HU192942B - Process for preparing new subsituted phenyl-ethers - Google Patents

Process for preparing new subsituted phenyl-ethers Download PDF

Info

Publication number
HU192942B
HU192942B HU811245A HU124581A HU192942B HU 192942 B HU192942 B HU 192942B HU 811245 A HU811245 A HU 811245A HU 124581 A HU124581 A HU 124581A HU 192942 B HU192942 B HU 192942B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenoxy
methyl
propanol
trifluoromethyl
carbamoyl
Prior art date
Application number
HU811245A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Fuhrer
Franz Ostermayer
Markus Zimmermann
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU192942B publication Critical patent/HU192942B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új szubsztituált feniléterek, és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az új szubsztituált feniléterek I általános képletüek, mely képletben Ar adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxi-(l-5 szénatomos)-alkil-csoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 2-5 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, trifluor-metil-, oxocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-, iraidazolil-furil-, indolil-, 1-2 nitrogénatomot és 6 g'yűrűtagot tartalmazó, telítetlen heteroaril-, 1-4 nitrogénatomot és 5 gyürütagot tartalmazó, telítetlen heteroaril-, vagy 1 nitrogénatomot és 1 kénatomot és 5 gyürütagot tartalmazó telítetlen heteroarilcsoport,
Ph feniléncsoport, és alk 2-5 szénatomos alkiléncsoport.
Az I általános képletben a nitrogénatomot és az oxigénatomot az egyenes láncban legalább két szénatom választja el.
A találmány tárgyát képezi az I általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak előállítása is.
Az Ar heteroaril-csoportként például a következők említhetők: piridilcsoportok, például a 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, pirazinilcsoportok, például a 2-pirazinilcsoport, pirimidinilcsoportok, például a 2-pirimidinilcsoport, furilcsoportok, például a 2- vagy a 3-furilcsoport, pirrilcsoportok, például a 2vagy 3-pirrilcsoport, tiazolilcsoportok, például a 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport, az imidazolilcsoportok, például az imidazol-2- vagy -4-ilcsoport, a pirazolil-csoportok, például a 3- vagy a 4-pirazolilcsoport, a triazolilcsoportok, például az l,2,3-triazol-4-il-csoport, vagy az l,2,4-triazol-3-il-csoport, tetrazolilcsoportok, például a tetrazol-5-il-csoport.
1-6 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, η-propil-, ízopropil-, n-butil-, izobutil- vagy a terc-butil-csoport, egy szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, főként a megfelelő metilcsoport, vagy az 1vagy a 2-etilcsoport.
1-4 szénatomos alkiltiocsoport például a metiltio-, etiltio-, n-propiltio- vagy az izopropil-tiocsoport.
1- 4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport például a metil-szulfonil- vagy az etil-szulfonilcsoport.
Halogénatomként főként a legfeljebb 35 atomszámú halogénatomok említhetők, tehát a fluor-, klór- vagy a brómatom.
2- 5 szénatomos alkonoilcsoport például az acetil-, propionil- vagy a butirilcsoport.
2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport például a metoxi-karbonil- vagy az etoxi-karbonilcsoport.
Hidroxi-{l-5 szénatomos)-alkil-csoport slőnyösen a hidroxi-metilcsoport vagy az 1-, ós elsősorban a 2-hidroxi-etilcsoport.
Ph 1,2-, 1,3-, vagy főként egy 1,4-feniéncsoport lehet.
Az alk alkiléncsoport egyenes vagy elágazó láncú, és 1,2-etilén-, 1,2-, 2,3-, vagy 1,3-propilén-, 1,4- vagy 2,4-butilén-, 2-metil-2,4-butilén- vagy 1,1-dimetil-etiléncsoport.
Az új vegyületeket előállíthatjuk sóik alakjában is, melyek közül elsősorban gyógyászatban elfogadható, nem-toxikus savadliciós sók a jelentősek. Megfelelő sók, például a szervetlen savakkal, például halogénhidrogénsavakkal, például sósavval vagy brómhidrogénnel, kénsavval, vagy foszforsavval, /agy szerves savakkal, például alifás, cikloulifás, aromás vagy heterociklusos karbonvagy szulfonsavakkal, például hangya-, 3cet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, malein-, hidroximale'n-, piroszőlő-, fumár-, benzoe-, 4-aminobenzoe-, antranil-, 4-hidroxibenzoe-, szalicil-, smbon-, metánszulfon-, etánszulfon-, 2-hidrsxi-etánszulfon-, etilénszulfon-, toluolszul'on-, naftalinszulfon- vagy szulfanilsavval, zagy más savas szerves anyagokkal, például aszkorbinsavval alkotott sók.
Az I általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. így elsősorban specifikusan hatnak a β-adrenerg receptorokra. Ez a halás a vegyületeknek ezen receptorokhoz való affinitásán alapul, mely gyenge stimuláló saját hatás esetén, vagy annak jelenléte nélkül blokádként, gyenge és közepes stimuláló saját hatás esetén blokádként egyidejű ISA (intrinsic sympothomimetic activity) mellett, és erősebb stimuláló saját hatás esetén a β-adrenerg receptorok egyértelmű stimulálásában jelentkezik. A többé-kevésbé jelentkező ISA és egyilejű β-receptor-blokkolas határai változnak, ós ugyanígy változnak ezen vegyületek felhasználási területei is.
Mind a túlnyomóan β-blokkoló, mind a túlnyomóan β-stimuláló tulajdonságú vegyületeknél jelentős eltérések lehetnek a kardiális ’βι) és vaszkuláris vagy tracheobronchiális '62) receptorokkal szemben mutatott affinitásukban. Jelentkezhetnek ezenkívül vérnyomáscsökkentő és bradikardiás hatások, valamint oc-receptorokkal szembeni blokkoló hatások, végül dopaminerg receptorokkal szemben mutatott stimuláló hatások is.
Az I általános képletű vegyületek közül például az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-4-[l-metil-4-(trifluor-meil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi-2-propanol főha’ásként β-receptorokra bolokkoló hatású, emellett előnyösen gátolja a kardiális receptorokat, ezenkívül még bradikardiás és vérnyomáscsökkentő hatása, valamint az ié-receptorokra mutatott enyhe blokkoló hatása van, továbbá stimuláló hatású a dopaminerg -eceptorokra.
-2Más I általános képletű vegyületeknél mind a ű-receptor-blokkoló, mind mindenekelőtt a β-receptor-stimuláló hatás kimutatható. Ezek a vegyületek egyrészt tengerimalac-sziven végzett in vitro kísérletekben hatásos kardiálís β-receptor-blok kólóknak bizonyultak, másrészt narkotizált macskákon végzett in vivő vizsgálatok során erősen ható, túlnyomóan β-receptor-stimuláló vegyületeknek, melyek ezenkívül β-receptor-blokkoló hatásúak is voltak.
Ehhez a csoporthoz tartoznak például az olyan vegyületek, melyekben Ar -NH-csoportot gyűrütagként tartalmazó heterociklusos csoport.
így például az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-f enoxi)-etil-amino]-3-4-[ (4-trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi-2-propanol macskákon végzett in vivő kísérlet során β-receptor stimulálást mutatott. Mellékhatásként az ilyen jellegű vegyületeknél vérnyomáscsökkenés és az adrenerg «-receptorok enyhe blokádja mutatkozott.
A fenti gyógyászati hatásokat megfelelő farmakológiai kísérletekben, általános vizsgálati módszerekkel mutattuk ki. így az új, β-blokkoló hatású vegyületek izoproterenollal indukált tachykardiával szemben gátló hatást mutattak ki izolált tengerimalac-szív esetén 0,001-1 jug/ml koncentráció-tartományban, illetve narkotizált macskák esetén 0,001-10 mg/kg intravénás dózis esetén. Az izoproterenollal indukált vazodiláció gátlása az Artéria femoralisban perfundált, narkotizált macskák esetén az intravénás adagolás esetén mutatott kardioszelektivitás mértékétől függően csak magasabb dózisok esetén figyelhető meg. Az I általános képletű vegyületek β-blokkoló hatása melletti ISA a narkotizált, rezerpinnal előkezelt macskák alap-szívfrekvenciájának emelkedésében mutatkozik, mely 0,001-3 mg/kg intravénás adagolás mellett jelenik meg. Az új vegyületek narkotizált macskákba 0,01-10 mg/kg dózisban, intravénásán történő adagolás mellett csökkentik az artériás vérnyomást. A bradlkardiás hatás narkotizált macskákon 0,01-10 mg/ /kg dózisnál jelentkezik, és spontán működő, izolált tengerimalac jobb pitvar esetén 1-30 pg/ml koncentrációnál mutatható ki. Az «-blokkoló hatás például izolált patkány Vas deferens noradrenalinnal indukált kontrakciójának antagonizálásában jelentkezik, 1-30 pg/ml koncentráció-tartományban. Az új I általános képletű β-blokkoló vegyületek, melyek adott esetben kardioszelektívek és ISA hatásúak, például Angina pectoris, hipertrof Cardiomyopathia és szívritmus-zavarok kezelésére, valamint vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. További terápiás alkalmazási lehetőség például magas intraokularis nyomás vagy Thyreotoxikosis esetén.
A találmány szerinti β-receptor-stimuláló hatású I általános képletű vegyületek a szívfrekvenciát és myocardialis összehúzódási erőt növelik 0,001-1 Mg/πί. koncentráció-határok között, izolált tengerimalac-pitvar esetén, és fokozzák a szivfrekvenciát rezeprinnel előkezelt, narkotizált macskákon 0,001-1 mg/ /1 g intravénás dózis esetén.
Ugyanakkor, a narkotizált macskák vérnyomásának csökkentéséhez szükséges dózis magasabb, azaz körülbelül 0,01-10 mg/kg, azaz, az új vegyületek előnyösen inkább a kardiális β-receptorokat (βι-receptorokat) stimulálják, mint a véredények β-receptorait (á;-receptorok), és ilyen szempontból különböznek az Isoproterenoltól, mely a szív és a véredények β-receptorait körülbelül egyformán stimulálja. Az új, β-receptor-stimuláló hatású vegyületek ezért pozitív inotrop hatású szerekként, főleg Cardiotonicumként alkalmazhatók, szívizom-elégtelenségek kezelésére, önmagukban, vagy más készítményekkel, például szívglikozidokkal együtt.
Az új I általános képletű vegyületek értékes közbenső termékek más, szintén értékes, főként gyógyászatban hatásos vegyületek előállításánál.
Az izoprenalinnal indukált tachikardiával szembeni gátló hatást izolált tengerímalac szb-en az alábbi módszerrel mutattuk ki:
Körülbelül 500 g súlyú fehér hím Pirbright tengerimalacokból (Tif:DHP) izolált szíveket Langendorff módszerével perfudáltunk oxigénezett (95% 02, 5% CO2) Krebs-Henseleit-oldattal, mely 20 Mg/ml aszkorbinsavat és 15 Mg/ml EDTA-nátriumot tartalmazott, 63 vízcszlop centiméter hidrosztatikus nyomáson, 36 °C hőmérsékleten. A szívműködés mértékét, az összehúzódás erejét és a koszorúér áramlást folyamatosan ellenőriztük. Körülbelül 30 perces kezdeti kontroli-periódus utár a perfudáló oldathoz 0,005 Mg/ml DL-izoprenalin-szulfátot adtunk.. Ezután meghatároztuk a vegyületek folyamatosan növekvő koncentrációjának az izoprenalinnal indukált tach kardiára mutatott hatását, melynek során minden koncentráció hatását 10 percen át tartottuk meg.
Az alap-szivfrekvenciára és az izoprenalin által létrehozott kronotöp és vazodilativ szimptómákra gyakorolt hatás érzéstelenített rezerpinnei kezelt macskákon
A kísérletet mindkét oldalon vagotomízált és heparinnal kezelt korcs macskákon Tíf.’RAIf (SPF) végeztük, melyeket a kísérlet előtt 20 órával rezerpinnei előkezeltünk, majd pentobarbiton-nátriummal (NembutalB: kb. 30 mg/kg szubkután + 5 mg/kg/óra i.v.) érzéstelenítettünk. A baloldali femoralis artériába kanült vezettünk be, és á perfúziót a macska saját vérével végeztük, melyet állandó értéken áramoltattunk perfúziós szivatytyúval. A perfúziós nyomást, mely közvetlenül arányos a femoralis artériában az ér el-37 lenállással az adott körülmények között, és a szívfrekvencíát folyamatosan mértük. A vegyületeket 20 percenként növekvő dózisokban adagoltuk. A vegyületek minden egyes dózisa utáni első és ötödik percben 0,5 Mg/ /kg DL-izoprenalin-szulfátot adagoltunk az állatoknak intravénásán.
Vérnyomásra gyakorolt hatás narkotizált 10 macskákon
Allobarbitallal (DialR) narkotizált macskáknak, melyek vérnyomását,, valamint szívfrekvenciáját és légzés-térfogatát folyamatosan regisztráltuk, a vizsgálandó készitmé5 nyékét növekvő dózisokban intravénásán injektáltuk.
A fenti kísérletek eredményeit az alábbi táblázat mutatja; Ar jelentése az I általános képletre vonatkozik, ahol Ph 1-4 feniléncsoport és alk jelentése -CHz-CH2-csoport.
Táblázat
Ar jelentése fl-receptor kardiális receptorok 1) izolált tengerimalac szív Langendorff módszerével EC4’ pmol/L gátlás vaszkuláris receptorok 2) narkotizált, rezerpinnen ke- Kardiálie β-receptorok stimulálása a szívfrekvencia fokozása narkotizált, rezerpinnel Hosszabb ideig tartó vérnyomás- csökkenés narkotizált macskákon ED8’ mg/kg i.v. Kardioszelektivitési faktor 9>
kezelt ED 7> mg/kg i.v. macskákon maximális fokozás verés/ /perc
zelt ED5> g/kg i.v. macskák 3> ED®> mg/kg i.v.
5-trifluormetil- -imidazol-2-il- -csoport 0.0031 0.006 0.014 0.0013 55 0.3 2
5-(5-trifluor- metil-imidazol-2- -il)-2-furilcsoport 0.038 0.095 1.4 0.01 28 1 15
3-metil-5-trifluor- -metil-imidazol-2- -il-csoport 0.015 0.008 44 Λ 1 5500
3-metil-imidazol- -2-il-csoport 0.040 0.01 14 0.1 1400
3-izopropil-5-tri- fluormetil-imida- zol-2-il-csoport 0.13 0.12 33 >3 275
3-(2-hidroxi-etil)- -5-trifluormetil-imi- dazol-2-il-csoport 0.055 0.01 5.8 3 580
l-metil-2,3-dihidro-2- -oxo-piridin-6-il- -csoport 0.031 0.016 19 XÍ 0.03 1188
4-metil-5-trifluormetil-1,2,4-triazol3-il-c söpört 0.044 0.052 5.9 <0.01 44 1 113
3-metil-4-trifluor- metil-imidazol-2- -il-csoport 0.027 0.55 3 <0.03 33 5 5
1- metil-5- trif uor- metil-l,2,4-tríazol- -3-il-csoport 0.077 0.39 30 12 0.3 77
2-metil-5-metilszulfonil-1,2,4- triazol-3-il-csoport 0.18 0.09 44 JX 1 489
2-metil-5-metiltio- -l,2,4-triazol-3- -il-csoport 0.015 0.025 55 z0 3 2200
Táblázat
Ar jelentése ű-receptor kardiális receptorok 1) izolált tengerimalac szív Langendorff módszerével EC<> pmol/L gátlás vaszkuláris receptorok 2) narkotizált, rezerpinnen ke- zelt macskák 3’ Kardiális 0-receptorok stimulálása a szivfrekvencia fokozása narkotizált, rezerpinnel kezelt macskákon Hosszabb ideig i tortó vérnyomáscsökkenés narkotizált macskákon ED8’ mg/kg i.v. Kardioszelektivitáai faktor 9’
ED ” mg/kg i.v. maximális fokozás verés/ /perc
ED5’ M/kg i.v. ED6’ mg/kg i.v.
3(4)-metil-4(5)-metil-
-pirazol-2-il-
-csoport (izomerelegy) 0.12 0.02 17 fi 0.1 850
2-indolil-csoport 0.058 0.055 0.1 fi 1 2
1,4,5- tr ime til- p irazol-
-2-il-csoport 0.16 fi 0.1
Megjegyzések: 1) az izoprenalinnal indukált szívfrekvencia-íokozás gátlása: izolált tengerimalac szíveken χ 10-9 g/ml, a narkotizált, rezeprinnel kezelt macskákon 0,5 jug/kg intravénás DLizoprenalin-szulfát.
2) az izoprenalinnal (0,5 yg/kg i.v. DL-izoprenalin-szulfát) indukált vazodiláció gátlása szivattyú segítségével állandó térfogattal perfundált arteria-femoralis-on.
3) előkezelés kb. 20 órával a kísérlet előtt.
4) az izoprenalinnal indukált hatás 50%-os gátlását előidéző koncentráció.
5) az izoprenalinnal indukált hatás 25%-os gátlásához szükséges dózis.
6) a megadott dózis még nem okoz biztos gátlást.
7) a maximális frekvencia-növekedés 40-60%-os eléréséhez szükséges dózis.
8) az a dózis, mely adagolás után 20 perccel az artériás vérnyomást 20 Hgmm-rel csökken ti.
9) a vaszkuláris 6’ és kardiális 5’ dózisok aranya.
A kardioszelektivitás értéke annál nagyobb, minél nagyobb ez a szám; igy például:
5-15 = kielégítő kardioszelektivitás >1000 = igen nagy kardioszelektivitás.
-5ί 1
Az új I általános képletű vegyületek ismert módszerek szerint állíthatók elő. így például egy II általános képletű vegyüleben, ahol Ari, az Ar csoport vagy ennek megfelelő, benzilcsoporttal védett Ar csoport, X3 benzilcsoport és X4 hidrogénatom vagy benzilcsoport, vagy egy ilyen II általános képletű vegyület valamely sójában, a benzilcsoporto(ka)t reduktív úton lehasitva hidrogénatomra cseréljük ki, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet valamely sójává, vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté alakítunk.
A benzilcsoportok hasítását redukciós módszerrel, például hidrogénezéssel végezzük.
Abban az esetben, ha egy kiindulási anyagot valamely sója alakjában alkalmazunk, elsősorban savaddiciós sót használunk, melyet a kiindulási anyag például egy ásványi savval vagy egy szerves savval alkot.
A benzilcsoportok katalitikusán aktivált hidrogénnel, például hidrogénnel, egy hidrogénező katalizátor, például egy megfelelő nemesfém katalizátor, például palládium vagy platina jelenlétében hasíthatok.
A fenti reakciókat a szokásos módon egy oldószerben vagy oldószer-elegyben végezzük. Megfelelő reakcióban résztvevő anyagok szerepelhetnek oldószerekként is. Szükség esetén melegítés vagy hűtés közben, nyitott vagy zárt edényben és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában dolgozunk.
A II általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk eló, hogy egy Ha általános képletű vegyületet, vagy egy ilyen vegyület valamely sóját, egy Ilb általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
X° reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, és X°2 az Xz csoportot jelenti, vagy X° és X°2 együtt alkot egy közvetlen kötést, Ari és a többi csoport a fent megadott jelentésű.
A II általános képletű kiindulás^ anyagokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy IIc általános képletű vegyületet egy Ild általános képletű vegyülettel kezelünk, mely képletekben X°z a fentiekben X2 csoportként megadott jelentésű, és az Yi és Y2 csoportok egyike egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, például egy halogénatom, például klór- vagy brómatom, és a másik egy -NH(X3) képletű csoport, vagy X°2 és Yi jelenti a közvetlen kötést, és Yz pedig az -NHÍXa) képletű csoportot, ahol X3 a fentiekben megadott jelentésű. A fenti reakciókat az önmagukban ismert módszerek szerint végezzük.
Abban az esetben, ha Yi vagy Y2 egy reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, például egy klóratora, egy bázisos anyag, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonát, például kálium- vagy kalciumkarbonát, vagy egy alkálifém- vagy alkálifőldfémhidroxid, például nátrium- vagy kalciumhidroxid, valamint célszerűen, egy megfelelő oldószer, például egy rövidszénláncú alkanol, például etanol, vagy egy alkanon, például aceton jelenlétében dolgozunk.
Az II általános képletű kiindulási anyagokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy He általános képletű vegyületet egy Ilf általános képletű karbonilvegyülettel reagáltatunk, és a keletkezett Schlff-bázist egy redukálószerrel, például egy bórhidriddel, például nátriumbórhidriddel redukáljuk II általános képletű vegyületté. A Ile és Ilf általános képletekben alki az alk csoportnak megfelelő alkilidénilcsoport, és az Xz, X4 csoportok egyike, vagy X4 és X5 csoportok együtt jelentik a megadott védőcsoportok egyikét, vagy legalább Ari jelent egy Ar csoportot, ahol legalább egy funkcionálisan kialakított csoport védett alakban van jelen. A redukciót végezhetjük aktivált hidrogénnel is, például hidrogénnel, egy hidrogénező katalizátor, például palládium-szén katalizátor jelenlétben.
A Ilf általános képletű karbonil-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy Ilg általános képletű vegyületet vagy egy ilyen vegyület valamely sóját, egy (O=alki)-Hal általános képletű vegyülettel a szokásos módon reagáltatunk. E képletben alki a fent megadott jelentésű, Hal halogénatomot jelent, ennek megfelelően az általános képletű vegyület például klóraceton.
A Ha általános képletű fenolokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy Ili általános képletű vegyületben, ahol Ra egy mono- vagy biciklusos Ari heteroarilcsoport képzésére alkalmas, adott esetben védőcsoportokat tartalmazó szubsztituens, és ahol a fenolos hidroxilcsoport adott esetben védett, például éterezett alakban, például metoxicsoport, észterezett, például acetiloxicsoport, vagy szililezett alakban, például trimetil-szililoxicsoport alakjában van jelen, a mono- vagy biciklusos Ari csoportot képezzük, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportokit egyidejűleg, vagy az Ari csoport kialakítását követően hasítjuk és hidrogénatomra cseréljük ki.
Az új I általános képletű vegyületek agy másik előállítási módja szerint egy III éltalános képletű vegyületet egy IV általános képletű vegyülettel vagy valamely sójával reagáltatunk. Az említett képletekben Zi és Zz csoportok egyike egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, és a másik primer aminocsoport, Xi pedig hidroxilcsoport, vagy ii és Zi együtt alkot egy epoxicsoportot és Zz primer aminocsoport, Ar, Ph, alk, az előzőekben megadott jelentésű. Kívánt esetben további eljáráshoz tartozó reakciókat is végezhetünk.
Egy reakcióképes észterezett Zi illetve Zz csoport, egy erős savval, főként egy erós szervetlen savval, például halogénhidrogénsavval, főként sósavval, bróm- vagy jódhidrogénnel, vagy kénsavval, vagy egy erós t zulfonsavval, például egy aromás vagy ali7
-61929 ί 2
:.3 fás szulfonsawal, például metánszulfonsavval, 4-metilfenil-szulfonsavval vagy 4-brómfenil-szulfonsavval észterezett hidroxilcsoport. Ilyen csoportokként elsősorban halogénatommal, például klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált szulfoniloxicsoportok, például metilszulfonil-oxi- vagy 4-metilszulfoniloxicsoportok említendők.
A fenti reakciót az önmagában ismert módszerek szerint végezzük. Előnyösen olyan kiindulási anyagot alkalmazunk, mely egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot tartalmaz. A reakció során bázisos szer, például egy szervetlen bázis, például egy alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidroxid, vagy egy szerves bázisos anyag, például egy alká!ifém-(rövidszénláncú)-alkanolát jelenlétében és/vagy a bázisos reakciópartnert feleslegben véve, a szokásos módon egy oldószert vagy oldószer-keveréket használva dolgozunk. A reakció hőmérsékletet szükség szerint hűtéssel vagy melegítéssel állítjuk a kívánt értékre, mely -20 °C és +150 °C között lehet. A reakciót nyitott vagy zárt edényben és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában végezzük.
A III általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy az önmagukban ismert módszerek szerint előállíthatok, igy például egy Illa általános képletű fenolt vagy ennek valamely sóját egy llib általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X° egy megfelelő kiindulási csoport, például egy észterezett hidroxilcsoport, például egy halogénatom, például klóratom, és Xi és Zi előnyösen együtt alkot egy epoxicsoportot.
A Illa általános képletű fenolok ismét a szokásos módon, például a Ila általános képletű fenolok előállításánál említett módszerekhez hasonlóan állíthatók elő.
Az olyan IV általános képletű vegyületeket, amelyekben Z2 halogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy hidroxil-szalicilamídot reagáltatunk a megfelelő alk csoportot tartalmazó dihalogénalkánnal, például klórbrómalkánnal vagy dibrómalkánnal, egy alkálikus kondenzálószer, például egy alkálikarbonét jelenlétében. A termékből például hexametiléntetraaminnal reagáltatva, majd a keletkezett adduktot vizes ásványi savval, például hig sósavval megbontva egy IV általános képletű kiindulási anyagot kapunk, melyben Z2 primer aminocsoport. Ezt a reakciót a szokásos módon végezzük.
Az I általános képletű vegyületek továbbá úgy is előállíthatok, hogy egy V általános képletű vegyületben, ahol Xe egy Vb általános képletű redukálható csoport, ahol alki egy alk csoportnak megfelelő alkilidéncsoport, ezt az Xe csoportot Ve általános képletű csoporttá redukáljuk, és az adott esetben, a reakcióban nem szereplő, funkcionális csoportok védőcsoportjait egyidejűleg vagy külön reakcióban hasítjuk és cseréljük ki hidrogénatomra, és kívánt esetben további eljárási lépéseket hajtunk végre.
A védett funkcionális csoportok, például az előzőekben említettek, például a védett hídroxilcsoportok és/vagy aminocsoportok védöcsoportjai elsősorban hidrogénezéssel hasítható csoportok, például egy oc-aril-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, például egy adott esetben szubsztituált l-fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, melyben a szubsztituensek, például a fenilcsoport szubsztituensei, például rövidszénláncú alkoxicsoportok lehetnek, ilyen például a metoxicsoport. Különösen jelentős védócsoport a benzilcsoport, melyet az előzőekben leírtak szerint egyidejűleg vagy az előállítási reakciót követően egy külön lépésben hasíthatunk le.
Az olyan V általános képletű kiindulási anyag, melyben Xe az Vb általános képletű csoportot jelenti, izomerjei, az Vd általános képletű gyűrűs tautomer alakjában is előfordulhat, ahol alk2 az alki jelentésének felel meg vagy egy alkilidén-csoport, és a gyűrű aitrogénatomja és oxigénatomja ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik.
Egy alkilidén alk csoport például a metincsoport, vagy az etil-ilidéncsoport, míg egy alk2 alkilidéncsoport, például a metilén-, etilidén- vagy az 1-metil-etilidéncsoport.
Az V általános képletű kiindulási anyagban a nitrogén-szén kettős kötés redukcióját, mely kettős kötést Xs csoportként egy Vb általános képletű csoport tartalmazza, Ve általános képletű, egyszeres nitrogén-szén kötést tartalmazó csoporttá, az önmagában ismert módszerek szerint, például katalitikusén aktivált hidrogénnel, például hidrogénnel, egy megfelelő hidrogénező katalizátor, például nikkel, platina vagy palládium katalizátor jelenlétében végezhetjük, a redukció során a hidrogénezéssel hasítható védőcsoportokat egyidejűleg hasítjuk és hidrogénatomra cseréljük ki. A reakciót végezhetjük eg f megfelelő hidrid redukálószerrel, például eg/ alkálifém-bórhidriddel, például nátrium-bórhidriddel is. Abban az esetben, ha redukálöszerként egy hidridet alkalmazunk, az oxigénatomhoz védőcsoportként kapcsolódó karbonsav acilcsoportot, például az ecetsav acilcsoportját egy munkafolyamatban hasíthatjuk.
Egy V általános képletű vegyület az önmagukban ismert módszerek szerint in situ, az ismertetett eljárás körülményei között állítható elő. igy például egy Vh általános képletű vegyületet egy Vi általános képletű karbonil-vegyülettel reagáltatva, ahol alki Ilf általános képletnél megadott jelentésű, és ahol a reakcióban nem résztvevő funkcionális szubsztituensek, például a hídroxilcsoportok, adót. esetben védett alakban, például az előzőekben leírtak szerint védett alakban fordulnak elő, egy V általános képletű vegyülethez jutunk.
-715
1929 12
Λζ olyan Vi általános képletű oxovegyületek, például úgy állíthatók elő, hogy egy Vk általános képletű vegyüleLet vagy ennek valamely sóját, a fentiekben már emlitett Uh általános képletű halogénalkanon vegyülettel, például klóracetonnal reagáltatunk egy alkálikus kondenzálószer, például káliumkarbonát vagy egy szerves bázis, például trietilamin jelenlétében.
Az Vh általános képletű vegyületek úgy nyerhetők, hogy egy VI általános képletű vegyületet vagy ennek valamely sóját epiklórhidrinnel egy Vm általános képletű vegyületté alakítjuk, majd ezt a szokásos módon reagáltatjuk ammóniával. Az VI általános képletű fenolok, a IIa általános képletű kiindulási anyagok előállításához hasonlóan, például az ott leírtak szerint, az önmagukban ismert módszerek szerint nyerhetők.
Az I általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy VI általános képletű vegyületet, vagy egy ilyen karbonsav reakcióképes származékát egy Via általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és egyidejűleg vagy az előállítási reakciót követően az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat hasítjuk és hidrogénatomra cseréljük ki, és kívánt esetben további eljárási lépéseket hajtjuk végre. A VI általános képletű vegyületben illetve valamely reakcióképes származékában a reakcióban nem résztvevő funkcionális csoportok, adott esetben ammonolizíssel hidrogénatomra cserélhető védőcsoportokkal védett alakban vannak jelen.
Az említett funkcionális csoportok védőcsoportjai, például a hidroxilcsoportok és/ /vagy aminocsoport.ok védócsoportjai olyanok, melyek ammonolizíssel hasíthatok, például a szerves karbonsavak acilcsoportjai, például az aroilcsoportok, például a benzoilcsoport, vagy a rövidszénláncú alkanoilcsoportok, például az acetilcsoport.
A VI általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai, például a savanhidridek, főként a vegyes savanhidridek, például a halogenidek, például a kloridok vagy a broniidok, továbbá az azidok vagy például a rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal, például az ecetsavval vagy propionsavval, rövidszénláncú alkoxi-alkánkarbonsavakkal, például a 2-metoxi-ecetsavval alkotott vegyes anhidridek. A VI általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai főként az észterek, például a rövidszénláncú alkilészterek, például a metil- vagy terc-butilészterek, továbbá az aril-( rövidszénláncú )-alkanolokkal, például adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal szubsztituált benzil-alkoholokkal alkotott észterek, vagy a fenolokkal, adott esetben megfelelő szubsztituensekkel aktivált, például halogénatom mai aktivált, például 4-klór-, vagy rövidszénláncú alkoxicsoportokkal aktivált, például 4-(rövidszénláncú)-alkoxi-, például Ι-metoxi-, 4-nitro- vagy 2,4-dinitrofenolokkal, például a 4-klórfenollal, 8 2,3,4,5,6-pentaklórfenollal, 4-metoxi-fenollal, 4-nitro- vagy 2,4-dinitroíenollal alkotott észterek, továbbá a cikloalkanolokkal, például a ciklopentanollal vagy a ciklohexanollal alkotott észterek, mégpedig olyan ciklohexanollal és -pentanollal alkotott, észterek, melyek adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal lehetnek szubsztituálva. A reakciót a szokásos módon, például inért oldószerben, -10 °CI +150 °C közti hőmérsékleten, zárt edényben végezzük.
Λ VI általános képletű kiindulási anyagok az önmagukban ismert módszerek szerint például úgy állíthatók elő, hogy egy III általános képleLü vegyületet, ahol Xi és Zi együtt egy epoxicsoportot alkot, egy VI b általános képletű aminovegyülettel vagy egy ilyen karbonsav reakcióképes származékával, például a VI általánoe képletű vegyületnél említett származékok egyikével reagáltatunk.
A VI általánoe képletű kiindulási anyagok úgy is előállíthatok, hogy egy Vh általános képletű vegyületet egy VIc általános 1 épletü karbonil-vegyülettel - ahol Xe védőcsoport - vagy ennek egy reakcióképes karbonsav-származékával reagáltatunk, és a keletkezett Schiff bázist egy bórhidriddel, pálcául nátriumbórhidriddel redukáljuk. A VIc éltalános képletben alki a Ilf általános képletnél megadott jelentésű. A redukciót végez1 etjük aktivált hidrogénnel, egy hidrogénező lutalizátor, például platina-szén katalizátor jelenlétében.
A VIc általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk eló, hogy egy VId általános képletű vegyületet, vagy egy ilyen larbonsav egy reakcióképes származékát, léldául a VI általános képletű vegyületnél említett származékok egyikét, egy Uh éltaláros képletű vegyülettel, például klóracetonral reagáltatunk egy alkálikus anyag, példáid káliumkarbonát vagy egy szerves bázis, például trietilamin jelenlétében. A reakcióban részt nem vevő funkcionális csoportok, pálcául a hidroxilcsoportok, például az előzőeklen leírtak szerint védett alakban lehetnek jslen. A reakciót az önmagukban ismert módszerek szerint hajtjuk végre.
Az olyan I általános képletű vegyületekten, melyekben Ar gyűr ütegként tartalmazza ez -NH-csoportot, ebbe a csoportba egy megfelelő szubsztituens, például egy adott esetlen szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, például inetil- vagy benzilcsoport szokásos körülmények között, például egy megfelelő reakcióképes észterezett alkohol, például egy megfelelő halogenid, például bromid vagy k lórid jelenlétében, vagy egy diazoalkánnal, például diazometánnal történő bevezetésével, ctyan I általános képletű vegyületekhez jutunk, melyekben Ar gyüírűtagként tartalmazza a tercier aminocsoportot.
-8192942
Az. olyan vegyületek, melyekben Ar legalább egy tercier nitrogénatomot. tartalmaz gyürüatomként, a szokásos módon, például egy peroxid vegyülettel, például hidrogénperoxiddal, vagy ennek valamely savszármazékával, például perecet.savval vagy m-klórperbenzoesavval kezelve alakíthatók a megfelelő N-oxiddá.
Az olyan vegyületeket, melyek N-oxid alakúak, az önmagukban ismert módszerek szerint alakíthatjuk, nitrogénatomjukon nem oxidált vegyületekké. Az átalakítást például kénessavval vagy foszforoxikloriddal, vagy mindenekelőtt hidrogénnel egy hidrogénező katalizátor, például egy nemesfém katalizátor, például platina vagy palládium, vagy Raney-nikkel jelenlétében végezzük.
Az olyan vegyületek, melyek az aromás Ar gyűrűben egy rövidszénláncú alkiltiocsoportot, például metiltiocsoportot tartalmaznak, megfelelő deszulfuráló anyaggal, például Raney-nikkellel, egy megfelelő oldószerben, például dioxánban kezelve alakíthatók kénmentes vegyületekké.
Mind az előállítási eljárások, mind a további reakciók kivitelezésénél ügyelni kell arra, hogy nem kívánatos mellékreakciók, melyek további csoportok átalakulásához vezetnek, ne lépjenek fel.
Az előzőekben ismertetett reakciókat adott esetben egyidejűleg vagy egymást követően, továbbá tetszőleges sorrendben végezhetjük. Szükség esetén hígitószer, kondenzálószer és/vagy katalizátor jelenlétében, hűtés vagy melegítés közben, zárt edényben nyomás alatt és/vagy inertgáz atmoszférában dolgozunk.
Az előállítási eljárások megválasztása szerint a találmány szerinti vegyületeket szabad alakban vagy szintén a találmány tárgyát képező sóik alakjában nyerjük. A sók hemi-, mono-, szeszqui- vagy polihidrát alakban fordulhatnak elő. Az új vegyületek savaddiciós sói az önmagukban ismert módszerek szerint, például egy bázisos anyaggal, például egy alkálifémhidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal kezelve, vagy ioncserélő alkalmazásával alakíthatók a szabad vegyületekké. Másrészt egy keletkezett szabad bázist szerves vagy szervetlen savakkal, például az említett savakkal kezelve alakíthatunk savaddiciós sóvá. A savaddiciós sók képzésénél főként olyan savakat alkalmazunk, melyek gyógyászatban elfogadható, nem toxikus sókat alkotnak.
Az új vegyületek ezen és más sói, főként savaddiciós sói, például oxalátjai vagy perklorátjai, alkalmasak a keletkezett szabad bázisok tisztítására. A tisztítást úgy végezzük, hogy a szabad bázist valamely sójává alakítjuk, ezt elválasztjuk és tisztítjuk, majd a sóból a bázist felszabadítjuk.
Az új vegyületeket a kiindulási anyagok és a munkamódszer megválasztása szerint optikai antipódok vagy racemátok alakjában, vágj - amennyiben azok legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak - racemát keverékek alakjában is nyerhetjük.
A keletkezett racemát keverékek a diasztereomerek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján az önmagukban ismert módszerek szerint, például kromatog ráfiéval és/vagy frakcionált kristályosítással választhatók a két sztereoizomer (diasztereomer) racemátra.
A keletkezett racemátok az önmagukban ismert módszerek szerint bonthatók az antipódokra. Ilyen módszer például egy optikailag iktiv oldószerből történő átkristályosítás, megfelelő mikroorganizmussal történő kezelés vagy reakció egy, a récém vegyülettel sót képző, optikailag aktív anys.ggal, főként egy savval, majd az ilyen módon keletkezett sókeveréket például különböző oldhatóságuk alapján választjuk szét a diasztereomer sókra, melyekből a szabad antipódok egy megfelelő szerrel kezelve felszabadíthatok. Különösen használatos optikailag aktív savak például a D- és L-alakú borkősav, di-0,0’-(p-toluoil )-borkősav, al inasa v, mandulasav, kámforszulfonsav, glutaminsav, aszparaginsav vagy kinasav; előnyösen a hatásosabb antipódot különítjük el.
A találmány tárgyát képezik az eljárásnak azon kiviteli módjai is, melyek sorén egy reál· ciókomponenst adott esetben valamely sója alakjában alkalmazunk.
A találmány szerinti reakciókban célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben a végtermékek különösen értékesnek emlitett csoportjaihoz, és főként a speciálisnak és különsöen előnyösnek feltüntetett végtermékhez vezetnek.
A kiindulási anyagok ismertek, vagy abban az esetben, ha újak as; önmagukban ismert módszerek szerint állíthatók elő.
Az új vegyületeket gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk. A gyógyászati készítmények az aktív anyag hatásos mennyiségét adott esetben gyógyászatban alkalmazható hordozóanyagok kai együtt tartalmazzák, és enterális, például orális, vagy parenterális adagolásra alkalmasak, szervetlenek vagy szervesek, szilárdak vagy folyékonyak lehetnek. A gyógyászati készítmények például tabletta vagy zselatin kapszula alakúak, melyek a hatóanyagot egy higítószerrel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal manittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicerinnel, és/vagy súrlódást elősegítő anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy sóival például magnézium- vagy kalciumsztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tablettákban ezenkívül lehet még kötőanyag, például niagnéziumszilikát, keményítő, például kukorica, búza, rizs vagy nyílgyökér keményítő, zselatin, tragant, metilcellulóz, nátriumkarboxi-metilcellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon és Kívánt esetben szétesést, elősegítő anyag,
-919 például egy keményítő, agar, alginsav vagy ennek valamely sója, például a nátriumalginát, és/vagy pezsgőkeverék vagy adszorpciós anyag, színező-, ízesítő- és édesitőanyag. Továbbá a gyógyászatban hatásos új vegyületek parenterális adagolásra alkalmas készítményekként vagy infúziós oldatok alakjában használhatjuk. Az ilyen oldatok előnyösen izotónikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyeket, például a liofilizált készítményeket is, melyek a hatóanyagot egymagukban, vagy egy hordozóanyaggal, például manittal együtt tartalmazzák, a szokásos módon állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények, kívánt esetben további nem szinergetikus hatású gyógyászatílag hatásos készítményeket tartalmazhatnak, és az önmagukban ismert módszerek szerint, a szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- és líofilizáló eljárásokkal állíthatók eló, és körülbelül 0,l%-100%, főként 1-50% aktív anyagot, a liofilizátumok legfeljebb 100% aktív anyagot tartalmaznak.
Az adag függ az adagolás módjától, a fajtától, kortól, és/vagy egyéb egyéni tulajdonságoktól. igy például a napi gyógyszermennyiség I általános képletű 0-receptor-blokkoló hatású vegyületet alkalmazva, egy vagy legfeljebb 4 részletben adagolva melegvérűnek 0,03-3 mg/kg és egy körülbelül 70 kg súlyú melegvérűnek adagolva előnyösen 0,02-0,2 g.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg.
1. példa
9,7 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxí-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[I-metil-4-(tr ifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol 100 ml metanollal készített oldatát normál körülmények között 1 g palládium-szén katalizátor jelenlétében (5%) a hidrogén-felvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Eközben a reakciótermék egy része kiválik az oldatból. A szuszpenziót 200 ml 1:1 arányú dioxán-metanol eleggyel hígítjuk, melegítjük, majd egy szűrósegédanyagon át szűrjük. A szűrletet forgó bepárlón pároljuk be, a maradékot metanolból kétszer átkristályositjuk. igy az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-[ l-metil-4-(trifluor-metil)-1H-iniidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt nyerjük, mely 195-197 °C-on olvad.
A szokásos módon előállított monometánszulfonát acetonitrilből átkristályosítva 139-142 °-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N- be n z il—2— (3-kar bamoil-4-hidroxi- fe noxi)-etilamino]-3-{4-[I-tnetil-4-( trifluor-metill-iniida’.ol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 12 g 2-(4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil)-4(trifluor-metil)-imidazol [J. Med. Chem. 20,
024 (1977)1 dimetil-formamiddal készített oldatához jéggel történő hűtés közben 2 g nátriumhidrid diszperziót (55% olajban) adunk, és a keletkezett sárga szuszpenziót másfél órán át keverjük szobahőmérsékleten. Azután 8 g metiljodidot adunk hozzá, és további 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vízre öntjük és többször extraháljuk ecetsav-etilészterrel. A szerves fázist elválasztjuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kloroformban oldjuk és szilikagélen át szűrjük. A szűrletet ismét bepároljuk, a maradékot éter-hexán elegyböl átkristályositjuk, így a 2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-l•metil-4-(trifluor-metil)-imidazolt nyerjük, mely 65-68 °C-on olvad.
h) 5 g 2-(4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil ]-l-me111-4-( trifluor-metil)-imidazol és 4,7 g 5-[2• (benzilamino)-etoxi]-szalicilamid 100 ml izopropanollal készített oldatát 15 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd az oldószer forgó bepárlón távolitjuk el. így olajos anyag alakjában nyerjük a nyers l-[N-ben:dl-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[I-metil-4-(trifluor-metil)-imidar.ol-2-il]-fenoxi)-2-propanolt, melyet közvetlenül feldolgozhatunk.
2. példa
5,0 g l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-N-benzil-etilamino]3-(4-(5-(/4-trifluor- metil/-l-benzil-lH-imidazol-2-il)-2-furilJ- fenoxi}-2-propanol 50 ml metanollal készített oldatát 1 g 5%-os palládium-szén katalizátor .elenlétében normál nyomáson, 50°-on a hidrogén-felvétel megszűnéséig hidrogénezünk. λ keletkezett szuszpenziót 1 liter metanollal felfőzzük és forrón szűrjük. A szürletet forgó bepárlón kis térfogatúra pároljuk be, ; ,3 g metánszulfonsavat adunk hozzá, az oldatot kis ideig melegítjük, majd hűtve kristályosítjuk. A nyersterméket metanolból átkristályosítva, a 232-234'1 olvadáspontú 1—[2—
- (3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3- (4-[5-(4-/trifluor-metil/-lH-imidazol-2-il)-2- furil]-fenoxi)-2-propanolt nyerjük.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1—[2—
- (3-karbamoil-4-hidroxi-f enoxi)-N-benzil-etilamino]-3-{4-[5-(4-/trifluor-metil/-l-benzil- lH-imidazol-2-il)-2-furil]-fenoxi)-2-propanolt e kővetkezőképpen állíthatjuk elő:
t) 64,0 g 1,4-anizidint 370 ml vízben szuszpendálunk, majd 172 ml tömény sósavat t.dunk hozzá. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, majd egy óra alatt, keverés közben 26,4 g nátriumnitrit 120 ml vízzel készített cldatát csepegtetjük hozzá. Másfél óra múlva
-1021
19294 előszói· 81 g nátriumacetátot, majd 28,8 g réz(Il)-klorid-dihidrát 160 ml vízzel készített oldatát, és végül 100,8 g furán-2-karboxaldehid 200 ml vízzel készített emulzióját adjuk a reakcióelegyhez. Λ sötét színű keveréket egy éjszakán át hűtjük jéggel, majd 7 napon át keverjük szobahőmérsékleten.
Ezután toluollal többször extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vizzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószer lepárlása 'után nyert olajos maradékot 1:4 arányú et.ilacetát-hexán eleggyel eluálva szilikagélen át szűrjük. igy az 5-(4-metoxi-fenil)-furán-2-karboxaldehidet nyerjük kristályosodó olajos anyag alakjában, melyet ilyen állapolban a kővetkező reakcióban felhasználhatunk.
b) 39,9 g nátrium-acetát és 40,2 g 1,1—di— bróm-3,3,3-trifluor-aceton 90 ml vízzel készített oldatát 30 percen át forraljuk visszafolyatás közben, majd 0°-ra hűtjük le, és egy adagban 30 g 5-(4-metoxi-fenil)-furán-2-karboxaldehid 1 liter metanollal készített, 0°-ra hütött oldatához adjuk. 5-10“-on 165 ml tömény ammónia-oldatot csepegtetünk a reakcióelegyhez, 30 perc alatt. Ezután szobahőmérsékleten keverjük 50 órán át, majd szűrjük, a maradékot kloroformmal mossuk; így sárga, kristályos anyag alakjában nyerjük a 2-(4-( trifluor-metil )-lH-imidazol-2-il )-5-(4-metoxi-fenil)-f uránt.
c) 18,7 g 2-(4-trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-5-(4-metoxi-fenil)-furán 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 2,75 g nátriumhidrid-diszperziót (55%-os) adunk, és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. 10,8 g benzil-bromid hozzáadása után további 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert nagy vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1:4 arányú etilacetát-hexán elegyben szuszpendáljuk és szilikagélen át szűrjük. Az eluátumot szárazra pároljuk, és a keletkezett nyers 2-[ l-benzil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-5-(4-metoxi-fenil)-furánt ilyen állapotban alkalmazzuk a kővetkező lépésben.
d) 19,6 g 2-[l-benzil-4-(trifluor-metil)-imidazol-2-il]-5-(4-metoxi-fenil)-furán és 8,1 g D,b-metionin 110 ml metánszulfonsavval készített oldatát nitrogén atmoszférában 20 órán át 100°-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtés után jégre öntjük, pH-ját tömény ammónia-oldattal 8 értékre állítjuk, majd többször extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk; így kristályos alakban nyerjük a 2-[ l-benzil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-ill-5-(4-hidroxi-fenil)-furánt, melyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
e) 18,5 g l-[2-benzil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il )-5-( 4-hidroxi-fenil)-furán
160 ml dioxánnal készített oldatához 48,1 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 18,5 ml víz elegyét adjuk, és a keveréket 10 percen ét keverjük szobahőmérsékleten. 13,3 g epiklórhidrin hozzáadása után további 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük, és a szüredéket 1:1 arányú dioxán-víz elegygyei, majd éterrel mossuk. Szárítás után nyeljük a 2-(4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenilj-5-(l-henzil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il)-furánt, fehér, kristályos anyag alakjában,
f) 7,0 g 2-(4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenilJ-5-[ 1-he nzil-4-( trifluor-metil)- LH-imidazol-2-ill-furán és 4-[2-(benzilamiiio)-etoxi)-szalicilamid 120 ml izopropanollal készített oldatát 12 crán át forraljuk visszafolyatás közben. Aktivszén hozzáadása után forrón szűrjük, és az oldószert forgó bepárlón távolítjuk el. A n aradékot szilikagélen kromatografáljuk 350:50:1 arányú kloroform-metanol-ammónia eleggyel aluálva. Feldolgozás után sárgás színű hab alakjában nyerjük az l-(2-(3-karbamc il-4-hidroxi-fenoxi)-N-benzil-etilamino]-3-(4-(5-(4-trif luor-metil)-l-benzil-lH-imidazol—2—il]—2 furil]-fenoxi}-2-propanolt, melyet nyers állapotban használunk fel.
3. példa g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hid:Oxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-[4-(trifluor-met l)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol 30 ml vízmentes metanollal készített oldatát 0,5 g palládiumszén katalizátor (5%) jelenlétében normál nyomáson, szobahőmérsékleten, a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A keletkezett szuszpenziót 30 ml metanollal hígítjuk, majd visszafolyatás közben melegítjük, és forrón szűr.ük. A szűrletet forgó bepárlón pároljuk be, a maradékot izopropinolból kristályosltjuk át. így az 1—[2—
- (3-l· arbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3- (4-(4-( trifluor-me til )-lH-imi<iazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt kapjuk, mely 155-158°-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1—[N— -benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-(4-( trifluor-metil l-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt a következőképpen állítj ik elő:
1,8 g 2-(4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-(4-trifluor-metil)-iniidazol {(J. Med. Chem., 20, 1024 (1977)] és 1,8 g 4-[2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamid 100 ml izopropanollal készített oldatát 15 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd az oldószert forgó bepárlón távolítjuk el. Az olajos maradékot etilacetátban oldjuk, és szilikagélen át szűrjük; az oldószer eltávolítása után nyerjük a nyers 1-[N-h enzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilsmino]-3-(4-(4-trifluor-metil)-lH-imidazol-2-ilJ-fenoxi-2-propanol, melyet ilyen állapotban dolgozunk fel.
4. példa
13,2 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-(4-acetil12
-1123
- ί,5-dimet.í!- lll-inii<Jazol-2-il]-fenoxi-2-propanol L40 ml metanollal készített oldatát 1,3 g palládiumszén katalizátor jelenlétében 1 mól— -egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, az oldószert lepároljuk, maradékként egy olajos anyagot nyerünk, melyet kétszer átkristályositunk etanolból. így a 128-130° olvadáspontú l-[2-( 3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino)-3-(4-(4-acetil-l,5-dimetil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-propanolt kapjuk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) H. Lettau által a Z. Chem., 10, 338, 1970, és ugyanitt 11, 10, 1971 helyen ismertetett eljáráshoz hasonló módon, 3-hidroximino-pentán-2,4-d ionból, 4-hidroxi-benzaldehidből és metilaminból ecetsavas közegben a 4-acetil-1,5—dimetil—2— (4-hidroxi-fenil)-lH-imidazolt állítjuk elő. A nyerstermék olvadáspontja 198-202°.
b) 11,5 g 4-acetil-l,5-dimetil-2-(4-hidroxi-fenil)-lil-iniidazol, 1,38 g kálium-karbonát, 7,0 g epiklórhidrin és 120 ml dimetil-formamid keverékét 20 órán át keverjük 60-70° fürdőhőmérsékleten. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot etilacetát és víz között oszlatjuk meg. A szerves fázis bepárlásával egy- olajos anyagot kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként etilacetátot alkalmazva. Az először eluált hat frakcióból nyerjük a 4-acetil-l,5-dÍmetil-2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenilj— IH-imidazolt, sárga, olajos anyag formájában.
c) 8 g nyers 4-acetil-l,5-dimetil-2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-lH-imidazol 80 ml izopropanollal készített oldatához 7,2 g 5-(2-benzilamino-etoxi)-szalicilamidot adunk, és 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Bepárlás után sárga, habszerű anyag alakjában nyerjük az l-(N-benzil-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino])-3-[4-(4-acetil-l,5-dimetil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt, melyet nyers állapotban dolgozunk fel.
5. példa
13,1 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-[4-metil-6-(trifluor-metil)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-2-1propanol-hidroklorid oldatát az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan hidrogénezzük és feldolgozzuk. Λ keletkezett hidroklorid oldatából a szabad bázist vizes matanolos közegben kálium-hidrogén-karbonát hozzáadásával szabadítjuk fel. Metil-celloszolvból történő átkristályositás után az l-[2-(3-karbamoil-4-hid roxi-fenoxi )-el.ilamino ]-3-{4-[4-metil-6-(trifiuor-metil)-pirim idin-2-il]-fenoxi)-2-propanolt nyerjük, mely 227-229°-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) Egy csóreaktorban 17,2 g 4-hidroxi-benzamidin-hidrát, 60 ni: etanol és 14,6 ml tt ifluor-acetilacelon keverékét 18 órán át melegítjük 110° fürdő-hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 200 ml acetonnal felkeverjék, egy csekély mennyiségű csapadékot szűrünk, majd a szürletet két részlet 2 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az alk.ilikus oldatot aktívszénnel kezeljük, szúrjuk, majd 400 ml etilacetátot és 160 ml 2 n sósavat adunk hozzá, pH=l értékig. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk át. így a 131-132° olvadáspontú 2-(4-íidroxi-fenil )-4-metil-6-( trifluor-met.il )-pirimidint kapjuk.
b) 17,0 g 2-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-6-(trifluor-metil)-pirimidin, 23,1 g kálium-karbonát, éa 135 ml epiklórhidrin keverékét másfél ó-án át keverjük 130°-on, ezután forrón szűrjük, a szüredéket metilén-kloriddal utánamossuk és a szürletet csökkentett nyomásén szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk át, igy a 2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-4-irietil-6-(trifluor-met l)-pirimidint állítjuk elő, mely 97-99°-on olvad.
c) A keletkezett 2-(4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-4-metil-6-(trifuor-metil)-pirimidin
9,3 g-ját és 8,15 g 5-[2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamidot 130 ml izopropanolban 70° f irdöhömérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután 10 ml 3,5 n éteres sósav-oldatot és 630 ml étert adunk hozzá. A nyers l-[N-benz il-2-(3-kar bamoil-4-hid roxi-fenoxi )-etilamiroJ-3-(4-[4-metil-6-(trifuor-metil)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-2-propanol először ragacsos anyag alakú, majd sárga színű por alakjában r yerhető.
6. példa g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(4,6-dimetil- pirimidin-2-il-fenoxi]-2-propanol-hidrokloric'ot az 1. példában leírtak szerint hidrogénezünk, majd az 5. példában ismertetett eljárás Ezerint a szabad bázist állítjuk elő. Metilceloszolvból történő átkristályosítás után a keletkezett l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fen-xi)-etilamino]-3-[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)- fenoxi]-2-propanol 209-2 ll°-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen tllíthatjuk eló:
f) 4,6-dimetil-2-(4-hid roxi-fenil)-pirimidin t f piklórhidrinnel kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk, az 5b) pontban leírtak szerint. Λ feldolgozás után a 4,6--dimetil-2-[4-(2,3-epcxi-propoxi)-fenil]-pirimidint kapjuk, mely izopropanolból átkristályositva 88-90°-on olvad.
b) A keletkezett 4,6-dimetil-2-[4-(2,3-epoxi- propoxi)-fenil]-pirimidint az 5. példa c) pontjában leírtak szerint reagáltatunk 5-[213
-12192942 :6
-(benzilamino)-et.oxi ]-szál icilamid dal izopropanolban. Feldolgozás után beige színű por alakjában nyerjük a nyers l-[N-benzil-2-(3~ -karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(4,6-dimet.il-piriniidin-2-il)-fenoxi]-2-propanol-hidrokloridot, melyet tisztítás nélkül dolgozhatunk fel.
7. példa
11,6 g l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(3,5-dikarbetoxi-2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenoxi]-2-propanolt az 1. példában leírt eljárás szerint hidrogénezünk és feldolgozunk. A keletkezett bázist izopropanolban reagáltatjuk fumársavval, és a keletkezett sót etanolból átkristályositjuk. 0,07 mbar-os vákuumban és 80°-on 15 órán át szárítjuk; így a semleges 1-(2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(3,5-dikarbetoxi-2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenoxi]-2-propanol-fumarátot kapjuk, mely 1/4 mól kristályvíz tartalmú. Olvadáspontja 133-135°.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 19,8 g 2,6-dimetil-4-(4-hidroxi-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-etilésztert olvasztunk meg 3,7 g kénnel 30 perc alatt 220° fürdőhömérsékleten. A reakció keveréket forró acetonitrilben oldjuk, és az oldatot aktívszénnel kezeljük. Lehűtve a 2,6-dimetil-4-(4-hidroxi-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter kristályosodik ki, amely még tartalmaz ként. A terméket egy szublimációs készülékben 90°-on, 0,07 mbar nyomáson hevítve, a kén nagyobb része eltávolítható. A termék olvadáspontja 172-174°.
b) A keletkezett 2,6-dimetil-4-(4-hidroxi-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
9,0 g-ját 0,723 g fémnátriumból és 80 ml etanolból készített oldatban oldjuk. Ezt aztán 11,9 ml epiklórhidrin 80 ml etanollal készített, forrásban lévő oldatához csepegtetjük, lehűtés után a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterben oldjuk, majd egymást követően vizes 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, 1 n sósavval, telített, vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal és végül vízzel mossuk. Az éter ledesztillálása után a nyers 2,6-dimetíl-4-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert nyerjük, sárga, olajos anyag alakjában.
c) A keletkezett 2,6-dimetil-4-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert az 5. példa c) pontjában leírtak ezerint reagáltatjuk izopropanolban 5—[2— -(benzilamino)-etoxi]-szalicilamiddal.
A keletkezett hidrokloridot telített, vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal történő kezeléssel alakítjuk a szabad bázissá, mely az l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(3,5-dikarbetoxi-2,6-d ime til—piridin—4—il)-fenoxi ]- 2-propanol. A terméket tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
8. példa
0,95 g nyers l-[N-benzi'!-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino'-3-{4-(l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt 10 ml metanolban 0,3 g palládiumszén katalizátor (5%) jelenlétében, normál körülmények között a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk. A folyamat közben a reakciótermék egy része kiválik. A szuszpenziót 20 ml 1:1 arányú dioxán-metanol eleggyel hígítjuk, melegítjük, majd egy szűrő segédanyagon keresztül szűrjük. A szűrletet bepároijuk, és a maradékot kétszer kristályosítjuk át metanolból, igy a 195-197° olvadáspontú l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilí.nnno]-3-{4-[l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt nyerjük.
A kiindulási anyag például a következőképpen állítható eló:
a) 57,3 g 5-[2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamidot 280 ml dimetil-formamídban oldunk, és részletenként összesen 8,8 g nátrium-hidridet adunk hozzá. 2 óra múlva a reakcióelegjhez 25,5 ml benzilklorid 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük, majd két órán át keverjük. Ezután 2,8 liter jég-víz keverékre öntjük, ée; egymást követően etilacetáttal és éterrel extraháljuk. A szerves fázist 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk és aktlvszénnel kezeljük. A szerves szürlethez 200 ml 2 n sósavat adunk, 15 percen át keverjük, majd a kiváló híd rcklor időt szűrjük. Ezt vízzel, etilacetáttal, najd éterrel mossuk, ezután 600 ml forró metanolban oldjuk. 650 ml éter hozzáadása után nyerjük a 2-benzil-oxi-5-[2-(benzilamino)-ctoxi]-benzamid-hidrokloridot, mely 200-203c-on olvad.
b) 31,3 g 2-benziloxi-5-[2-(benzilamino)-etoxi]-benzamidot reagáltatunk 500 ml propanolban az 5. példa c) ponjában leírtak szerint 17,7 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-benzaldehiddcl. így az l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3- (4-formil-fenoxi)- 2-propanol-hid rokloridot nyerjük.
c) 5,25 g kristályos nátrium-acetát 20 ml vízzel készített oldatához 5,25 g 1,1,1-trifluor-3,3-dibrómacetont adunk, és a keveréket 1 óránt át keverjük 100°-on. Ezután a reakcióelegyet egy részletben adjuk 8,9 g 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-ben::iloxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-formil-fenoxi/-2-propanol
180 rnl metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten. Ezután jéggel történő hűtés közben 10 perc alatt 24 ml ’őmény ammónia-olde-tot, körülbelül 25%-os, csepegtetünk hozzá. 48 órán ét keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjvk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telitett, vizes nátrium14
-1327
1929 52
-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó olajos anyagot 95:5 arányú kloroform-metanol eleggyel eluálva szilikagélen át szűrjük. Ily olajos anyag alakjában nyerjük az l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi )-etilamino]-3-(4-(4-( trifluor-metil}-lH-imidazol-2-il]-fenoxi)-2-propanolt, melyet ilyen alakban reagáltatunk a következő lépésben.
d) 1,0 g l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3- (4—[4—(trifluor-metil)- lH-imidazol-2-il]-fenoxi)-2-propanolt 5 ml dimetil-formamidban, 0°-on reagáltatunk 0,18 g kálium-terc-butiláttal, és jéggel történő hűtés közben 20 percen át keverjük. Ezután 0-5°-on 0,12 ml metil-jodid 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így a nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-[l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fe noxi}-2-propanolt nyerjük, melyet nyers állapotban használunk fel.
9. példa
10,2 g l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-bifeniloxi)-2-propanol 300 ml metanollal készített oldatát 1 g palládiumszén katalizátor (5%) jelenlétében, normál körülmények között a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk. A folyamat közben a reakciótermék egy része kiválik. A szuszpenziót 1 liter 1:1 arányú dioxán-metanol eleggyel hígítjuk, melegítjük, majd egy szűrősegédanyagon keresztül szűrjük. A szürletet bepároljuk, a maradékot kétszer kristályosítjuk át metanolból. így a 191-192° olvadáspontú l-(2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-bifeniloxi)-2-propanolt nyerjük.
A szokásos módon előállított monometánszulfonát acetonitrilböl átkristályositva ^169-170°-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-bifeniloxi)-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 10 g 4-hidroxi-bifenil és 10 g porított kálium-karbonét 75 ml epiklórhidrinnel készített szuszpenzióját 4 órán át forraljuk viszszafolyatás és keverés közben. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a keveréket etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályositjuk, Így a 4-(2,3-epoxi-propoxi)-bifenilt kapjuk, mely 86-88“-on olvad.
b) 5,97 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-befenil és
6,97 g 5-[2-íbenzilamino)-etoxi]-szalicilamid 140 ml izopropanollal készített oldatát 15 ólán át forraljuk visszafolyatás közben, majd az oldószert forgó bepárlóban távolítjuk el. A maradékot dietil-éterből átkristályositjuk, így az l-[N-benzil-2-(karbamoiI-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-bil’eniloxi)-2-propanolt nyerjük, mely 135-133°-on olvad.
10. példa
0,85 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benzil-oxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil- H-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanol 10 ml metanollal készített oldatát a 8. példában leírt módszer szerint hidrogénezzük. Feldolgozás után nyerjük az L-(2-(3-karbamoil-4-'iidroxi-fenoxi)-etilaminol-3-[4-(l-metil-lH- midazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt, mely
108-112°-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N-5enzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)- etilamino]-3-[4-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-J’enoxi]-2-propanolt például a következőképpen állíthatjuk elő:
A 8. példa c) pontjában leírtak szerint
8,9 g l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-fcrmil-fenoxi)-2-propanolt 4,2 g 3,3-dibróm-acetonnal reagáltatva nyerjük az l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benzíloxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt, melyből a 8. példa d) pontjában leírtak szerint nyerhető az l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi- fenoxi )-etilamino]-3-(4-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanol, melyet tisztítás rélkül használunk fel.
11. példa
Az 1. példában leírt módszer szerint 9,7 g nyers l-[N-benzil-2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-etilamino)-3-{4-[l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2- propanolt hidrogénezéssel alakítunk 1-(2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-Íl]-fenoxi)-2-propanollá. A szokásos módon előállított monometánszulfonát olvadáspontja 131-136°.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N- benzil-2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-etilt mino]-3-{4-[l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi)-2-propanolt az 1. példa b) pontjában leírtak szerint állithatjAk elő 5 g
2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-f'enil]-l-metil-4-(tri(luor-metil)-imidazolból és 4,7 g 4-[2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamidból. A keletkezett terméket nyers állapotban dolgozzuk fel.
-14192942
12. példa
11,0 g 5-{2-umino-el.oxi)-szalicilamid 70 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 70°-ra melegítjük, 19,5 g 5-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil ]-l-metíl-3-metiltio-lH- 1,2,4-triazollal reagáltatjuk, és 1 órán át keverjük 70°-on. Λ reakciókeveréket 1000 ml jeges vízre öntjük. A néhány perc múlva kiváló kristályos anyagot szűrjük, és sok metanolból kristályosítjuk át. így az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-3-metil tio-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-propanolt kapjuk, mely 180-181°-on olvad. Az anyalúgot bepárolva egy további termék mennyiséget nyerhetünk.
A kiindulási anyagként alkalmazott 5—[4— -(2,3-epoxipropoxi)-fenil-l-metil-3-metiltio-lH-l,2,4-triazolt a következőképpen állítjuk elő:
a) 49,6 g l-metil-3-metiltio-5-(4-metoxi-fenil)-lH-l,2,4-triazol, 40 g L-metionin és 380 ml metánszulfonsav keverékét a 15. példa
b) pontjában leírtak szerint 24 órán át melegítjük 110-120° fürdőhőmérsékleten, majd szintén a 15. példa b) pontjában leírtak szerint feldolgozzuk, igy az 5-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-3-metiltio-lH- 1,2,4-triazolt kapjuk, mely izopropanolból átkristályositva 216— -220°-on olvad.
b) A keletkezett vegyület 27,2 g-ját és
30,5 g káliumkarbonátot 220 ml epiklórhidrinben 10 percen át forralunk visszafolyatás közben. A 16. példa d) pontjában leírtak szerinti feldolgozás után keletkezett terméket 500 g szilikagélen kromatografáljuk és 200 ml-es éterfrakciókkal eluáljuk. Az egyesített 18-34 frakciókat bepároljuk és a maradékot etilacetátpetroléter elegyből átkristályositjuk. így az 5-[2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-l-metil-3-metiltio-lH-1,2,4-triazolt kapjuk, mely 75-77°-on olvad.
13. példa g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[2-(indol2-il)-fenoxi]-2-propanol 210 ml metanollal készített oldatát 5 g palládium-szén katalizátor hozzáadása után a 4. példában leírt módszer szerint hidrogénezzük és feldolgozzuk. Etanolból történő átkristályosítás után a keletkezett l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[2-(indol-2-il)-fenoxi-2-propanol mely 1/2 mól ftanollal kristályosodik, 93-95°-on olvad.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
a) 10,5 g 2-[2-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-indolt reagáltatunk 10,2 g 5-[2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamiddal 300 ml izopropanolban, igy narancs színű gyantás anyag alakjában nyerjük a nyers l-(N-benzil-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]}-3-[2-(indol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt, melyet tisztítás nélkül használjuk fel.
14. példa g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l,4,5-trimetil lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt oldunk 250 ml metanolban, összesen 10 g palládium-szén katalizátort (5%) adunk hozzá két részletben, és a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük normál körülmények között. Az oldatot szűrjük és bepároljuk, majd 500 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 9:1 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazunk 50 ml-es frakciókban. A 150-220. frakciókat egyesítjük és bepároljuk így teige színű habos anyag alakjában nyerjük az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[ 1,4,5- trimetil- 1H-imidazol- 2-il )— -fencxi]-2-propanolt, melynek ‘H-NMR-spektruma (DMSO-d6) egyezik a feltételezett szerkezettel. Kitermelés: 83%.
á kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
a) a 4. példa a) pontjában leírtak szerint
3-oximino-2-butanont 4-hidroxi-benzaldehidet és metilamint jégecetes közegben reagáltatva, majd cinkforgáccsal redukálva a 2-(4-hidroxifenil)-l,4,5-trimetil-lH-imidazolt kapjuk, mely 270-277°-on olvad.
b) a 4. példa b) pontjában leírtak szerint nyer.ük a 14. példa a) pontjában leírtak szériát előállított termékből a 2-[4-(2,3-epoxipr 3poxi)-fenil]-l,4,5-trimetil-lH-imidazolt, mely narancs-barna színű, részben kristályosodó olajos anyag, melynek 'H-NMR (CDCla)-spel.truma megegyezik a feltételezett szerkezettel.
c) 1,2 mol-egyenértéknyi mennyiségű keletkezett nyers vegyületet 1,0 mol-egyenértéknyi mennyiségű 5-[2-(benzil-amino)-etoxi]-szahcilamiddal a 4. példa c) pontjában leírtak szerint reagáltatunk, így az l-{N-benzil-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-ferioxi)-etilamino]}-3-[4-(l,4,5-trimetil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük, olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel.
15. példa g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hi Jroxi-fenoxi)-etilamino)-3-[4-(4-metil-5-trifl jormetil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-fenoxi]-2-propanolt oldunk 160 ml metanolban és 3,0 g palládium-szén katalizátor (10%) jelenlétében, normál körülmények között, az elméletileg számított mennyiségű hidrogén felvételéig, 35 órán ét hidrogénezzük. Szükség esetén további 2 g katalizátort adunk a reakcióelegyhez, melyet a hidrogénezés befejezése után szűrjük és bepárolunk, így egy félig szilárd anyagot nyerünk, melyet izopro16
-153 1
1929«2 panolból, aktív síén alkalmazásával kristályosítunk át. A keletkezett l-[2-{3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(4-metil-5-trifluorme til-4 II-1,2,4-triazol-3-il )-fenoxi]-2-propanol 151-153°-on olvad. 5
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
a) 12,8 g trifluoracetilhidrazin 100 ml kloroformmal készített szuszpenziójához 20 ml trietinamint adunk. Keverés közben ehhez 10 20 g nyers 4-metoxi-N-metil-benzimid-klorid ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük úgy, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék 40-45° fölé. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, 15 majd bepároljuk. Á maradékot etilacetát és 2 n nátriumkarbonátoldat között oszlatjuk meg, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A részben kristályos maradékot 20 éterrel felkeverjük, a kristályos részt szűrjük és etanolból kétszer átkristályosítjuk. így a 3-(4-metoxifenil)-4-metil-5-trifluormetil-4H-l,2,4-triazolt kapjuk, mely 155-160”-on olvad. 25
b) A keletkezett vegyület 8,05 g-ját és 5,1 g L-metionint nitrogénatmoszférában 56 ml metánszulfonsavban oldunk és 48 órán ét 120” fürdőhőniérsékleten melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet körülbelül 200 ml 30 jeges vízre öntjük és pH-ját tömény ammóniaoldat hozzáadásával 9-10 értékre állítjuk. Eközben a nyers 3-(4-hidroxifenil)-4-metil-5-trifluormetil-4H-l ,2,4-triazol kristályosodik ki, mely 204°-on zsugorodik és 210-212”-on 35 olvad.
c) Az előző pontban leírtak szerint nyers termék 6,9 g-ját 11,8 g káliumkarbonátot és
4,5 ml epiklórhidrint 100 ml acetonban 24 órán át forralunk visszafolyatás és keverés ^0 közben. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk, így egy barna színű, szennyezett olajos anyagot nyerünk, melyből 100 ml 2 n nátriumhídroxid-oldattal és 1,0 g terabutilammóniumhidrogénszulfát 200 ml diklórmetános olda- 45 tavai 15 órán ét 20”-on kezelve a tiszta 3-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-4-metil-5-trifluormetil-4H-l,2,4-triazol különíthető el, mely izopropanolból átkristályosítva 104-106°-on olvad. 50
d) Ezt a terméket 7,0 g 5-(2-benzilamino-etoxi)-szalicilamiddal a 4. példa c) pontjában leírtak szerint reagáltatjuk és dolgozzuk fel, így habszerű anyag alakjában nyerjük a nyers l-{N-benzil-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi- 55 fenoxi)-etilamino]}-3-[4-metil-5-trifluormetil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-fenoxi]-2-propanolt, melyet tisztítás nélkül használunk fel.
16. példa g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-5-trifluormetil-lH-l,2,4-triazol-3-il)-fenoxi]-2-propanolt oldunk 320 ml metanolban és 2 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük a számított mennyiségű hidrogén felvételéig {3 óra). A részben kristályos terméket 1000 ml dioxán hozzáadásával és melegítéssel oldatba visszük, a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot körülbelül 400 ml dioxánból átkristályosítjuk, így az 1-[2-(3-karbamoil-4-hidiOxi-fenoxi-etilamino]-3-[4-(l-metil-5-Lrifluormetil-lH-l,2,4-triazol-3-il)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük, mely 206-208”-on olvad.
A kiindulási anyagot a kővetkező módon állítjuk elő:
a) 80 g etil-(4-metoxi-benzimidát) és 23 g metilhidrazin 1000 ml etanollal készített oldatát 16-18 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd bepároljuk. A kristályos maradékot izopropanolból kristályosítjuk ét, igy az l-metil-4-metoxi-benzamidrazont nyerjük, mely lll-113°-on olvad.
b) A keletkezett termék 25,5 g-ját 250 ml dioxánban oldjuk és keverés közben 33,6 g trifluorecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. Az exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, bepároljuk, a maradékot 500 ml toluolban oldjuk és az oldatot egy éjszakán át vízleválasztó alkalmazásával, 1 ml metánszulfonsav jelenlétében melegítjük. A toluolos oldatot ezután 50 ml 2 n káliumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot éter-petroléter elegyböl kristályosítjuk át, így a 82-83° olvadáspontú 3-(4-metoxifenil)-l-metil-5-trifluormetil-lH-l,2,4-triazol keletkezik.
c) Ebből a termékből a 15. példa b) pontjában leírt módon nyerjük a 3-(4-hidroxif enil)-l-metil-5-trifluormetil-1H-1,2,4-triazolt, mely éterből átkristályosítva 189-190”-on olvad.
d) 20,2 g előző pontban leírt módon előállított terméket adunk 20,6 g káliumkarbonát 150 ml epiklórhidrinnel készített forrásban lévő oldatához. A reakcióelegyet 30-40 percen át forraljuk visszafolyatás közben, majd melegen szűrjük és bepároljuk. A keletkezett nyers termékből a 15. példa c) pontja szerint állítjuk elő a tiszta 3-[4-(2,3-epoxipropoxi)-f enil]-l-metil-5-trifluormetil- 1H-1,2,4-tríazolt, mely izopropanolból átkristályosítva 110-lll“-on olvad.
e) Ez utóbbi termék 11 g-jából a 4. példa
c) ponja szerint állítjuk eló 10,0 g 5-[2- (benzilamino)-etoxi ]- szalicilamiddal reagáltatva a nyers l-[N-benzil-[2-(3-karbamoil-4-hidroxl-fenoxi)-etilamino]-3-f 4-(l-metil-5-trifluormetil-1H-1,2,4-triaz,ol-3-il)-fenoxi]-2-propanolt sűrűn folyó olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel.
-1633
19294 példa
24,3 g nyers l-[N-benzÍl-2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-3-metilszulfonil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-fenoxi]-2-propanolt a 4. példában leírt módon katalitikusán debenzilezünk, a kristályos csapadékot dioxánban oldjuk melegítés közben. Metanol-dioxán elegyből átkristályositva az l—[2—(3— -karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-3-metilszulfonil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük, mely 190-191°-on olvad.
A kiindulási anyagöt a következőképpen állíthatjuk elő.
a) A 12, példa b) pontjában leírt módon előállított vegyület 11,5 g-ját 200 ml kloroformban oldjuk és jéggel történő hűtés közben részletenként 15,1 g 3-klórperbenzoesavat adunk hozzá. Az enyhén exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet 10-15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kikristályosodó 3-klórbenzoesavat szűrjük, a szűrletet 50-50 ml 5%-os vizes nátriumszulfit-oldattal kétszer káliumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magneziumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk, igy sárga olajos anyag alakjában nyerjük a nyers 5-(4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil-l-metil-3-metilszulfonil-lH-l,2,4-tirazolt, melyet tisztítás nélkül használunk a következő lépésben.
b) 13 g keletkezett nyers terméket ós 10,6 g 5-[2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamidot 150 ml izopropanolban reagáltatunk a 4. példa c) pontjában leírt módon, igy a nyers 1-(N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxifenoxi)-etilamino]-3-[3- {1- metil-3- metilszulf onil- 1H-l,2,4-trlazol-5-il)-fenoxi]-2-propanolt kapjuk narancs színű olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül katalitikusán debenzilezünk.
18. példa
2,3 g 5-(4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-2-metil-2H-tetrazolt és 1,5 g 5-(2-aminoetoxi)~ -$zalicilamidot a 12. példában leírt módon reagáltatva nyerjük az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(2-metll-2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-2-propanolt, mely dioxánból átkristályositva 174-175a-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott 5—[4— -2,3-epoxipropoxi)-fenil]-2-metil-2H-tetrazolt a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 11 g 5-(4-metoxi-fenil)-tetrazolt oldunk 100 ml dimetilformamidban és keverés és jéggel történő hűtés közben részletenként
2,86 g nátriumhidrid-szuszpenziót (55%) adunk hozzá majd 30 percen át keverjük 40-50° belső hőmérsékleten. Ezután körülbelül 25° hőmérsékletűre hűtjük le és körülbelül 10 perc alatt 4,3 ml metiljodidot csepegtetünk hozzá. Az exoterm reakció lejátszódása után még 30 percen át keverjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel keverjük fel. A kristályos csapadékot szűrjük, és kevés izopropanolból átkristályositjuk. így egy keveréket nyerünk, melyben túlnyomórészt 5-(4-metoxifenil)--2-metil-2H-tetrazol van és 72-80°-on olvad.
b) A keletkezett vegyület 63,6 g-ját és
97,5 g D,L-metionint 570 ml metánszulfonsavban oldunk és nitrogén atmoszférában 18 órán ét keverjük 110-120“ fürdőhőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges; vizre öntjük, pH—jelt tömény ammóniaoldatta.l alkálikusra állítjuk. A kicsapódó kristályos anyagot szűrjük és kevés izopropanolból átkristályositjuk. így a tiszta 5-(4-hidroxifenil)-2-metil-2H-tetrazolt nyerjük.
c) Ennek a terméknek .17,6 g-ját és 30 g kátiumkarbonátot szuszpendálunk 180 ml epiklorhidrinben és 30 percen át forraljuk visszafolyatás közben. A feldolgozást a 15. példa c) pontja szerint végezzük, így 23 g olajos anyagot nyerünk, melyet diklórmetánnal eluálva szűrünk 250 g szilikagélen keresztül. igy az 5-(4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-2--metil-2H-tetrazolt kapjuk, mely 93-94°-on olvad.
19. példa
1,5 g l-amino-3-[4-(l-metil-4-(trifluormetil)-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt és 0,82 g 5-(2-brómetoxi)-szálicilamidot 1 órán át melegítünk olajfürdőben, 100°-on. Az olvadékot 30 ml izopropanollal felfőzzük, ezután szűrjük, majd 15 ml térfogatúra pároljuk be. Lehűtjük és a kiváló kristályos anyagot szűrjük. Metanolból átkristályositva nyerjük az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamíno]-3-[4-(l-metil-4-trifluormetil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt, mely 195-197°-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1-amino-3- {4-[ l-metil-4- (trifluor metil)- lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propariolt a következő módon állíthatjuk elő:
a) 3,0 g az 1. példa a) pontjában leírtak szerint keletkezett terméket és 2,4 g dibenzilamint 30 ml izopropanolban 10 órán át forralunk visszafolyatás közben. Ezután bepároljuk, így olajos anyag alakjában nyerjük az l-(dibenzilamino)-3-[4-(l-metil-4-trifluorme.il-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt, me’yet tisztítás nélkül reagáltatunk a következő lépésben.
b) A keletkezett nyers . termék 5,5 g-ját 12C ml metanolban oldjuk és 1,0 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében egy egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk igy a nyers: l-amino-3-(4-[l-m«'til-4-(tirfluormetil)-lH-inidazol-2-il]-fenoxi;-2-propanolt nyerjük, olajos anyag alakjában, melynek protonrezonancia-spektruma megegyezik a feltételezett szerkezettel.
-1720. példa
3,9 g 5-(2-aniinoetoxi)-szalicilamid 30 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 70°-ra melegítjük és 7,2 g 2-[4-(2,3-epoxipropoxi)- fenil]-l-metil-4-(trifluorme til )-lH-imidazollal reagáltatjuk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük 70°-on és a 12. példában leírt módon feldolgozzuk, igy az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-4-trifluormetn-lll-iniidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük, mely metanolból átkristályositva 195-197°-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott 2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenill-l-metil-4-(trifluormetÍl)-lH-imidazolt a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 81,6 g 4-metoxibenzaldehid 1,5 liter metanol és 300 ml víz elegyével készített oldatához 48,1 g ammóniumacetátot és 300 ml tömény ammóniaoldatot adunk. Ezután szobahőmérsékleten 81,0 g dibrómtrifluoracetont csepegtetünk hozzá, majd 18 órán át keverjük. A metanolt forgó bepárlóban, távolítjuk el, a visszamaradó vizes emulziót többször extraháljuk etilacetáttal. A serzves fázist szárítjuk, majd kis térfogatúra pároljuk be. A terméket hexán hozzáadásával és jéggel hűtve kristályosítjuk ki. A kristályos anyagot szűrjük, és vákuumban szárítjuk 60°-on. így a 2-(4-metoxifenil)-4-{ trifluor metil)-iraidazolt nyerjük, mely 197-202°-on olvad.
b) 11,14 g 2-(4-metoxifenil)-4-(trifluormetil)-ímidazol 107 ml dimetilformamiddal készített oldatához először 0-5° belső hőmérsékleten 5,62 g kálium-terc-butilátot adunk, 20 perc múlva keverés közben 3,8 ml metiljodid 15 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá lassan, majd további 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A dimetilformaniidot forgó lepárlóban eltávolítjuk a maradékot vizzel feliszapoljuk és a vizes fázist többször extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és kis térfogatúra pároljuk be. Ezután kezdődő kristályosodásig hexánt adunk hozzá. Szűrés és vákuumban történő szárítás után 87-88° olvadásponttal nyerjük a 2-(4-metoxifenil)-l-metÍl-4-(trifluormetil)-imidazolt. (Az anyalúgban egy keverék van, mely 2-(4-metoxifenil)-l-metil-4-(trifluormetil)-imidazolból és 2-(4-metoxifenil)-l-metil-5-(trifluormetil)-imidazolból áll. Ezt a keveréket a kővetkező lépésben reagáltatjuk és a keletkezett fenolokat választjuk szét.
c) 46,1 ml ecetsav és 46,5 ml 48%-os brómhidrogén elegyében 9,3 g 2-(4-metoxifenil)-l-metil-4-(trifluormetil)-imidazolt oldunk és az oldatot 48 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután forgöbepárlóban sűrű péppé pároljuk be, ezt vízzel hígítjuk pH-ját tömény ammóniaoldattal 11 értékre állítjuk, majd többször extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, szűrjük és szárítjuk, majd forgóbepárlón annyira pároljuk be, hogy egy sűrű szuszpenzió képződjék. Lehűtés után ezt szűrjük, és vákuumban szárítjuk, igy a 2-(4-hidroxifenil)-l-metil-4-(trifluor inetil)-lH-imidazolt nyerjük, mely 220-221°-on olvad.
A 20. példa b) pontjánál említett anyalúgból hasonló módon nyerhetünk egy 2-(4-hidroxifenil)-l-metil-4- (trifluormetil )-lH-imidazolból és 2-(4-hidroxifenil)-l-metil-5-(trifluormetil)-lH-imidazolból álló keveréket. Ezeket a vegyületeket etilacetátból történő többször átkristályosítással választjuk el. A keletkezett 2-(4-hidroxifenil)-l-metil-5-( trifluormetil)-lH-imidazol 173-174°-on olvad,
d) 40 g 2-(4-hidroxifenil)-l-metil-4-(trifluormetil)-lH-imidazolt és 40 g vízmentes káliumkarbonátot 400 ml epiklörhidrinben szuszpendálunk, és a szuszpenziót 35 percen át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, majd szűrjük és a szűrletet forgóbepárlón pároljuk be. A visszamaradó olajat éterben oldjuk, az oldatot aktlvszénnel kezeljük, szűrjük, majd sójég keverékkel hűtjük le. így a 2-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-l-metil-4-(trifluormetil)-lH-imidazol kristályosodik ki, melyet szűrünk és szárítunk. Olvadáspontja 69-70°.
21. példa
19,4 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-[l-metil-5- (trifluor-metil)-ΙΗ-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt oldunk 100 ml metanolban, és 1 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében, normál körülmények között hidrogénezzük, a hidrogén felvétel megszűnéséig. A katalizátort kiszűrjük, a szürletet forgó bepárlón bepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 40:10:1 térfogat arányú kloroform-metanol-ammónia elegyet alkalmazunk. A főfrakciókból nyert terméket izopropanolból egyszer átkristályosítjuk, majd metanolban oldjuk. Az oldathoz egyenértéknyi mennyiségű metánszulfonsavat a.dunk, aktiv szénnel kezeljük, szűrjük, majd kezdődő kristályosodásig etilacetátot adunk hozzá. Jégfűrdőben lehűtjük, majd szűrjük, így az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-metil-5-( trifluor-metil)- lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol-metánszulfonátot nyerjük, mely 126-130°-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1—[N— -benzil-2-(3-karbanoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamlno]-3-{4-[l-metil-5-(trifluor-metil)-imÍdazol-2-il]-fenoxi)-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk eló:
a) 25 g a 20. példa c) pontjában leírtak szerint előállított 2-(4-hidroxi-fenil)-l-metíl-5-(trifluor-metil)-lH-imidazolt és 25 g vízmentes káliumkarbonát.ot szuszpendálunk 250 ml epiklörhidrinben és a keveréket 10 percen át forraljuk visszafolyatás közben.
-1837
Ezután szűrjük és az epiklórhidrin feleslegét forgó bepárlón távolítjuk el. A maradékot éterben oldjuk, az oldatot szilikagéllel és aktívszénnel keverjük össze, szűrjük, majd kezdődő kristályosodásig hexánt adunk hozzá. A kiváló színtelen kristályos anyagot szűrjük. A termék a 99-101° olvadáspontú 2-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-l-metil-5-(trifluor-metil)-lH imidazol.
b) 5 g keletkezett 2-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-l-metil-5-(trifluor-metil-lH-imidazolt és 4,7 g 5-[2-(benzil-amino)-etoxi]-szalicilamidot 100 ml izopropanolban 15 percen át forralunk visszafolyatás közben, majd az oldószert forgó bepárlóban távolítjuk el. Maradékként nyerjük a nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-metil-5-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt olajos anyag alakjában. A terméket tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
22. példa g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-izoprop il—4— (trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fe noxi}-2-propanolt oldunk 110 ml metanolban és 1 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében normál körülmények között a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot kétszer kristályosítjuk át izopropanolböl. A kristályos anyagot szűrjük és szárítjuk, így a 143-145° olvadáspontú l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-izopropil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt nyerjük.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[ l-izopropil-4-( l-izopropil-4-/trifluor-metil/-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]}-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 20 g 2-(4-metoxi-fenil)-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol 200 ml dimetilformamiddal készített oldatához 0-50° belső hőmérsékleten 10 g kálium-terc-butilátot adúnk, 20 perc múlva 10,7 ml izopropiljodidot adunk a reakcióelegyhez és szobahőmérsékleten keverjük. 24 óra múlva további 10 g kálium-terc-butilátot és 10,7 ml izopropiljodidot adunk hozzá. Ezt a műveletet összesen háromszor végezzük el. A teljes reakció idő 120 óra. Végül az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és többször extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázist bepároljuk a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát-hexán elegyet alkalmazunk. A főfrakciókból sárga színű olajos anyag alakjában különíthető el a 2-(4-nietoxi-fenil)-l-izopropil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol. Ezt a terméket közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
b) 15,5 g 2-(4-metoxi-feniI)-l-izopropil-4-(tr fluor-metil)-lH-imidazol 80 ml jégecet és 80 ml brómhidrogén (48%-os) elegyével készített oldatát 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Az oldatot forgó lepárlóban sűrű péppé pároljuk, vízzel hígítjuk, tömény ammón’a-oldattal pH-értékét 11-ra állítjuk, majd többször extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd forgó bepárlón kis térfogatúra pereljük be, majd kezdődő kristályosodásig hexánt adunk hozzá, fgy a 2-(4-hidroxi-fenil)- l-izopropil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazolt nyerjük, olvadáspontja 249-250°.
c) 10 g 2-(4-hidroxi-fenil)-l-izopropil-4-(tr .fluor-metil)-lH-imidazol és 10 ml vízmentes káliumkarbonét 100 ml epiklórhidrinnel készített szuszpenzióját 35 percen ét forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, szűrjük, és szűrletet forgó bepárlón pároljuk be. A maradékot, mely olajos anyag, éterben oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és jég-só keverékkel lehűtjük. Eközben az l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3—{4—[ l-izopropil-4-{ trifluor- metil)-lH-imidazol-2-iÍ]_fenoxi}-2-propanol kristályosodik ki, melyet szűrünk és szárítunk. A termék olvadáspontja 98-99°.
23. példa
9,7 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-(2-hidroxi-3til)-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fer oxi}-2-propanolt oldunk 100 ml metanolban, és 1 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében, normál körülmények között a hidrogén felvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Eközben a reakciótermék részben kiválik. A szuszpenziót 200 ml 1:1 arányú dioxán-metanol eleggyel hígítjuk, melegítjük, majd egy szűrő segédanyagon át szűrjük. A szürletbél az oldószert forgó bepárlóban távolítjuk el, a maradékot metanolból kétszer átkristályositjuk. így az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3~{4-[l-(2-hidroxi-etil )-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}--2-propanolt nyerünk, mely 151-153°-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamirio]-3-{4-[l-(2-hidroxi-etil)-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 35 g 2-(4-metoxi-fenil)-4-(trifluor-metil)-imidazol 200 ml dimetilfc rmamiddal készített oldatához 35,0 g kálium-terc-butilátot adu rk 0-50° belső hőmérsékleten. 20 perc müka 14,7 ml 2-hidroxi-etiljodid 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá 5 perc alatt, majd 120 órán át kever.ük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és többször extraháljuk
-19192942 etilacetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1:1 arányú etilacetát-hexán elegyet alkalmazunk. A fófrakciókból kristályosodó olajos anyag alakjában különíthető el az l-(2-hidroxi-etil)-2-(4-me toxi-fenil )-4-( trifluormetil)-lH-imidazol.
b) 14,6 g l-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol és 8,7 g D,L-metionin 90 ml metánszulfonsavval készített oldatát 24 órán át keverjük 110°-on, ezután lehűtjük, jégre öntjük, etilacetáttal többször extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet kis térfogatúra pároljuk be. Hexán hozzáadásával kristályos alakban nyerjük az l-(2-hidroxi-etil)-2-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluor-metil)-lH-imidazolt. A termék olvadáspontja 186-188°.
c) 3,26 g l-(2-hidroxi-etil)-2-(4-hidroxil-fenil)-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol és 9,26 g vízmentes káliumkarbonát 95 ml epiklórhidrinnel készített szuszpenzióját 1 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet jégfürdóvel lehűtjük, szűrjük, a szűrletet forgó bepárlón bepároljuk. A viszszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. A főfrakciókat egyesitjük, hexán hozzáadásával kristályosltjuk. így 2-(4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-l-(2-hidroxi-etil)-4-(trifluor-metil)-lH-imidazolt nyerjük, mely 110-112°-on olvad.
24. példa
1,0 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-(1,4- ill. 1,5-d ime til-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt oldunk 10 ml metanolban és 0,1 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében normál körülmények között a hidrogén felvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük és az oldószert forgó bepárlóban távolítjuk el. A maradékot etilacetát-éter elegyből kristályosítjuk át. így az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-[l,4- ill. l,5-dimetil-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt nyerjük, mely izomerkeverek és 1:1 arányban tartalmazza az alkotórészeket. A kiindulási anyagként alkalmazott l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l,4- ill. 1,5-dimetil-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 40 g 5-[2-(benzilamino)-etoxi]-(0-benzil)-szalicilamid 800 ml metanollal készített oldatát 16 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Az így nyert l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-benzaldehid)-et tartalmazó oldatot a következőképpen dolgozzuk fel:
b) A reakcióoldatot további 800 ml metanollá' hígítjuk. Ezután 69,1 g nátriumacetátot és 177 ml metilglioxált (30%-os vizes oldat) acunk hozzá, végül 15 perc alatt 270 ml tömény ammóniát csepegtetünk a reakcióelegyhez. Ezután 5 napon át keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert forgó bepárlóban teljesen eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk és sok metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 700:50:1 arányú kloroform-metanol-ammónia elegyet alkalmazunk. A főfrakciókat egyesítjük, az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk, így sárga, habszerű anyag alakjában nyerjük a nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-eti.lamino]-3-[4-(4-meti-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt, melyet csökkentett nyomáson alaposan megszépítünk és a következő lépésben ilyen alakban használjuk fel.
c) 1,6 g l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(metil-lH-imidazc l-2-il)-fenoxi]-2-propanol 20 ml dimetilformimiddal készített oldatához 0,311 g kálium-terc-butilátot adunk, majd 15 perc múlva 0,487 g metiljodidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet három órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert forgó bepárlóban távolítjuk el, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 700:50:1 arányú kloroform-metanol-ammónia elegyet alkalmazunk. A fófrakciókból barna olajos anyag alakjában különíthető el az izomereket 1:1 arányban tartalmazó, l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-.1,4- ill. l,5-dimetil-l!l-imidazol-2-il)-feno.:i]-2-propanolból álló keverék, melyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő lépésben.
25. példa
2,95 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-[4-(trifluor-metii)-tiazol-2-ii]-fenoxi}- 2-propanolt oldunk 80 ml metanolban és összesen 5 g palládium-azén katalizátor (5%) hozzáadása után, 4 bar nyomáson és 60°-on a hidrogén felvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Eközben a termék egy része kiválik. A szuszpenziót 50 ml dioxán-metanol eleggyel hígítjuk, melegítjük és a szűrő segédanyagon át szűrjük. A szűrletet forgó bepárlón pároljuk be, és a maradókat kétszer kristályosítjuk át metanolból. így a 202-203° olvadáspontú l-[2-(3-karbamoil-4-nidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[4-(trifluor- netil)-tiazol-2-il]-fenoxi} -2-propanolt nyerjük.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilaTiino]-3-[4-[4-(trifluor-metil)-tiazol-2-il]-?enoxi}-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő:
-20192942
a) 9,18 g 4-hidroxitiobenzamid 90 ml etanollal készített oldatához 12,6 g l-bröm-3,3,3-trifluoi—acelonl. csepegtetünk, majd 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 1 ml tömény kénsavut adunk hozzá és 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot jeges vízzel hígítjuk és a keveréket etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és kis térfogatúra pároljuk be. Hexán hozzáadásával kristályosítjuk ki a 2-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluor-metil)-tiazolt, mely 161-162°-on olvad.
b) 5 ml epiklórhidrin és 0,5 g káliumkarbonát keverékét visszafolyatás közben melegítjük. Egy részletben 0,5 g 2-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluor-metil)-tiazolt adunk a reakcióelegyhez, majd további 15 percen ét forraljuk visszafolytás közben. Lehűtés után szűrjük, a szűrletet forgó bepárlóban bepároljuk, a maradékot 6 ml diklórmetánban oldjuk, az oldathoz 100 ml tetrabutilammóniumhidrogénszulfátot és 6 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk, majd forgó bepárlóban bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk át, igy a 2-(4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-(trifluor-nietil)-tiazolt nyerjük, mely 97-98“-on olvad.
c) 7,0 g 2-(4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-4-(trifluor-metil)-tiazol és 6,01 g 5-[2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamid 150 ml izopropanollal készített oldatát 18 órán át forrdljuk visszafolyatás közben. Az oldószert végül forgó bepárlóban távolítjuk el. Az eközben olajos anyag alakjában kivált l-[N-benzil-2- (3-karbamoil-4-hidroxi- fenoxi )-e tilaminoJ-3- (4-(4-( trifluor-metil)-tiazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
26. példa
3,0 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(triazol-2-il)-fenoxi]-2-propanol 30 ml jégecet és 3 ml trifluor-ecetsav elegyével készített oldatát 0,69 g palládium-szén katalizátor (10%) jelenlétében normál nyomáson és 45° a hidrogén felvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A szuszpenziót egy szűrő segédanyagon ót szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot jeges vízzel hígítjuk, a pH-értéket ammóniával 9-re állítjuk majd etilacetáttal többszőr extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályositjuk. így az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-e tilamí no ]-3-[4-(tiazol-2-il)-fenoxi]-2-propánul! nyerjük, mely 136-133°-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hÍdroxi-fenoxi)-etilardno]-3-[4-(tiazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 5 ml epiklórhidrin és 0,79 g kóliumkarbcnót visszafolyatás közben melegített keverékéhez egy részletben 0,5 g 2-(4-hidroxi-fenil)-tiazolt adunk és további 20 percen át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet forgó bepárlón bepároljuk. A maradékot 6 ml diklórmetánban oldjuk, az oldathoz 100 mg tetrabutilammóniumhidrogénszulfátot és 6 ml 2 a nátriumhidroxid-oldatot adunk és 3 órán ót keverjük szobahőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk, vizzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk át, igy a 82-83° olvadásponté 2-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil-tiazolt nyerjük.
b) 6,50 g 2-(4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-tiazol és 5-(2-benzilaminoetoxi)-szalicilamid 151 ml izopropanollal készített oldatát 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. Az olajos anyag alakjában kiváló 1—[N— -benzil-2-(3-karbamoil-4-hLdroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(tiazol-2-il)-fenoxi]-2-propanolt njers állapotban dolgozzuk fel.
27. példa
8,39 g l-amino-3-{4-[l-metil-4-(trifluor-n etil)-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanol 251 ml metanollal készített oldatához 4,28 ml
5,9 metanolos sósavoldatot adunk. Szilárd kálié mhidroxid hozzáadásával a pH értéket 8-9-re állítjuk, majd 25 g molekulaszűrőt (pórus nagyság 3 Á), 5,6 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-(.l-oxo-etoxi)-4H-l,3-benzoxazin-4-ont és végül 0,59 g nátriumcianobórhidridet adunk hozzá. A megfelelő Schiff bázist tartalmazó keveréket 18 órán át szobahőmérsékleten majd 50 ml 5,9 n metanolos sósavoldat hozzáadása után még egy órán át visszafolyatás közben forralva keverjük, szűrjük és az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 40:50:5 arányú kloroform-metanol-ammónia elegyet alkalmazunk. A fófrakciókból az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metanolból átkristályositjuk, így az 1-(2-(4-karbamoil-5-hidroxi-fenox:.)-etilamino]-3-{4-(l-metil-4-(trifluor-metil)- lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt nyerjük, mely 195-197“-on olvad.
-2143
1
28. példa g a 3. példában leírt módon előállított l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi- fe noxi)-etilamino]-3-(4-[4-(trifluor-metil )-lH-imidazol-2-ill-fenoxi}-2-propanol 20 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés és jéggel történő hűtés közben 0,48 g kálium-terc-butilátot adunk. 10 perc múlva 0,3 g metiljodid 1 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá 20 perc alatt. Ezután 2 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten, az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 700:50:1 arányú kloroform-metanol-ammónia keveréket alkalmazunk, igy két izomer vegyületet állítunk elő: az l—[2—(3— -karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[ l-metil-4-( trifluor-metil)- lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt, mely 195-197“-on olvad és az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilaniino]-3-(4-[l-metil-5-( trifluor-metil )-lH-imidazol-2-il)-fenoxi}-2-propanolt, mely
157-159°-on olvad.
Az előzőekben leírt metilezés diazometán alkalmazásával is végrehajtható:
g l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-e tilamino]-3-(4-(4-( trifluor-metil )-lH-imidazol-2-il)-fenoxi}r2-propanol 30 ml metanollal készített oldatát feleslegben alkalmazott éteres diazometán oldattal reagáltatjuk és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten.
A reakcióoldat feldolgozása az előzőekben leírtak szerint történik és a keletkezett végtermékek azonosak az ott előállítottakkal.
29. példa
5,2 g 1-(4-(l,6-dihidro-l-metil-6-oxo-2-piridiniI-fenoxi]-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-N-benzil-etilamino]-2-propanol 100 ml metanollal készített oldatát 1 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. A hidrogénezett keveréket szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot etilacetáttal mossuk. Izopropanolból történő átkristályositás után a tiszta l-[4-(l,6-dihidro-l-metil-6-oxo-2-piridinil-fenoxi]-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-2-propanolt nyerjük, mely 148-150°-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott N-benzil vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 5,54 g 6-(4-benziloxi-fenil)-oc-piridont [J. Thesing és A. Müller, Chem. Bér. 1957, 711, olvadáspont 210-212°], 4,2 g káliumkarbonátot és 2 ml metiljodidot 40 ml dimetilformamidban 48 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 190 ml metilénkloriddal felkeverjük. A szervetlen alkotórészeket kiszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. Egy halványbarna színű por alakú anyagot nyerünk, melyhez 0,5 ml metiljodidot adunk, és egy csöreaktorban 13 órán át 150° fi rdóhómérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket 100 ml metilénkloridban oldjuk, egymást követően vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 80 ml etilacetátból átkristélyositva nyerjük a 167-170° olvadáspontú 6—(4— -benziloxi-fenil)-l-metil-oc- piridont. bí 18,4 g 6-(4-benziloxi-fenil)-l-metil-oc-piridont 550 ml metanolban oldunk és 10 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében hdrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és a katalizátort metanollal utánamossuk. A metsnolos oldatból bepárlással kristályosítjuk ki a 6-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-oc-piridont, mely 2Γ6-238°-οη olvad.
c} Ennek a terméknek 6,35 g-ját, 63 ml epiklórhidrint és 8,7 g káliumkarbonátot 2 órán át melegítünk 125° fürdőhőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután metilénkloriddal hígítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pártijuk. A visszamaradó olaj-kristály keveréket 10 ml dimetoxietánból kristályosítjuk át. így a 3-(4-(l-metil-2-oxo-dihidropiridin-6-il)fcnoxi]-l,2-epoxipropánt nyerjük.
d Az előző pontban leírt módon előállított 3,3 g epoxidot és 4,3 g 5-[2-(benzilamino)-eto? ij-szalicilamidot 31 ml izopropanolban melegítünk, 90° fürdőhőmérsékleten. A kezdetben oldat alakú reakcióelegyből egy szuszpenzió képződik, melyet 4 óra múlva lehűtünk és szűrünk. A keletkezett kristályos anyagot 40 ml metilcelloszolvból kristályosítjuk át, igy a 3-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-l-[4-( l,6-dihidro-metil-6-oxo-2-pirid inil)-fenoxi]-2--propanolt kapjuk, mily 177-179°-on olvad.
30. példa
1,35 g l-[4-(3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-oxo-2-pirimidinil-fenoxi]-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-N-benzil-etilamino]-2-propanolt oldunk 20 ml metanolban és 0,3 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. A mileg reakcióelegyet szűrjük, a szüredéket mileg metanollal mossuk és a szürletet bepároljuk. A maradékhoz 45 ml izopropanolt adunk, 1 órán ét keverjük, majd a keletkezett amorf csapadékot szűrjük. A szőriét pH— -,át 2 n etanolos sósav-oldattal körülbelül l értékre állítjuk, így az l-[4-(3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-oxo-2-pÍrimidinil-fenoxi]-3-[2-(3-l;arbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-2-propanol válik ki hidroklorid alakjában. A terméket metanolból átkristályositjuk, majd 18 órán át szárítjuk 0,14 mbar nyomáson, 80°-on. A keletkezett vegyület gázfejlódés köz23
-2245 ben olvad 174-176°-on, és kristályvizet tartalmaz.
A kiindulási anyagként alkalmazott N-benzil vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 3,5 g 4-benziloxi-N-metil-benzamidin 35 ml etilacetáttal készített oldatához 20 mg nátriummetilátot adunk és a reakcíóelegyet 17 órán át keverjük 100° fürdőhómérsékleten. A keletkezett barna színű oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot egymást követően 0,5 n nátriumhidroxid-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 99:1 arányú metilénklorid-metanol elegyet akalmazunk. így kristályos állapotban nyerjük a 2-(4-benziloxi-fenil)—1,4-dimetil-lH-pirimidin-6-ont.
b) Ennek a terméknek 1,8 g-ját 20 ml metanolban oldjuk és 0,3 g 55%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében, normál körülmények között hidrogénezzük. A feldolgozás során nyert kristályos terméket metilcelloszolvból kristályosítjuk át, Így a 2-(4-hidroxi-fenil)-l,4-dimetil-lH-pirimidin-6-ont nyerjük, mely körülbelül 260“-on olvad.
c) Ez utóbbi termék 0,6 g-ját 10 ml epiklórhidrinnel és 0,58 káliumkarbonáttal keverjük egy órán át 130° fürdóhőmérsékleten. Feldolgozás után sárga viszkózus, olajos anyag alakjában képződik az 1-(4-(3,4—dihidro—3,6—dimetil—4—oxo—2—pirimidinil)—f enoxi]—2,3— -epoxipropán.
d) Az előző pontban leírt módon előállított nyers termék 0,9 g-ját 5 ml izopropanolban 0,87 g [2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamiddal keverjük 7 órán át 95° fürdóhőmérsékleten. Ezután 10 ml izopropanollal hígítjuk és
1,5 ml 3 n éteres sósavoldatot öntünk hozzá. A keletkezett csirizes csapadékot dekantáljuk és vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és etil-acetáttal kezeljük. A szerves fázist feldolgozzuk, Így az l-[4-(3,4-dihidro-3,6dimetil-4-oxo-2-pirimidinil)-fenoxi]-3-[2-(3-karbamoiI-4-hidroxi-fenoxi)-N-benzil-etil-amino-2-propanolt nyerjük, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel.
31. példa l-[2-(3-karbamoil)-4-hidroxi-fenoxi-l-metil-etilidén-Ímino]-3-(4-[l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol 20 ml metanolos oldatát 1 csepp tömény kénsav hozzáadása után 0,2 g platina-szén katalizátor (10%) jelenlétében 1 mól egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A keletkezett barna olajos anyag diasztereomer keverék alakjában tartalmazza az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)- (1-metil-etil-amino)(-3-(4-( l-metil-(trifluor-nie til)-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propánok A termék a feltételezett szerkezettel egyenlő Proton-NMR-spektrummal rendelkezik (100 MHz, DMSO-de). Op.: 195-197 °C.
A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy 0,8 g l-amino-3-{4-[l-metil-4-(trifluor-melil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt és C,6 g 5-(2-oxo-propoxi)-szalicilamidot szobahőmérsékleten oldunk 20 ml metanolban.
32. példa
Az l-[2-(3-karboxi-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol nátriumsó
4,5 g-ját 50 ml In metanolos sósavban oldjuk és 48 órán át melegítjük visszafolyatás közben. A reakcíóelegyet hűtjük, a kiváló nátriumkloridot szűrjük, a szürletet forgó bepárlón bepároljuk. A megfelelő metilésztert tartalmazó maradékot kétszer kezeljük metanollal, majd bepároljuk, a maradékot 20 ml dioxánban oldjuk, az oldathoz 50 ml tömény ammónia-oldatot adunk és 40 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot vízzel felkeverjük, a csapadékot szűrjük, majd szárítói- után metanolból átkristályositjuk. igy az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[ l-metil-4-( trifluor-metil )-lH-imidazcl-2-il]-fenoxi}-2-propanolt nyerjük, mely 195-197°-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1-[2-(3-karboxi-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[ l-_netil-4-(trifluor-metil)-lll-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol nátriumsót a következőképpen állíthatjuk elő:
5,0 g l-(2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[ l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt 75 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatban, nitrogén atmoszférában 20 órán át forralunk visszafolyatás közben. Az oldatot lehűtjük, a kiváló sót szűrjük és vízből átkristályositjuk. A terméket nagy vákuumban szárítjuk, 80°-on. Az igy keletkezett l-[2-(3-karboxi-4-hidroxi-fenDxi)-etilamino]-3-{4-( l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol nátriumsó 236-238°-on olvad.
33. példa
1,35 g ( l-[N-benzií-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l,4-dimetil-lH-pirÍmÍdin-6-on-2-Íl)-fenoxi]-2-propanolt oldunk 20 ml metanolban és 0,3 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. A meleg reakcióelegyból a katalizátort kiszűrjük, meleg metanollal mossuk, és a szürletet bepárolji k. A maradékhoz 45 ml izopropanolt adur k, egy órán át keverjük, az amorf csa24
-23I!) pndékot szűrjük. A szürlcl. pH—ját .3 n éteres sósav-oldattal körülbelül 1 értékre állítjuk, eközben csapadék válik ki, melyet metanolból átkristályosítunk. igy az l-[2-(3-karbamoil-4-hidrox)-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l,4-dimetil-1H-piri midi n-6-on-2-il)-fenoxi]-2-propanol-hidrokloridot nyerjük félhidrát alakjában.
A terméket 18 órán át szárítjuk 0,14 mbar nyomáson 100°-on. Gázfejlódés közben olvad 160-162°-on. A képződött hidroklorid higroszkópos tulajdonságú.
34. példa
A 12. példában leírt módszer szerint reagáltatunk 19,5 g 3-(4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-4-metil-5-metiltio-4H-l,2,4-tiazolt 11,0 g
5-(2-aminoetoxi)-szaIicilamiddal 70 ml dimetilszulfoxidban. A víz hozzáadására keletkezett gyantaszerű nyersterméket dioxánnal felforraljuk, majd a dioxános oldatot bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályositjuk. igy az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(4-metil-5-metiltio-4H-l,2,4-triazol-3-il)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük, mely 123-125°-on olvad.
A kiindulási anyagot, a következőképpen állíthatjuk elő: '
a) .30,4 g 3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-5-metiltio-4H-l,2,4-triazolt és 38,5 g D,L-metionint 230 ml metánszulfonsavban 20 órán át melegítünk 110-120^00. A reakcióelegy feldolgozását a 15. példa b) pontja szerint végezzük, így a 3-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-5-metiltio-4H-l,2,4-triazolt nyerjük, mely izopropanolból átkristályosítva 207-210°-on olvad.
b) 18,5 g fenti vegyületet, 90 g káliumkarbonátot és 21 ml epiklórhidrint tartalmazó keveréket 1 liter acetonban 24-30 órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk igy olajos anyag alakjában nyerjük a nyers 3-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenll]-4-metil-5-metiltio-4H-l,2,4-triazolt, melyet tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
A termékből egy mintát szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként 1% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazva, Így a terméket tiszta kristályos alakban nyerjük, mely 129-131°-on olvad.
35. példa
5,0 g nyers 1,5-dimetil-2-[2,3-epoxipropoxi)-feníl]-pirrol 15 ml izopropanollal készített oldatát és 3,0 g 5-(2-aminoetoxi)-szalicilamidot 30 ml izopropanolban 2,5 órán át forralunk visszafolyatás közben. 50 ml metanol hozzáadásakor a kiváló reakciótermék egy része oldatban marad. A szűrt oldatot szárazra pároljuk, a maradékot etilacetátból kétszer átkristályositjuk, így az l-(2-(3-karbnmoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[3-( 1,5-dimetil-pirrol-2-il)-fenoxi)-2-propanolt nyerjük, mely 108-lí2°-on olvad.
a) 2,5 káliumcianid 250 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, körülbelül 40°-on először 106 g 3-benziloxi-benzaldehid 250 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, majd 26,5 g l-butén-3-on 500 ni dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után még 2-3 órán át keverjük 40°-on, majd a reakcióelegyet 3 liter vízre öntjük és háromszor 500-500 ml kloroformmal extrahóljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat egymást kővetően 250 ml vízzel 250 ml 0,5 n sósavval és 250 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, igy a nyers 1-(3-b ?nziloxi)-l,4-pentándiont nyerjük, sötét színű olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel.
b) Λ keletkezett nyers l-(3-benziloxi)-l,4-pentándion 56 g-jának 200 ml jégecettel készítet, oldatához 25 g metilamin-acetátot adunk és a reakcióelegyet 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A bepárlás után nyert sötétvörös olajos anyagot éterben oldjuk éi; egymást követően 50-50 ml vízzel, 2 n nátriumhidroxid-oldattal, vízzel és telített vizes rátriumklorid-oldattal mossuk. Szárítás és bepárlás után barna olajos anyag alakjában nyerjük a 2-(3-benziloxi-fenil)-l,5-dimetil-pirrolt, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel.
c) a b) pontban leírtak szerint előállított vegyüet 35,7 g-ját 250 ml metanol és 250 ml tetrah drofurán elegyében 8 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében hidrogénezzük.
mól egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvétele után a hidrogénezést befejezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert lepároljuk, igy barna olajos anyag alakjában nyerjük a nyers l,5-dimetil-2-(3-hidrofenil)-pirrolt.
d) IC g nyers l,5-dÍmetil-2-(3-hidroxifenil)-piirolt 50 ml epiklórhidrint 15,2 g káli— umkarhonátot keverés közben 3 órán át forralunk. A reakcióelegyet hűtjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 200 ml éter és 20 ml n nótriumhidroxid-oldat között megoszlatjuk, az éteres fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így olajos anyag alakjában nyerjük az 1,5-dimetil-2-[3-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-pirrolt, melyet tisstités nélkül dolgozunk fel.
36. példa g nyers l-[N-benzil-2-(karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-{l- metil-4-(trifluor-mt til)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propa~ nőit az l. példában leírtak szerint debenzilezünk. Ily módon l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)--etil-amino]-3-{2-(l-metil-4-(trifluor-metil)- í H-imidazol-2-il ]-fenoxi}-2-propanolt
-2449 kapunk habszerű anyagként, melyből met.anol-izopropanol-elegyben kristályos, semleges fumarát állítható elő. Op.: 130-132 °C.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 81,6 g 2-metoxi-benzaldehid 1500 ml metanollal készített oldatához 300 ml vizet, 48 g ammóníum-acetátot és 300 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyhez szobahőmérsékleten 81 g 3,3-dibróm-l,l,l-trifluor-acetont csepegtetünk, majd egy éjszakén át keverjük. Szokásos feldolgozás után 2—(2— -metoxi-fenil)-4-{trifluor-metil)-imidazolt kapunk, melynek olvadáspontja: 147-148 °C (izopropanolból átkristályositva).
b) 20,9 g 2-(2-metoxi-fenil)-4-(trifluor-metil)-imidazol 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 18 g kálium-karbonát adagolása után 14,2 g metil-jodidot csepegtetünk 0 °C hőmérsékleten, és a reakcióelegyet 20 órán át. 0-5 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 200 ml víz és 200 ml etil-acetát. között, megoszlatjuk, majd a szerves fázist bepárolva olajat kapunk, mely 2-(2-metoxi-fenil)-l-metil-4-(trif luor-met.il)-imidazolt tartalmaz, és nyers állapotában tovább alakítható.
c) A kapott olaj 19,7 g-jának 100 ml, 48%-os hidrogén-bromid és 100 ml jégecet. elegyével készített, oldatát 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezután bepároljuk és vízzel hígítjuk. Az elegyhez ezután tömény ammóniát adunk alkalikusan reakció eléréséhez, majd etil-acetáttal extrahalva olajat kapunk, melyet Kieselgel-en kromatografélunk. Eluensként toluol-metanol 19:1 elegyet alkalmazunk, és az első frakciókban tiszta 2-(2-hidroxi-fenil )-l-metil-4-(trifluor-metil)-imidazolt kapunk. Op.: 81-83 °C.
d) 11,8 g 2-(2-hidroxi-fenil)-l-metil-4-{trifluor-metil)-imidazolt 46 ml epiklór-hidrinben oldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd részletekben nitrogén-atmoszférában 5,6 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá. Ezután az elegyet 20 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A nem oldódott anyagot kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. Ily módon nyers 2-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-l-metil-4-( trifluor-metil)-imidazolt kapunk olaj alakjában, melyet további tisztítás nélkül felhasználhatunk a következő eljárási lépésben.
e) 9,5 g fent kapott vegyületet és 8,5 g 5-(2-benzil-amino)-etoxi-szalicil-amidot 60 ml izopropanolban oldunk, és az oldatot 20 órán ét visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet az 1 b) példában megadottak szerint feldolgozva nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[2-( 1- me til-4-trifluor-metil )-lH-imidazol-2-il]-f enoxi-2-propanolt kapunk, melyet közvetlenül tovább alakítunk.
mazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[ 1-metil-4-( trifluor metil)- 1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol-monome-
tánszulfonát 20 mg
Búzakeményítö 60 mg
Teje ikor 50 mg
Kollcidális kovasav 5 mg
Talk im 9 mg
Magnéziumsztearát 1 mg
145 mg
Előállítás:
Az 1-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi )-etilamino]-3-{4-[ l-metil-4-(trifIuormetil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxÍ}-2-propanol-monome tanszulfátot a búzakeményítö egy részével, a tejei korral és a kolloidális kovasavval összekeverjük és átszitáljuk. A búzakeményítő -egy további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesltjük, a porkeveréket ezzel a csirizzel összegyúrjuk így egy képlékeny masszát nyerünk.
Ezt a képlékeny masszát egy körülbelül 3 nm lyukméretű szitán átnyomjuuk, szárítjuk, majd a száraz granulátumot megint átszitáljuk. Ezután a maradék búzakeményitővel, a talkummal és a magnéziumsztearáttal keverjük össze és a keveréket egyenként 145 rng súlyú osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük.
38. példa
Egyenként 1 mg aktív anyagot tartalmazó tablettákat a szokásos módon a kővetkező összetételben állíthatunk elő:
Összetétel l-[2-(3-karbamoil-4- hidroxi-fenoxi )-etilamine]-3-{4-[ l-metil-4-(trifluormetil)-lH- i mid azol- 2-il ]-f e noxi}-2-propanol-monometánszulfonét 1 mg
Búzakeményítö 60 mg
Tejeikor 50 mg
Kolloidális kovasav 5 mg
Talkum 9 mg
Magnéziumsztearát 1 mg
126 mg
37. példa
Egyenként. 20 mg aktív anyagot tartal-2551
Előállítás:
Ő7. l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[ l-metil-4-( tri fluor metil)- 1H-imidazol-2-il)-fenoxi}-2-propanol-monometánszulfátot. a búzakeményitő egy részével, a tejcukorral és a kolloidális kovasavval összekeverjük és átszitáljuk. A búzakeményitő egy további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesitjük, a porkeveréket ezzel a csirizzel összegyúrjuk míg egy képlékeny masszát nem nyerünk.
A képlékeny masszát körülbelül egy 3 mm lyukméretű szitán áttörjük, szárítjuk, majd a keletkezett granulátumot mégegyszer átszitáljuk. Ezután összekeverjük a maradék bűzakeményítóvel, a talkummal és a magnéziumsztearáttal, és egyenként 126 mg súlyú osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük.
39. példa
Egyenként 10 mg aktiv anyagot tartalmazó kapszulákat a szokásos módon a következőképpen állítjuk elő:
Összetétel:
1-(2-( 3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[l-metil-4-(trifluormetil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi)-2-propanol-monometánszulfonát 2500 mg
Talkum 200 mg
Kolloidális kovasav 50 mg
Előállítás:
Az aktiv anyagot a talkummal és a kollodiális kovasavval jól összekeverjük, majd egy 0,5 mm lyukméretű szitán átszitáljuk majd megfelelő méretű, kemény zselatinból készült kapszulákba 11-11 mg keveréket töltünk.
40. példa
5,0 g l-(2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-[l-metil-4-(trifluormetil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi)-2-propanol-monometánszulfonát 5000 ml desztillált vízzel készített sterilizált oldatát ampullákba töltjük. Egy-egy ampullába 5-5 ml oldat kerül, mely 5 mg aktív anyagot tartalmaz.
41. példa
3,62 g l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[ l-metil-4-(trifluormetil)H-imidazol-2-il]-fenoxi)-2-propanolt 100,0 ml 0,10 n sósav hozzáadása közben 18 000 ml vízben oldunk. A sterilizált oldatot 5 ml-enként ampullákba töltjük, így egy-egy ampulla 1 mg hatóanyagot tartalmaz.
42. példa
A 37-41. példákban Siktiv anyagként emll.ett vegyületek helyett a gyógyászati készítmények előállítására a következő T általános képletü vegyületek, vagy gyógyászatban elfogadható nem toxikus savaddiciós sói alk ilmazhatök:
l-[(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino-3-{4-[5-(4-/trifluormetil/-lH-imidazol-2-il)-2-furil]-fenoxi)-2-propanol, l-[2-(3-karbimoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[4-(trifluormetil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-feno:;i)-etilamino]-3-(4-[4-metil-6-(trifIuormetil)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-2-propanol, l—[2—(3—
-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-l4,6-dimetil-pirimidin-2-i])-fenoxil-2-propansi, l-l2-(3-karbamoil-4--hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(3,5-dikarbetoxi-2,6-dimetil-pirid.n-4-il)-fenoxi]-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-bifenilo xi )-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-'enoxi)-etilamino]-3-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanol, l-[2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-etilamirio]-3-(4-[l-metil-4-(trifluormetil)-lH-imidazcl-2-il]-fenoxi}-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-feno::i)-etilamino]-3-[4-(4-ace til-l,5-dimetil-lH- midazol-2-il)-fenoxi]-2-propanol, 1-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoKÍ)-eti1amino]-3-[4- (l-metil-3-metiltio-lH-l,2,4-triazol-5-il)-fenoxi]-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi- ’enoxi )-e tilamino]-3-[ 2-(indol-2-il)-fenoxi ]-2- propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoú)-etilamino]-3-[4-(l,4,5-tnmetil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-{4-metil-5- ,rifluormetil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-feno d)-etilamino]-3-{4-[ l-metil-5-(trifluormetil)~ l-l,2,4-triazol-3-il]-fenoxi}-2-propanol, 1—[2—
- (3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-I4-(l-metil-3-metil-szulfonil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-fenoxi]-2-propanol, 1-(2-(3-karbamoil- l-hidroxi-fenoxi)-etilamirio]-3-[4-(2-metil-2H-zetrazol-5-il)-fenoxi]-2-propanol, 1-(2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-ll-metil-5-(trifluormetil)-lH-imidazol-2-il]- *enoxi}-2-propanol, 1-(2-( 3-karbamoil-4-nidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-[l-izopropil- 1—(trif luor metil )-l H-imida.zol-2-il ]-fenoxi}-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[ l-(2-hidroxietil )-4-( trifluormetil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propa-2653 ί .,21) ;ζ nol, 1 -(2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-eLilamino]-3-{4-(4-( 1,4- ill. 1,5-dimetil-lll-imidazol-2-il J-fenoxiJ-2-propanol, körülbelül 1:1 arányú izomerkeverék, l-[2-(3-karbamoil-4- hidroxi-fenoxi )-etilamino ]—3— {4—[4—(trifluormetil )-tiazol-2-il ]-fenoxi}-2-pro panol, 1-(2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(tiazol-2-il)-fenoxi]-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4 -hidroxi-fenoxi )-etilami no]-3-[4-( 1-metil-4-/trifluormetil/-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanol 1-(4-( l,6-dihidro-l-metil-6-oxo-2-piridiniloxi)-fenoxi]-3-(2-(karbamoil-4-hidroxifenoxi)-etilainino]-2-propanol, l-[4-(3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-oxo-2-pirimidinil-oxi )-fenoxi (-3-(2-( 3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi )-etilamino]-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l,4-dimetil-lH-pirimidil-6-on-2-il)-fenoxi]-2-propanol, 1-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino(-3-[4-metil-5-metiltio-4H-l,2,4-triazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol vagy az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamlno]-3-[3-(l,5-dimetilpirrol-2-il)-fenoxi]-2-propanol.
43. példa
a) 45,6 g 2-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-;4-(trifluor-metil)-lH-imidazolra 40,0 g (S)-(-)-benzil-2,3-epoxi-propil-étert [S. Takano és munkatársai, Heterocycles, 16, 381 (1981)] rétegezünk, és a nitrogéngázzal megtöltött lombikot 160 °C hőmérsékletű olajfürdőbe merítjük. 20 óra elteltével az olvadékot lehűtjük, a lombik tartalmához éter-metilén-klorid 1:1 elegyet adunk, és a szuszpenziót 500 g szilikagélen szűrjük. A szűrletet forgó bepárlón bepárolva tiszta 2-{4-[(2S)-3-benziloxi-2-hidroxi-propoxi]-fenil)-l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazolt kapunk, sűrűn folyós, színtelen olajként.
125 g igy kapott vegyületet 130 ml metilén-kloridban oldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 15 ml piridint, majd ezután 10 ml mezil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd forgó bepárlón bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon futtatószerként metilén-klorid-éter 10:1 elegyet alkalmazva kromatografáljuk. Feldolgozás után tiszta 2—{4— -[(2S)-3-benziloxi-2-meziloxi-propoxi(-fenil)-l-metil-4-( trifluor-metil )-lH-imidazolt kapunk színtelen olajként.
16,5 g igy kapott vegyületet 170 ml etanolban oldunk, és 1,7 g palládium-szén katalizátor hozzáadása után, atmoszférikus körülmények között a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet forgó bepárlón bepároljuk, majd a maradékot metilén-klorid-hexán elegyböl átkristályositjuk, és Így tiszta 2-(4-[(2S)-3-hidroxi-2-meziloxi-propoxi]-feni 1} — l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazolt kapunk színtelen, kristályos anyagként. Op.: 129-130 °C.
19,0 g így kapott vegyület 100 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát 100 ml etanollal hígítjuk és 0 °C hőmérsékletre hütjük. Ezután lassú keverés közben, 5 perc alatt és 0 °0 hőmérsékleten 3,4 g nátriumból és 100 ml etanolból frissen előállított nátrium-etilát-oldatot adunk hozzá. 20 perces állás után a reakcióelegyet jéghideg, vizes 2 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és az elegyet metilén-kloriddal extraháluk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és forgó bepárlón bepároljuli. A maradékot éter-hexán elegyböl átkristályosítva 2-(4-( (R)-2,3-epoxi-propoxi]-fenil)-1- metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazolt kapunk, mely kristályos anyag. Op.: 63-65 °C [«] )^=-8° (metanol).
Az Így kapott vegyidet 12,4 g-ját és 13,1 g 5-( (2-benzil-am ino)-etoxi]-szalicil-amidot lombikban 150 CC hőmérsékleten megolvasztunk, és az olvadékot 5 percen át eresen keverjük. Lehűtés után az olvadékot metilén-klorid-etil-acetát-metanol (10:5:1) eleggyel szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk. Az oldószert lepárlása után tiszta 1—[N— -bfnzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-{4-[l-metil-(4-trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi)-2(R)-propanolt kapunk sűrűn folyó színtelen olajként.
A fent kapott vegyület 9,7 g-ját az 1. példában leírtak szerint hidrogenolizisnek vetjük alá. Feldolgozás ulán l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-4-trifluor-metil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi ]-2(R)-propanolt kapunk, melynek olvadáspontja: 172-173 °C.
[oc]d20=+8 (vízben, 1 molnyi metán-szulfonsav jelenlétében).
b) A fent leírt 2-{4-[(2S)-3-benziloxi-2-hidroxi-propoxi]-fenil)-l-metil-4-trifluor-metil-lH-imidazol 54,0 g-ját 200 ml metilén-kloridban oldjuk, majd szobahőmérsékleten 35 ml ecetsav-anhidridet és 31 ml piridint adunk hozzá. Az elegyet 6 órán át állni hagyjuk, majd az oldatot forgó bepárlóban bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltőt: oszlopon metilén-klorid-éter-hexón (6:2: :1) eleggyel kromatografáljuk. A tiszta frakciódat egyesítjük és Így az oldószer lepárlása után 2-(4-[(2S)-3-benziloxi-2-acetoxi-pro poxi]-fenil}-l-metil-4-( trifluor-metil)-1Himilazolt kapunk, színtelen olajként.
A kapott vegyület 28,0 g-ját 280 ml metanolban oldjuk, majd 2,8 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá, és atmoszférikus körülmények között a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük a szűrletet forgó bepárlón bepároljuk, és a nyers terméket etanol-hexár-elegyból átkristályositjuk, melynek során kristályos 2-{4-[(2S)-3-hidroxi-2-acetoxi-piopoxi]-fenil}-l-metil-4-trifluor-metil-lH-imidazolt kapunk. Op.: 139-141 °C [«] )20=-26° (metanol).
-27192942
5
Az Így kapót! vegyület 21,3 g-jának
150 ml piridinnel készített, oldalát 0 °C hőmérsékletre hűljük, és 10 perc alatt 15 ml mezil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 1 órán át jégfürdőn keverjük, majd 2 órás szobahőmérsékleten történő keverés után forgó bepárlón bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, és az oldatot jéghideg 1 n sósavoldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk, és így 2-{4-[(2S)-3-meziloxi-2-acetoxi-propoxi]-fenil}-l-metil-4-trifluor-metil-lH-imidazolt kapunk színtelen olajként.
A fent kapott vegyület 26,0 g-jának
150 ml metanollal készített, 0 °C-ra hűtött oldatához 5 perc alatt 0 °C hőmérsékleten 2,8 g nátrium 80 ml metanollal frissen készített oldatát adjuk. 30 percen át az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot 0 °C-ra hütjük, és jéghideg 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd forgó) bepárlón bepároljuk, és a maradékot éter-hexán elegyből átkristályosítjuk; igy kristályos 2-{4-[(S)-2,3-epoxi- pro poxi]-fenil }-l-metil-4- trifluor-metil- 1H-imidazolt. kapunk. Op.: 66-69 °C.
[0:)0^=+9° (metanol).
Az igy kapott vegyület 12,4 g-ját 13,1 g
5-[(2-benzil-amino)-etoxi]-szalicil-amiddal reagáltatva, majd a reakcióelegyet az a) pontban leírtak szerint feldolgozva nyers 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-( l-metil-4-trifluor-metil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2(S)-propanolt kapunk, melyet az a) pontban leírtak szerint katalitikus debenzilezéssel l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(l-metil-4-trifluor-metil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2(S)-propanollá alakíthatunk. Op.: 172-173 °C.
[cc]nJ0=-8n (vízben, 1 molnyi metán-szulfonsav jelenlétében).

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás I általános képletű fenil-éterszármazékok, ezek racemát elegyeinek, racemátjainak, optikai antipódjainak és savaddíciós sóinak előállítására, ahol
    Ar adott esetben 1-4, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxi-(l-5 szénatomos)-alkil-csoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil, 2-5 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomom alkil-szulfonil-, trifluor-metil-, oxócsoporltal vagy halogénatommal szubsztituált. fenil-, imidazolil-furil-, indolil-, 1-2 nitrogénatomot és 6 gyürütagot tartalmazó, telítetlen heteroaril-, 1-4 nitrogénatomot és 5 gyürütagot tartalmazó telítetlen heteroaril-, vagy 1 nitrogénatomot és 1 kénatomot, és 5 gyűrűtagot tartalmazó telítetlen heteroarilcsoport,
    Ph feniléncsoport, és alk 2-5 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű vegyületben, ahol
    A'i jelentése megegyezik az Ar csoportéval, vagy egy benzilcsoporttal védett Ar csoport,
    Xj benzilcsoport, és
    X·. hidrogénatom vagy benzilcsoport, vagy sójában a benzilcsoporto(kat) reduktív' úton hidrogénatommal helyettesítjük, vagy bi egy III általános képletű vegyületet egy IV általános képletű vegyűlettel vagy sójával reagáltatunk, ahol
    Zi és Z2 közül az egyik reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport és a másik primer aminocsoport, és
    X hidroxilcsoport, vagy
    X és Zi együttesen epoxicsoportot alkotnak, és
    Z; primer aminocsoport, vagy egy c' adott esetben az (Vli) általános képletű vegyület és (Vi) általános képletű karbamoilvegyület reakciójával in situ előállított - (V) általános képletű vegyületben, ahol Ar és Ph a fenti, és Xe (Vb) általános képletű redukálható csoport, ahol alki. az alk csoportnak megfelelő alkilidénilcsoport, az Xe csoportot (Ve) általános képletű csoporttá redukáljuk, és az adott esetben jelenlevő a reakcióban reszt nem vevő, funkcionális csoportokon jelenlevő védőcsoportokat egyidejűleg vagy a reakciót követően lehasitjuk és hidrogénatommal helyettesítjük, vagy dj egy (VI) általános képletű vegyületet vagy egy ilyen karbonsav reakcióképes származékát, ahol a reakcióban részt nem vevő funkciós csoportok adott esetben aramonollzissel lehasitható és hidrogénatommal helyettesíthető védőcsoportokkal védettek, ammóniával reagáltatunk, és a reakcióval egyidejűleg, vagy azt követően az adott esetben jelenlevő védócsoportokat lehasitjuk és hid— rogénatommal helyettesítjük, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
    A· trifluor-metil-csoporttal szubsztituált heteroarilcsoport, mely 1-4 nitrogénatomot és 5 gyürütagot tartalmaz, ahol egy gyűrűnitrogénatom szekunder, helyettesíthető hidrogénatomot tartalmazó formában van, 1-6 szénatomos alkilcsoport bevitelére alkalmas vegyűlettel reagáltatva olyan I általános képletű vegyületté alakítunk, melyben egy nitrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, és/vagy kívánt esetben az adott esetben keletkezett szabad vegyületet savaddiciós sójává, vagy az adott esetben keletkezett savaddiciós sót szabad vegyületté alakítjuk,
    -2857 és/vagy kívánt esetben az adott esetben keletkezett racemátelegyet a két sztereoizomer (diasztereomer) racemátjára, vagy adott esetben keletkezett racemátot optikai antipódokká választjuk szét.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(4-(l-metil-4-trifluor-metil-lH-imidazol-2-il)-fenoxi]-2-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[4-(l,6-dihidro-l-met.il-6-oxo-2-piridinil)-fe'noxi]-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-2-propanol előállítására, azzal jelle- 15 mezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4- .l-metil-3-metiltio-lH-l,2,4-triazol-5-il)-fenuxi]-2-propanol előállítására, azzal jelle5 mezve, hogy megfelelően sz.ubsztituál anyagokból indulunk ki.
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1-4. igénypontok bármelyike szerint előállító tott I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, ahol a képletben Ar, Ph és alk az 1. igénypontban megadott, gyógyászati készítmények előállításánál általánosan alkalmazott hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatóanyagokkal, ízesitőanyagokkal, stb., tabletta, pirula. kúp, kapszula, emulzió, szuszpenzió, injekcióidat alakra dolgozunk fel.
HU811245A 1980-05-09 1981-05-08 Process for preparing new subsituted phenyl-ethers HU192942B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH365580 1980-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU192942B true HU192942B (en) 1987-08-28

Family

ID=4260677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU811245A HU192942B (en) 1980-05-09 1981-05-08 Process for preparing new subsituted phenyl-ethers

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4559354A (hu)
EP (1) EP0039892B1 (hu)
JP (1) JPS5726653A (hu)
AT (1) ATE24494T1 (hu)
AU (1) AU542481B2 (hu)
DD (1) DD158546A5 (hu)
DE (1) DE3175753D1 (hu)
DK (1) DK204681A (hu)
ES (5) ES501975A0 (hu)
FI (1) FI811373L (hu)
GR (1) GR75257B (hu)
HU (1) HU192942B (hu)
IL (1) IL62806A (hu)
NO (1) NO811568L (hu)
NZ (1) NZ197041A (hu)
PT (1) PT73001B (hu)
ZA (1) ZA813070B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4574127A (en) * 1984-05-07 1986-03-04 Merck & Co., Inc. Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety
US4735961A (en) * 1984-05-07 1988-04-05 Merck & Co., Inc. Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety
US4895867A (en) * 1986-06-26 1990-01-23 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles useful as cardiotonic agents
IL82856A0 (en) * 1986-06-26 1987-12-20 Norwich Eaton Pharma Pharmaceutical compositions containing 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles and certain such novel compounds
US5204463A (en) * 1989-08-10 1993-04-20 Glaxo Inc. Substituted methoxyphenyl-4,5 dihydro-3(2H)-pridazinones having cardiotonic and beta blocking activities
US5096904A (en) * 1989-09-01 1992-03-17 Glaxo Inc. Pyridazinones having cardiotonic and beta blocking activities
US5051431A (en) * 1989-09-22 1991-09-24 Glaxo Inc. Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease
US5153209A (en) * 1989-09-22 1992-10-06 Glaxo Inc. Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease
US5322845A (en) * 1991-10-02 1994-06-21 Sumitomo Chemical Company, Limited Acrylic acid derivatives, a fungicide containing them as an active ingredient, and intermediate compounds thereof
DE19500760A1 (de) * 1995-01-13 1996-07-18 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
BR9910074A (pt) 1998-04-29 2000-12-26 Procter & Gamble Processo para fabricação de uréias 1,3-di-substituìdas-4-oxocìclicas
PL198951B1 (pl) 1998-04-29 2008-08-29 Procter & Gamble Sposób wytwarzania 1,3-dipodstawionych-4-oksocyklicznych moczników
WO2000005209A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Lin, Tong-Ho GUAIACOXYPROPANOLAMINES WITH α/β-ADRENERGIC BLOCKING ACTIVITY
US7482366B2 (en) * 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
AU2006228690A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
KR20080028964A (ko) * 2005-06-27 2008-04-02 엑셀리시스, 인코포레이티드 피라졸계 ｌｘｒ 변조제
DE102006052861A1 (de) 2006-11-09 2008-05-15 Zimmermann, Wolfgang, Prof. Dipl.-Ing. Der Astromischer
IN2012DN02556A (hu) * 2009-10-07 2015-08-28 Karobio Ab
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
US11040935B2 (en) * 2016-10-05 2021-06-22 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule AMPK activators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4012444A (en) * 1969-07-08 1977-03-15 Allen & Hanburys Limited 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof
GB1398738A (en) * 1972-12-05 1975-06-25 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
ZA754192B (en) * 1974-08-05 1976-06-30 Ciba Geigy Ag 2-(aralkoxyphenyl)-1-(bis-arylalkylamino)-alkanes
US4199580A (en) * 1975-03-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. 3-Amino-2-or-propoxy-tetrahydronaphthyl or indanyl-substituted imidazoles and use
US4134983A (en) * 1975-03-03 1979-01-16 Merck & Co., Inc. 3-amino-2-or-propoxyaryl substituted imidazoles
SE7601713L (sv) * 1975-03-03 1976-09-06 Merck & Co Inc Nya, substituerad imidazoler
FI791727A (fi) * 1978-06-05 1979-12-06 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade aminoalkoholer
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols

Also Published As

Publication number Publication date
FI811373L (fi) 1981-11-10
ES510815A0 (es) 1983-04-16
ES8305688A1 (es) 1983-04-16
ES8305687A1 (es) 1983-04-16
US4559354A (en) 1985-12-17
ES510816A0 (es) 1983-04-16
NZ197041A (en) 1984-02-03
ES8305682A1 (es) 1983-04-16
ES8206438A1 (es) 1982-08-16
GR75257B (hu) 1984-07-13
IL62806A0 (en) 1981-07-31
ZA813070B (en) 1982-05-26
DK204681A (da) 1981-11-10
ES8305681A1 (es) 1983-04-16
AU542481B2 (en) 1985-02-21
ES510813A0 (es) 1983-04-16
ES510814A0 (es) 1983-04-16
ATE24494T1 (de) 1987-01-15
ES501975A0 (es) 1982-08-16
AU7027581A (en) 1981-11-12
JPS5726653A (en) 1982-02-12
PT73001B (en) 1983-02-08
IL62806A (en) 1984-12-31
DD158546A5 (de) 1983-01-19
DE3175753D1 (en) 1987-02-05
NO811568L (no) 1981-11-10
EP0039892A1 (de) 1981-11-18
EP0039892B1 (de) 1986-12-30
PT73001A (en) 1981-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU192942B (en) Process for preparing new subsituted phenyl-ethers
RU2284323C9 (ru) Фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводные в качестве антагонистов глутаматного рецептора
CA2680292C (en) Intermediates useful for the preparation of n-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
EP1299361B1 (en) Pyrazole derivatives
AU669160B2 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
EP1194144B1 (en) Antibacterial compounds
CZ305099B6 (cs) Derivát pyrazolu, způsoby a meziprodukty pro výrobu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho lékařské aplikace, zejména k léčení infekcí HIV
CZ20031941A3 (cs) Substituované triazol diaminové deriváty jako inhibitory kináz
US5171851A (en) Imidazole substituted benzoxazine or benzothiazine derivatives
HU211474A9 (en) Azole compounds, their production and use
CA2253862A1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
KR20130004316A (ko) 비스아릴-결합된 아릴트리아졸론 및 그의 용도
JP2008533193A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
JP4662979B2 (ja) 新規なβ−アゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
BRPI0709101A2 (pt) derivados de triazolona e medicamento e agente terapêutico e/ou profilático compreendendo os mesmos
NL1027084C2 (nl) Gesubstitueerde triazoolderivaten als oxytocine-antagonisten.
TW200424197A (en) Azole compounds
MXPA05001386A (es) Derivado de 1,2,4-triazol, metodo para preparar el mismo, y composicion farmaceutica que contiene el mismo.
CA1317948C (en) Omega-¬(hetero)alkyl|benz¬cd|-indol-2-amines
KR100367327B1 (ko) 트리아졸항진균제
JP2965532B2 (ja) Ｎ−ベンジルアゾリウム誘導体
CA1292736C (en) Ergoline derivatives and acid addition salts thereof
US7473700B2 (en) 1,2,4-triazole derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
JP2003520276A (ja) イミダゾール化合物およびそのアデノシンデアミナーゼ阻害剤としての使用
JPS6153239A (ja) プロペノン誘導体および組成物