomlik).
16. példa
- Metoxi - 4 - <2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3.4 - dimetoxi - fenil) - butil] amino - etil]> - fcnoxi - N - (2 - nitro - oxi - propil) - acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 135-136 ’C (bomlik).
14. példa
- Metoxi - 5 - < I - ciano - I - (metiletil) - 4 - [N
- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino
- butil] > - fenoxi - N,N - bisz - 2 - nitro - oxi - propil)
- acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 118-120 ’C (bomlik).
Λ kiindulási anyagként szükséges 2 - metoxi - 5 < I - ciano - I - (metiletil) - 4 - [N - metil - N - [2 (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino - butil] > - fenoxi
- ecetsavat a 2 - metoxi - 4 - < 1 - ciano -1 - (metiletil)
- 4 - [N - metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] -amino - butil]> - fenoxi - ecetsavval analóg módon állítjuk elő, de 3 - metoxi - 4 - benzil - oxi - benzil cianid helyett 3 - benziloxi - 4 - metoxi - benzil cianidot alkalmazunk és ezt 2 - nitro - oxi - propil ammónium - nitráttal reagáitatjuk.
15. példa
- Metoxi - 4 - <2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] amino.- etil] - fenoxi - N - (nitro - oxi - etil) - acetamid
- oxalát - hidrát g 2 - metoxi - 4 - < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano
- 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] amino - etil]> - fenoxi - ecetsavat 60 ml metilénklorid és 1,3 ml trietil-amin elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben, — 15 ’C-on hozzácsepegtetjük 1 ml klór-hangyasav-etil-észter 30 ml metilénkloriddal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után - 15 ’C-on még 45 percig oldatát. A hozzáadás befejezése után -15 ’C-on meg 45 percig tovább keverjük, hozzáadunk 1,6g nitro-oxi-etil-ammóniumnitrátot és hozzácsepegtetjük 2,9 ml trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát. - 15 ”C-on még 30 percig tovább keverjük, a reakcióoldatot 50 m, metiicn-kloriddal hígítjuk és vízzel többször mossuk. A mctilén-kloridos fázist nátrium-szulfát Felelt szárítjuk és bepárotjuk. A maradékot további tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (220 g kovasavgél; aluálószer: inetanol/4 % metilén-klorid).
A kapott frakciókat bepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és az oldatot 850 mg oxálsav-dihidrát
17. példa
- Metoxi - 4 - <2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] amino - etil] > - fenoxi - N - (3 - nitro - oxi - butil 2) - acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 132- 134 ’C (bomlik).
18. példa
- Metoxi - 4 - <2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] amino - etil] > - fenoxi - N - (2 - metil - 3 - nitro - oxi - propil - 2) - acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 122- 124 ’C (bomlik).
19. példa
- Metoxi - 4 - <2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] amino - etil] > - fenoxi - N - (1,3 - bisz - nitro - oxi - ciklohexil - 2) - acetamid - oxalát.
Op.: 90 - 92 ’C (bomlik).
20. példa
- Metoxi - 4 - <2 - [N - metil - N - (4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] amino - etil] > - fenoxi - N.N - bisz - (nitro - oxi - etil) - acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 110— 112 ’C (bomlik).
21. példa
- Metoxi - 4 - < 2 - [N - metil - N - (4 - ciano 4 - metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] - amino
- etil]> - fcnoxi - N.N - bisz(2 - nitro - oxi - propil)
- acetamid - oxalát - dihidrát.
Op.: 110-112 C (bomlik).
y - propil> - 3,4 - cínetoxi - feni! - acetonitrilt kapunk olajszerű termék alakjában.
22. példa
- Metoxi - 4 - <2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4,5 - trimetoxi - fenil) - butit] amino - etil]> - fenoxi - N - (nitro - ox: - etil) acetamid - oxalát - dihidrát.
Op.: 128- 130 ’C (bomlik).
23. példa
- Metoxi - 4 - < 2 - [N - metil - N - (4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4,5 - trimetoxi - fenil) - butil amino - etil] > - fenoxi - N - (2 - nitro - oxi - propil) - acetamid - oxalát - dihidrát..
Op.: 135-136 C (bomlik).
24. példa
- Metoxi - 4 - <2 - [N - metil - N - (4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4,5 - trimetoxi - fenil) - butil] amino - etil] > - fenoxi - N - (3 - nitro - oxi - butil 2) - acetamid - oxalát - dihidrát.
Op.: 123-124 ’C (bomlik).
25. péida
- Metoxi - 4 - <2 - [N - metil - N - (4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4,5 - trimetoxi - fenil) - butil] amino - etil]> - fenoxi - N - (1,3 - bisz - nitro - oxi
- ciklohexil - 2) - acetamid - oxalát.
Op.: 147-149 ’C (bomlik).
A kiindulási anyagként szükséges 2 - metoxi - 4 < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano - 4 - (metiletil) - 4 (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] - amino - etil] > - fenoxi
- ecetsavat a következőképpen állítjuk elő:
1. tépés:
a-lzopropil-a-< l N-iwtil-N-[2-( 3metoxi-4-benziloxi) -etil] J-aminoy-prnpil> -3,4-dimetaxi-fenilacetonitril
48,5 g a-izopropil-3,4-dimeloxi-rcnil-acclonitri!t 200 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 40,8 g N - metil - N - [2 - (3 - metoxi 4 - benziloxi) - etil] - N - (γ - klór - propil - amint és az oldatot 50 °C-ra melegítjük. Ezután 1 óra alatt 8,15 g nátrium-hidridet (55 %-os) adunk hozzá. A hozzáadás efejezése után még 3 órán át tovább keverük 50 ’C-on, a reakcióelegyet 4 liter vízre öntjük és metilénkloriddal többször extraháljuk. Az egyesített mctilénkloridos fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (1,8 kg kovasavgél; eluálószer: metilén-klorid/3 % metanol).
A frakciók bepárlása után 52,8 g (megfelel az elméleti érték 86 %-ának (n - izopropil - a - <[N - metil - N - [2 - (3 - metoxi - 4 - benziloxi) - etil]] - amino 2. lépés:
a-lzoprapil-a- [N-metil-N-[2-(3meloxi-4-hií i oxi-feml)-etil])αιηίηο-γ-ρηη i’> -3.4-dimelaxifenil- :cetonilril
47,9 g o - izopropil -1. - < [N - metil - N - [2 - (3
- metoxi - 4 - benziloxi) - etil]] - amino - γ - propil >
- 3,4 - dimetoxi - fenil - a :etonitril1400 ml metanolban oldunk és az oldatot 2 g palládiumozott szén (10 %os) katalizátor hozzáadása után hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szüléssel eltávolítjuk és az oldatot bcpároljuk.
g (megfelel az elméleti érték 95 %-ának (a izopropil - a - <[N - metil - N - ]2 - (3 - metoxi - 4
- hidroxi) - etil]] - amino - γ - propil > - 3,4 - dimeioxi
- fenil - acetonitrilt kapunk, olajszeríi termék alakjában.
3. lépés:
2- Wetoxi-4- < 2-[N-melil-N-f 4-ciano4-(metiletil)-4-(3,4-dimctí)xifenil)-butil l-ainino-etil]> -fenoxiecetsav-etil-észter
37,7 g n - izopropil - a - < [N - metil - N - [2 - (3
- metoxi - 4 - hidroxi) - etil]] - amino - γ - propil > 3,4 - dimetoxi - fenil - acetonitrilt 200 mi vízmentes dimetil-formamidban oldunk és keverés közben 3,7 g nátrium-hidriddel (55 %-os) elegyítünk. Ezután 15 percig tovább keverjük és hozzácsepegtetjük 10,7 g bróm-ecetsav-etil-észter 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Ennek során a hőmérséklet a 30 C-t ne haladja meg. A hozzáadás befejezése után még I órán ;? ivábh keverjük, a reakcióelegyet 4 liter vízre öntjük es metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromatograraijuk (1,2 kg kovasavgél: eluálószer: metilén-kloríd/3 % metanol).
A frakciók bepárlása után 36,6 g (megfelel az elméleti érték 81 %-ának) 2 - metoxi - 4 - <2 - [N - metil
- N - [4 - ciano - 4 - metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi fenil) - butil] - amino - etil] > - fenoxi - ecetsav - etil
- észtert kapunk olajszerü termék alakjában.
4. lépés:
2-Metoxi-4-<2-IN-metil-N-[4-ciano·· 4-nieiiletil)-4-(3,4-dimeloxi-fenil)htitill-amino-e)il}> -fenaxi-eci’t.snv
36,5 2 - metoxi - 4 - <2 - [N - metil - N - [4 - ciano - 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - feni)) - buti!] amino - etil] > - fenoxi - ecetsav - etil - észtert 150 ml
1í'ö 644 etanolban oldunk. Áz oldalhoz szobahőmérsékleten keverés közben 140 ml In nátriiim-liidroxid-oldatot csepegtetünk. Még l órán át tovább keverjük, altozzáadunk !40ml In hidrogén-klorid-oldatot és az alkoholt elpárologtatjuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
33,7 g (megfelel az elméleti érték 97 %-ának) 2 metoxi - 4 - < 2 - ]N - metil - N - [4 - ciano - 4 - (metil
- etil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] - amino etil]> - fenoxi - ecetsavat kapunk olajszerű termék alakjában.
Az I. lépésben alkalmazott N - metil - N - [2 - (3
- metoxi - 4 - benziloxi) - etil - N - (y - klór - propil)
- amint a következőképpen állítjuk elő:
148 g 3-metoxi-4-benziloxi-benzil-cianidot 2,5 liter metanolban oldunk és 350 ml cseppfolyós ammónia, valamint 16 g Raney-Nickel hozzáadása után 100 °C-on és 80 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezés 4 óra múlva befejeződött. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldatot bcpároljuk cs a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatogralalva tisztítjuk. (1,6 kg kovasavgél; eluálószer: métáénklorid/5 % izopropil-amin).
A frakciók bepár lása után 126 g (megfelel az elméleti érték 84 %-ának) 3-metoxi-4-benziloxi-p-feníletil-amint kapunk, ezt 500 ml toluolban oldjuk és 48,5 ml benzaldehid hozzáadása után vízleválasztó alkalmazásával melegítjük. A vízleválasztás befejezése után szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni és hozzáadunk 46 ml dirnetil-szulfátot. Ezt követően 30 percig melegítjük, visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ennek során 2 réteg keletkezik, a felső, toluolos réteget elkülönítjük és elöntjük. Az alsó rétegei 500 ml 80 %-os etanollal elegyítjük, majd visszafolyaló hűtő alkalmazásával 30 percig melegítjük. Ezt követően az alkoholt ledesztilláljuk és a maradékot metilén-kloriddal felvesszük. A metilénkloridos fázist tömény hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk, majd eldobjuk.
A vizes fázist hűtés alkalmazásával tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, ennek során olaj válik le. Ezt metilén-kloriddal felvesszük, a metilénkloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
106 g (megfelel az elméleti érték 80 %-ának) 3 metoxi - 4 - benziloxi - β - fend - N - metil - etil - amint kapunk, olajszerű termék alakjában.
Ezt a terméket 500 ml dimetil-formamidban oldjuk és 132 g kálium-karbonát, valamint 52 ml l-bróm-3klór-propán hozzáadása után szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet metilénkloriddal meghígítjuk és az oldattan maradékot leszívatással eltávolítjuk. A szűrlctet vízzel meghígitjuk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. A metilénkloridos fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (1,2 kg kovasavgél: eluálószer: metilcn-klorid/3 % metanol).
A frakciók bepárlása után 48.5 g (megfelel az elméleti érlék 36 %-ának) N - metil - N -12 - (3 - metoxi
- 4 - benziloxi) - etil] - N - (γ - klór - propil) - amint kapunk olajszerü termék alakjában.
26. példa
- Meioxi-5- < 2-1 N-metil-N-l 4-ciano-4 (metiletil )-4-( 3.4-dimctaxi-fenil)-btilil]-amiitoelilj > -fenoxiN~(nttro-oxi-eti!)-acetmid-oxalöl
4,5 g 2 - mcloxi - 5 - < 2 - [N - metil - N ]4 - ciano
- 4 - (meliletíl) - 4 - (3,4 - dimetoxi - Icnil) - butil] amino - etil]> - fenoxi - ecetsavat 80 ml metilénkiorid és 1,9 ml trietil-amin keverékében oldunk. Az oldathoz keverés közben, - 15 ’C-on hozzácsepegtetjük 1,4 ml klór-hangyasav-etil-észter 30 ml metilénkloriddal készített oldalát. A hozzáadás befejezése lilán még 45 percig tovább keverjük - 15 ’C-on, hozzáadunk 2,3 g nitro-oxi-etil-ammónium-nitrátot, majd hozzácscpegteljiik 3,8 ml trietil-amin 30 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát. Még 30 percig keverjük -15 ’C-on, a reakcióoldatot 50 ml metilén-kloriddal meghígitjuk és vízzel többször mossuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot további tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (220 g kovasavgél; eluálószer: metilén-klorid/3 % metanol).
A frakciókat bcpároljuk, a maradékot metanolban oldjuk cs az oldatot 1,2 g oxálsav-dihidrát metanolos oldatával elegyítjük. Az oldatot bepároljuk és diizopropil-éterre kezeljük. 4,5 g (megfelel az elméleti érték 74 %-ának) kristályos terméket kapunk, amely (bomlás közben) 128-130 °C-on olvad.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
27. példa
- Metoxi - 5 - <2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] amino - etil]> - fenoxi - N - (2 - nitro - oxi - propil)
- acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 133- 135 ’C (bomlik).
28. példa
- Metoxi - 5 - < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] amino - ctil]> - fenoxi - N - (3 - nitro - oxi - butil 2) - acetamid - oxalát - dibidrát.
Op.: 123- 125 ’C.
29. példa
- Metoxi - 5 - < 2 - [N - metil - N - [N - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - feni!) - butil] amino - etil] > - fenoxi - N - (2 - metil - 3 - nitro - oxi - propil - 2) - acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 128-130 ’C (bomlik).
31). példa
- Metoxi - 5 - < 2 - [N - metil - N - (4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] 8
195 644 amino - etil] > - fenoxi - N - (1,3 - bisz - nitro - oxi ciklohexil - 2) - acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 143-145 C (bomlik).
31. példa
- Metoxi - 5 - <2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metilctil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] amino - etil] > - fenoxi - N,N - bisz - (nitro - oxi - etil) - acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 110-112 C (bomlik).
32. példa
- Metoxi - 5 - <2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metilctil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] amino - etil]> - fenoxi - N,N - bisz - (2 - nitro - oxi
- propil) - acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 118-120’C (bomlik).
A kiindulási anyagként alkalmazott 2 - metoxi - 5
- < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano - 4 - (metilctil) - 4
- (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] - amino - etil] > - fenoxi
- ecetsavat a 2 - metoxi - 4 - < 2 - [N - metil - N - [4
- ciano - 4 - (metilctil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) butil] - amino - etil]> - fenoxi - ecetsavval analóg módon állítjuk elő.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
33. példa
3- <2-[N - metil - N - [4 - ciano - 4 - dodecil 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] - amino - etil] > fenoxi - N - nitro - oxi - etil) - acetamid-oxalát.
Op.: 134-136 ’C (bomlik).
34. példa
- <2 - [N - metil - N - [4 - ciano - 4 - dodecil 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil) - amino - etil]> fenoxi - N - (2 - nitro - oxi - propil) - acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 140—142 °C (bomlik).
35. példa
3- <2-]N - metil - N - [4 - ciano - 4 - dodecil 4 - (3,4,5 - trimeloxi - fenil) - butil] - amino - etil] >
- fenoxi - N - (2 - nitro - oxi - etil) - acetamid - oxalát
- hidrát.
Op.: 127- 129 ’C (bomlik).
36. példa
- < I - ciano - I - hexil - 4 - [N - metil - N - [2 (3 - metoxi - fenil) - etil) - amino - butil] > - fenoxi N [2 - nitío - oxi - propil) - acetmid - oxalát,
Op.: 134- 136 ’C.
37. példa
- < 1 - ciano - 1 - hexil - 4 - [N - metil - N - [2 (3 - mcloxi - fenil) - etil - amino - butil]> - fenoxi N - (nitro - oxi - etil] - acetamid - oxalát.
Olajos termék.
38. példa
- metoxi - 5 - < 1 - ciano - I - (metilctil) - 4 - [N
- metil - N -12 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino
- butil)> - fenoxi - N - (2,2 - dimelil - 3 - nitro - oxi
- propil - l) - acetamid - oxalát - dihidrát.
Op.: 140 ’C (bomlik).
39. példa
- Metoxi - 5 - < 2 - (N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metilctil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] amitio - etil] > - fenoxi - N - (2,2 - dimelil - 3 - nitro - oxi - propil - 1) - acetamid - oxalát - dihidrát.
Op.: 140’C (bomlik).
40. példa
- Metoxi - 4 - < 1 - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N
- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil - amino
- butil]> - fenoxi - N - (2,2 - dimetíl - 3 - nitro - oxi
- propil - 1) - acetamid - oxalát - dihidrát.
Op.: 140’C (bomlik).
41. példa
- metoxi - 5 - < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano - 4
- (metiletil) - 4 - (3,4 -dimetoxi - fenil) - butil] - amino
- etil] > - fenoxi - N - (3 - nitro - oxi - propil - 1) acetamid - oxalát - dihidrát.
Op.: 132- 135 ’C (bomlik).
42. példa
- Metoxi - 5 - <2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metilctil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] amino - etil]> - fenoxi - ecetsav - 4 - (a - nitro - oxi
- etil) - piperidilamid - citrát - hidrát.
Op.: 142- 145 ’C (bomlik).
43. ábra
- Metoxi - 5 - < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] amino - clii]> - Icnnxi - ccctsav - 4 - (nitro - oxi metil) - piperidilamid - citrát - hidrái.
Op.: 146- 147 ’C (bomlik).
44. példa
- Mcloxi - 4 - <2 - [N - metil - N - (4 - ciano 4 - (metilctil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] 9 amino - etil] > - fenoxi - ecetsav - 4 - (nitro - oxi metil) - piperidilamid - citrát - hidrát.
Op.: 144- 146 °C (bomlik).
45. példa
- Metoxi - 4 - < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (mclilclil) - 4 - (3,4 - dimcloxi - fenil) - butil] amino - etil]> - fenoxi - ecetsav - 4 - (a - nitro - oxi - etil) - piperidilamid - citrát - hidrát.
Op.: 143- 144 ’C (bomlik).
46. példa
- Metoxi - 5 - < I - ciano - I - (mctilctil) - 4 - [N
- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - lenit) - etil] - amino
- butil]> - fenoxi - ecetsav - 4 - (nitro - oxi - metil) piperidilamid - citrát - hidrát.
Op.: 142-145 ’C (bomlik).
47. példa
- Metoxi - 5 - < 1 - ciano - 1 - (metilelil) - 4 - ]N
- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino
- butil > - fenoxi - ecetsav - 4 - (a - nitro - oxi - etil)
- piperidilamid - citrát - hidrát.
Op.: 144- 146 ’C (bomlik).
48. példa
- Metoxi - 5 - < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (rneliieti!) - 4 - (3,4,5 - trimetoxi - Tenil) - butil) amino - etil} > - fenoxi - N - (3 - nitro - oxi - propil - I) - acetamid - citrát - hidrát.
Op.: 141 - 142 ’C (bomlik).
49. példa
- Metoxi - 5 - < 2 - (N - metil - N - [4 - ciano 4 - (mctilctil) - 4 - (3,4,5 - trimetoxi - fenil) - butil] amino - etil] > - fenoxi - ecetsav - 4 - (nitro - oxi metil) - piperidilamid - citrát - hidrát.
Op.: 139- 142 °C (bomlik).
50. példa
- Metoxi - 4 - < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4,5 - trimetoxi - fenil) - butil] amino - etil] > - fenoxi - ecetsav - 4 - (a - nitro - oxi - etil) - piperidil - amid - citrát - hidrát.
Op.: 143- 144 °C (bomlik).
51. példa
- Metoxi - 4 - < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (mctilctil) - 4 - (3,4,5 - trimetoxi - fenil) - bulil) amino - etil]> - fenoxi - ecetsav - 4 - (nitro - oxi metil) - piperidilamid - citrát - hidrát.
Op.: 142-144 ’C (bomlik).
52. példa
- Metoxi - 4 - < I - ciano - I - (metiletil) - 4 - [N
- metil - N -12 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino
- butil] > - fenoxi - ecelsav - 4 - (nitro - oxi - metil) piperidilamid - citrát - hidrát.
Op.: 145-147 C (bomlik).
53. példa
- Metoxi - 4 - < I - ciano - I - (metiletil) - 4 - [N
- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil] - amino
- butil] > - fenoxi - ecetsav - 4 - (a - nitro - oxi - etil)
- piperidilamid - citrát - hidrát.
Op.: 143- 145 ’C (bomlik).
54. példa
- < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano - 4 - hexil - 4 (3 - metoxi - fenil) - butil] - amino - etil]> - fenoxi N - (nitro - oxi - etil) - acél - amid - oxalát - hidrát.
Op.: 134- 135 ’C (bomlik).
55. példa
- <2 - (N - metil - N - [4 - ciano - 4 - hexil - 4 (3 - metoxi - fenil) - butil] - amino - etil]> - fenoxi N - (2 - nitro - oxi - propil) - acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 136- 137 °C (bomlik).
56. példa
- Metoxi - 4 - < 2 - [N - metil - N - (4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - ΓεηίΙ) - butil] amino - etil] > - fenoxi - N - (S) + (-2 - nitro - oxi propil) - acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 134-135 ’C (bomlik).
J7. példa
- Metoxi - 4 - < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - feni!) - butil] amino - etil] > - fenoxi - N - (R) - (2 - 2 - nitro - oxi - propil) - acetamid - oxalát - hidrát.
Op.: 126- 128 °C (bomlik).
58. példa
- Metoxi - 4 - < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] amino - cl ríj > - fcnoxi - N - [(2 - nitro - oxi - ciklohcxil) - metil] - acetamid - citrát - hidrát.
Op.: 144- 146 ”C (bomlik).
59. példa
- Metoxi - 5 - < 1 - ciano - 1 - (metiletil) - 3 - [N
- metil - N - (2 - (3,4 - dimetoxi · fenil) - etil] - amino
195 644
- buti!] > - fenoxi - N - [(2 - nitro - oxi - ciklohexil)
- metil] - acetamid - citrát - hidrát.
Op.; 142-143 ’C (bomlik).
60. példa
- Metoxi - 5 - < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano 4 - (mctilclil) - 4 - (3,4 - dimctoxi - fenil) - butit] amino - etil] > - fenoxi - N - [(2 - nitro - oxi - ciklohexil) - metil] - acetamid - citrát - hidrát.
Op.: 80 ’C (bomlik).
A kiindulási anyagként alkalmazott renoxi-ecetsavakat az előzőekben részletesen ismertetett példákkal analóg módon állítjuk elő.

Claims (3)

1. Eljárás az (I) általános képletű fenil-acetonitrilszármazékok - a képletben
R, jelentése hidrogénatom vagy I - 4 szénatomos alkoxiesoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
Rj és Rt jelentése 1 - 4 szénatomos alkoxiesoport, R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
A jelentése (Γ) vagy (1”) általános képletű csoport, ahol
R<s jelentése 1 - 14 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R7 jelentése 1 — 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú akilcsoport, m és n értéke azonos vagy eltérő, éspedig 2 vagy 3, cs p érteke I vagy 2,
X jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben Y jelentése I -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilénlánc,
Z az egyik jelenthet hidrogénatomot is, es 5 a másik vagy mindkettő 1 - 7 szénatomos alkilcsoportot vagy olyan 4-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képvisel, amely adott esetben I - 4 szénatomos alkílcsoporttal szubsztituált lehet, vagy 10 a két Z csoport a köztük elhelyezkedő nitrogénatommal együtt egy - adott esetben I - 4 szénatomos alkílcsoporttal szubsztituált - 5-7 tagú I nitrogénatomot tartalmazó telített gyűrűt képez és az 15 O—(NOj)-csoport(ok) a Z csoport(ok)hoz kapcsolódik, illetve kapcsolódnak valamint ezek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a
20 képletben R,, R2, R,, R4, A és Y jelentése afenti és R, hidrogénatomot vagy egy rövidszénláncú alkilesoporlot jeleni - egy (V) általános képletű vegyüld tel e képletben Z és p jelentése, illetve értéke a fenti reagáltatunk,
25 és a kapott vegyületet adott esetben savval a megfelelő sóvá alakítjuk át vagy sóból szabaddá tesszük.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az I. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületből a fcépfet30 ben R,, R2, R3, R4, R5, A jelentése és p értéke az I. igénypontban megadottal megegyező - vagy savval képezett sójából a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva, gyógyszerkészítményt állítunk elő.
3 db raj:
HU853427A 1984-09-12 1985-09-11 Process for producing new phenyl-acetonitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU195644B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843433383 DE3433383A1 (de) 1984-09-12 1984-09-12 Neue phenyl-acetonitril-derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38302A HUT38302A (en) 1986-05-28
HU195644B true HU195644B (en) 1988-06-28

Family

ID=6245162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853427A HU195644B (en) 1984-09-12 1985-09-11 Process for producing new phenyl-acetonitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4612313A (hu)
EP (1) EP0175249A3 (hu)
JP (1) JPS6185355A (hu)
AU (1) AU562730B2 (hu)
CA (1) CA1248533A (hu)
CS (1) CS255894B2 (hu)
DD (1) DD237504A5 (hu)
DE (1) DE3433383A1 (hu)
DK (1) DK413685A (hu)
ES (1) ES8604861A1 (hu)
FI (1) FI853343L (hu)
GR (1) GR852167B (hu)
HU (1) HU195644B (hu)
IL (1) IL76327A (hu)
SU (1) SU1508956A3 (hu)
ZA (1) ZA856942B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4612329A (en) * 1984-10-17 1986-09-16 Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles
DE3642331A1 (de) * 1986-12-11 1988-06-23 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
NL9001955A (nl) * 1990-09-05 1992-04-01 Cedona Pharm Bv Nieuwe thiazolidinederivaten.
US6263940B1 (en) 1999-04-21 2001-07-24 Axon Corporation In-line continuous feed sleeve labeling machine and method
TW200821303A (en) * 2006-08-08 2008-05-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
MX347325B (es) 2007-06-20 2017-04-12 Milestone Pharmaceuticals Inc Bloqueadores del canal de calcio de fenilalquilamina de accion corta y sus usos.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1154810B (de) * 1961-04-01 1963-09-26 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
US4340603A (en) * 1980-08-13 1982-07-20 Interx Research Corporation Novel inotropic prodrugs
DE3144150A1 (de) * 1981-04-10 1982-12-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen (omega)-cyan-1,(omega)-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CS255894B2 (en) 1988-03-15
US4612313A (en) 1986-09-16
HUT38302A (en) 1986-05-28
JPS6185355A (ja) 1986-04-30
DD237504A5 (de) 1986-07-16
ES546908A0 (es) 1986-03-16
SU1508956A3 (ru) 1989-09-15
DE3433383A1 (de) 1986-03-20
IL76327A (en) 1989-06-30
EP0175249A3 (de) 1987-08-19
CA1248533A (en) 1989-01-10
GR852167B (hu) 1986-01-03
FI853343L (fi) 1986-03-13
AU562730B2 (en) 1987-06-18
EP0175249A2 (de) 1986-03-26
AU4709985A (en) 1986-03-20
ES8604861A1 (es) 1986-03-16
DK413685D0 (da) 1985-09-11
IL76327A0 (en) 1986-01-31
FI853343A0 (fi) 1985-08-30
CS652285A2 (en) 1987-07-16
ZA856942B (en) 1986-05-28
DK413685A (da) 1986-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2771328B2 (ja) Ｎ―フェニルアルキル置換α―アミノカルボキシアミド誘導体およびその製造方法
US5736559A (en) Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US4001256A (en) Pyridylalkyl phenyl ureas and their n-oxides
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
JPS6259103B2 (hu)
AU2001267770A1 (en) Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
JP2003534312A (ja) 薬剤として有用な環状アミノ酸誘導体
JPH0673038A (ja) ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
KR0174283B1 (ko) 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체
JPH0474345B2 (hu)
JP2656594B2 (ja) ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬
DE60316683T2 (de) Phenylcyclohexylpropanolaminderivate, deren herstellung und therapeutsche anwendung
HU195644B (en) Process for producing new phenyl-acetonitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
CN101272774B (zh) 取代的丙烯酰胺衍生物和包含其的药物组合物
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
US4325964A (en) Phenylamidine derivatives
EP0848957A1 (en) Fas LIGAND SOLUBILIZATION INHIBITOR
FR2751650A1 (fr) Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
EP0719760B1 (en) Naphthalene derivatives and their use as PGE2 agonists and antagonists
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2003300886A (ja) ３−トリフルオロメチルアニリド誘導体
FI73206C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer.
EP0059108B1 (en) Derivatives of dihydroxybenzoic acid
US4450172A (en) Antihypertensive polyhalohydroxyisopropyl phenylalka(e)noic acid esters of alkylaminohydroxypropyloxyphenylalkyl alcohols
US5238962A (en) Benzamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628