SU1508956A3 - Способ получени производных фенилацетонитрила или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов - Google Patents

Способ получени производных фенилацетонитрила или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов Download PDF

Info

Publication number
SU1508956A3
SU1508956A3 SU853955485A SU3955485A SU1508956A3 SU 1508956 A3 SU1508956 A3 SU 1508956A3 SU 853955485 A SU853955485 A SU 853955485A SU 3955485 A SU3955485 A SU 3955485A SU 1508956 A3 SU1508956 A3 SU 1508956A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
found
calculated
methyl
methoxy
cyano
Prior art date
Application number
SU853955485A
Other languages
English (en)
Inventor
Ляйнерт Херберт
Кампе Вольфганг
Штрайн Клаус
Мюллер-Бекманн Бернд
Барч Вольфганг
Original Assignee
Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма) filed Critical Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1508956A3 publication Critical patent/SU1508956A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных нитрилов , в частности, получени  производных фенилацетонитрила общей формулы @ где R1-R5 - одинаковые или различные H, низша  алкоксигруппа
A-CR6(C-N)-(CH2)M-NR7-(CH2)N- или -(CH2)N-NR7-(CH2)M-CR6(C-N)- при R6-H- или изо-C2-C12-алкил, R7=H-C1-C6= алкил, M и N - одинаковые или различные целые числа 2 или 3
X-Y-C(O)-N(Z)2, при этом один Z-H= или изо-C1-C4-алкил, циклогексил, циклоалкил (низший), а другой Z-H или оба Z образуют 5-6-членный азотсодержащи гетероцикл: Y-H=C1-C4 - алкил, или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов, которые оказывают вли ние на кровеснабжение сердца. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединени  формулы 1, в котором вместо XO-N(O)2-группы содержитс  -Y-C(O)-O R8, где R8-H или низший алкил, с соединением HN-ZZ-ON(O)2 (Z - см.выше) с последующим выделением основани , нужной соли или нужных гидратов. Новые вещества в отличии от верапамила оказывают непосредственное вли ние на коронарные сосуды или снижают кров ное давление с отрицательным инотропным эффектом. 6 табл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных фенилацетонитрила общей формулы
OXOlSSOo
где R,, R, R, R, R - одинаковые или различные, водород, низша  алкоксигруппа ,
А - имеет следующие значени :
C.N R, C-(CH2)m-N-(CH2) ИЛИ
R.
см
CCH VN-fcH VC
где
Rg - нормального или изостроени  С -С -алкилj.
S - линейный С4-С5-алкил5 пит - одинаковые или различные
2 или 3,
- группа формулы
X
-Y-C-ISIZZ 1
11 О
1508956
раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натри  и выпаривают . . Остаток дл  дальнейшей очистки хроматографируют на силикагеле (220 г силикагел -бО, растворитель (элюент): метилеихлорид (4%.метанола). Полученные колоночные фракции выпаривают, остаток раствор ют в метаноле и-раствор смешивают с метанольным раствором 0,8 г дигидрата щавелевой кислоты. Раствор выпаривают и остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром. Получают 3,75 г (87% от теории) кристал15
лов с т.пл. 124-125 с (разложение).
Где один из Z - линейный или разветвленный С,-С4-алкил, циклогексил,низший алкил циклогексил, циклогексил низший а;лкил, а другой Z водород или оба радикала Z вместе образуют гетероциклический азотсодержащий цикл с 5-6 атомами углерода;
Y - линейный С,-С 4--ал кил, или гидратов, или дигидратов их ок- салатов, или цитратов, которые про вл ют фармакологическую активность и могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - изыскание новых производных фенилацетонитрила, которые по сравнению с соединени ми,близкими по структуре, про вл ют более высокую активность.
Данное изобретение иллюстрируетс  нижеприведенными примерами.
П р и м е-р 1. Дигидрат оксалата 2-метокси-4- 1-циано-1-/метилэтил/- -4-/-N-мeтил -N-/2-/.3,4-димeтoкcйфe- нил/-этил/аминобутйл | /-фенокси-N- -/нитрооксиэтш1/-ацетамида.
3 г 2-Метокси-4-/1-циано-1/метил- этил/-4-/N-мeтил-N-/2-/3,4-димeтoкcи фенил/этил/аминобутил/ /феноксиуксус ной кислоты раствор ют в смеси из 60 мл метиленхлорида и 1,27 мл три- этиламина. Туда добавл ют при перемешивании и при раствор 1 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавлени  перемешивают далее еще 45 мин при -15 С и после этого добавл ют 1,6 г нитрооксиэтиламмонийнитра та. Затем при перемешивании и при -15°С прикапывают раствор 2,75 мл
триэтиламина в 25 мл метиленхлорида. Перемешивают еще 30 мин при -15 С, разбавл ют реакционный раствор 50 мл метиленхлорида и промывают несколько
0
5
0
5
5 Q
0
5
лов с т.пл. 124-125 с (разложение).
Аналогичным образом получают сле- соединени .
Пример 2. Оксалат 2-мётокси-1. -4-/1-циано-1-/метилэтш1/-4-Ы-ме- тил-М-/2-/3,4-диметоксифенилАэтил/-вми- нобутил/ /-фенокси-К-/2-нитрооксипро- пил/-ацетамид, т.пл. 115-116 0 (разложение ) .
П р и м е р 3. Оксалат 2-метокси- -4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/К-ме- тил-К-/2-/3,4-диметоксифенш1/-этил/- -аминобутил/ /-фенокси-К-/3-нитроок- сибутил-2/-ацетамида, т.пл. 136- 137°С (разложение).
Пример 4. 2-Метокси-4-/1- -циано-1-/метилэтил/-4-/Ы-метил-Ы- ; -/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-амино- бутил/-фенокси-/1-метил-3-нитроок- сипропил-2/-ацетамид.
Пример 5. 2-Метокси-4-/1- -циано-1-/метилэтил/-4-/N-MeTmi-/2- -/3,4-диметоксифенш1/-этил/-амино- бyтил/-фeнoкcи-N-/1,3-бис-нитроокси- циклогексил-2/-ацетамид.
Пример 6. Дигидрат 2-ме- токси-4-/1-циано-1-/метилэтш1/-4-.. -/N-мeтил-N-/2-/3,4-димeтoкcифeнкn/ . -этил/-аминобутил/ /-фенокси-N- -бис-/нитрооксиэтил/-ацетамид-окса- лата, т.пл. 105-107 С (разложение).
Пример 7. Гидрат 2-метокси- -4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/К-ме- тил-/2-/3,4-диметоксифенил/-этш1/- -аминобутил/ /-фенокси-Н,Ы-бис-2- -нитрооксипропил/-ацетамид-оксалат, т.пл. 118-120 с (разложение).
Необходима  в качестве исходного продукта 2-метокси-4-/1-циане-1-/мe- тилэтил/-4-/N-мeтил-N-/2-/3,4-димe- трксифенил/-этил/-аминобутил/ /фенок- сиуксусна  кислота получаетс  следующим образом.
1-  стади . З-Метокси-4-бензилок- си-и,-изопропилбензилцианид.
150 г З-Метокси-4-бензилоксибензил- цианида вместе с 470 мл 50%-ного раствора гидроксида натри , 76 мл 2-бромпропана и 6 г бензилтрибутил- аммонийбромида перемешивают в течение 5 ч при 55 С. Затем реакционную
вают от катализатора и выпаривают. Получают 36 г (97% от теории)«i -изопропил-(б//Ы-метил-К-гомоверат- рил/-амино-у-пропил/-3-метокси-4- -оксифенилацетонитрила в виде масл нистого продукта.
4-  стади . Этиловый эфир 2-мет си-4-/1-циано-1-/метилзтил/-4-/Ысмесь выливают в 4 л воды и экстраги- JQ -мeтил-N-/2-/3,4-димeтoкcифeнил/-этш1/-аминобутил//-феноксцуксусно кислоты.
руют несколько раз метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы сушат над сульфатом натри  выпаривают и остаток перегон ют в высоком вакууме. Получают 155 г (90% от теории ) 3-метокси-4-бензилокси-(/-изо- пропилбензилцианида, т.кип. 184- 186 С/6« мм рт.сЧ., т.пл. 68- 70 С.
2-  стади , ui-Изопропил-oi,-/(N- -метил-Ы-гомовератрил)-амино- -про- пил/-3-метокси-4-бензш1оксифенил- ацетонитрил.
36,6 г 3-Метокси-4-бензилокси-( -изопропилбензилдианида раствор ют в 150 мл абсолютного диметилформамида. К полученному раствору, добавл ют 30,3 г /К-метил-К-гомовератрил/-ами- но- -хлорпропайа и нагревают смесь до . Туда добавл ют в течение 1 ч при перемешивании 5,7 г 55%-ного гидрида натри . По окончании добавлени  перемешивают еще 2 ч при 50 С и затем реакционную смесь выливают в 4 л воды. Экстрагируют многократно метиленхлоридом, высушивают объе- .диненные метиленхлоридные фазы над сульфатом натри  и выпаривают досуха. Остаток дл  очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (1,2 кг силикагел , растворитель (элюент): метиленхлорид/ 2% метанола). После выпаривани  колоночных фракций получают 45г (70% от теории) oL -изо- пропил-о /К-метил-Н-гомовератрил/- -амино- -пропил/-З-метокси-4-бензил- оксифенилацетонитрила в виде масл нистого продукта.
3-  стади : об-Изопропил-с / /N-ме- тид-N-гoмoвepaтpил/-aминo-J-пpo- riил/-3-метокси-4-оксифенилацетонит- рил. 45 г Ы -Изопропил-ot-/ /N-ме- . тил-Н-гомовератрил/-амино-2 -пропш1/- -З-метокси-4-бензилоксифенилацето- нитрила раствор ют в 400 мл метанола и после добавки 4 г Pd/C (10%-но- го) в качестве катализатора гидрируют . После поглощени  рассчитанного количества водорода отфильтровывают от катализатора и выпаривают. Получают 36 г (97% от теории)«i -изопропил-(б//Ы-метил-К-гомоверат- рил/-амино-у-пропил/-3-метокси-4- -оксифенилацетонитрила в виде масл нистого продукта.
4-  стади . Этиловый эфир 2-меток- си-4-/1-циано-1-/метилзтил/-4-/ЫQ -мeтил-N-/2-/3,4-димeтoкcифeнил/0
5
0
-этш1/-аминобутил//-феноксцуксусной кислоты.
34,5 г oi-Изoпpoпил-(,,-//N-мeтил- -N-гoмoвepaтpил/-aминo-)l -пpoпил/-3- 5 метокси-4-оксифенилацетонитрила
раствор ют в 200 мл диметш1фор1мамида и при перемешивании при комнатной температуре смешивают с 3,5 г гидрида натри  (55%-ного). Перемешивают дополнительно еще 15 мин и затем прикапывают раствор 9,8 мл этилового эфира бромуксусной кислоты в 50 мл диметилформамида. Температура при этом не должна пре вышать 30 С. По окончании добавлени  перемешивают , еще 1 ч, реакционную смесь выливают в 4 л воды и экстрагируют неоднократно метиленхлоридом. Объединенные метиленклорндные фазы сушат НЕЩ сульфатом натри  и затем выпаривают. |0статок дл  очистки хроматографирз ют на колонке с силикагелем. (1,2 кг силикагел ; элюент: метиленхлорид/3% метанола). После выпаривани  колоночных фракций получают 33,3 г (81% от теории) этилового эфира 2-метокси-4- -/1-циано-1-/метилэтйл/-4-/Ы-метш1- -М-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-ами- нобутил/ /-феноксиуксусной кислоты в виде масл нистого продукта.
5-  стади . 2-Метокси-4-/1-циано- -1-/-метилэтил/-4-/Ы-метш1-М-/2-/3,4- -диметоксифенил/-этил/-аминобутш1/ /-феноксиуксусна  кислота.
Этиловый эфир 2-метокси-4-/1-циа- но-1-/метилэтил/-4-/Ы-метил-Ы-/2- -/3,4-диметоксифенил/-этил/-амино- бутил/ /-феноксиуксусной кислоты раствор ют в 150 мл этанола. К раствору п прикапывают при перемешивании и при комнатной температуре 125 мл 1 н. раствора гидроксида натри . По окончании добавлени  продолжают перемешивать еще 1 ч при комнатной температуре и после этого выпаривают спирт. Затем добавл ют 125 мл 1 н. сол ной кислоты-и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы сушат над сульфа5
0
5
5
том натри  и выпаривают. Получают 29,5 г (94% от теории) 2-метокси-4- -/1-циано-1-/метилэтил/-4-/Н-метил- -Ы-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-ами- нобутил/-феноксиуксусной кислоты в виде масл нистого продукта.
Пример 8. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- -4-/N-Meтил-N-/2-/3,4-димeтoкcифe- нил/-этил/-аминобутил//-фенокси-/нит рооксиэтил/-ацетамида.
4,5 г 2-Метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил /-4-/Н-метил-Н-/ 2-/ 3, 4-ди- метоксифенил/-этил/аминобутил//-фе- ноксиуксусной кислоты раствор ют в смеси из 80 мл метиленхлорида и 1,9 мл триэтиламина. К полученному раствору при перемешивании и при -15 С прикапывают раствор 1,35 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавлени  перемешивают дополнительно еще 45 мин при -15°С и добавл ют затем 2,3 г нитрооксиэтиламмонийнитрата. Затем при перемешивании и при -15 С прикапывают раствор 3,8 мл триэтиламина в 25 мл метиленхлорида. Перемешивают далее еще 30 минут при -15°С, реакционную смесь разбавл ют 50 мл метиленхлорида и промывают несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натри  и выпариваю Остаток дл  очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (250 г сили . кагел , элюент: метиленхлорид/3% метанола).
Полученные колоночные фракции выпаривают , остаток раствор ют в метаноле и раствор смешивают с мета- нольным раствором 1,25 г дигидрата щавелевой кислоты.Раствор выпаривают и остаток обрабатывают диизопропи ловым эфиром. Получают 4,9 г (78% от теории) кристаллов с т.пл. 127- (разложение).
Аналогично получают следующие с-оединени .
Пример 9. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- (1-метил-Н-/2-/3,4-диметоксифе- нил/-этил/-аминобутил/-фенокси-Н- -/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл, 132-134 С (разложение).
Пример 10. Дигидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилл- этил/-4-/Ы-метил-Ы-/2-/3,4-диметокси фeнил/-этил/-aминoбyтил//-фeнoкcи-N
0
5
0
5
0
5
0
5
-/3-нитрооксибутил-2/-ацетамида, т.пл. 123-125 С (разложение).
Пример 11. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- -4-/К-метнц-Н-/2-/3,4-диметоксифе- нил/-этил/-аминобутил//-фенокси-Н- -/2-метил-3-нитрооксипропнл-2/-ацета- мидй, т.пл. 125-127 С (разложение).
Пример 12. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- -4-Ы-метил-Н-/-2- /3,4-диметоксифе- нил/-этил/-аминобутил//-фенокси-К- -/1,З-бис-нитрооксициклогексил-2/- -ацетамида, т.пл. 140-142°С (разложение ) .
Пример 13. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- -4-/N-мeтил -N-/2-/3,4-димeтoкcифe- нил/-этил/-аминобутил//-фенокси-Н,К- V. -бис-/нитрооксиэтил/-ацетамида, т.пл. 105-107 С (разложение).
Пример 14. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилзтил/- -4-/Ы-метил-Ы-/2-/3,4-диметоксифе- нил/-этил/-аминобутил/-фенокс;и-Н,Ы- -бис-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, г.пл. 118-120 С (разложение).
Необходимую в качестве исходного материала 2-метокси-5-/1-циано-1- -/метШ1Этш1/-4-/Ы-метил-Ы-/2-/3,4- -диметоксифенил/-этш1/аминобутил/ /-феноксиуксусную кислоту получают аналогично 2-метокси-4-/1-циано-1- -/метилэтил/-4-/М-метш1-Ы-/2-/3,4- -диметоксифенил/-этил/аминобутил/ /-феноксиуксусной кислоты, только вместо З-метоксй-4-бензилоксибензил- цианида в качестве исходного мате- риала используют З-бензилокси-4- -метоксибензилцианид и ввод т во взаимодействие с 2-нитрооксипропш1аммо- нийнитратом.
Пример 15. Гидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/М-метил-Ы-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси-/нитрооксиэтш1/-ацетамида .
I.
3 г 2-Метокси-4-/2-/М метил-Ы- -/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-ди- метоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /феноксиуксусной кислоты раствор ют в смеси из 60 мл метиленхлорида-и 1,3 мл триэтиламина. К полученному г раствору при перемешивании и при прикапывают раствор 1 мл эти-, дового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавлени  перемешивают еще
45 мин при -IS С, добавл ют 1,6 г нитрооксиэтиламмонийнитрата и затем прикапывают раствор 2,9 мл триэтил- амина в 30 мл метиленхлорида. Перемешивают далее еще 30 мин при -15 С, разбавл ют реакционный раствор 50 мл метиленхлорида и промывают несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натри  и выпариваю Остаток дл  дальнейшей очис.тки хро- матографируют на колонке с силикаге- лем (220 г силикагел , элюент-мета- нол/4% метиленхлорида),
Полученные колоночные фракции выпаривают , остаток раствор ют в мета
ноле и раствор смешивают с метаноль- ным раствором 850 мг дигидрата щавелевой кислоты. Раствор выпаривают и остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром. Получают 3,7 г (85% от теории ) кристаллов с т.пл. 132°С (разложение ) .
Аналогичным образом получают следующие соединени .
Пример 16. Гидрат оксалата 2-мeтoкcи-4-/2-/N-мeтил-N-/4-циaнo- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил/-фенокси-Ы-/2- -нитрооксипропил/ацетамида,т.пл. 135 136°С (разложение).
Пример 17. Гидрат оксалата 2-метокси-4-/2- /Ы-метил-К-/4-циано- -4-/метш1этил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэт-ил/-фенокси N- -/3-нитрооксибутил-2-/ацетамида, т.пл. 132-134 С (разложение).
Пример 18. Гидрат оксалата 2-мeтoкcи-4-/2-/N-мeтил-N-/4-циaнo- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нип/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси- -N-/2-метил-3-нитр ооксипр опил/2/-аце амида, т.пл.
Приме
сн-4-/2-/Н-метил-Н-/4-циано-4-/ме- тилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бу- тил/-аминоэтил/ /-фенокси-Ы-/1,3- -бис-нитрооксициклогексил-2/-ацетами да, т.пл. 90-92 0 (разложение) .
Пример 20. Гидрат оксалата 2- метокси-4-/2-/Н-метил-Н-/4-циано- -4-/метш1этил/ -4-/3,4-диметоксифе- нш1/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси- -N,N-биc-/нитpooкcиэтил/-aдeтaмидa,
122-124 с (разложение), р 19. Оксалат 2-метокт .пл. 110-112°С (разложение).
Пример21. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/Н-метил-М-/4-циа- но-4-/мeтшIЭтил/-4/3,4-димeтoкcифe- нил/-бyтил/-aминoэтил/ /-фенокси
т
10
25
зо
508936 О
-N,Ы-бис-/2 -нитрооксипропил/ацетамида, т.пл. 110-112°С (разложение).
Пример 22. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циа- но-4-/метилэтил/-4-/3,4,5-триметокси- фенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси- -М-/нитрооксиэтил/-ацетамида, т.пл. 128-130°С (разложение).
Пример 23. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/Ы-метил-М-/4-циано- -4-/-метилэтил/-4-/3,4,5-триметокси- фенил/-бутил/-аминоэтил/-фенокси-N- -/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 135-136°С (разложение).
Пример 24. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/Ы-метш1-Ы-/4-циа- но-4-/метилзтил/-4-/3,4,5-триметокси- фенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси- 20 -Ы-/3-нитрооксибутил-2/-ацетамида, т.пл. 123-124°С (разложение).
П р и м е р 25. Оксалат 2-меток- си-4-/2-/К-метил-Ы-/4-циано-4-/метш1- этил/-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бу- тш1/-аминоэтил/-фенокси-Ы-/1,3-бис- -нитрооксициклогексил-2/-ацетамида.
15
о
5
0
5
0
5
т.пл. 147-149°С (разложение).
Необходимую в качестве исходного материала 2-метокси-4-/2-/N-метил- -Н-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-ди- метоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фе- ноксиуксусную кислоту получают следующим образом.
1-  стади , об-Изопропил-«С-/ /N- -метил-Н-/2-/-3-метокси-4-бензилок- ,си/-этил/ /-амино-у-пропил/-3,4-ди- метоксифенилацетонитрил.
48,5 г «.-изопропил-3,4-диметок- сифенилацетонитрила раствор ют в 200 мл диметилформамид-а. К полученному раствору добавл ют 40,8 г N- -метил-Ы-/2-/3-метокси-4-бензилок- си/-этил/-М-/у-хлорпропил/-амина и раствор нагревают до 50°С. Туда же в течение 1 ч добавл ют 8,15 г гидрида натри  (55%-ного). По окончании добавлени  перемешивают еще дополнительно 3 ч при 50°С, реакционную смесь выливают в 4 л воды и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают. Остаток дл  очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (1,8 кг силикагел J элюент: метиленхлорид/3% метанола).
После выпаривани  колоночных фракций получают 52,8 г (86% от теории) о -изопропил-сх -/ / -метш1-М-/2-/3-метокси-4-бензилокси/-этил//-амино- -)С-пропил/-3,4-диметрК Сифенилацето- нитрила в виде масл нистого продук- та.,
2-  стади . o -Изoпpoпил-oi-//N- -метил-Ы-/2-/3-метокси-4-оксифенил/- -этил//-амино-)С-пропил/-3,4-диметок- сифенилацетонитрил.
47,9 г о6-изопропил-1)-//Ы-метил- -Ы-/2-/3-метокси-4-бензилокси/-этил/ /-амине-J-пропил/-3,4-диметоксифенил- ацетонитрила раствор ют в 400 мл метанола и после добавки 2 г Pd/C (10%-ного) в качестве катализатора гидрируют. После поглощени  рассчитанного количества водорода отфильтровывают от катализатора и выпаривают . Получают 38 г (95% от теории)
/3,4-диметоксифенил/-бутил/-амино- этил//-феноксиуксусна  кислота.
36,5 этилового эфира 2-метокси-4- -/2-/N-мeтил-N-/4-циaнo-4/-мeтил- ЭТИЛ/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/- -аминоэтилфеноксиуксусной кислоты раствор ют в 150 1Л этанола. К полученному раствору при комнатной температуре и при перемешивании прикапывают 140 мл 1 н. раствора гидроксида натри . Перемешивают дополнительно еще 1 ч, затем добавл ют 140 мл 1 н. сол ной кислоты и спирт выпаривают. Водную фазу экстрагируют метиленхло- ридом. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натри  и. выпаривают. Получают 33,7 г (97% от теории) 2- -мeтoкcи-4/.2-/N-мeтил-N-/4-циaнo-4
oi-изoпpoпил-oi-//N-мeтил-N-/2-/3-мeтoк-20 -/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/- си-4-окси/-этил//-амино- -пропил/- -бутиламиноэтил//феноксиуксусной кис- -3,4-диметокснфенилацетонитрила в виде масл нистого продукта.
Зт  стади . Этиловый эфир 2-меток- си-4-/2-/Ы-метил-Н-/4-циано-4-/ме- ТИЛЭТИЛ/-4-/3,4-диметоксифенил/-бу- тил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты .,
37,7 г (5 -изопропил-о.-У/Н-метил- ЗО
-N-/2-/3-мeтoкcи-4-oкcи/-этил//-aми- но- -пропил/-3,4-диметоксифенилаце- тонитрила раствор ют в 200 мл абсолютного диметилформамида и при перемешивании смешивают с 3,7 г гидрида натри  (55%-ного). Перемешивают далее еще 15 мин и после этого прикапывают раствор 10,7 г этилового эфира бромуксусной кислоты в 100 мл диметилформамида . Температура при этом не должна превьшать 30° С. По окончании добавлени  перемешивают далее ., еще 1 ч, реакционную смесь выливают в 4 л воды и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом.
Объединенные метиленхлоридные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают. Остаток дл  очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (1,2 кг силика- гел , элюентгметиленхлорид /3% метанола ) . После выпаривани  колоночных фракций пoлyчaюt 36,6 г (81% от теории ) этилового, эфира 2-метокси-4- -/2-/К-метил-Ы-/4-диано/-метилэтил/- -4-/3,4-диметоксифенилбутил/-амино- этил//феноксиуксусной кислоты в виде| масл нистого продукта.
4-  стади . 2-Метокси-4-/2-/ - -метил-Ы-/4-циано-4-/метилэтил/4-/
Лоты в виде масл нистого продукта. Используемый в первой стадии N- -метил-Н/2-/-3-метокси-4-бензилокси/- 25 -этил/-Ы-/Х -хлорпропил/-амин получают следующим образом.
148 г З-метокси-4-бензилоксибен- з тцианида раствор ют в 2,5 л метанола и после добавки 350 мл жидкого аммиака и 16 г никел  Рене  гидри- руют при 100°С и давлении 80 атм.Гидрирование за санчиваетс  спуст  4ч. Отфильтровывают от катализатора,выпаривают и остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (1,6 кг силикагел , элюент:метилен- хлорид/5% изопропиламина).
После выпаривани  колоночных фракций получают 126 г (84% от теории) З-метокси-4-бензилокси- -фенилэтил- амина. Его растворйют в 500 мл толуола и после добавки 48,5 мл бенз- альдегйда нагревают с водоотделителем. По окончании отделени  воды охлажда ,с ют до комнатной температуры и добавл ют 46 мл диметилсульфата. Затем кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают до комнатной температуры. При этом образуютс 
5Q два сло . Верхний толуольный слой отдел ют и отбрасывают. Нижний слой смешивают с 500 мл 80%-ного этанола и затем кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин. После этого отгон ют спирт и остаток обрабатывают ме-тиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу экстрагируют концентрированной сол ной кислотой и затем отбрасывают .
35
40
55
-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/- -бутиламиноэтил//феноксиуксусной кис-
Лоты в виде масл нистого продукта. Используемый в первой стадии N- -метил-Н/2-/-3-метокси-4-бензилокси/- -этил/-Ы-/Х -хлорпропил/-амин получают следующим образом.
148 г З-метокси-4-бензилоксибен- з тцианида раствор ют в 2,5 л метанола и после добавки 350 мл жидкого аммиака и 16 г никел  Рене  гидри- руют при 100°С и давлении 80 атм.Гидрирование за санчиваетс  спуст  4ч. Отфильтровывают от катализатора,выпаривают и остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (1,6 кг силикагел , элюент:метилен- хлорид/5% изопропиламина).
После выпаривани  колоночных фракций получают 126 г (84% от теории) З-метокси-4-бензилокси- -фенилэтил- амина. Его растворйют в 500 мл толуола и после добавки 48,5 мл бенз- альдегйда нагревают с водоотделителем. По окончании отделени  воды охлаждают до комнатной температуры и добавл ют 46 мл диметилсульфата. Затем кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают до комнатной температуры. При этом образуютс 
два сло . Верхний толуольный слой отдел ют и отбрасывают. Нижний слой смешивают с 500 мл 80%-ного этанола и затем кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин. После этого отгон ют спирт и остаток обрабатывают ме-тиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу экстрагируют концентрированной сол ной кислотой и затем отбрасывают .
20
25
Водную фазу подщелачивают, при охлаждении , с помощью концентрированного раствора гидроксида натри ,причем выдел етс  масло. Его раствор ют в ме- тиленхлориде, метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натри  и выпаривают . Получают 106 г (80% от теории) ,3-метокси-4-бензилокси-)Ь-фенил-Н-ме- тилэтиламина в виде масл нистого про- Ю дукта.
Его раствор ют в 500 мл диметил- формамида и после добавки 132 г поташа и 52 мл 1-бром-З-хлорпропана перемешивают в течение 5 ч при комнат- 15 ной температуре. После этого реакционную смесь разбавл ют метиленхлоридом и отсасывают- нерастворимый остаток. Фильтрат разбавл ют водой и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом Метиленхлоридные фазы объедин ют,сушат над сульфатом натри  и выпаривают . Остаток дл  очистки хромато- графируют на колонке с силикагелем (1,2 кг силикагел , элюентгметилен- хлорид/3% метанола). После выпаривани  колоночных фракций получают .48,5 г (36% от теории) Ы-метил-К- -/2-/3-метокси-4-бензилокси/-этил/- -Н-/у-хпорпропил/-амина в виде л нистого продукта.
Пример 26. Оксалат 2-меток- си-5-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циано-4-/метил- ЭТИЛ/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/- -аминоэтил//-фенокси-К-/нитроокси- этил/-ацетамида.
. 4,5 г 2-мeтoкcи-5-/2-.N-мeтил-N-/4- -циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметок- сифенил/-бутш1/-аминоэтил//-фенокси- уксусной кислоты раствор ют в смеси из 80 мл метилеихлорида и 1,9 мл три- этаноламина. В полученный раствор при перемешивании и при -15°С прикапывают раствор 1,4 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл мети- ленхлорида. По окончании добавлени  перемешивают еще 45 мин при -15 С, добавл ют 2,3 г нитрооксиэтйламмо- нийнитрата и затем прикапывают раствор 3,8 мл триэтиламина в 30 мл абсолютного метиленхлорида. Перемешивают 30 мин при -15°С, разбавл ют реакционный раствор с помощью 50 мл метиленхлорида и промывают несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натри  и выпаривают . Остаток дл  дальнейшей очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (220. г силикагел  элюент{
метиленхлорид/ 3% метанола). Колоночные фракции выпаривают, остаток раствор ют в метаноле и раствор смешивают с метанольным раствором 1,2 г гидрата щавелевой кислоты. Раствор выпаривают и обрабатывают днизопро- пиловым эфиром. Получают 4,5 г (74% от теории) кристаллов с т.пл. 128130°С (разложение).
Аналогичным образом получают следующие соединени .
Пример 27. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/2-/Н-метил-Ы-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N- -/2- нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 133-135°С (разложение).
Пример 28. Дигидрат оксалата 2-метокси-5-/2-/К-метил-Ы-/4- -циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметок- сифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- -N-/3-нитpooкcибyтил/-aцeтaмидa, т.пл. 123-125°С,
Пример 29. Гидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/№-метил-Ы-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N- -/2-метил-3-нитрсоксипропил/2/-ацета- мас- 30 МИДа, т.пл. 128-130 С (разложение).
Пример 30. Гидрат оксалата 2-мeтoкcи-5-/2-/N-мeтил-N-/4-циaнG- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-Ы- -/1,З-бис-нитрооксициклогексил-2/- -ацетамида, т.пл. 143-145°С (разложение ) ..
Пример 31. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/2-/М-метил-М-/4-циано- -4-/метилэтил//-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N- -бис-/нитрооксиэтил/-ацетамида,т.пл. 110-112 С (разложение).
Пример 32. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циано-4- -/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/- -бутил/-аминоэтил//-фенокси-Ы-бис-/2- -нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 118-120°С (разложение).
35
40
45
50
Необходимую в качестве исходного
материала 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы- -/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-ди- метоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фе- ноксиуксусную кислоту получают аналогично 2-мeтoкcи-4-/2-/N-мeтшI-N-/4- -циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметок- сифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- уксусной кислоте.
0
Необходимую в качестве исходного
материала 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы- -/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-ди- метоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фе- ноксиуксусную кислоту получают аналогично 2-мeтoкcи-4-/2-/N-мeтшI-N-/4- -циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметок- сифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- уксусной кислоте.
Аналогичным образом получают следующие соединени .
Пример 33. Оксалат 3-/2-/N- -метил-Ы-/4-циано-4-додецил-4-/3,4 -диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//- -фенокси-Ы-нитрооксиэтил/-ацетамида, т.пл. 134-136 С (разложение).
П р им е р 34. Гидрат оксалата 3-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циано-4-додецил- -4-/3,4- ДИметоксифенил/-бутил/-амино- этил//-фенокси-К-/2-нитрооксипропш1/- -ацетамида, т.пл. 140-142 С (разложение ) .
Пример 35. Гидрат оксалата 3-/2-/Н- метил-Н-/4-циано-4-додецил- -4-/3,4,5-триметоксифенш1/-бутш1/.-ами ноэтил/-фенокси-Н-(2-нитрооксиэтил)- -ацетамида, т.пл. 127-129°С (разложение ) .
П р и. м е р 36. Оксалат 3-/1-циа- но-1-гексил-4-/Ы-метил-Н-/2-/3-меток- сифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси- -Ы-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 134-136 С.
Пример 37. Оксалат 3-/1-циане- 1 -гексил-4-/Ы-метил-Ы-/ 2- /3-меток- сифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси- -Ы-/нитрооксиэтил/-ацетамида5 масло.
Пример 46. Гидрат цитрата 4-/нитрооксиметш1/-пиперидш1амида 2-метокси-5-/1-циано-1-/метШ1этил/- -4-/К-метил-Н-/2-/3,4-диметоксифеПример 38.. Дигидрат оксала- 30 нил/-этил/-аминобутш1//-феноксиуксуста 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- -4-/Ы-метил-Ы-/2-/3,4-диметоксифе- нил/-этил/-аминобутил/-фенокси-Ы-/2,2- -диметил-3-нитрооксипропил/1/-ацет- амида, т.пл. 140°С (разложение).
Пример 39. Дигидрат оксалата 2-метокси-5-/2-/-метил-К-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N- -/2,2- диметш1-3-нитроокси 1ропил-1 /- -ацетамида, т.пл. 140°С (разложение).
Пример 40. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/1-циано-1-/метил- этил/-4-/Ы-метил-Н-/2-/3,4-диметок- сифенил/-этш1/-амннобутил//-фенокси- -Ы-/2,2-диметил-3-нитрсоксипррпил-1/- -ацетамида, т.пл. 140°С (разложение).
Пример. 41. Дигидрат окрала- та 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циа- но-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметокси- фенил/-бутил/-аминоэтиЛ(/-фенокси-К- -/З-нитрооксипропил/1/-ацетамида, т.пл. 132-135 С (разложение).
Пример 42. Гидрат, цитрата 4-/ог.-нитрооксиэтил/-пиперидиламида 2-метокси-5-/2-/М-метил-Ы-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/- -бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной
35
40
45
ной кислоты, т.пл. 142-145 С (разложение ) .
Пример 47. Гидрат цитрата 4-/Ы-нитрооксиэтил/-пиперидиламида 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- -4-/Ы-метш1-Ы-/2-/3,4-диметоксифе- нил/-этил/-аминобутил/ /-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 144-146 С (разложение ) .
Пример 48, Гидрат цитрата 2-метокси-5-/2-/Ы-М етил-К-/4-циано- -4-/метш1этил/-4-/3,4,5-триметокси- фенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- -N-/3-нитpooкcипpoпил-1-/-ацетамида, т.пл. 141-142.С (разложение).
П р и м е р 49. Гидрат цитрата 4-/нитрооксиметил/-пйперидила ина 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циано- -4 /метш1этил/-4-3,4,5-триметокси- 50 Фенил-/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- уксусной кислоты, т.пл. 139-142°С (разлож ение) .
Пример 50, Гидрат цитрата 4-/с|6-иитрооксиэтил/-пиперидиламида 2-метокси-4-/2-/Ы-метил-Н-/4-циано- -4-/метш1Этил/-4-/3,3,5-триметокси- фенил/-бутил-/аминоэтил//-фенокси- ук су с ной кислоты, т.пл. 143-144 С разложение).
55
кислоты, т.пл. 142-145°С (разложение ) .
Пример 43. Гидрат цитрата 4-/нитрооксиметил/-пиперидиламида 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циано- -4-/метилэтйл/-4-/3,4-диметоксифе- нил / -б у тип / - аминоэ тил //-феноксиуксус- ной кислоты, т.пл. 146-147°С (разложение ) .
Пример 44i Гидрат цитрата 4-/нитр ооксиметил/-ПИП еридиламида 2-метокси-4-/2-/Ы-метш1-Ы-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- 5 нил/-бутш1/-аминоэтил//-феноксиуксус- ной кислоты, т.пл. 144-146°С (разло- женив). .
Пример 45. Гидрат цитрата 4-/N-нитр ооксиэ тил/-пиперидиламида 2-метокси-4-/2-/К-метШ1-Ы-/4-цнано- -4-/метилзтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксус- ной кислоты, т.пл. 143-144 С (разложение ) .
0
Пример 46. Гидрат цитрата 4-/нитрооксиметш1/-пиперидш1амида 2-метокси-5-/1-циано-1-/метШ1этил/- -4-/К-метил-Н-/2-/3,4-диметоксифе нил/-этил/-аминобутш1//-феноксиуксус
5
0
5
ной кислоты, т.пл. 142-145 С (разложение ) .
Пример 47. Гидрат цитрата 4-/Ы-нитрооксиэтил/-пиперидиламида 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- -4-/Ы-метш1-Ы-/2-/3,4-диметоксифе- нил/-этил/-аминобутил/ /-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 144-146 С (разложение ) .
Пример 48, Гидрат цитрата 2-метокси-5-/2-/Ы-М етил-К-/4-циано- -4-/метш1этил/-4-/3,4,5-триметокси- фенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- -N-/3-нитpooкcипpoпил-1-/-ацетамида, т.пл. 141-142.С (разложение).
П р и м е р 49. Гидрат цитрата 4-/нитрооксиметил/-пйперидила ина 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циано- -4 /метш1этил/-4-3,4,5-триметокси- 0 Фенил-/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- уксусной кислоты, т.пл. 139-142°С (разлож ение) .
Пример 50, Гидрат цитрата 4-/с|6-иитрооксиэтил/-пиперидиламида 2-метокси-4-/2-/Ы-метил-Н-/4-циано- -4-/метш1Этил/-4-/3,3,5-триметокси- фенил/-бутил-/аминоэтил//-фенокси- ук су с ной кислоты, т.пл. 143-144 С разложение).
5
17
П р и м е р 51. Гидрат цитрата 4-/нитрооксиметил/-пиперидиламида 2-метокси-4-/2-/К-метил-М-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4,5-триметокси- фенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- уксусной кислоты, т.пл. 142-144°С (разложение).
Пример 52. Гидрат цитрата 4-/нитрооксиметш1/-пиперидиламида- -2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/ -4-/Ы-метил-К/2-/3,4-3,4-диметокси- фенил/-Этил/аминобутил//-фенокси- уксусной кислоты, т.пл. 145-147°С (разложение).
Пример 53. Гидрат цитрата 4-/о6-нитрооксиэтил/-пиперидиламида 2-метокси-4г/1-циано-1/метилэтил/- -4/Ы-метил-Ы-/3,4-диметоксифенил/- -этил/аминобутил/-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 143-145°С (разложение ) .
Пример 54. Гидрат, оксала- та 3-/2-/Н-метил-Ы-/4-циано-4-гек- сил-4/3-метоксифенил/-бутил/аминоэтил/ /-фенокси-Н-/нитрооксиэтил/- -ацетамида, т.пл. 134-135°С (разложение ) ..
Пример 55. Гидрат океала- та 3-/2-/Н-метил-Ы-/4-цианогексил- -4-/3-метоксифенш1/-бутил/-амино- этил/ /-фенокси-Ы-/2-нитрооксипро- :пил/-ацетамида, т.пл. 136-137°С (ра . ложение).
Пример 56-. Гидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/Ы-метил-Н-/4-циано- -4-/метш1этил/-4-/3,4-диметоксифе- нш1/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-Ы- /S/, /+/-2-нитрооксипропил/-ацетами да, т.пл. 134-135 С (разложение).
Пример 57. Гидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/-М-метил-Ы-/4-циано -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифени -бyтшI/-aминoэтил//-фeнoкcи-N-/R/- -/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 126-128°С (разложение). ; Пример 58. Гидрат 2-метокс -4-/2-/Ы-метил-М-/4-циано-/мети;л- этил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/ -aминoэтил//-фeнoкcи-N-/мeтшI-/2- -нитрооксициклогексил//-цитрата, т.пл. 144-146°С (разложение).
Пример 59. Гидрат цитрата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилзтил/- -4-/Н-метил-Ы-/2-/3,4-диметоксифе- НИЛ/-ЗТИЛ/-аминобутил//-фeнoкcи-N- -/мeтшI/2-нитpooкcициклoгeкcил//
-ацетамида, кие).
т.пл. 142-143°с (разложе
- ,
/-
10
15
20
25
508956
Пример 60. Гидрат цитрата 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N- -/метил-/2-нитрооксициклогексш1/- ацетамида, т.пл. 80°С (разложение). Необходима  в качестве.исходного материала феноксиуксусна  кислота получаетс  аналогично описанным примерам .
Элементный анализ и выход предлагаемых соединений по примерам 1-60 приведен в табл.1.
Фармакологические исследовани .
Испытание на действие, подобное нитрату, проведенное на наркотизированных крысах.
Принцип действи  всех органических нитратов - это отщепление нитро- группы, способствующей посредством различных промежуточных стадий образованию СМР в стенке сосуда и расширению соответствующих областей, снабжаемых данным сосудом, в результате чего усиливаетс  кровоснабжение, а сердце подвергаетс  менее сильной нагрузке.
.Дл  доказательства денитрирова- ни , которое представл ет собой принцип действи  всех органических нитратов, скорость денитрировани  оценивают в отношении к скорости известного терапевтически используемого нитрата - изосорбийдинитрата (ISDN). Дл  этого крыс умерщвл ют под действием наркоза, а печень ре- перфундируют с помощью эквимол р- ного раствора ISDN соответствующей концентрации или испытуемых веществ в течение 4 мин, и в персульфате определ ют выделивщеес  количество нитрата. Величины указывают относительное денитрирование по сравнению с ISDN - метаболитом - 1S-5-MN, денитрирование которого находитс  примерно около 1. Высокие величины означают быстрое денитрирование, небольшие величины - медленное дёнит- : 50 рирование. Быстрое отщепление нитро- группы означает поэтому короткое, медленное денитрирование, зато более длительное действие р ассматриваетс  как желательное.
Испытание Са-антагонистического . действи .
Данное испытание проверено в сравнении с верапамилом. На изолированные бьющиес  спонтанно предсерди 
30
35
40
45
55
морских свинок добавл ют испытуемые вещества в различных концентраци х и на основе кривых действи  концентрации определ ют ту концентрацию, котора  вызывает 30%-ное восстановление сократительной силы сердца, и ту -концентрацию, котора  вызывает торможение частоты предсердий. Соотношение обеих коне нтраций действи  указывает на то, обеспечивает ли вещество более сильное восстановление частоты и сокращаемости. Как желательным рассматриваетс  снижение частоты предсердий при функции сокращени  сердца, на которое не оказывает вли ние действие концентрации (вещества),
Результаты представлены в табл.2.
Как видно из данных табл.2, верап мил как Са-антагонист не показывает денитрировани  без нитратной группы. Напротив, при применении ISDN вплоть до границы растворимости 1 ммоль не обнаруживаетс  ни существенное вли ние сократимости, ни частоты. Исследованные вещества показывают относительное денитрирование, которое очен отчетливо находитс  ниже денитрировани  ISDN, таким образом, обнаруживает более длительную продолжительность действи , чем при этом веществе . , .
Верапамил в концентрации, котора  в 2,2 раза меньше, вызывает 30%-ное торможение сократимости предсердий как частоты сердечных сокращений. В предлагаемых веществах величины соотношений смещаютс  в пользу более силь- о лагаемые соединени  снижают среднее.
ной частоты или меньшего восстановлени  сократимости. Таким образом,предлагаемым соединени м Свойственны и Са-антагонистическое действие и дей-. ствие, которое про вл ет ISDN.
Испытани , иллюстрирующие биологическое действие соединений на среднее артериальное давление крови и на скорость повышени  давлени  в левом желудочке.
После наркоза с помощью пентобар- битала натри  крысам с нормальным кров ным давлением имплантируют в бедренную артерию (дл  измерени  кров  ного давлени ) и в бедренную вену (дл  55 Давлени , измерительный зонд электровнутривенного введени  испытуемых соединений ) катетеры. Кроме того, через артерию carotis в левый желудочек сердца ввод т катетер с микрокончимагнитного расходомера вокруг аорты дл  непрерывного измерени  расхода крови через сердце и подкожные электроды дл  ЭКГ-измерений. Испытани 
5
0
5
0
5
ком Миллара. С помощью этого катетера можно измер ть давление в левом желудочке и, в частности, скорость увеличени  давлени  dp/dt. Перед введением испытуемого соединени  блокируют автономную нервную систему путем введени  пропранолола (1 мг/кг, внутривенно ) и атропина (1,5 мг/кг, внутривенно с последующим длительным вливанием со скоростью 40 мкг/кг/мин.). После этого осуществл ют вливание испытуемого соединени . В случае большинства соединений в первые 10 мин вливают 1 мг/кг и в последую- 10 мин еще 2 мг/кг. В отдельных - случа х вливают только -половину указанной дозы, т.е. 0,5 мг/кг в первые 10 мин и 1 мг/кг во вторые 10 мин.
Результаты представлены в табл.3, где приведены данные по вли нию полученных соединений на кров ное давление и скорость увеличени  давлени  (измеренку10 при 50 мм рт.ст.) в левом желудочке сердца, обозначенную dp/dt/. Уменьшение скорости возрастани  давлени  означает отрицательное , а увеличение - положительное инотропное действие.. В табл.3 ук азано также количество подопытных  швотных (п), на которых провод т опыты , исходные - значени  давлени  и значени  после вливани  1 и 3 мг/кг (т.е. через 10 и соответственно 20 мин после начала вливани ).. Приведенные величины представл ют собой средние значени , (i) означает среднее отклонение от средней величины.
Как следует из данных, все пред5
0
кров ное давление и снижают скорость увеличени  давлени , т.е. оказывают отрицательное инотропное действие. / Наблюдаемый эффект в случае всех соединений зависит от дозы. При введении 3 мг/кг эффект выше, чем после вливани  1 мг/кг.
Операционным путем собакам имплантируют катетер в аорту дл  непрерывного измерени  кров ного давлени , катетер Б бедренную вену дл  внутривенного введени  исследуемых соединений, катетер в правое предсердие дл  непрерывного измерени  в нем кров ного
Давлени , измерительный зонд электромагнитного расходомера вокруг аорты дл  непрерывного измерени  расхода крови через сердце и подкожные электроды дл  ЭКГ-измерений. Испытани 
21
соединений начинают не ранее, чем через .8-10 дней после операции. С этой целью собак помещают в специальную клетку-катетеры, а также электромагнитный измерительный зонд и ЭКГ-электроды подсоедин ют к соответствующим регистрирующим системам. После того, как животные привыкают к лабораторным услови м, регистрируют исходные значени  измер емых параметров и после этого ввод т испытуемые соединени  внутривенно в увеличивающихс  дозах. Интервал между двум  инъекци ми составл ет 15 мин. Кро- MSf того, провод т опыты при оральном введении соединений. Дл  этого их суспендируют в метилцеллюлозе (1%-на  суспензи ) и с помощью желудочного
15
зонда ввод т суспензию непосредствен- 20 ДОзе 1 мг/кг снижает кров ное давно в желудок.
В та бл.4 приведены результаты,, гемодинамического эффекта,полученного при введении бодрствующим собакам верапамила.
Как видно, в зависимости от дозы происходит снижение систолического ,и диастолического кров ного давлени . В правом предсердии при дозах от 0,2 мг/кг не происходит значительного статистического изменени  кров ного давлени  (тест wilcoxon). При дозах же 0,7 и 2 мг/кг происходит увеличение кров ного давлени  в правом предсердии. Это увеличение свидетельствует об отрицательном ино тропном действии верапамила. Периферийное сопротивление с.осудов (вычисленное в виде отношени  среднего артериального кров ного давлени  к объ ему сердца в данный момент времени и приведённое в процентах от исходного значени , прин того за 100%) существенно не мен етс . Полученное из данных ЭКГ PQ-врем , начина  с дозы 0,7 мг/кг, существенно возрастает. В случае максимальных вводившихс  доз в отдельных случа х наблюдаютс  признаки блокировани  дыхательного . объема третьей степени. Частота сердечных сокращений имеет небольшую тенденцию к возрастанию.
В табл.5 указан гемодинамический эффект дл  соединени  16 на. бодрствующих собаках, из которой видно, что предлагаемое соединение по величине систолического и диастолического к ров ного давлени  сравнимо с верапамилом , однако в случае использова15
0895622
ни  соединени  16 наблюдаетс  уменьшение периферийного сопротивлени  сосудов, величина котор.ого зависит от дозы.
Кроме того, имеет место уменьще- ни  кров ного давлени  в правом предсердии. И только при максимальной дозе со единени  16, как и в случае верапамила, происходит увеличение кров ного давлени  в правом предсердии .
В табл.6 указан гемодинамический эффект дл  соединени  45, из которой видно, что указанное соединение по действию на систолическое и диастоли- ческое кров ное давление находитс  на уровне с верапамилом, но в отличие от верапамила при использовании
10
5
0
5
0
ление в правом предсердии.
Таким образом, предлагаемые соединени  про вл ют антагонистическое действие (подобно верапамнлу), непосредственно воздейству  на коронарные сосуды, или снижают кров ное давление, обеспечива  отрицательный инотропный эффект. Но в отличие от верапамила он действует как типичные органические нитраты - изосорбийди- нитрат, снижающие предварительную нагрузку (кров ное давление в правом предсердии).
Таким образом, предлагаемые соединени  не только снижают кров ное давление, увеличивают PQ - врем , но и снижают кров ное давление в правом предсердии..

Claims (2)

  1. Формула изобретени 
    f Способ получени  производных фенилацетонитрила общей формулы
    45
    рхоког
    CEN
    одинаковые или различные
    водород, низша  алкоксигруппа;
    имеет следующие значени :
    R7
    С-((СНг ИЛИ «6
    CSN
    -(C%VN-(CH2)
    Re
    RR , де Rg - нормального или изо- строени  С -С -апкнп., линейный С -С -алкилу тип - одинаковые или различные , 2 или 3} X - группа формулы
    -Y-C--NZZ ,
    11 О
    де один из Z - линейный или разветвленный С,-С -алкил, циклогексил, низший алкил циклогексил, циклогексил-низший алкил, а другой Z .водород или оба радикала Z вместе образуют гетероциклический азотсодержащий
    53,93 . Н 6,5 N 7,86
    54,13 Н 6,44 N 7,8
    ,
  2. 2.Нг04-0,5Иг.О (699,7)
    С 56,6 Н 6,72 N 8,01
    С 56,44 Н 6,87 N 8,01
    СгНг04 (704,8)
    С 57,94 Н 6,86 N 7,95
    С 57,47 Н 7,0 N 7,87
    Сг.Н2.04 (704,8)
    С 57,94 Н 6,86 N 7,95
    С 57,91 Н 7,06 N 7,93
    С5, (791,8)
    С 54,6, Н 6,24 N 8,84
    С 54,49 Н 6,32 N 8,79
    (801,8) С 50,93 Н 6,4 N 8,73 С 51,23 Н 6,21 N 8,58 . (821,8) С 53,26 Н 6,58 N 8,63 С 53,02 Н 6,47 N 8,47 . (694,7)
    С 55,32 Н 6,67 N 8,06 С 55,24 Н 6,75 N 8,09
    цикл с 5-6 атомами
    углерода,
    Y - линейный С,-С -алкил, или гидратов, или дигидратов их ок- салатов, ил-и цитратов, отличающийс  щей формулы
    тем, что соединение об
    где , А, Y имеют указанные зна- чени }.
    R,g - водород, или низший алкил, подвергают взаимодействию с соединением формулы
    HN2ZONO,
    где Z имеет указанное значение, с последующим вьщелением целевого про- дукта в свободном виде, или в виде гидратов, или дигидратов их оксала- тов, или цитратов.
    Таблица 1
    87 5 Т 51 56 62 60 52
    78
    25 15089562
    Продолжение табл.1
    9 . (708,8)
    Вычислено: С 55,9 Н 6,83 N 7,91 59 Найдено: С 55,65 Н 6,81 N 7,75
    10С ,, (740,8) Вычислено: С 55,1 Н 7,1 N 7,652 Найдено: С 55,4 Н 6,87 N 7,58
    (722,8)
    Вычислено: С 56,6 И 6,97 N 7,75 63 Найдено: С 56,73 Н 7 N 7,71
    12Cj H NgO -CiH O -HjO (809,8) Вычислено: С 53,39 Н 6,35 N8,65 Найдено.: С 53,58 Н 6,41 N 8,41
    13 Cj.H45N50j, . (783,8)
    Вычислено: С 52,1 Н 6,3 N 8,9466
    Найдено: С 52,02 Н 6,32 N 8,72 , С Н204-Н О (811,8)
    Вычислено: С 53,26 Н 6,58 N 8,6352
    Найдено: С 53,42 Н 6,75 N 8,48 .
    15C3oH42N;Og- C,iHj,04. (694,7).
    Вычислено: С 55,32 Н 6,67 N 8,0585
    Найдено: С 55,18 Н 6,56 N 7,91
    16С, Н Н Ов-СгНеО,. НгО (708,7).57 Вычислено: С 55,9 Н 6,83 N
    Найдено: С 55,94 Н 6,71 N 7,85.
    17C5jH46N40e.C,Hi04. (722,8)
    Вычислено: С 56,5 Н 6,97 N 7,75 65 . Найдено: С 56,5 Н 6,75 N 7,82
    18С. (722,8)
    Вьиислено: С 56,5 Н 6,97 N 7,7561
    Найдено: С 56,37 Н 6,87 N 7,64
    19C,H4,N50,,- СгН,,07 (791,8)
    Вычислено: С 54,6 Н 6,24 N 8,84 55 Найдено: С 54,72 Н 6,89 N 8,92
    20C,.jH45N504-C- HjO+ HgO (787,8)
    Вычислено: С 52,1 Н 6,3 N 8,9454
    Найдено: С 52,1 Н 6,26 N8,72
    21C H gNjOj,- СгНг04-2НгО (829,8) Вычислено: С 52,1 Н 6,7 N 8,4460 Найдено: С 52,23 Н 6,61 N 8,29
    22C3,,-C,H 04-2Hj,0 (742,7)
    - Вычислено: С 53,5 Н 6,78 N 7,566
    Найдено: С 53,71 Н 6,92 N7,69
    23С j2.H46N40,,- (756,7)
    Вычислено: С 53,9 Н 6,9 N 7,459
    Найдено: С 54,15 Н 6,8 N 7,54
    ,eN40, C2 H 04 2HaO (770,8)
    Вычислено: С 54,5 Н 6,9 N 7,2 51 . Найдено: С 54,47 Н 6,71 N 7,4
    ,- СгНг.04 (821,8)
    Вычислено: С 54,08 II 6,25 N 8,521 57 Найдено: С 53,95 Н 6,38 N 8,31
    26C, (676,7}
    Вычислено: С 56,8 Н 6,55 N 8,28 74 Найдено: С 56,97 Н 6,59 N 8,28
    271508956 28
    Продолжение табл.1
    I.:....LI.
    Сз, ,H204.(708,7)
    Вычислено: С 55,9 Н 6,83 N 7,94 69 Найдено: С 55,75 Н 6,61 N 7,81
    Cj H 6N40a-C H 04 HjO (740,8)
    Вычислено: С 55,1 Н 7,1 N 7,656
    Найдено: С 55,13 Н 6,93 N 7,57
    . C. (722,8)
    Вычислено: С 56,5 Н 6,97 N 7,75 54 Найдено: С 56,54 Н 6,84 N 7,68
    0,4 H4TNs04-C2H204-HjO (809,8)
    Вычислено: С 63,39 Н 6,45 N 8,6571
    Найдено: С 53,18 Н 6,3 N 8,5
    (783,8)
    Вычислено: С 52,1 Н 6,3 N 8,9461
    Найдено: С 51,96 Н 6,19 N 8,83
    ,, GjHeO.HgO (811,8) Bычиcлeнo: С 53,26 Н 6,58 N 8,6369 Найдено: С 53,5 Н 6,69 N 8,57
    . C,gIl5gN407 0,5 С,,Нг07-НгО (745,9)
    Вычислено: С 62,8 Н 8,27 N 7,5155
    Найдено: С 62,62 Н 8,7 N 7,63
    G,gHgoN70T C H204-IUQ (804,9)
    Вычислено: С 61,2 Н 7,9 N 6,9959
    Найдено: С 61,42 Н 7,91 N 6,99
    . C gHgoN Og. (820,9)
    Вычислен : С 59,97 Н 7,85 N 6,82 57 Найдено: С 59,85 Н 7,95 N 6,9
    ,gN406- C;,H 04-H;iO (690,7)
    Вычислено: С 59,4 Н 7,29 N 8,1163
    Найдено: С 59, 7,29 N 7,93
    С.Н СцОб-С Н О -НгО (676,7)
    Вычислено: С 58,67 Н 7,15 N 8,2858
    Найдено: С 58,68 Н 7,33 N 8,43
    C;,. 0 11264 2НеО (754,8.).
    Вычислено: С 55,69 И 7,21 N 7,4553
    Найдено: С 55,55 Н 6,97 N 7,29 C2 2H48N40g CiH204- 2Н5,0 (754,8)
    Вычислено: С 55,6У, Н 7,24 N 7,45 59. Найдено: С 55,83 Н 7,28 N 7,33
    C,3H4eN40s;C Ha04-2H20 (754,8)
    Вычислено: С 55,69 Н 7,21 N 7,45-59.
    Найдено: С 55,48 Н 6,94 N 7,28
    Cj,H44N40g C2H.i04-2H20 (726,8) Вычислено: С 54,54 Н 6,84 N 7,7145 Найдено:. С 54,87 Н 6,76 N 7,82
    С,Н5оЫ40в-C HgO HaO (867,9)
    Вьиислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,4870
    Найдено: С 57,07 Н 7,2 N 6,42
    C,H aN40a C6Hg07-H20 (850,9)
    Вычислено: С 56,46 Н 6,87 N 6,5866
    Найдено: С 56,64 Н 7,06 N 6,58
    . СбНдОт- (850,0)
    Вычислено: С 65,46 Н 6,87 N 6,58 63 Найдено: С 56,4 Н 6, 78 N 6,4
    3
    I
    29150895630
    Продолжение табл.1
    -- Т-;-
    -
    . (867,9)
    Вычислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,48 61 Найдено: С 56,84 Н 6,82 N 6,3
    C H eN Oe-CgHgO H O (850,9)
    Вычислено: С 56,46 И 6,87 N 6,5855
    Найдено: С 56,24 Н 6,86 N 6,46 С„Н5„Ы40а.СбК804-НгО (864,9)
    Вычислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,4859
    Найдено: С 56,67 Н 6,94 N 6,29 С 5 5гоМчО CgHgO HgO (880,9)
    Вычислено: С 55,9 Н 6,9 N 6,3651
    Найдено: С 56,34 Н 6,96 N 6,28 C,,6H5.,N40,. CgHeO HgQ (894,98)
    Вычислено: С 56,37 Н 6,98 N 6,2650
    Найдено: С 56,67 Н 7, 14 N 6,2 СзбН5гМ40,. СбНзО.НгО (894,98)
    Вычислено: С 56,37 Н 6,98 N 6,2658.
    Найдено: С 56,29 Н 7,18 N 6,12
    C jHsoN Og-CgHeO - (880,9).
    Вычислено: С 55,9 Н 6,9 N 6,3659
    Найдено: С 55,74 Н 6,84 N 6,27
    C H gN Oe CgHgO HeO (850,9)
    Вычислено: С 56,76 Н 6,07 N 6,58. 63
    Найдено: С 56,36 Н 6,7 N 6,73
    CjyHsoN Oe. CgHaOj. (864,9)
    Вычислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,7863
    . Найдено: С 56,74 Н 6,84 N 6,41
    С,,,Н4,Н70б-С- Н От (658,7)
    Вь1числено: С 60,17 Н 7,04 N 8,558
    Найдено: С 59,85 Н 7,21 N 8,7
    C,,,H46N406 C2Hi04 H20 (690,7)
    Вычислено: С 59 Н 7,29.N 8,11 -55
    Найдено: С 58,84 Н 7,2 N 8,21
    С ,08-С.2.11 04-24,2.0 (726,8)
    Вычислено: С 54,54 Н 6,94 N 7,7157
    Найдено: С 54,5 Н 6,72 N 7,88
    С, H N Og-C2 Hj,04 2Н20 (726,8)
    Вычислено: С 54,54 Н 6,94 N 7,7155
    Найдено: С 54,47 Н 6,81 N 7,57
    CjjHsoN Og. С НвОт-НгО (864,9)
    Вычислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,48 51 Найдено: С 56,85 Н 7,03 N 6,64
    CjsHs N Og. CfcHgO. HjO (864,9)
    Вычислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,7859
    Найдено: С 56,97 Н 6,85 N 6,49
    С55Н5оН408-СбН807-НгО (864,9)
    Вычислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,4856
    Найдено: С 57,1 Н 6,96 N 6,45
    311508956
    Таблица 2
    Продолжение табл.2.
    Испытанные дозы составл ют 0,5 мг/кг в первые 10 мин и 1 мг/иг во вторые 10 мин.
    Систолическое кров ное .давление, мм рт.ст. Диаатолическое кров ное давле- .ние, -мм рт.ст. Давление в правом предсердии , мм рт.ст. Периферийное сопротивление, PQ-врем , мс Частота сердечных сокращений
    129±4. 125±5 130±4,5 120±4,2 108±5,3 75+3,7
    58+3
    57±3 58±3 60±3 59+4 47±3
    31±3
    2,7±0,5 2,4±0,8 2,8±0,6 2,5iO,6 3,2+0,7 6,8±0,9 9,7±0,9
    100 137
    104±2,4 96+5,0 103±5,8 102±5,7 115+11,0 100±8,3 148 . 142148175230
    78±6,2 83±6,2 84±6,9 83+7,2 91+7,4 90+7,4 72+2,5
    Примечание. Даны средние значени  из 10 опытов +(средн   ошибка.
    Значени  получены через 15 мин после введени  вещества,
    31±3
    Показатель
    Доза испытуемого соединени , мг/кг
    Исходные значени ,
    0,01
    1 Систолическое
    кров ное
    давление,.
    мм рт.ст.. 14814141i5 I42t5 13815 124±3 120t3 109±5
    Диастоличес- кое кров ное давление,
    мм рт.ст.66i260t362±3 61±2 59±2 52±.1 39±3
    Давление в правом
    предсердии4,4iO,7 3,8tO,8 2,9+0,7; 2,7tO,7 2,OtO,6 3,9±0,4 8,5±0,9
    Периферическое сопротивление сосудов 10094t289+4 88+3 76±3. 68+3 64±8 PQ - врем ,
    ме137-135128132151201
    Частота сердечник сокращений79+481+59014 , 92+6 104+5 104+6 90+2
    Примечание. Даны средние значени  из 10 опытов ± средн   ошибка.
    Значени  получены через 15 мин после введени  вещества.
    Таблицаб ПоказателиИспытуемые дозы, мг/кг
    Исходное Т 3
    значение.
    Систолическое . .
    давление,мм рт.ст. 152,5+4,6 148,3+4,6 150,8+5,1 I 27,5i7,4
    Диастолическое
    давление,мм рт.ст. 70,8+1,5 67,5+4,1 72,5+3,8 . 48,ЗЬ6,0
    Давление в правом
    предсердии 5,9+0,5 4,5+0,3 5,2+0,6 . 8,9+1,1
    PQ-врем 130140160190
    Частота сердечных,
    сокращений 83+8 81+6 105+4 72+13
    Примечание. Даны средние значени  из 6 опытов + средн   опшбка,
    Значени  получены через 15 мин после введени  вещества.
    Составитель С. Пол кова Редактор Н. Киштулинец Техред Л.Сердюкова Корректор Т. Палий
    Заказ 5553/58Тираж 352 Подписное
    ВНШШИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
    Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
    Таблица 5
    0,02
    0,07
    0,2
    0,7
SU853955485A 1984-09-12 1985-09-11 Способ получени производных фенилацетонитрила или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов SU1508956A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843433383 DE3433383A1 (de) 1984-09-12 1984-09-12 Neue phenyl-acetonitril-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1508956A3 true SU1508956A3 (ru) 1989-09-15

Family

ID=6245162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853955485A SU1508956A3 (ru) 1984-09-12 1985-09-11 Способ получени производных фенилацетонитрила или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4612313A (ru)
EP (1) EP0175249A3 (ru)
JP (1) JPS6185355A (ru)
AU (1) AU562730B2 (ru)
CA (1) CA1248533A (ru)
CS (1) CS255894B2 (ru)
DD (1) DD237504A5 (ru)
DE (1) DE3433383A1 (ru)
DK (1) DK413685A (ru)
ES (1) ES8604861A1 (ru)
FI (1) FI853343L (ru)
GR (1) GR852167B (ru)
HU (1) HU195644B (ru)
IL (1) IL76327A (ru)
SU (1) SU1508956A3 (ru)
ZA (1) ZA856942B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4612329A (en) * 1984-10-17 1986-09-16 Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles
DE3642331A1 (de) * 1986-12-11 1988-06-23 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
NL9001955A (nl) * 1990-09-05 1992-04-01 Cedona Pharm Bv Nieuwe thiazolidinederivaten.
US6263940B1 (en) 1999-04-21 2001-07-24 Axon Corporation In-line continuous feed sleeve labeling machine and method
TW200821303A (en) * 2006-08-08 2008-05-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
CA2693627C (en) 2007-06-20 2016-01-12 Milestone Pharmaceuticals Inc. Short acting phenylalkylamine calcium channel blockers and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1154810B (de) * 1961-04-01 1963-09-26 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
US4340603A (en) * 1980-08-13 1982-07-20 Interx Research Corporation Novel inotropic prodrugs
DE3144150A1 (de) * 1981-04-10 1982-12-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen (omega)-cyan-1,(omega)-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент DE № 1154810, кл. С 2 С, опублик. 1978. *

Also Published As

Publication number Publication date
HU195644B (en) 1988-06-28
GR852167B (ru) 1986-01-03
CS255894B2 (en) 1988-03-15
ZA856942B (en) 1986-05-28
DK413685D0 (da) 1985-09-11
HUT38302A (en) 1986-05-28
CA1248533A (en) 1989-01-10
CS652285A2 (en) 1987-07-16
US4612313A (en) 1986-09-16
AU4709985A (en) 1986-03-20
JPS6185355A (ja) 1986-04-30
DE3433383A1 (de) 1986-03-20
EP0175249A2 (de) 1986-03-26
EP0175249A3 (de) 1987-08-19
ES8604861A1 (es) 1986-03-16
ES546908A0 (es) 1986-03-16
DK413685A (da) 1986-03-13
FI853343A0 (fi) 1985-08-30
AU562730B2 (en) 1987-06-18
IL76327A (en) 1989-06-30
IL76327A0 (en) 1986-01-31
FI853343L (fi) 1986-03-13
DD237504A5 (de) 1986-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4400394A (en) Benzylidene derivatives
JP2007291110A (ja) 新規の有効な末端分化誘発剤およびその使用方法
SU1308195A3 (ru) Способ получени производных омега-циано-1,омега-дифенилазаалканов или их оксалатов,гидрохлоридов,амидосульфонатов
SU1156592A3 (ru) Способ получени производных аминопропанола или их солей
CA2134765A1 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines with angiotensin ii receptor antagonist properties
SU1508956A3 (ru) Способ получени производных фенилацетонитрила или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов
JP2009007258A (ja) Ｐａｉ−１産生抑制作用を有する３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
RU2345061C2 (ru) Производные (2-аминофенил)-амида ариленкарбоновой кислоты как фармацевтические препараты
CA1054151A (fr) Derives de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl) piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS58140050A (ja) １−（２−プチリル−４−フルオロフエノキシ）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミノプロパンの製造法
EP0174242B1 (fr) Dérivés de 1-(aminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation
JP2006503816A (ja) Ｒ型バンブテロール、合成と治療上の効用
FR2463765A1 (fr) Nouveaux derives de l'indole actifs sur le systeme cardiovasculaire
US3965190A (en) Phenyl propanones
US5670546A (en) N-Arylalkylphenylacetamide derivatives
Davids et al. Aryl-2-halogenoalkylamines. Part XIII. Chloroethylamino-derivatives of some phenoxyalkanoic acids and of some substituted α-amino-acids
US3629443A (en) Therapeutic composition containing a mandelamidine derivative
EP0138714B1 (fr) Dérivés de 1-(acétylaminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation
US5317026A (en) Acetamide derivative and application thereof
RU2081108C1 (ru) Аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
US4988735A (en) Ethylene diamine active cardiovascular therapy
US4562206A (en) Orally effective inotropic compounds
SU1421258A3 (ru) Способ получени транс-октагидрооксазоло(4,5 @ )хинолина или его фармацевтически приемлемых солей
CA1192199A (en) Antiarrhythmic 2-phenethylpiperidine compounds and preparation
JP2779269B2 (ja) 不整脈治療におけるジアミン