HU191508B - Process for preparing new chloromethyl-quinoline derivatives - Google Patents

Process for preparing new chloromethyl-quinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191508B
HU191508B HU823869A HU386982A HU191508B HU 191508 B HU191508 B HU 191508B HU 823869 A HU823869 A HU 823869A HU 386982 A HU386982 A HU 386982A HU 191508 B HU191508 B HU 191508B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
defined above
chlorinated
preparation
Prior art date
Application number
HU823869A
Other languages
English (en)
Inventor
Zoltan Salamon
Laszlone Imre
Magdolna Sebestyen
Original Assignee
Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu filed Critical Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu
Priority to HU823869A priority Critical patent/HU191508B/hu
Priority to US06/557,106 priority patent/US4599345A/en
Priority to SU833673653A priority patent/SU1516010A3/ru
Priority to DE8383112147T priority patent/DE3382664D1/de
Priority to EP83112147A priority patent/EP0113432B1/de
Priority to JP58228304A priority patent/JPS59110678A/ja
Publication of HU191508B publication Critical patent/HU191508B/hu
Priority to SU874203653A priority patent/RU2012560C1/ru
Priority to SU874203660A priority patent/SU1748645A3/ru
Priority to SU874203633A priority patent/SU1731050A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás I általános képletű új klórmetil-kinolin-származékok előállítására - ahol
R1 jelentése —CC13, —CF3, —CHC12 vagy —CH2Cl-csoport
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy R1-csoport,
R3 jelentése hidrogén vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy CF3-csoport,
R* jelentése hidrogén vagy halogénatom,
X jelentése halogénatom, előnyösen klór vagy bróm, azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot.
Az eljárás során szelektíven klóroznak kinolin származékokat - a kívánt szubsztitúciótól függően - 70-140 ’C-on halogénezett szénhidrogén vagy foszforoxiklorid jelenlétében, vagy
150-220 ’C-on halogénezett szénhidrogén jelenlétében, vagy alumíniumkloriddal - előnyösen oldószerben vagy foszforoxikloriddal vagy 20-100 ’C hőmérsékleten foszforpentakloriddal, vagy
110-150 ’C hőmérsékleten foszforpentakloriddal, oldószer jelenlétében, vagy
120-150 ’C hőmérsékleten foszforpentakloriddal halogénezett szénhidrogén jelenlétében. Az új vegyületek értékes intermedierek gyógyszerek előállításánál.
R1
I.
191 508
A találmány tárgya eljárás I általános képletű legnagyobb részben új klórmetil-kinolin-származékok előállítására ahol
R1 jelentése — CC13, — CHC12 vagy — CH2C1csoport
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil- vagy R’-csoport,
R3 jelentése hidrogén vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy CF3-csoport,
R6 jelentése hidrogén vagy halogénatom,
X jelentése halogénatom, előnyösen klór vagy bróm, azzal a megkötéssel, hogy' R2 és R3 nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot oly módon, hogy
a) az I általános képletű vegyületek alesetét képező VI általános képletű vegyületek előállítására ahol X, R2, R3 és Rö jelentése a fenti, R5 jelentése —CH2C1, — CHClj, —CC13 - valamely II általános képletű kinolin származékot - ahol
R2, R3 és R6 jelentése a fenti, R4 jelentése metil-, —CHC12 vagy—CH2Cl-csoport, Y jelentése halogénatom vagy hidroxil-csoport - 70-140 °C-on előnyösen oldószerként halogénezett szénhidrogén vagy foszforoxiklorid jelenlétében - klórozunk, vagy
b) az I általános képletű vegyületek alesetét képező VII általános képletű vegyületek előállítására ahol R5, R3, R6 és X jelentése a fenti, R’ jelentése —CHjCI, —CHC12 vagy —CCl3-csoport - valamely III általános képletű vegyületet - ahol
R1, R3, R6 és X jelentése a fenti és R8 jelentése metil-, —CHC12 vagy—CH2Cl-csoport - 150-220 °C-on klórozunk, előnyösen oldószerként halogénezett szénhidrogén jelenlétében, adott esetben túlnyomáson, vagy
c) az I általános képletű vegyületek alesetét képező XI általános képletű vegyületek előállítására ahol R2 és R3 jelentése a fenti - valamely IV általános képletű kinolin származékot - ahol X, R2 és R3 jelentése a fenti - alumíniumkloriddal - előnyösen oldószerben - klórozunk, vagy
d) az I általános képletű vegyületek alesetét képező XII általános képletű vegyületek előállítására ahol R2 és R3 jelentése a fenti - valamely V általános képletű kinolin származékot - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - foszforoxikloriddal vagy 20-100 °C hőmérsékleten foszforpentakloriddal klórozunk, vagy
e) az I általános képletű vegyületek alesetét képező XIII általános képletű kinolin származékok előállítására - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - valamely V általános képletű kinolin származékot ahol R2 és R3 jelentése a fenti - 110—150 °C hőmérsékleten foszforpentakloriddal klórozunk, előnyösen oldószer jelenlétében, vagy
f) az I általános képletű vegyületek alesetét képező VIII általános képletű vegyületek előállítására ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti - valamely IX általános képletű vegyületet - ahol R2 és R3 jelentése a fenti és R7 jelentése metil-, —CHC12, —CH2C1-, vagy —CF3 csoport, 120-150 °C hőmérsékleten foszforpentakloriddal klórozunk, előnyösen halogénezett szénhidrogén jelenlétében.
Az R*-R’, X és Y jelek jelentése a leírás során nem változik, ezért nem ismételjük őket.
A találmányunk szerint előállított vegyületek egyrészt gyógyszerek, másrészt intermedierek gyógyszerek előállításánál.
Az irodalomból rokon származékok ismertek, amelyekről az írják, hogy biológiailag aktívak, így pl. üntimaláriás (J. Med. Chem. 14. 1221 /1971/), antibakteriális hatásúak (874 980 sz, brit szabadalmi leírás). Egyebek között ezek az irodalmi előzmények is indokolttá teszik egy széleskörűen általánosítható módszer kidolgozását klörmetil-kinolin származékok előállítására.
Az eddig e célra általánosan alkalmazott módszer (J. Chem. Soc. 123, 2882 /1923/) elsősorban 2-tribróm-metil-kinolin származékok előállítására alkalmas (J. Chem. Soc. 1950 628; ibid 1951 1145; ibid 1953 1369) és 4-klór-kinaldin származékokra gyenge hozammal alkalmazható (J. Med. Chem. 14 1221 /1971/).
Előnyösebb módszer 2-triklórmetií-4-klór-kinolin előállítására az, amelynél 4-kinaldinolt forraltak foszforpentaklorid jelenlétében foszforoxikloridban, és a kapott elegyből kromatográfiásan sikerült a terméket közepes hozammal izolálni (Chem. Ph. Bull 29 1069 /1981/).
Etil-trikloro-acetil-acetátot a. megfelelő anilinnel kondenzáltatva közepes hozammal 2-triklórmetil4-kinolinol származékokat kaptak (J. Org. Chem. 31 3369 /1966/), amely vegyületek 4-klór-származék eá alakítására az irodalomban nincs ismert eljárás.
Az eddig ismert módszerek hátránya gyengeközepes hozamuk mellett, hogy csak a 2-klór-metilkinolin származékok előállítására alkalmazhatók, és nem mindig kielégítő a reakciók szelektivitása. Bizonyos esetekben a kiindulási anyag (pl. a triklór-aceto-ecetsav-észter) nehezen elérhető, drága vegyület.
Találmányunk egyik alapja az a felismerés, hogy a metil-4-klór-kinolin, ill. metil-4-oxi-kinolin alkil csoportját vagy csoportjait szelektíven klórozhatjuk
Alkalmas klórozószernek találtuk e célra a foszforpentakloridot, vagy annak foszfor-trikloridból és klórgázból „in situ” képzett formáját.
Eljárásunk kidolgozásánál előbbrelépést jelentett az a felismerésünk is, hogy foszforpenta-, vagy foszfortri-halogenidek oldószer jelenlétében kis mennyiségben katalizálják az elemi klórral végzett oldallánc-halogénezést, gyorsítva a reakciót és növelve a reakció szelektivitását. így lehetőség nyílik a kinolin homoaromás alkil-csoportjainak jó hozamú di-, ill. trihalogénezésére is.
A találmányunk szerinti a) és b) eljárás előnyös foganatosítási módja szerint tehát klórozószerként foszforpentakloridot vagy foszforoxikloridot és foszforpentakloridot vagy klórgázt, vagy foszforoxikloridot és klórgázt alkalmazunk.
λ célvegyületektöl függ, hogy milyen reakciókörülményeket használunk. így e módszerrel előnyösen állíthatjuk elő az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező VI általános képletű vegyületeket, ha valamely II általános képletű izokinolin származékot 70-140 °C-on, oldószerként halogéne-2191 508 zett szénhidrogén vagy foszforoxiklorid jelenlétében klórozunk.
Abban az esetben, ha az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező VII általános képletű vegyületek előállítására törekszünk, valamely III általános képletű vegyületet, előnyösen 150-220 °C-on foszfortrihalogeniddel és klórgázzal klórozunk, oldószerként halogénezett szénhidrogén jelenlétében, adott esetben túlnyomáson.
A fenti két eljáráshoz oldószerként mono-, divagy triklór-benzolt, vagy széntetrakloridot alkalmazhatunk.
Abban az esetben, ha célunk az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező VIII általános képletű vegyületek előállítása, valamely IX általános képletű vegyületet foszforpentakloriddal klórozunk 120-150 °C hőmérsékleten, előnyösen halogénezett szénhidrogén jelenlétében. Ebben az esetben is előnyös a klórozott benzolok alkalmazása oldószerként.
A találmányunk szerinti c) eljárás szerint előnyösen állíthatjuk elő az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező XI általános képletű kinolin származékokat. Ekkor úgy járunk el, hogy valamely IV általános képletű kinolin származékot alumíniumkloriddal reagáltatunk, előnyösen oldószerként széndiszulfid, nitrobenzol vagy acetilklorid jelenlétében.
A találmányunk szerinti d) eljárás az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező XII általános képletű vegyületek előállítására előnyös. Ekkor valamely V általános képletű vegyületet foszforoxikloriddal reagáltatunk. Eljárhatunk úgy is, hogy 20-100 ’C hőmérsékleten foszforpentakloriddal klórozunk.
Az e) eljárás szerint a XIII általános képletű kinolin származékok előállítására előnyösen úgy járunk el, hogy valamely V általános képletű vegyületet 110-150 ’C hőmérsékleten foszforpentakloriddal reagáltatunk oldószerként klórozott szénhidrogének, előnyösen klórozott benzol jelenlétében.
Az I általános képletű klórozott kinolin származékok újak, ha R2 és R3 egyidejűleg nem jelent hidrogénatomot.
Az I általános képletű kinolin származékok gyógyszerek és növényvédőszerek szintézisére alkalmasak.
A reakciókban felhasznált kiindulási kinolin származékokat az irodalomból ismert, általánosan alkalmazott módszerekkel állítottuk elő. így 2-metil-4-oxi-kinolin származékokat Hauser-Reynold (J. Am. Chem. Soc. 70 2402 /1948/) által módosított Conrad-Limpach szintézissel, míg a megfelelő
2-trifluormetil-4-kinolint A. S. Dey; Μ. M. Joullie (J. Hét. Chem. 2113 /1965/) által közölt módszerrel szintetizáltuk. Ebből a megfelelő 2-trifluormetil-4halogén származékot foszforoxi-halogenidben melegítve nyertük.
Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük.
Példák
1. 2-Triklórmetil-4,8-diklórkinolin
1,9 g 2-metil-8-klór-4-kinclinói, 9,0 g foszforpentaklorid elegyét 20 ml monoklórbenzolban 130-135 °C-ra melegítjük, és ezen a hőfokon kevertetjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml metanolból kristályosítjuk.
Kitermelés: 2,01 g 64,5% , op.: 126-128 °C.
2-Triklórmetil-6-metiT4-klórkinolin
1,9 g 2,6-dimetil-4-klór-kiriolin, 6,5 g foszforpentaklorid elegyét 20 ml foszforoxikloridban keverés mellett forraljuk 3 óra hosszat, majd az elegyet jeges vízzel keverjük, a kivált terméket szűrjük.
Kitermelés: 2,81 g; 95,1% , op.: 85-88 ’C.
3. 2-Triklórmetil-8-trifluorme.til-4-klór-kinolin
14,5 g 2-metil-8-trifluormetil-4-kinolinolt 70 ml foszforoxikloridban 20 percig kevertetés közben forraljuk. Vízzel hűtjük 70 ’C-ra, 10 ml PCl3-ot adunk hozzá, és klórgázt buborékoltatunk át az elegyen 95—100 ’C-on, 90 percen át, majd bepároljuk a reakcióelegyet csökkentett nyomáson, a maradékot jeges vízzel kezeljük, a kivált terméket kiszűrjük.
Kitermelés: 22,1 g; 99,1% , op.: 88-90 ’C.
4. 2-Monoklórmetil-8-metil~4-klór~kinolin és 2-diklórmetil~8-metil-4-klór-kinolin
1,9 g 2,8-dimetil-4-klórkinolin, 2,1 g foszforpentaklorid elegyét 5 ml széntetrakloridban kevertetés mellett forraljuk 2,5 órán át. Vízzel hűtjük szobahőfokra, majd egy éjszakai állás után a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, ami a kiindulási anyag (30 mól%), és 2-monoklórmetil-8-metil-4-klórkinolir, (25 mól%) hidrokloríd sójának elegye. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot oszlopkromatografáljuk (szilikagél, eluens ciklohexán).
Az első frakcióban a 2-triklórmetil-8-metíl-4klór-kinolin (10 mól%), majd a 2-diklórmetil-8metil-4-klór-kinolin eluálódik (23 mól%). Utolsóként a 2-monoklórmetil-8-metil-4-klór-kinolint (10 mol%) kapjuk meg. Op.: 104-107 ’C.
5. 2-Triklórmetil-8-monoklórrnetil-4-klór-kinolin
1,92 g 2,8-dimetil-4-klór-kinolin, 15 ml monoklórbenzol és 12,5 g foszforpentaklorid elegyét 100 órán át kevertetés közben forraljuk. 1. példa szerint feldolgozzuk.
Kitermelés: 2,3 g; 69,7%, cp.: 108-110 ’C.
6. 2-Triklórmetil~4,6,8-triklór kinolin
24,8 g 2-metil-4,6,8-triklór-kinolint feloldunk 100 ml monoklórbenzolban, majd az elegyet 80 ’C-ra melegítjük. Hozzáadunk 1 ml foszfortribromidot és intenzív kevertetés közben klórgázt vezetünk át a rendszeren, közben 100 ’C-ra melegítjük, majd ezen a hőfokon kevertetjük 2 óra hosszat. Vákuumban bepároljuk az elegyet, a maradékot az
1. példa szerint dolgozzuk fel.
Kitermelés: 31,3 g; 92,1%, op.: 102-104 ’C.
7. 2-Triklórmeíil-8-trifluormet/l-4-bróm-kinoIin
3,4 g 2,8-bisz(trifluormetil)-4-bróm-kinolint, 1,5 g
191 508 frissen szublimált alumínium-kloridot 30 ml absz. széndiszulfidban egy éjszakán át szobahőfokon állni hagyjuk. A szerves fázist 50 ml jeges 10%-os sósavval, 2 χ 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 3,3 g; 86,9%, op.: 74-75 ’C.
8. 2-Triklórmetil-8~diklórmetiT4-klór-kinolin
1,92 g 2,8-dimetil-4-klór-kinolin és 15,0 g foszforpentaklorid elegyét 100 ml o-diklórbenzolban 175 ’C-on tartjuk 4 órán át. Közben folyamatosan kidesztilláljuk a reakcióban képződő foszfortrikloridot. A reakcióelegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel.
Kitermelés: 3,1 g; 85,2%, op.: 95-97 ’C.
9. 2,6-bisz ( Triklórmetii) -4-klór-kinolin
8,66 g 2,6-dimetil-4-hidroxi-kinolint 30 ml foszforoxikloridban visszafolyatás közben 30 percet forralunk, 70 ’C-ra visszahűtjük a reakcióelegyet és hexánt adunk hozzá. A kristályosán kivált 2,6-dimetil-4-klór-kinolin hídroklorid sót kiszűrjük, kevés jéghideg acetonnal, majd széntetrakloriddal pépezzük. A kapott anyagot 75 g foszforpentakloriddal 180 ’C-on tartjuk 18 óra hosszat. A kapott ömledéket a szokott módon dolgozzuk fel.
Kitermelés: 9,7 g; 48,7%, op.: 92-94 ’C.
10. 2,6-bisz( Triklórmetii)-4-klőr-kinolin
29,5 g 2-triklórmetil-6-metil-4-klór-kinolint 100 ml 1,2,4-triklórbenzolban oldunk, beadunk 0,5 ml foszfortribromidot és kevertetés közben felmelegítjük és 100 ’C belső hőmérséklet elérésekor intenzív klóráramot vezetünk át a reakcióelegyen. Tovább melegítjük 200 ’C-ra és ezen a hőfokon klórozzuk 2 óra hosszat. A reakcióelegyet a 12. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A termék 36,9 g 2,6-bisz(triklórmetil)-4-klór-kinolin (91,2%), op.: 92-94 ’C.
11. 2,8-bisz( Triklórmetii)-4-klór-kinolin
Kevertethető, duplafalú, 1 literes Hastelay-Caütoklávba bemérünk 233 ml széntetrakloridot és 80 ml foszfortrikloridot. 80 ’C-on 55 g klórgázt nyeletünk el az elegyben, fél órán át kevertetjük, majd hozzáadunk 17,3 g 2,8-dimetil-4-kinolinolt,
A reakcióelegy hőmérsékletét lassan 180 ’C-ra emeljük, és 24 órán át ezen a hőfokon kevertetjük. Közben a belső nyomás 28-29 atmoszférára emelkedik. Ledesztilláljuk az oldószert, a desztillációs maradékot az 1. példa szerint kezeljük.
33,2 g (83,4%) 2,8-dimetil-4-klór-kinolint kapunk.
47,9 g 2,8-dimetil-4-klór-kinolint 200 ml 1,2,4triklórbenzolban 95 ’C-ra melegítünk. Hozzáadunk 1 ml foszfortribromidot, majd intenzív kevertetés közben klórgázt vezetünk át az elegyen. Hagyjuk felmelegedni 130 ’C-ra, ezen a hőfokon tartjuk 15 percet, majd további 4 órán át 200 ’C-on. Vákuumban ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot 400 ml etanolból kristályosítjuk.
A termék 85,6 g; (85,8%) 2,8-bisz(triklórmetil)4-klór-kinolin, op.: 134-138 ’C.
13. 2-Triklórmetil-4,6-diklór-kinolin
3,0 g 2-triklórmetil-6-klór-4-kinolinolt 20 ml foszforoxikloridban visszafolyí.tás közben 3 órán át forralunk. Csökkentett nyomáson bepároljuk a reakcióelegyet, a maradékot a szokott módon dolgozzuk fel.
Kitermelés: 2,2 g; 69,8%, op.: 99-101 ’C.
14. 2-Diklórmetil-5-metil~3,4-diklór-kinolin
1,73 g 2,5-dimetil-4-kinojinolt adagolunk be kis részletekben keverés közben 20 ml monoklórbenzol és 8,8 g foszforpentaklorid 120-125 ’C-os elegyéhez. Adagolás után még egy órán át ezen a hőfokon kevertetjük, majd az 1. példa s.zerint feldolgozzuk.
Kitermelés: 2,1 g; 71,2%, op.: 140-142,5 ’C.
15. 2-Triklórmetil-3,4,6-triklór-kinolin
1,94 g 2-metil-6-klór-4-kinolinolt reagáltatunk a 14. példában leírtak szerint 12,0 g foszforpentakloriddal.
Kitermelés: 2,5 g; 71,4%, op.: 166-169 ’C.
Az 1-15. példákban leírt módszerekkel az I táblázatba összefoglalt 19-60. sz. vegyületeket állítottuk elő. Az alkalmazott módszert - az 1-15. példára utalással - és a kitermelést az I. táblázatban, a termékek fizikai-kémiai jellemzőit a II. táblázatban közöljük.
I. Táblázat
Példa sorszáma Termék Előállításra alkalmazott módszer Kitermelés: (%)
19. 2-T riklórmetil-3,4-diklór-kinolin 15 67,1
20. 2-Triklórmetil-5-metil-4-klór-kinolin 1 74,7
21. 2-T riklórmetil-3,4-diklór- 5-metil-kinolin 15 61,5
22. 2-Triklórmetil-6-metil-4-klór-kinolin 1 57,3
23. 2-Triklórmetil-3,4-diklór-6-metil-kinolin 15 73,5
24. 2-Diklórmetil-3,4-diklór-6-metil-kinolin 14 66,3
25. 2-Triklórmetil-8-metil-4-klór-kinolin 2 87,3
26. 2-T riklórmetil-4,5-diklór-8-metil-kinolin 1 81,8
27. 2-TrikIórmetil-4,6-diklór-kinolín 1 83,9
28. 2-Diklórmetil-3,4,6-triklór-kinolin 14 75,2
29. 2-T riklórmetil-4,7-diklór-kinolin 1 63,4
30. 2-T riklórmetil-3,4,7- triklór-kinolin 15 72,7
-4191 508
I. Táblázat (folytatás)
Példa sorszáma Termék Előállításra alkalmazott módszer Kitermelés: (%)
31. 2-Triklórmetil-4,6,8-triklór-kinolin 1 70,6
32. 2-Triklórmetil-4,6,8-triklór-kinolin 2 96,7
33. 2-Triklórmetil-6-metoxi-4-klór-kinolin 1 64,3
34. 2-Triklórmetil-6-metoxi-4-klór-kinolin 2 69,6
35. 2-TrikIórmetil-6-metoxi-3,4-diklór-kinolin 15 43,5
36. 2-Triklórmetil-8-metoxi-4-klór-kinolin 1 48,2
37. 2-Triklórmetil-6-trifluormetil-4-klór-kinolin 2 94,3
38. 2-Triklórmetil-6-trifluormetil-4-klór-kinoliri 7 73,7
39. 2-Triklórmetil-7-trifluormetil-4-klór-kinolin 2 79,8
40. 2-Triklórmetil-7-trifluormetiI-4-klór-kinoliri 7 84,5
41. 2-Triklórmetil-8-trifluormetil-4-klór-kinolin 2 87,5
42. 2-T riklórmetil-8-trifluormetil-4-klór-kinoliri 1 71,4
43. 2-Triklórmetil-8-trifluormetil-4-klór-kinolin 7 78,3
44. 2,6-bisz(Triklórmetil)-4-klór-kinolin 12 87,6
46. 2-Trifluormetil-4-klór-5-diklórmetil-kinolin 10 73,2
47. 2-T rifluormetil-4-klór-6-triklórmetil-kinolin 10 87,4
48. 2-Trifluormetil-4-klór-7-triklórmetil-kinolin 10 81,7
49. 2-Trifluormetil-4-klór-8-diklórmetil-kinolin 10 79,3
50. 2-Trifluormetil-4,5-diklór-8-triklór-metil-kinolin 10 84,6
51. 2-Trifluormetil-4-klór-8-triklórmetil-kinolin 10 67,3
52. 2-Triklórmetil-4-klór-7-metil-kinolin 1 73,2
53. 2-T riklórmetil-4-klór- 5-trifluormetil-kinolin 1 80,3
54. 2-T riklórmetil-4,5,7-triklór-kinolin 1 87,3
55. 2-Triklórmetil-4,7,8-triklór-kinolin 1 72,1
56. 2-Triklórmetil-4,6-diklór-8-metil-kinolin 1 86,3
57. 2-Triklórmetil-4,7-diklór-8-metil-kinolin 1 93,4
58. 2-Triklórmetil-4,5,8-triklór-kinolin 1 92,7
59. 2-Triklórmetil-4,8-diklór-6-metil-kinolin 1 73,7
60. 2-Diklórmetil-4,8-diklór-6-metil-kinolin 14 65,3
II. Táblázat
A példákban ismertetett módon előállított vegyületek Ή-NMR-adatai és olvadáspont értékei:
Op. °C
R1 R6 X R3 R2 Módszer Ή-NMR adatok (skálán ppm-ben) példa sz.
CC13 H Cl H H 64-65 8,28 dd (J3 9,0 Hz; P 1,5 Hz IH) és (17. és 18.)8,22 dd (J3 7,0 Hz; P 1,5 Hz IH) 7-es és 8-as H. 8,16 s (IH), 3-as H; 7,86 ddd (P 7,0 Hz; P' 9,0 Hz; P: 1,5 Hz IH) és 7,74 ddd (P 7,0 Hz; P' 9,0 Hz; P: 1,5 Hz IH) 67-es H.
CC13 Cl Cl H H 130-133 (19.) 8,27 dd (P 8,0 Hz; P 2,0 Hz IH) és 8,23 dd (P 8,0 Hz; P 2,0 Hz IH) 5-ös és 8-as H 7,87 ddd (P 8,0 Hz; J3' 7,0 Hz; P 7,0 Hz IH) és 7,77 ddd (P 8,0 Hz; J3' 7,0 Hz; P 7,0 Hz IH) 6-o: és 7-es H.
CC13 H Cl 5Me H 89-92 (20.) 8,10 s (IH) 3-as H; 3,02 s (3H) 5-ös metil, 8,07 dd (IH); 7,70 dd (IH); 7,47 dd (IH): 6-, 7- és 8-as H.
CC13 Cl Cl 5Me H 172-174 (21.) 8,06 dd (P 8,5 Hz; P 1 Hz IH) és 7,56 dd (P 8,0 Hz; P 1 Hz IH) 6-os és 8-as H 7,66 dd (P 8,5 Hz; J3' 8,0 Hz IH) 7-es H 3,05 s (3H) 5-ös metil.
-5191 508
II. Táblázat (folytatás)
R1 R® X R3 R2 Op. ’C Módszer Ή-NMR adatok (skálán ppm-ben) példa sz.
CHC12 Cl Cl 5Me H 140-142,5 8,07 dd (IH) és 7,47 dd (IH) 6-os és 8-as H; (14.) 7,60 dd (IH) 7-es H; 7,30 s (IH) 2-es diklórmetil H; 3,10 s (3H) 5-ös metil.
CC13 H Cl 6Me H 85-88 8,12 s (IH) 3-as H; 8,10 d (J3 8,5 Hz, IH) (2. és 22.) 8-as H; 8,00 dq (J* 0,9 Hz; J4 2,0 Hz IH) 5-ös H; 7,70 dd (J3 8,5 Hz; J4 2,0 Hz IH) 7-es H; 2,60 s (b) 6-os metil.
CC13 Cl Cl 6Me H 155-157 8,08 d (J3 8,0 Hz, IH) 8-sa H; 8,00 m (b) (IH) (23.) 5-ös H; 7,67 dd (J3 8pHz, J4 2,0 Hz IH) 7-es H; 2,65 s (3H) 6-os metil.
CHC12 Cl Cl 6Me H 96-99 8,05 d (J3 8 Hz IH) 8-as H; 7,90 m (IH) (24.) 5-ös H; 7,61 dd (J3 8,0 Hz, J4 1,9 Hz, IH) 7-es H; 7,30 s (HÍ) 2 diklórmetil H; 2,60 s <3H) 6-os metil.
CC13 H Cl 7Me H 82-83 8,13 d (J3 8,5 Hz IH) 5-ös H; 8,09 s (IH) (52.) 3-as H; 8,00 s (b) (IH) 8-as H; 7,57 dd (J3 8,5 Hz, J4 1,5 Hz 1 H) 6-os H; 2,61 s (3H) 7-es metil.
CC13 H Cl 8Me H 104-106 8,14 s (IH) 3-as H; 8,08 dd (J3 8,5 Hz, J4 1,5 Hz, IH) (25.) 5-ös H; 7,68 dm (IH) 7-es H; 7,60 dd (J3 8,5 Hz; J3' 2,5 Hz; IH) 6-os H; 2,87 s (3H) 8-as metil.
CHC12 H Cl 8Me H 104-107 8,10 dd (J3 8,0 Hz; J4 0,9 Hz, IH) 5-ös H; (4.) 7,97 s (IH) 3-as H; 7,60 dd (J3 8,0 Hz; J3 7,6 Hz, IH) 6-os H; 7,66 dm (J3 7,6 Hz, IH) 7-es H, 6,85 s (IH) 2-diklórmetil H; 2,75 s (3H) 8-as metil.
ch2ci H Cl 8Me H 69-72 8,08 dd (IH) 5-ös H; 7,70 s (IH) 3-as H; (4.) 7,62 d (IH) 7-es H; 7,52 dd (IH) 6-os H; 4,85 s (2H) klórmetil H; 2,80 s (3H) 8-as metil
CC13 H Cl 5CF3 H 44-45 8,44 dd (J3 9,0 Hz, J4 1 Hz, IH) 8-as H; 8,31 s (53.) (IH) 3-as H; 8,23 d (b) (J3 7,5 Hz, IH) 6-os H; 7,87 dd (J3 9,0 Hz, J3' 7,5 Hz, IH) 7-es H
CC13 H Cl 6CF3 H 47-48 8,56 dq (J4 2,0 Hz; J4F.H 0,9 Hz, IH) 5-ös H; (37. és 38.)8>35 dq (J3 9,0 Hz; J5FH 0,6 Hz, IH) 8-as H; 8,25 s (IH) 3-as H; 8,03 dd (b) (J3 9,0 Hz; J4 7,0 Hz, IH) 7-es H.
CC13 H Cl 7CF3 H 72-74 8,55 dq (J4 1,8 Hz; J4.H 0,9 Hz; IH) 8-as H; (39. és 40.)8 39 dq (J3 9,0 Hz; JFH 0,8 Hz; IH) 5-ös H; 8,27 s (IH) 3-as H; 7,96 dd (b) (J3 9,0 Hz; J4 1,8 Hz IH) 6-os H.
CC13 H Cl H 8CF3 88-90 8,50 dd (J3 8,5 Hz; J4 1,5 Hz, IH) 5-ös H; (3., 41., 8,28 s (IH) 3-as H; 8,24 d (b) (J3 8,5 Hz, IH) 42. és 43.) 7-es H; 7 85 dd (J3 8,5 Hz; J3': 8,5 Hz IH) 6-os H.
CC13 H Cl H 6C1 99-101 8,24 d (J4 2,0 Hz; IH) 5-ös H; 8,18 s (IH) (13. és 27.)3-as H; 8,17 d (J3 8,5 Hz; IH) 8-as H; 7,78 dd (J3 8,5 Hz J4 2,0 Hz, IH) 7-es H.
CC13 Cl Cl H 6C1 166-169 8,25 dd (J4 2,0 Hz; Js 0,5 Hz; IH) 5-ös H; (15.) 8,15 dd (J3 9,0 Hz; J5 0,5 Hz IH) 8-as H; 7,77 dd (J3 9,0 Hz; J4 2,0 Hz IH) 7-es H.
-6191 508
II. Táblázat (folytatás)
Op. °C
R> Re X R3 R2 Módszer példa sz. ’H-NMR adatok (skálán ppm-ben)
CHC12 Cl Cl H 6C1 90-92 (28.) 8,13 d 1J4 1,5 Hz; IH) 5-ös H; 8,10 d (J3 7,2 Hz, IH) 8-as H; 7,72 dd (J3 7,2 Hz; J4 1,5 Hz IH) 7-es H; 7,35 s (IH) 2-diklórmetil H.
CC13 H Cl H 7C1 82-84 (29.) 8,25 dd (J4 2,0 Hz; J5 0,4 Hz; 1H| 8-as H; 8,20 d (b) (J3 9,0 Hz IH) 5-ös H; 8,15 s (IH) 3-as H; 7,69 dd (J3 9,0 Hz; J4 2,0 Hz; IH) 6-os H.
CC13 Cl Cl H 7C1 144-146 (30.) 8,23 d (J4 2,0 Hz, IH) 8-as H; 8,14 d (J3 9,0 Hz; IH) 5-ös H; 7,72 dd (J3 9,0 Hz; J4 2 Hz; IH) 7-es H.
CC13 H Cl H 8C1 126-128 (1·) 8,22 s (IH) 3-as H; 8,18 dd (J3 8,7 Hz; J4 1,5 Hz IH) 5-ös H; 7,99 dd (J3 7,8 Hz; J4 1,5 Hz; IH) 7-es H; 7,65 dd (J3 8,7 Hz; J3 7,8 Hz IH) 6-os H.
CC13 Cl Cl H 6MeO 134-136 (35.) 8,06 d tJ3 9,0 Hz; IH) 8-as H; 7,45 dd (J3 9,0 Hz; J4 2,2 Hz, IH) 7-es H; 7/10 d (J4 2,2 Hz; IH) 5-ös H.
CC13 H Cl H 8MeO 148-151 (36.) 8,18 s (IH) 3-as H; 7,81 dd (J3 8,85 Hz; J4 1,3 Hz, IH) 5-ös H; 7,65 dd (J3 8,85 Hz; J3' 7,75 Hz; IH) 6-os H; 7,18 dd (J3 7,75 Hz; J4 1,3 Hz, IH) 7-es H; 4,12 s (3H) 8-metoxi H.
CC13 H Cl 5C1 7C1 130-133 (54.) 8,19 d (J4 2,1 Hz, IH) és 7,72 d (J4 2,1 Hz; IH) 6-cs és 8-as H; 8,16 s (IH) 3-as H.
CC13 H Cl 6C1 8C1 102-104 8,19 s (IH) 3-as H; 8,15 d (IH) és 7,90 (IH)
(6., 31. és 5-ös és 7-es H.
32.)
CC13 H Cl 5C1 8C1 123-124,5 8,23 s (IH) 3-as H; 7,83 d (J3 8,4 Hz; IH) és (58.) 7,68 d (J3 8,4 Hz, IH) 6-os és 7-es H.
CC13 H Cl 7C1 8C1 176-178 8,20 s (IH) 3-as H; 8,12 d (J3 9,0 Hz; IH) és (55.) 7,77 d (J3 9,0 Hz; IH) 5-ös és 6-os H.
CC13 H Cl 5C1 8Me 134-136 8,15 s (IH) 3-as H; 8,65 d (IH) és 7,55 d (IH) (26.) 6-os és 7-es H; 280 s (3H) 8-as metil.
CC13 H Cl 6C1 8Me 123-125 8,15 s (IH) 3-as H; 8,10 d (J4 2,0 Hz, IH) (56.) 5-ös H.; 7,65 m (IH) 7-es H; 2,83 s (3H) 8-as metil.
CC13 H Cl 7C1 8Me 138-139,5 8,13 s (IH) 3-as H; 8,05 d (J3 9,0 Hz; IH) és (57.) 7,70 d (J3 9,0 Hz, IH) 5-ös és 7-es H; 2,92 s (3H) 8-as metil.
CC13 H Cl 6Me 8C1 (59.) 8,17 s (IH) 3-as H; 7,93 d (J4 1,8 Hz; IH) 5-ös H; 7,80 d (1,8 Hz, IH) 7-es H; 2,60 s (3H) 6-os metil.
CHC12 H Cl 6Me 8C1 (60.) 8,03 s (IH) 3-as H; 7,93 d (J4 1,8 Hz, IH) 5- ös H. 7,75 d (J4 1,8 Hz, IH) 7-es H; 6,90 s (IH) 2-diklórmetil H; 2,58 s (3H) 6- os metil.
CC13 H Cl H 6CCI3 92-94 8,80-8,83 m (IH) 5-ös H; 8,34-8,32 m (2H)
(9., 10. és 7-es és 8-as H; 8,25 s (IH) 3-as H
-7191 508 //. Táblázat (folytatás)
Op. *C
R1 R6 X R3 R2 Módszer példa sz. Ή-NMR adatok (skálán ppm-ben)
CCI3 H Cl H 8CH2C1 108-110 (5.) 8,25 dd (J3 8,5 Hz; J4 1,5 Hz, IH) és 8,03 d (b) (J3 7,0 Hz; IH) 5-ös és 7-es H; 7,65 dd (J3 7,0 Hz; J3' 8,5 Hz IH) 6-os H; 5,45 s (2H) 8-klórmetil H.
CC13 H Cl H 8CHC1j 95-97 (8.) 8,45 dd (IH) és 8,35 dd (IH) 5-ös és 7-es H; 8,225 s (IH) és 8,22 s (IH) 3-as és 8-diklórmetil H; 7,85 dd (IH) 6-os H.
CC13 H Cl H 8CCI3 134-136 (12.) 8,58 dd (J3 7,5 Hz, J4 1 Hz, IH) és 8,44 dd (J3 9,0 Hz; J4 1,0 Hz, IH) 5-ös és 7-es H; 8,24 s (IH) 3-as H; 7,75 dd (J3 9,0 Hz, J3 7,5 Hz; 1 H) 6-os H.
cf3 H Cl H 5CHCl2 39-40 (46.) 8,60 dd (J3 8,1 Hz, J4 1,3 Hz, IH) 6-os H 8,54 s (IH) CHC12 Ή-jele 8,30 dd (J3' 8,3 Hz, J4 1,3 Hz, IH) 8-as H 7,93 dd (J3 8,1 Hz, J3' 8,3 Hz, IH) 7-es H 7,87 s (IH) 3-as H.
cf3 H Cl H 6CC13 80-83 (47.) 8,86 ± 0,125 m (IH) 5-ös H 8,35 ± 0,125 m (2H) 7-, 8-as H 7,92 s ί IH) 3-as H.
cf3 H Cl H 7CC13 64-65 (48.) 8,80 d (J4 2,0 Hz, IH) 8-as H 8,39 d (J3 9,0 Hz, IH) 5-ös H 8,25 dd (J4 2,0 Hz, J3 9,0 Hz) 6-os H 7,91 s (IH) 3-as H.
cf3 H Cl H 8CHC12 58-59 (49.) 8,48 dd (J3 8,5 Hz, J4 1,0 Hz, IH) 5-ös H 8,31 dd (J3 8,5 Hz, J4 1,0 Hz, IH) 7-es H 8,20 s (IH) CHC12 Ή-jele 7,88 s (IH) 3-as H 7,88 dd (J3 8,5 Hz, J3 8,5 Hz, IH) 6-os H.
cf3 H Cl 5C1 8CC13 61-62 (50.) 8,50 d (J3 8,1 Hz, IH) 7-es H 7,95 s (IH) 3-as H 7,76 d (J3 8,1 Hz, IH) 6-os H.
cf3 H Cl H 8CC13 szirup (51.) 8,57 dd (J3 8,0 Hz, J4 1,5 Hz, IH) 7-es H 8,41 dd (J3 8,8 Hz, J4 1,5 Hz, IH) 5-ös H
7,92 s (IH) 3-as H
7,75 dd (J3 8,0 Hz, J3 8,8 Hz, IH) 6-os H.
Megjegyzések:
Az olvadáspont értékek nem korrigáltak. Az NMR felvételek CDCl3-ban készültek, értékeinél a 50 tizedek becsült értékek. Az eltolódások tetrametilszilánra mint referensre vonatkoznak.
Alkalmazott rövidítések:
s szinglett 55 d dublett t triplett q kvartett m multiplett b kiszélesedett jel go
J* csatolási állandó, felső index pl. * a kötések száma, amin keresztül a csatolás hat. Heteronukleáris csatolás esetén a jobb alsó indexben jelölt, pl. F-H fluorhidrogén csatolásra utal. 65
A vegyületek antimikrobális aktivitásáról:
A vegyületek antimikrobiális aktivitását az alábbi mikroorganizmusokon vizsgáltuk: Bacillus subtilis, E. coli, Proteus vulgáris, Salmonella thyphi murium, Streptococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Aspergillis niger, Aspergillus fumigitus, Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae, Trichophyton mentagrophytes.
Táptalajként szokványos, 2% agarral szilárdított Buillon, ill. Sabouraud-glukóz-pepton táptalajt használtunk.
A teszt anyagokat dimetilszulfoxidban oldottuk, majd 0,1 ml-t vittünk a 40 ’C hőmérsékletre hűtött táptalajba, amelynek végső pH-ja 7,4.
A csészéket megközelítően 10® sejt/ml csírával fertőztük. Az inkubálás 37 ’C-on termosztátban, a kiértékelés a második és hetedik napon történt. A kontroll tenyészeteket a kísérletsorozat többi
191 508 tenyészetével egy időben és teljesen azonos módon készítettük, azzal a különbséggel, hogy hatóanyagot nem tartalmaztak.
Értékelés: !
Az I általános képletű vegyületek gyenge antifungális aktivitással rendelkeznek. A minimális gátló koncentrációk 300 és 500 pg/ml értékek között változnak. ,
Néhány vegyület antiflogisztikus és analgetikus aktivitása:
A gyulladáscsökkentő aktivitást Winter és mtsai által kidolgozott patkány Carrageenan talpödéma gátlásán keresztül mértük (Winter C.A. és mtsai 1 J. Pharmacol Exp. Ther 141 369 /1963/). Az ánalgetikus hatást Callier, H. és mtsai szerinti 3 %-os ecetsavval kiváltott writhing szindróma gátlásán keresztül mértük. (Collier, H. és mtsai British J. Pharmacol. Chemother, 32, 295 /1968/).
Referensként megadjuk az acetilszalicilsav és a fenilbutazon aktivitását ugyanezekben a tesztekben.
Az I általános képletű vegyületek, ahol R* = CC13; R6 = H;X = Clés R2 R3 Dózis i.p. mg/kg Carrageenan ödéma gátlás % Analge- tikus aktivitás %
8-MeO H 100 65 100
8-Me H 100 61 60
8CC13 H 100 50 60
5C1 . 8-Me 100 47 100
6CF3 H 100 33 80
6MeO H 50 25 60
8CF3 H 100 - 40
6Me H 100 — 40
8CHC12 H 100 - 40
Acetil-szalicilsav 100 71 60
Fenilbutazon 100 65 20
Szabadalmi igénypontok

Claims (6)

1. Eljárás I általános képletű új klórmetil-kinolin-származékok előállítására - ahol
R1 jelentése —CC13, —CF3, —CHC12 vagy —CH2Cl-csoport
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy R’-csoport,
R3 jelentése hidrogén vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy CF3-csoport,
R® jelentése hidrogén vagy halogénatom,
X jelentése halogénatom, előnyösen klór vagy bróm, azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot - azzal jellemezve, hogy
a) az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező VI általános képletű vegyületek előállítására - ahol X, R2, R3 és R6 jelentése a fenti, R5 jelentése —CH2C1, —^CHClj, —CC13 - valamely
II általános képletű kinolin származékot - ahol R2, R3 és R* jelentése a fenti, R4 jelentése metil-, —CHC12 vagy—CH2Cl-csoport, Y jelentése halogénatom vagy hidroxil-csoport - 70-140 °C-on előnyösen oldószerként halogénezett szénhidrogén vagy foszforoxiklorid jelenlétében - klórozunk, vagy
b) az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező VII általános képletű vegyületek előállítására - ahol R5, R3, R6 és X jelentése a fenti, R9 jelentése —CH2C1, —CHC12 vagy —CCl3-csoport
- valamely III általános képletű vegyületet - ahol R1, R3, R6 és X jelentése a fenti és R8 jelentése metil-, —CHC12 vagy —CH2Cl-csoport - 150-220 C-on klórozunk, előnyösen oldószerként halogénezett szénhidrogén jelenlétében, adott esetben túlnyomáson, vagy
c) az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező XI általános képletű vegyületek előállítására - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - valamely
IV általános képletű kinolin származékot - ahol X, R2 és R3 jelentése a fenti - alumíniumkloriddal előnyösen oldószerben - klórozunk, vagy
d) az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező XII általános képletű vegyületek előállítására - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - valamely
V általános képletű kinolin származékot - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - foszforoxikloriddal vagy 20-100 °C hőmérsékleten foszforpentakloriddal klórozunk, vagy
e) az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező XIII általános képletű kinolin származékok előállítására - ahol R21 és R3 jelentése a fenti
- valamely V általános képletű kinolin származékot
- ahol R2 és R3 jelentése a fenti - 110-150 °C hőmérsékleten foszforpentakloriddal klórozunk, előnyösen oldószer jelenlétében, vagy
f) az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező VIII általános 'képletű vegyületek előállítására - ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti - valamely IX általános képletű vegyületet - ahol R2 és R3 jelentése a fenti és R7 jelentése metil-, —CHC12, —CH2C1- vagy—CF3-csoport 120-150 ’C hőmérsékleten foszforpentakloriddal klórozunk, előnyösen halogénezett szénhidrogén jelenlétében.
2. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárás azzal jellemezve, hogy klórozószerként foszforpentakloridot vagy foszforoxiklorid ot és foszforpentakloridot vagy klórgázt, vagy foszfortrikloridot és klórgázt alkalmazunk.
3. Az 1-2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként mono-, di-, vagy triklórbenzolt vagy széntetrakloridot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy a klórozáshoz foszfortrihalogenidet és klórgázt alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként széndiszulfidot, nitrobenzolt vagy acetilkloridót alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként klórozott szénhidrogént, előnyösen klórozott benzolokat alkalmazunk.
ι Kiadja az Országos Találmányi Hivatal
89-0010 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas 3 oldal rajz A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető
Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató--Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (878347/09)
-9191 508
NSZO4: C Ó7 D 215/18 C 07 D 215/20
-10191 508
NSZ04: C 07 D 215/18 C 07 D 215/20
OH
VI.
VII
Vili.
HU823869A 1982-12-02 1982-12-02 Process for preparing new chloromethyl-quinoline derivatives HU191508B (en)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU823869A HU191508B (en) 1982-12-02 1982-12-02 Process for preparing new chloromethyl-quinoline derivatives
US06/557,106 US4599345A (en) 1982-12-02 1983-12-01 Chloromethyl quinoline derivatives and use thereof as analgesics
SU833673653A SU1516010A3 (ru) 1982-12-02 1983-12-01 Способ получени производных хлорметилхинолина
DE8383112147T DE3382664D1 (de) 1982-12-02 1983-12-02 Neue chlormethylchinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
EP83112147A EP0113432B1 (de) 1982-12-02 1983-12-02 Neue Chlormethylchinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JP58228304A JPS59110678A (ja) 1982-12-02 1983-12-02 新規クロロメチルキノリン誘導体ならびにその製造法
SU874203653A RU2012560C1 (ru) 1982-12-02 1987-11-13 Способ получения производных хлорметилхинолина
SU874203660A SU1748645A3 (ru) 1982-12-02 1987-11-13 Способ получени производных хлорметилхинолина
SU874203633A SU1731050A3 (ru) 1982-12-02 1987-11-13 Способ получени производных хлорметилхинолина

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU823869A HU191508B (en) 1982-12-02 1982-12-02 Process for preparing new chloromethyl-quinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191508B true HU191508B (en) 1987-02-27

Family

ID=10965847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823869A HU191508B (en) 1982-12-02 1982-12-02 Process for preparing new chloromethyl-quinoline derivatives

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4599345A (hu)
EP (1) EP0113432B1 (hu)
JP (1) JPS59110678A (hu)
DE (1) DE3382664D1 (hu)
HU (1) HU191508B (hu)
RU (1) RU2012560C1 (hu)
SU (3) SU1516010A3 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996214A (en) * 1990-06-28 1991-02-26 Smithkline Beecham Corporation Quinolinyl substituted phenyl/thioalkanoic acid substituted propionic acids and leucotriene antagonist use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1204231B (de) * 1960-11-12 1965-11-04 Raschig Gmbh Dr F Verfahren zur Herstellung von 2-Chlormethyl-pyridinen oder -chinolinen
BE793524A (fr) * 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
CH605916A5 (hu) * 1973-12-07 1978-10-13 Hoffmann La Roche
FR2421885A1 (fr) * 1977-10-07 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de 4-chloroquinoleines
DE3038504A1 (de) * 1980-10-11 1982-06-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue 4-chinolinmethanderivate, ihre herstellung und verwendung zur darstellung von substanzen mit arzneimittelwirkung
HU188235B (en) * 1982-12-11 1986-03-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu Process for producing fluoro-methyl-quinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0113432A1 (de) 1984-07-18
SU1748645A3 (ru) 1992-07-15
DE3382664D1 (de) 1993-04-22
SU1731050A3 (ru) 1992-04-30
US4599345A (en) 1986-07-08
RU2012560C1 (ru) 1994-05-15
SU1516010A3 (ru) 1989-10-15
EP0113432B1 (de) 1993-03-17
JPS59110678A (ja) 1984-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3632807A (en) Process for the preparation of 2-chloro-pyridine and its derivatives
EP0497734A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(2&#39;,4&#39;-Dihydroxyphenyl)-4,6-diaryl-s-triazinen
Laev et al. A new approach to polyfluoroaromatic amines with an unsubstituted position ortho to the amino group
HU191508B (en) Process for preparing new chloromethyl-quinoline derivatives
US4226783A (en) α-Chlorination process
JPH0641105A (ja) グリシド誘導体の製造方法
HU204512B (en) New process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
TW200526616A (en) Process for the preparation of 2-(n-alkyl)-3(4-hydroxybenzoyl)benzofurans and its intermediates thereof
US3882135A (en) Process for the preparation of aminopyridines
KR930003072B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
US4327036A (en) Chlorination process
US3822278A (en) N-cyclopropyl-pyridyl carboxamide derivatives
Simpson Two Simple Amidinium Vinylogs
HU209900B (en) Process for preparation of 5-substituted-2-chlor-pyridines
US4057585A (en) Method of preparing 2,3-dichloroanisole
US3983126A (en) Aryloxy pyridine carboxylic-4-acids
JPS6049634B2 (ja) キノキサリン−１，４−ジオキシド誘導体の製造法
Mustafa et al. Reactions with Substituted Xanthones. III. Reactions with Hydroxy-9-xanthenones
US4423234A (en) Copper-catalyzed biaromatic coupling process
Pages et al. Chlorination of 2, 3-dimethylpyrazine
Hynes et al. Synthesis of 2‐aminoquinazolines from ortho‐fluoroketones
US4021443A (en) Perchlorodiazafulvene
Moore et al. Heterocyclic studies. 34. Tolylsulfonyl derivatives of 2, 3-dihydro-5-methyl-6-phenyl-1, 2-diazepin-4-one. Rearrangement to a 1, 4-dihydropyridazine
NO823213L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antranilsyreestere
Sone et al. Chlorinated 2, 3′-Dithienyls. The By-products Formed in the Coupling of Thiophene with Sulfuryl Chloride and Iron Powder

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HRH9 Withdrawal of annulment decision
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SALAMON, ZOLTAN, HU

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee