HU191622B - Process for preparing imidazo/4,5-c/pyridine derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances - Google Patents

Process for preparing imidazo/4,5-c/pyridine derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances Download PDF

Info

Publication number
HU191622B
HU191622B HU824079A HU407982A HU191622B HU 191622 B HU191622 B HU 191622B HU 824079 A HU824079 A HU 824079A HU 407982 A HU407982 A HU 407982A HU 191622 B HU191622 B HU 191622B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
imidazo
pyridine
formula
methyl
compound
Prior art date
Application number
HU824079A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Imscher
Otto Saiko
Klaus-Otto Minck
Hans-Peter Wolf
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU191622B publication Critical patent/HU191622B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű - e képletben
X jelentése oxigén, kénatom vagy -Nil-csoport;
Y jelentése —NR2-CH=N- vagy -N=CU-NR2-csoport;
R1 jelentése 1-benzo-tienil-metil-, naftil-metil-, továb- 5 bá fluor- vagy klóratommal, nitro- és/vagy trifluormetil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzilcsoport; és
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy ciklopropil-metil-csoport — 10 imidazo[4,5-c]piridin-származékok, továbbá gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik előállítására. A találmány vonatkozik továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, melyek hatóanyaga egy (1) általános képletű vegyület. 15
Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartoznak:
— az (la) általános képletű lH-imidazo[4,5-cjpiridin származékok, ahol Y jelentése -N=CH-NR2- csoport („The Ring Index”, 2. kiadás, American Chemical Society, 1960, 1194. sorszámmal jelzett gyűrűrend- 20 szer); és — az (lb) általános képletű 3H-imidazo[4,5-c]piridin származékok, ahol Y jelentése -NR2-CH=N- csoport (a fentebb idézett kiadványban 1195. sorszámmal jelzett gyűrűendszer). 25
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (lb) általános képletű származékok.
Hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek az Indián Vet.J. 1968, 45(8), 665—71; Japan Kokai
77-113 992; Deposited Doc. 1978. VIN1TI 3 831-78 30 helyeken.
A találmány célja új, értékes sajátságokkal rendelkező vegyületek, különösen olyan származékok kifejlesztése, melyek terápiás felhasználásra alkalmasak. E célnak megfelelnek az (1) általános képletű vegyületek és gyó- 35 gyászati szempontból alkalmas sóik.
ügy találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai sajátságokkal bírnak, s emellett e származékokat az élő szervezet jól elviseli (toleranciájuk kedvező). E vegyületek az alábbi, jellemző hatásokat 40 mutatják.
— Szelektív í-amino-vajsav (a következőkben: GABA) agonista hatás (ez a bikukulinnal kiváltott görcsök gátlásával mérhető, például a következő irodalmi helyen megadott módszerrel: D. R. Curtis és munkatár- 45 sai: Brain Rés. 33, 57 (1971); M. Perez de la Móra: Biochem. Pharmacology 22, 2635 (1973)); és/vagy — benzo-diazepin-antagonista hatások: az (I) általános képletű vegyületek in vitro erősen kötődnek a benzodiazepin-receptorokhoz (ez megállapítható például a 50 következő irodalmi helyen megadott módszerrel:
R. F. Squires és C. Braestrup: Natúré (London) 266,
732 (1977); H. Möhler és T. Okada: Life Sciences 20, 2101 (1977); Science 198, 849 (1977)); továbbá — étvágycsökkentő (anorexiás, anorectogen) hatás (ez 55 meghatározható a következő irodalmi helyen megadott módszerrel: Levine és Morley; Science 27 7, 77 (1982)).
E sajátságaik alapján az (1) általános képletű vegyületek terápiásán alkalmazhatók mind az ember-, mind az θθ állatgyógyászatban; továbbá köztítermekekként alkalmazhatók további, gyógyhatású anyagok előállítása során.
Az (I) általános kcpletű vegyületekben:
X előnyös jelentése oxigén-vagy kénatom; θθ
->
R1 előnyös jelentése l-benzo-tienil-3-metil-, 2-, 3vagy 4-fluor-benzil-, 2-, 3- vagy 4-klór benzil-,
2- vagy 3-nitro-benzil-, 2-, 3- vagy 4-(trifluormetil)-benzil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5diklór-benzil-, ]-benzo-tienil-2-metíl, 1-naftil-metilvagy 2-naftil-metil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-vagy
3.5- difluor-benzil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3 4- vagy
3.5- bisz(trifluor-metil)-benzíl-, 2-klór-3-, 2-klór-4-,
2- klór-5- vagy 2-klór-6-fluor-benzil-, 3-klór-2-,
3- klór-4-, 3-klór-5- vagy 3-klór-6-fluor-benzil,
4- klór-2- vagy 4-klór-3-fluor-benzil-, 2-fluor-3-,
2- fluor-4-, 2-fluor-5- vagy 2-fluor-6-(trifluor-me-. til)-benzil-, 3-fluor-2-, 3-fluor-4-, 3-fluor-5- vagy
3- fluor-6-(trifluor-metil)-benzil-, 4-fluor-2- vagy
4- fl uor-3 -(t rifl uor-metil)-benzil-, 2 -kló r-3 -,
2-klór-4-, 2-klór-5- vagy 2-klór-6-(trifluor-metil)-benzil-, 3-klór-2-, 3-klór-4-, 3-klór-5- vagy 3-klór-6-(trifluor-metil)-benzil-, 4-klór-2- vagy 4-klór-3-(trifluor-metil)-benzil-,
R2 előnyös jelentése metil-, etil- vagy ciklopropilmetil-csoport, továbbá propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekundér-butil- vagy terciér-butil- csoport.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek közül különösen fontosak azok a vegyületek, amelyek képletében a fenti képletekben szereplő csoportok közül legalább egynek jelentése a fentiekben meghatározott. Az (I) általános képletű vegyületek néhány előnyös vegyületcsoportját adják meg az (Ic), (ld) és (le) részképletek, amelyek megfelelnek az (I), illetve (la), illetve (lb) általános képleteknek, azonban:
- az (le) képletben X jelentése oxigénatom;
- az (ld) képletben X jelentése kénatom; és
- az (le) képletben X jelentése -NH- csoport.
További, előnyös vegyületcsoportokat ábrázolnak az (If), (lg) és (Ih) részképletek, melyek megfelelnek az (1), illetve (Ia)-tól (Ie)-ig terjedő általános képleteknek, azonban:
- az (If) képletben R1 jelentése 1-benzo-tienil-metil-, fluor-benzil-, klór-benzil-, (trifluor-metil)-benzil-, diklór-benzil- vagy klór-fluor-benzil-csoport;
- az (lg) képletben R1 jelentése l-benzo-tienil-3-metil-, 2-fluor-benzil-, 2-klór-benzil-, 2-(trifluor-metil)-benzil-,
2,4- vagy 2,6-diklór-benzilvagy 2-klór-6-fluor-benzil-csoport;
jelentése l-benzo-tienil-3-metil-csoport;
jelentése l-benzo-tienil-3-metil- és az (Ih) képletben R* az (Ii) képletben R1
R2 jelentése metilcsoport.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - e képletben Z jelentése fluor-, klór-, bróm-, vagy jódatom, hidroxil-, merkapto-, -SR3, -SOR3, -SO2 R3 vagy -NH2 csoport álról
R3 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoportot jelent — és
Y jelentése a fentiekben meghatározott - vagy e (II ) általános képletű vegyület valamely reakcióképes származékát egy (III) általános képletű vegyülettel — e képlet-2191 622 ben X és R1 jelentése a fentiekben meghatározott vagy e vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - e képletben W jelentése -NH-CH=N- vagy -N=CH-NH- csoport;
X és R1 jelentése pedig a fentiekben meghatározott - egy (V) általános képletű vegyülettel - e képletben R2 és Z jelentése a fentiekben meghatározott — vagy e vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet — e képletben R4, illetve Rs közül az egyik hidrogénatomot jelent, a másik jelentése pedig R2 jelentésével azonos;
X és R1 jelentése pedig a fentiekben meghatározotthangyasavval vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, s kívánt esetben az így kapott (1) általános képletű vegyületet savval kezelve gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sójává alakítjuk.
Az (1) általános képletű vegyületeket egyébként önmagukban ismert módszerek segítségével állítjuk elő, amint ezt a szakirodalom leírja (például az olyan szerveskémiai kézikönyvekben, mint Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, kiadó Georg Thieme, Stuttgart), olyan reakciófeltételek mellett, amelyek a fentebb említett reakció vonatkozásában ismertek és alkalmasak. Ennek során felhasználhatjuk e módszerek önmagukban ismert változatait is, amelyeket itt nem részletezünk.
A szükséges kiindulóanyagok kívánt esetben helyben elkészíthetők úgy, hogy ezeket a reakciókeverékből nem különítjük el, hanem rögtön felhasználjuk az (I) általános képletű vegyületek előállításához. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakciót lépésenként hajtjuk végre, a köztitermékek elkülönítésével.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását előnyösen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű imidazo[4,5-c]piridineket vagy ezek reakcióképes származékait (például fém-alkanolátjait vagy fém-merkaptidjeit) egy (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek reakcióképes származékával (például a megfelelő fém-alkanoláttal, fém-merkaptiddel, reakcióképes észterrel, elsősorban az R1 Cl vagy R1 Br összetételű klórhidrogénsav- vagy bróm-hidrogénsav-észterrel reagáltatjuk.
A (11) és (III) általános képletű kiinduló anyagok részben ismertek; amennyiben nem ismeretesek az irodalomban, akkor önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok. így például a (II) általános képletű lH-imidazo[4,5-c]píridineket létrehozhatjuk úgy, hogy egy 2-Z-3-amino-4-NHR2-piridint — ahol Z és R2 jelentése a fenti — hangyasav és ecetsavanhidrid elegyével kondenzálunk; a (II) általános képletű 3Himidazo[4,5-c]piridinek pedig elkészíthetők egy
2-Z-3-NIIR2 -4-amino-piridin hangyasav-ecetsavanhidrídes kondenzációjával. A (II) általános képletű vegyületekben Z előnyös jelentése klóratom.
Közelebbről, a (11) és (III) általános képletű vegyület reakcióját közömbös oldószerben, vagy oldószer nélkül hajtjuk végre, -20°C és 250°C hőmérséklettartományban, előnyösen 6O-15O°C közötti hőmérsékleten. Oldószerként alkalmazhatunk szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt vagy mezitilént;
továbbá terciér bázisokat, például trietil-amint, piridint vagy pikolinokat; továbbá alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy butanolt; továbbá glikolokat és glikolctereket, így például etilénglikolt, dietilénglikolt, 2-metoxi-etanolt; vagy ketonokat, például acetont; vagy étereket, például tetrahidro-furánt vagy dioxánt; oldószerként számba jöhetnek továbbá amidok, például dimetil-formamid, és szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid. Oldószerként alkalmazhatjuk továbbá a felsorolt oldószerek keverékeit is. A (Hl) általános képletű alkoholokat vagy merkaptánokat (melyek képletében X jelentése oxigén- vagy kénatom) előbb célszerűen a megfelelő alkanolátokká vagy merkaptidekké alakítjuk: például úgy, hogy nátriummal, káliummal, nátrium- vagy káliumetanoláttal, nátrium- vagy kálium-hidriddel kezeljük.
Oldószer nélkül, ömledékállapotban végzett átalakítás céljára különösen alkalmasak azok a (III) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése -NH- csoport, tehát a (111) általános képletű aminok. Ezeknek az antínoknak azon (II) általános képletű származékokkal való reakciója, melyekben Z jelentése klóratom, végrehajtható például úgy, hogy a reakció résztvevőit több órán át 160—190°C hőmérsékleten hevítjük. Célszerű az amint ennek a reakciónak a során feleslegben alkalmazni.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy (IV) általános képletű imidazo[4,5-c]pirícfint nitrogénatomján alkilezünk egy (V) általános képletű vegyülettel vagy ennek valamely reakcióképes származékával. A (IV) általános képletű vegyületek újak, azonban önmagában ismert módon elkészíthetők, például úgy, hogy egy 2-Z-3,4-diamino-piridint — ahol Z jelentése a fenti — hangyasav és ecetsavanhidrid keverékével 2-Z-imidazo[4,5-c]piridinné ciklizálunk, és ez utóbbit a fentebb ismertetett módon reagáltatjuk egy (III) általános képletű vegyülettel. E két reakciólcpést fel is cserélhetjük, ebben az esetben a szintézis közti tennéke egy 2-XR1 -3,4-diamino-piridin-származék, melyben X és R1 jelentése a fentiekben meghatározott. Az (V) általános képletű vegyületek közül elsősorban a megfelelő klcridok, bromidok és jodidok vehetők számításba, így például metil-klorid, metil-bromid, metil-jodid, etil-klorid, etil-bromid, etil-jodid, ciklopropil-metil-klorid, ciklopropil-metil-bromid és ciklopropil-metil-jodid, továbbá az R2-0H általános összetételű alkoholok reakcióképes észterei, például 4-toluolszulfonsav-metil-észter vagy dimetil-szulfát. Az N-alkilezés sikeresen végrehajtható például úgy, hogy a reakciórésztvevőket a fentebb megadott oldószerek egyikében (például etanolban vagy acetonban) 0-100°C hőmérsékleten reagáltatjuk. Célszerű bázisos kémhatású anyag, például kálium-karbonát hozzáadása a reakcióelegyhez.
Ά találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállítása úgy is történhet, hogy egy (VI) általános képletű diamino-piridint — amely elkészíthető például egy 2-Z-3-NHR5-piridin és egy (111) általános képletű vegyület fentebb megadott körülmények között végrehajtott reakciójával — hangyasawal, vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával, például s-triazinnal vagy valamely trialkil-ortoformiáttal — melynek alkilcsoportjai előnyösen 1—4 szénatomosak — ciklizálunk. E reakciót célszerűen oldószer nélkül, vagy a fentebb megnevezett, közömbös oldószerek egyikeben végezzük, körülbelül 20—200°C hőmérséklettartományban. E reakció során előnyös lehet kondenzálószer, például ecet3
-3191 622 savanhidrid használata. Ha reakcióképes származékként s-triazint alkalmazunk, akkor a reakciót célszerűen oldószer nélkül hajtjuk végre, például a 2 841 585 számú Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban közölt módon.
Az (I) általános képletű bázisok sav segítségével átalakíthatok a megfelelő savaddiciós sókká. E célra olyan savak vehetők számításba, amelyek gyógyászati szempontból elfogadhatók (terápiás felhasználásra alkalmasak). E célra felhasználhatók szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, halogén-hidrogénsavak, amilyen a sósav, bróm-hidrogénsav, továbbá a foszforsavak, például ortofoszforsav, és a szulfaminsav; alkalmazhatók azonban szerves savak is, elsősorban alifás, aliciklusos, aril-alifás, aromás vagy heterociklusos egy-, illetve többértékű karbonsavak, szulfonsavak vagy kénsavszármazékok, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, benzolszulfonsav, 4-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsavak, lauril-kénsav.
A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek az (1) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmas sóit tartalmazzák. Ennek során az (I) általános képletű vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy féligfolyós segéd- vagy vivőanyaggal, vagy adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal alakítjuk a megfelelő adagolási formává (dózisformává).
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan szerek, elsősorban gyógyszerkészítmények, melyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek valamilyen gyógyászati szempontból alkalmas sóját tartalmazzák.
Ezek a készítmények terápiás célra alkalmazhatók, mind az ember-, mind az állatgyógyászatban.
Vivő anyagokként alkalmazhatók olyan szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek felhasználhatók enterális (bélrendszerben felszívódó), például orális (szájon át adagolható), parenterális vagy helyi adagolás során, és amelyek az (I) általános képletű vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen vivőanyagok például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, glicerintriacetát, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő; továbbá magnézium-sztearát, talkum, különféle vazelinok. Orális alkalmazás céljára felhasználhatók elsősorban tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok és cseppek; rektális (végbélen át történő) alkalmazás céljára megfelelő gyógyszerfonna a végbélkúp; parenterális bevitel céljára oldatokat, például olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat és emulziókat használhatunk. További gyógyszerformák például az implantátumok, helyi alkalmazás céljára pedig kenőcsök, krémek és púderek (porok).
Az (I) általános képletű új vegyületek liofilizálhatók, és az így kapott, liofilizált (fagyasztva szárított) készítmények felhasználhatók injekciós célra alkalmas készítmények előállítására. Az így kapott készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például csúsztató-, tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedvesitöszereket, emulgeálószcreket, különféle sókat az ozniózis4 nyomás beállítása céljából, továbbá pufferanyagokat, színező-, íz- és/vagy aromaanyagokat.
Kívánt esetben az. említett készítmények egy vagy löbb más hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
A találmány vonatkozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására bizonyos betegségek kezelése céljából. E vegyületek elsősorban olyan kórképek befolyásolására alkalmasak, amelyekre GABA-argonisták hatásosak. Ilyen kóros állapotok például az agyi infarktus, epilepszia, az úgynevezett tardiv dyskinesia (késleltetve jelentkező mozgászavar), a Huntington-féle chorea, alkoholisták esetében a megvonással kapcsolatos tünetcsoport, az alkohol megvonása következtében fellípő görcsök, különféle más görcsös állapotok, alvászavarok, fájdalmas állapotok; az új vegyületek általában alkalmasak a görcsök által előidézett vagy alkoholizmus miatti sejtromlás megelőzésére, továbbá a fiziológiai úton létrejövő fáradékonyság befolyásolására, valamint trankvilláns hatású benzo-diazepinek, főként 1,4- és
1,5-benzo-diazepinek központi idegrendszerre gyakorolt bénító, izomrelaxáns, vérnyomáscsökkentő és légzésbénító hatásainak antagonizálására; továbbá a benzodiazepinektől eltérő típusú vegyületek antagonizálására olyan esetekben, ha e vegyületek a benzo-diazepin-receptorhoz kötődve fejtik ki hatásaikat: elsősorban más gyógyszerek csillapító (tompító) hatásának antagonizálására alkalmasak. Így például ellenszerként alkalmazhatók olyan mérgezési esetekben, melyek benzo-diazepinek túladagolásának következményei, továbbá felhasználhatók benzo-diazepinekkel bevezetett érzéstelenítés időtartamának lerövidítésére.
Ezekben az esetekben a találmány szerinti vegyületeket általában az ismert, hatásos anyagokhoz — amilyenek például a phenytoin* vagy progabid** - hasonlóan adagoljuk, előnyösen 1—500 mg mennyiségben, főként
5-100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó dózisegységben (adagolási egységben). Az előnyös napi dózis körülbelül 0,02 mg/kg testsúly és 10 mg/kg testsúly között van. A megfelelő dózis azonban betegek szerint a legkülönbözőbb tényezőktől függ, így például a felhasznált vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testsúlyától, nemétől, általános egészségi állapotától, étrendjétől, az adagolás időpontjától és módjától, a hatóanyag szervezetből való kiválasztásának sebességétől, a gyógyszerkombinációtól, és természetesen a kezelni kívánt betegség súlyossági fokától. Előnyös az orális adagolási mód.
A találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük az alábbi példákban. E példákban a „szokásos feldolgozás” a következőt jelenti:
Szükséges esetben vizet vagy híg nátronlúgot adunk hozzá, szerves oldószerrel — például etil-acetáttal, kloroformmal vagy diklór-metánnal — extrahálunk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton megsz.írítjuk, szűrjük, a szürletet bepároljuk, és az így kapott maradékot kromatográfiával és/vagy kristályosítással tisztítjuk,
A példákban az összes hőmérsékleteket Celsius-fokban adjuk meg.
*5,5-difenil-2,4-imidazolidin-dion **4-|a-p-klór-fenil)-5-fluor-szalicilidcn-amino]-butiramid
-4191 622
1. példa l-Metil-4-( l-benzotienil-3-metoxi)-lH-imidazo[4,5-c] piridin előállítása
15,84 g 3-(hidroxi-metil)-l-benzotiofén és 110 ml dimetil-formamid oldatához 2,88 g nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 1 órán át 20°C hőmérsékleten keverük. Ekkor hozzáadjuk 16,76 g l-metil-4-klór-lH-imidazo[4,5-c] piridin és 70 ml dimetil-formamid oldatát, és az elegyet 15 órán át 90-95°C hőmérsékleten keverjük, (Az 1-meti]-4-klór-lH-imidazo[4,5-c]piridint úgy állítjuk elö, hogy
2-klór-4-(metil-amino)-3-amino-piridint (op.: 170—
173°C) hangyasav és ecetsavanhidrid keverékével ciklizáljuk; a kapott termék 132—134°C-on olvad.) Ezután bepároljuk, és a szokásos módon feldolgozzuk. A cím szerinti vegyület etil-acetát és tetralúdrofurán elegyéből való átkristályosítás után 200—204°C-on olvad. Kitermelés: 83%.
2. példa
3-Metil-4-(l-benzotienil-3-metoxi)-3H-imidazo[4,5-c] piridin előállítása
Az 1. példában megadott módon eljárva 3-(hidroxi-metil)-l-benzotiofént 3-metil-4-klór-3H-imidazo[4,5-c]-)piridinnel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 160—162°C. (A 3-metil-4-klór-3H-imidazo[4,5-c]piridint úgy állítjuk elő, hogy a 2-klór-3-(4-toluolszulfonamido)-piridint dimetil-szulfáttal metilezzük kálium-karbonát jelenlétében, acetonos oldatban, s az így kapott
2-klór-3-(metil-amino)-4-amino-piridint, mely 62—65°Con olvad, hangyasav és ecetsavanhidrid keverékével ciklizáljuk; a kapott termék 160—161°C-on olvad.)
3-42. példák
Az 1. példában leírt módon, a megfelelő 4-klór-imidazo[4,5-c]piridin-származékokból és a megfelelő alkoholokból kiindulva jutunk a következő vegyületekhez:
3. példa
-Metil-4-( 1 -benzotienil-2-metoxi)-1 H-imidazo[4,5 -c]piridin, op.: 156—158°C.
4. példa
-Metil-4-( 1 -naftil-metoxi)-1 H-imidazo[4,5 -c ] piridin, op.: 199-200°C.
5. példa l-Metil-4-(2-naftil-metoxi)-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 109-110°C.
6. példa l-Metil-4-(2-fluor-benzil-oxi)-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 108-110oC.
7. példa l-Metil-4-(3-fluor-benzil-oxi)-lH-imidazo[4,5-cjpiridin, op.: 110-112°C.
8. példa l-Metil-4-(4-fluor-benzil-oxi)-lH-imidazo[4,5-c]-piridín, op.: 127-131°C.
9. példa l-Metil-4-(2-klór-benzil-oxi)-lH-imidazo[4.5-c]piridin, op.: 132-135°C.
10. példa l-Metil-4-(3-klór-benzil-oxi)-lH-imidazo[4,5-cjpiridin, op.: 121-123°C.
11. példa l-Metil-4-(4-kk>r-benziI-oxi)-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 142—146°C.
12. példa l-Metil-4-(2-nitro-benzil-oxi)-]H-imidazo[4,5-c]-piridin, op.: 242—244°C.
13. példa l-Metil-4-(3-nitro-benzil-oxi)-lH-imidazo[4,5-c]-piridin,op.: 200-201°C.
14. példa l-Metil-4-[2-(trifluor-metil)-benzil-oxi]-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 108—110°C.
75. példa l-Metil-4-[3-(trifluor-metil)-benzil-oxi]-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 103 —104°C.
16. példa l-Metil-4-[4-(triluor-metil)-benzil-oxi]-lH-imidazo[4,5-cjpiridin, op.: 142°C.
17. példa l-Metil-4-(2,3-diklór-benzil-oxi)-lH-imidazo[4,5-cjpiridin, op.: 154—156°C.
18. példa l-Metil-4-(2,4-diklór-benzil-oxi)-lH-imidazo[4,5-c] piridin, op.: 130-132°C.
79. példa l-Metil-4-(2,5-diklór-benzil-oxi)-lH-imidazo[4,5-cjpiridin, op.: 206-208°C.
20. példa
-Metil-4-(2,6-diklór-benzil-oxi)-l H-imidazo[4,5-cjpiridin, op.: 223—228°C.
27. példa l-Metil-4-(3,4-diklór-benzil-oxi)-lH-imidazo[4,5-cjpiridin, op.: 146—149°C.
22. példa l-Metil-4-(3,5-diklór-benzil-oxi)-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 153—155°C.
23. példa
-Metil-4-(2-klór-6-fluor-benzil-oxi)-1 H-imidazo [4,5-cjpiridin, op.: 175 —178°C.
24. példa
3-Metil-4-(l-benzotienil-2-metoxi)-3H-imidazo [4,5-c]-piridin, op.: 157—160°C.
25. példa
3-Metil-4-( 1 -naftil-metoxi)-3H-imidazo[4,5-c]piridm, op.: 141-142°C.
-5191 622
26. példa
3-Metil-4-(2-naftil-metoxi)-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 171°C.
27. példa
3-Metil-4-(2-fIuor-benzii-oxi)-3H-imidazo[4,5-c]-piridin, op.: I42-144°C.
28. példa
3—Metil-4-(4-fluor-benzil-oxi)-3H-imidazo[4,5-c]-piridin, op.: 98-100°C.
29. példa
3-Metil-4-(2 -klór-benzil-oxi)-3 H-imidazo [4,5-c] piridin, op.: 125—127°C.
30. példa
3-Metil-4-(4-klór-benzil-oxi)-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 145—147°C.
31. példa
3-M etil-4- [ 2-(trif]uor-metil)-benzil-oxi]-3 H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 138-140°C.
32. példa
3- Metil-4-(2,4-diklór-benzil-oxi)-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 139-140°C.
33. példa
4- ( 1 -Benzotienil-3-metoxi)- l-etil-1 H-imidazo- [4,5-c] piridin, op.:101-104'°C.
34. példa
4-(l-Benzotienil-3-metoxi)-l-propil-lH-imidazo[4,5-c] piridin-hemifumarát, op.: 106-110°C.
35. példa
4-o-Klór-benzil-oxi-l-etil-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 97—99°C.
36. példa
4-(2.4-Diklór-benzil-oxi)-l-etil-lH-imidazo-[4,5-c] piridin, op.: 96—98°C.
7. példa
4-( 1 -Benzotienil-3-metoxi)-3-etil- 3 H-imidazo-[4,5-c] piridin, op.: 116-118°C.
38. példa
4-(l-Benzotienil-3-metoxi)-3-propil-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 95—97°C.
39. példa
4-(l-Benzotienil-3-metoxi)-3-butil-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 88—89°C.
40. példa
4-(2,4-Diklór-benzil-oxi)-3-etil-3H-imidazo-[4,5-c] piridin, op.: 105-107°C.
41. példa
4-(2,4-Diklór-benzil-oxi)-3-propil-3H-imidazo-[4,5-c] piridin, op.: 107-109°C.
43. példa
-Metil-4-( 2-klór-benzil-tioj-l H-imidazo[4,5-c]piridin előállítása
2,76 g nátriumot feloldunk 180 ml etanolban, ehhez az oldathoz 19,1 g 2-klór-benzil-merkaptánt, majd
16,76 g l-metil-4-klór-lH-imidazo[4,5-c]piridint adunk, 16 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk, majd bepároljuk. A szokásos feldolgozás után jutunk a cím szerinti vegyülethez, mely etanolból átkristályosítva 152-155°Con olvad. Kitermelés: 95%.
44- 79. példák
A 43. példában leírt módon, a megfelelő 4-klór-imidazo[4,5-c]píridin-származékokból és a megfelelő merkaptánokból kiindulva a következő vegyületekhez jutunk:
44. példa
-M e 111-4-( 1 -benzotienil-3-metil-tio)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 146-148°C.
45. példa l-Butil-4-(l-benzotieni]-3-metfl-tio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 157-159°C.
46. példa
-(C iklopropil-metil)-4-( 1 -benzot ienil-3-metil-tio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 103—104°C.
47. példa
-Metil-4-( 1-be nzo tienil-2 -metil-tio)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 152— 154°C.
48. példa l-Metil-4-(l-naftil-metil-tio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 143—144°C.
49. példa
-Metil-4-(2-naftil-tio)-1 H-imidazo[4,5-c]-piridin, op.: 156—158°C.
50. példa l-Metil-4-(2-fluor-benzil-tio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 133—136°C.
57. példa l-Metil-4-(4-klór-benzil-tio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 151 -153°C.
52. példa l-Metil-4-(2-nitro-benzil-tio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 143-146°C.
53. példa l-Metil-4-(3-nitro-benzil-tio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 166-167°C.
54. példa l-Metil-4-[2-(trifluor-metil)-benzil-tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 122—124°C.
55. példa l-Metil-4-(2,4-diklór-benzil-tio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 126-128°C.
-6191 622
56. példa
3-Metil-4-(l-benzotienil-3-nietil-tio)-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 144-147°C; hidrogén-nralonát op.: 139-140°C; Iiidrogén-maleát op.: 135 137°C.
7. példa
3-Metil-4-(l-benzotienil-2-metil-tio)-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 138-140°C.
58. példa
3-Metil-4-(l-naftil-metil-tio)-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 159—160°C.
59. példa
3-Metil-4-(2-naftil-metil-tio)-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 119— 120°C.
60. példa
3-Metil-4-(2-fiuor-benzil-tio)-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 93—94°C.
61. példa
3-Metil-4-(2-klór-benzil-tio)-3H-imidazo[4,5-c] piridin, op.: 119—120°C.
62. példa
3-Metil-4-(4-klór-benzil-tio)-3H-imidazo[4,5-c] piridin, op.: 118—119°C.
63. példa
3-Metil-4-(2-nitro-benzil-tio)-3H-imidazo[4,5-c] piridin, op.: 143°C.
64. példa
3-Metil-4-(3-nitro-benzil-tio)-3H-imidazo[4,5-c] piridin, hidrát, op.: 120°C.
65. példa
3-Metil-4-[2-(trifluor-nietil)-benzil-tio]-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 126—128°C.
66. példa
3-Metil-4-(2,4-diklór-benzil-tio)-3H-imidazo [4,5-c]-piridin, op.: 101 —102°C.
67. példa
3-Metil-4-(2,5-diklór-benzil-tio)-3H-imidazo [4,5-c]-piridin, op.: 148—150°C.
68. példa
3-Metil-4-(2-klór-6-fluor-benzil-tio)-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 137-139°C.
69. példa
4-( l-Benzotienil-3-metil-tio)- 1-etil-l H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 127—129°C.
70. példa
4-(l-Benzotienil-3-metil-tio)-l -propil- lH-imidazo[4,5-cjpiridin, op.: 118- 121°C.
71. példa
4-o-Klór-benzil-tio-l-propil-lH-imidazo[4,5-cjpiridin, op.: 72-76°C.
73. példa
4-(2.4-Diklór-benzil-tio)-l-propil-1 H-imidazo-[4.5-c]piridin, op.: 126-128°C.
74. példa
4-( 1 -Benzotienil-3-metil-tio)-3-etil-3H-iniidazo-[4,5-c] piridin, op.: 87-89°C.
75. példa
4-(l-Bgenzotienil-3-metil-tio)-3-propil-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 85-87°C.
76. példa
4-(l-Benzotienil-3-metil-tio)-3-butil-3H-imidazo[4,5-c]piridin, hemifumarát, op.: 110-112°C.
77. példa
4-(l-Benzotienil-3-metil-tio)-3-ciklopropil-metil-3H-iniidazo[4,5-c]piridin, op.: 135-136°C.
78. példa
4-o-Klór-benzil-tio-3-etil-3H-imidazo[4,5-c]piridin, hemifumarát, op.: 126-130°C.
79. példa
4-o-Klór-benzil-tio-3-propil-3H-imidazo[4,5-c]-piridir, dihidroklorid, op.: 125-132°C.
80. példa
-Metil-4-( 2-klór-benzil-amino)-l H-imidazo[4,5-c]piridin előállítása
16,76 g l-metil-4-klór-lH-imidazo[4,5-c]piridin, 35 g
2-klór-benzil-amin és 500 ml xilol elegyét 24 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk. A cím szerinti termék lehűléskor kikristályosodik, op.: 173 —176°C. Kitermelés: 65%.
81. példa
3-Metil-4-(2-fluor-benzil-amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin előállítása
16,76 g 3-metil-4-klór-3H-imidazo[4,5-c]piridin és 30 g 2-fIuor-benzil-amin ömledékét 2 órán át 18O°C hőmérsékleten hevítjük. A szokásos feldolgozás után kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 163—164°C. Kitermelés: 80%.
82-95. példák
A 81. példában leírt módon a megfelelő 4-klórimidazo[4,5-c]piridin-származékokat a megfelelő amino<kal reagáltatva a következő vegyülethez jutunk:
82. példa l-Metil-4-(l-benzotienil-3-metiI-amino)-lH-imidazo[4,5-cjpiridin, op.: 120—125°C; hidroklorid op.: 303-310°C.
83. példa
-Metil-4-( 1 -benzotienil-2-metil-amino)-1 H-imidazo[4,5-cjpiridin, op.: 160-162°C.
84. példa l-Metil-4-(l-naftil-metil-amino)-lH-imidazo(4,5-c)[4,5-c]piridin, op.: 152- 154°C; hidroklorid op.: 3P-318°C.
-7191 622
85. példa l-Metil-4-(2-flLior-benzil-amino)-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 135 —138°C.
86. példa l-Metil-4-(4-fluor-benzil-amino)-lH-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 140-142°C.
87. példa l-Metil-4-[2-(trifluor-metil)-benzil-amino]-lH-inudazo-[4,5-c]piridin, op.: 142-143°C.
88. példa l-MetiI-4-[3-(trifluor-metil)-benzi]-amino]-lH-imidazo-[4,5-c]piridin, op.: 116—118°C.
89. példa l-Metil-4-(2,4-diklór-benzil-amino)-l H-imidazo [4,5-c]-piridin, op.: 150—153°C.
90. példa
-Metil-4-ú3,5-diklór-benzil- amino)-1 H-imidazo [4,5-c]-piridin, op.: 149—150°C.
91. példa
3-Metil-4-(l-benzotienil-3-metil-amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 162—164°C.
92. példa
3-Metil-4-(2-klór-benzil-amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 179—180°C.
93. példa
3-Metil-4-(2,4-diklór-benzil-amino)-3H-imidazo [4,5-c]-piridin, op.: 178-179°C.
94. példa
3- Metil-4-(2,6-diklór-benzil-amino)-3 H-imidazo [4,5-cj-piridin, op.: 181 —185°C.
95. példa
4- (2-klór-4-fluor-benzil-amino)-l-me til-1 H-imidazo [4,5-c]-piridin, op.: 147—148°C.
96. példa l-Metil-4-(2-klór-benzil-amino)-lH-imidazo[4,5-c}piridin előállítása
17,9 g l-metil-4-(metil-tio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin (op.: 170— 175°C), és 28 g 2-klór-benzil-amin elegyét 20 órán át 170—180°C hőmérsékleten hevítjük. Lehűtés és a szokásos feldolgozás után kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 173—176°C. Kitermelés: 57%.
97. példa ]-Metil-4-( l-benzotienil-3-metoxi)-lH-imidazo[4,5-c}piridin előállítása
2,81 g 4-(l-benzotienil-3-metoxi)-lH-imidazo[4.5-cjpíridin, 1,7 g metil-jodid, 1,7 g kálium-karbonát és 50 ml aceton elegyét 2 napon át 20°C hőmérsékleten keverjük, majd leszivatjuk, a szűrletet bepároljuk, és a szokásos módon feldolgozzuk. így a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 200—204°C. Kitermelés: 80%.
E példában felhasznált 4-(l-benzotienil-3-metoxi)-lH-imidazo[4,5-cjpiridint, 3-(hidroxi-metil)-l-benzotiofénbó'l és 4-kIór-lll-ímidazo[4,5-c]piridinből állítjuk elő. 8
98. példa l-Metil-4-( l-benzotienil-3-metoxi)-l H-imidazo [4,5-c]-piridin előállítása
2,85 g 2-(l-benzotienil-3-metoxi)-3-amino-4-metil-amino-piridin és 0,27 g s-triazin elegyét 1 percen át 210°C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük. A terméket etilacetát és tetrahidrofurán keverékéből átkristályosítva jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 200—204°C. Kitermelés: 55%.
E példában felhasznált 2-(l-benzotienil-3-metoxi)-3-amino-4-metil-amino-piridint 2-klór-3-amino-4-metil-amino-piridinből és 3-(hidroxi-metil)-l-benzo-tiofénből állítjuk elő.
99. példa
1-Me ti 1-4-( l-benzotienil-3-metoxi)-lH-imidazo[4,5-c]piridin előállítása
28,5 g 2-(l-benzotienil-3-metoxi)-3-amino-4-(metil-amino)-piridin, 100 ml etil-ortoformiát és 40 ml ecetsavanhidrid elegyét 30 percig 100°C hőmérsékleten hevítjük. Bepárlás és a szokásos feldolgozás után kapjuk a cím szerinti vegyűletet, op.: 200—204°C. Kitermelés: 60%.
100. példa
Az 1. példa szerinti eljárással 4-hidroxi-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridint dimetilformamidban nátriumhidriddel kezelünk, majd 3-klór-metil-l-benzotiofénnel reagáltatunk, és így 4-(benzotienil-3-metoxi)-l-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridint kapunk, o.p.: 200—204°C.
101. példa
A 43. példa szerinti eljárással 4-merkapto-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridint etanolban nátriummal kezelünk, majd o-klór-benzil-kloriddal reagáltatunk, így 4-(o-klór-benzil-tio)-1 -metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridint kapunk, op.: 152-155°C.
102. példa
A 43. példa szerinti eljárással o-klór-benzil-merkaptánt etanolban nátriummal kezelünk, majd l-metil-4-fenil-szulfinil-lH-imidazo[4,5-c]piridinnel reagáltatunk, és így 4-(o-klór-benzil-tio)- 1-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridint kapunk, op.: 152—155°C.
103. példa
A 43. példa szerinti eljárással o-klór-benzil-merkaptánt etanolban nátriummal kezelünk, majd 4-benzil-szulfonil-l-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridinnel reagáltatunk, és így 4-(o-klór-benzil-tio)-l-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridint kapunk, op.: 152—155°C.
104. példa
A 80. példa szerinti eljárással 4-amino-l-mctil-inüdazo[4,5-c]piridint o-klór-benzil-kloriddal reagáltatunk, és így 4-(o-klór-benzil-amino)-l-metil-lH-imidazo[4,5-c] piridint kapunk, op.: 173-176°C.
Az alábbiakban példákat adunk meg olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek hatóanyagként (I) képletű vegyületeket vagy ezek savaddíciós sóit tartalmazzák.
„A példa: Tabletták készítése kg 3-metil-4-(l-benzotienil-3-metoxi)-3H-imidazo
-8191 622 [4.5-c]-piridin, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0.2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettákká sajtoljuk úgy', hogy minden egyes tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmazzon, „B példa: Drazsék készítése
Az „A ’ példa szerint tablettákat készítünk, majd e tablettákat a szokásos módon olyan bevonattal látjuk el, mely szaccharózt, burgonyakeményítőt, talkumot, tragantot és színezőanyagot tartalmaz. 1 „d példa: Kapszulák készítése kg 3-metil-4-(l-benzotienil-3-metoxi)-3H-imidazo[4,5-cjpiridint a szokásos módon keményzselatinból készült kapszulákba töltünk úgy, hogy minden egyes kap- 1 szuia 50 mg hatóanyagot tartalmazzon.
„D példa: A mpullák készítése kg 3-metil-4-(l-benzotienil-3-metoxi)-3H-imidazo[4,5-cjpiridin hidrokloridot 100 liter kétszer desztillált 2 vízben feloldunk, ezt az oldatot szűréssel sterilizáljuk, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és steril körülmények között lezárjuk. Minden egyes ampulla 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
Az előbbiekhez hasonló módon készíthetünk olyan 2 tablettákat, drazsékat, kapszulákat és ampullákat, melyek egy vagy több, más összetételű (I) képletű anyagot és/vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóit tartalmazzák.
Farmakológiai vizsgálatok
A direkt GABA-agonista aktivitás meghatározására D.R. Curtis és munkatársai módszerét adaptáltuk egerekre. 100 mg/kg következő hatóanyag intraperitoneális injekciója gátolta a 0,5 mg/kg bicucullin görcs-hatását:
— 4-(l-benzotienil-3-metoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-c] piridin (2. példa), — 4-( 1 -benzotienil-2-metoxi)- 1-metil-1 H-imidazo[4,5 -c] piridin (3. példa), — 4-(p-klór-benzil-oxi)-1-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin (11. példa), — 4-(2,4-diklór-benzil-oxi)-l-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin (19 példa).
4-(o-Klór-benzil-tio)-1 -metil-1 H-imidazo[4,5 -c ] -piridin (43. példa) és 4-(l-benzotienil-3-metil-tio)-3-metil-3Himidazo[4,5-c]piridin (56. példa) benzodiazepin-antagonista hatását vizsgáltuk rágcsálókon két olyan viselkedési modell-kísérletben, amelyek az anxiolitikus aktivitás mértékére utalnak:
(1) A „szomjas patkány modell -ben (J. Vogel és munkatársai, Psychopharmacology 21, (1971) 1) 20 mg/kg intraperitoneálisan adagolt fenti két vegyület teljesen antagonizálta 8 mg/kg clilordiazepoxid hatását;
(2) „Kutató viselkedés’ egérkísérletben (J.N. Crawley és F.K. Goodwin, Pharmacol. Biochem. Bchav. 13 (1980) 67; J.N. Crawley id.h. 75 (1981) 695) intraperitoneálisan adagolt fenti két vegyület 30 mg-kg mennyiségben gátolta a viselkedésváltozást, amelyet 2 mg/kg diazepam vált ki.

Claims (2)

1. Eljárás az (1) általános képletű — e képletben
X jelentése oxigén-, kénatom vagy -NH- csoport;
Y jelentése -NR2-CH=N- vagy -N=CH-NR2- csoport; R1 jelentése 1-benzotienil-metil-, naftil-metilcsoport, továbbá fluor-, vagy klóratommal, nitro és/vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzilcsoport; és
R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy ciklopropilmetil-csoport imidazo[4,5-c]piridin-származékok, továbbá gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet — e képletben Z jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxi-, merkapto-, -SR3, -SOR3, -SO2 R3 vagy -NH2 csoport — ahol R3 1-4 szénatomos alkil-, fenilvagy benzilcsoportot jelent — és
Y jelentése a fentiekben meghatározott — vagy e (II) képletű vegyület valamely reakcióképes származékát egy (111) általános képletű vegyülettel — e képletben X és R1 jelentése a fentiekben meghatározott — vagy e vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet — e képletben
W jelentése -Nll-CFhN- vagy -N=CH-NH- csoport — egy (V) általános képletű vegyülettel — e képletben R2 és Z jelentése a fentiekben meghatározott — vagy e vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet - e képletben
R“ és R5 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése pedig R2 jelentésével azonos;
X és R1 jelentése pedig a fentiekben meghatározott — hangyasavval vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, s kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet savval kezelve gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol X, Y, R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy ennek gyógyászati szempontból alkalmas sóját - adott esetben egy vagy több, további hatóanyaggal kombinálva — a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
1 db ábra
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zohán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában UNIPROP Reklám Kisszövetkezet — 267/87 9
-9191 622
Nemzetközi osztályozás: f 07 D 471/04
A 61 K 31/44
HU824079A 1981-12-19 1982-12-17 Process for preparing imidazo/4,5-c/pyridine derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances HU191622B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813150486 DE3150486A1 (de) 1981-12-19 1981-12-19 Imidazo(4,5-c)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191622B true HU191622B (en) 1987-03-30

Family

ID=6149248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU824079A HU191622B (en) 1981-12-19 1982-12-17 Process for preparing imidazo/4,5-c/pyridine derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4654350A (hu)
EP (1) EP0082369B1 (hu)
JP (1) JPS58110585A (hu)
AT (1) ATE19082T1 (hu)
AU (1) AU555717B2 (hu)
CA (1) CA1245657A (hu)
DE (2) DE3150486A1 (hu)
ES (1) ES518332A0 (hu)
HU (1) HU191622B (hu)
IL (1) IL67481A (hu)
ZA (1) ZA829304B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1254569A (en) * 1982-08-19 1989-05-23 Ian C. Pattison Sulfonic acid salts of 6-amino-1,5-dihydro-4h- imidazo¬4,5-c|pyridin-4-one
DE3302125A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
GB9420784D0 (en) * 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE19953414A1 (de) * 1999-11-06 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Imidazopyridinderivate als Phospodiesterase VII-Hemmer
PA8535601A1 (es) * 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
GB0208392D0 (en) * 2002-04-11 2002-05-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0208394D0 (en) * 2002-04-11 2002-05-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2005026164A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Altana Pharma Ag Pharmacologically active imidazo[4,5-c]pyridines
US7316557B2 (en) * 2004-05-08 2008-01-08 Good Earth Tools, Inc. Die for extruding material
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
CA2895504A1 (en) * 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3891660A (en) * 1974-02-07 1975-06-24 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1H-imidazo{8 4,5-c{9 pyridine-7-carboxylic acids and esters
US4347315A (en) * 1980-04-25 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Synthesis of ribosides using bacterial phosphorylase

Also Published As

Publication number Publication date
DE3150486A1 (de) 1983-08-25
ZA829304B (en) 1983-09-28
DE3270492D1 (en) 1986-05-15
IL67481A (en) 1985-06-30
ES8403481A1 (es) 1984-03-16
ES518332A0 (es) 1984-03-16
US4654350A (en) 1987-03-31
CA1245657A (en) 1988-11-29
JPS58110585A (ja) 1983-07-01
ATE19082T1 (de) 1986-04-15
EP0082369A1 (de) 1983-06-29
AU9132982A (en) 1983-06-23
EP0082369B1 (de) 1986-04-09
AU555717B2 (en) 1986-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW593280B (en) CRF antagonistic quino- and quinazolines
KR101714799B1 (ko) 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조［ｆ］이소퀴놀린-2-아민 화합물
JP6715357B2 (ja) イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体およびその使用
JP2000256358A (ja) ピラゾール誘導体
WO1999011643A1 (en) Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
US20060069085A1 (en) Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
KR20010014431A (ko) 신경 질환 치료용 이미다조피리미딘 및 이미다조피리딘
JP2014518886A (ja) 関節炎の治療に有用な新規イミダゾール誘導体
JPWO2007032466A1 (ja) 複素環化合物、その製造方法並びに用途
MXPA06013593A (es) Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
MXPA98008897A (es) Compuestos inhibidores de enzima fosfodiesterasa tipo 1.
HU197572B (en) Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance
JP2004517828A (ja) 新規なスルホンアミド置換ピラゾロピリジン誘導体
AU2003287878A1 (en) Quinoline compounds for use in mch receptor related disorders
FR2479224A1 (fr) Diamino-pyridines, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires et agents cardiotoniques
US4612318A (en) CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof
HU191622B (en) Process for preparing imidazo/4,5-c/pyridine derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances
CA3128846A1 (en) Difluoromethylene compound
NZ207410A (en) Pyrazolopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
CA1315784C (en) Heteroaryloxy-.beta.-carboline derivatives, their preparation and their use as medicinal agents
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
CZ280569B6 (cs) 4-Substituované dihydropyrido/4,3-d/pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
CA2088454C (en) Diazabicyclo derivatives
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee