HU190597B - Process for preparing synrtgetic pharmaceutical compositions - Google Patents
Process for preparing synrtgetic pharmaceutical compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU190597B HU190597B HU832463A HU246383A HU190597B HU 190597 B HU190597 B HU 190597B HU 832463 A HU832463 A HU 832463A HU 246383 A HU246383 A HU 246383A HU 190597 B HU190597 B HU 190597B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- aica
- phosphate
- liver
- vitamin
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A májdiagnosztikai eljárások fejlődése (biopsia, endoscopia, sonographia, stb.,) a májbetegségek koraibb és pontosabb felismerését tette lehetővé. A korai diagnózis sürgetően vetette fel az időben és a betegség progrediáló jellegét szem előtt tartó beavatkozás fokozott szükségességét, mivel a terápia lehetőségei lényegesen elmaradnak a diagnosztika mögött. Ugyanakkor az elmúlt évtizedekben rohamosan emelkedett a májbetegségek gyakorisága.
Epidemiológiai vizsgálatokból nyilvánvalóvá válik, hogy a májbetegségek száma emelkedő tendenciát mutat (Statisztikai Évkönyv 1949-1955, Központi Statisztikai Hivatal, Bp. 1957., Statisztikai Évkönyv 1970. Központi Statisztikai Hivatal, Bp. 1971). Megállapítható, hogy Magyarországon 1977— ben háromszor annyian haltak meg májcirrhosisban, mint 1955-ben.
A májcirrhosisban elhaltak jelentős hányada a 40-59 év közötti munkaképes korban hal meg. így, 1970-ben a cirrhosisban elhalt betegek 35%-a, 1978-ban már 41%-a került ki a 40-59 éves, munkaképes korosztályból.
Ezen adatok összhangban vannak 4 földrész 26 országára vonatkozó morbiditási statisztikákból levonható következtetésekkel, miszerint a májcirrhosis gyakorisága világszerte olyan mértékben növekszik, hogy akár a májcirrhosis epidémiájáról is beszélhetünk.
A májbetegségek ilyen nagyarányú elterjedéséért számos egyéb tényező mellett az alkoholizmus tehető felelőssé elsősorban. A zsírmáj, alkoholos hepatitis és alkoholos cirrhosis képezik napjainkban a májbetegedések leggyakoribb formáit.
A májbetegségek terápiája nem tekinthető megoldottnak (Orvosi Hetilap, 112:386, (1971), Z. artzl. Fortbildung, 68:234, (1974) Knoll: Gyógyszertan, 1974; Szekeres: Orvosi Gyógyszertan, 1980).
Bármely okból is indul ki a májmüködést károsító folyamat, minden esetre jellemző alapelvként szögezhető le, hogy a körfolyamat végkifejletét a károsító ágens (vírus, alkohol, stb.,) negatív hatása és a májszövetre jellemző regeneratív készség pozitív hatása közötti egyensúly alakulása határozza meg. A noxa (= károsító ágens) kiküszöbölésére aligha van - jelenleg - lehetőségünk. Különösen a már kialakult és progrediáló májbetegségek esetén. A terápia egyetlen reális célkitűzése - ebből eredően - csakis a májszövet természetes regeneratív készségének támogatása lehet. Ezért a májbetegségek terápiájában alapvető célkitűzésként olyan eljárások jöhetnek szóba, amelyek bármely formában képesek a károsodott májmüködést úgy támogatni, hogy az erősítse a természetesen meglévő és még funkcióképes regeneratív erőket. A mújmüködés komplexitását ismerve az nem képzelhető el monoterápia formájában.
A politerápiás megoldások sikere attól függ, hogy sikerül-e megtalálni a kombinációs készítmények tervezéséhez azt a vezető farmakont, amely legalkalmasabb az alapvetőnek tekintett patológiás történés befolyásolására. Ennek birtokában lehetséges olyan kombinációk kidolgozása, amelyek alkalmasak lehetnek .többtámadáspontú' gyógyszerkészítmények tervezéséhez.
Ilyen .alapkészitmény' tulajdonságot mutatnak a nukleotidák prekurzorai a májbetegségek kezelésében (Dtsch., Med., Wshr., 78. 1331 (1953), Dtsch., Med., Wschr., 81. 573 (1956).
A szóban forgó nukleotidok vagy nukleozidok azonban általában nem képesek áthatolni a sejthártyán és gyakran toxikusnak is bizonyulnak /Angew. Che., 82. 730 (1970), J. Med. Chem., 15. 1334. (1972)/.
Fokozza a problémát, hogy az említett anyagok előállítása igen körülményes és egyben költséges is. Ezért a kutatások olyan kémiai szerkezetekre terjedtek ki, amelyek könnyen bejutnak a sejtbe és ott nukleotidokká képesek átalakulni.
Ismert, hogy az etanol által előidézett zsírmájat, melyre a triglicerid felhalmozódás és az ATP-csökkenés jellemző, guanin, GTP vagy ATP adagolással nem lehet normalizálni (Arch., Int., Pharmacodyn., 232. 302, (1978). Adenin (6 = aminopurin) intraperitonalis adagolásával az igy előidézett zsírmájat és ATP-csőkkenést ugyan lehet normalizálni, de a
6-aminopurin egy része 8-oxiadenin és 2,6-dioxiadenin metabolitokat eredményez, amelyek súlyos mértékben károsítják a veseműködést (J. Pharmacol., exper., Ther., 140. 20, (1952).
Nukleotid prekurzor orotsav adagolása szintén a máj lipid metabolizmusának zavarához vezet, zsírmájat idézve elő (J. Bioi., Chem., 238. 2464, (1963). Ezt a zsírmájat, miként az ethioninnal előidézettet, adenin (6-aminopurin) adagolásával normalizálni lehet, de terápiás célokra a már említett nephrotoxikus hatás miatt alkalmazni nem lehet.
A purin prekurzor 5-amino-imidazol-4-karboxamid (AICA) (Science, 112. 634 (1950), J. Bioi. Chem., 196. 513 (1952) terápiás alkalmazására (J. Med., Sci., 15. 171 (1964) orotsawal képzett sója alakjában került sor AicoratK néven. (Ann. Histochim., 14. 79 (1969).
Az AicoratR terápiás sikerének elmaradásához az az egyszerű tény vezetett, hogy az orotsav önmagában májkárosító ágensként fogható fel (J. Bioi., Chem., 238. 2464 (1963) és ily módon az AICA orotsavas sója olyan kombinációt jelentett, amelyben az egyik komponens előnyős hatását, a másik komponens negatív hatása kioltotta.
Célul tűztük ki olyan imidazol-karboxamid származékok kutatását, amelyek rendelkeznek a purin prekuzor előnyös hatásaival,
-2190597 de mentesek a negatív (AicoratR esetében megismert) hatásoktól.
Az Exp. Path., 15. 271-287 (1978) az 5-amino-Íraidazol-4-karboxamid-ortofoszfát továbbiakban AICA-foszfát - előnyös hatástani tulajdonságait ismerteti kísérletesen széntetrachloriddal károsított májon.
Ismert, hogy 2-amino-2-ción-acetamidból és formamidin ortofoszfátból AICA-foszfát állítható elő 1164 397 számú magyar szabadalmi leírás). Az ily módon előállított nyers AICA-foszfát terápiás célokra nem alkalmas.
A T/30283 számú közzétételi magyar szabadalmi bejelentésünkben eljárást ismertettünk tiszta, terápiás céloka alkalmas AICA-foszfát előállítására. Az eljárás szerint, nagytisztaságú AICA-foszfát AICA-bázist vizes alkoholos közegben ortofoszforsavval reagáltatva állítható elő.
Azt találtuk, hogy a fenti módon előállított AICA-foszfát illetve fannak vitaminokkal, különösen előnyösen B és'E vitaminokkal képezett kombinációi igen előnyösen alkalmazhatók mind az alkoholos zsírmáj, mind a különböző kóreredetü, de végeredményben a cirrhosis hepatis néven ismert végállapot kifejlődéséhez vezető körfolyamatok előnyös, a patológiás progressziót gátló kezelésére.
A nagy tisztaságú AICA-foszfátot önmagában adagolva az alábbi tulajdonságokkal rendelkezik:
1. ) akut toxicitási vizsgálatokban mind perorális, mind intravénás adagolás mellett nem vált ki toxikus tüneteket még magasabb adagokban sem (LD50 rágcsálókon p.o. adagolás mellett több mint 5000 mg/kg, i.v. adagolás mellett több mint 1000 mg/kg/, azaz az AICA-foszfát atoxikus anyag.
Krónikus (6 hónapos) toxicitási vizsgálatok elvégzése alapján mind rágcsálókon, mind nem rágcsálókon a tervezett terápiás adagnak 15-30-szoros mennyisége sem vezet bármely toxikus jelenséghez.
2. ) Az AICA-foszfát általános farmakodinémiás hatásait vizsgálva megállapítható, hogy - a májat leszámítva egyéb szerveken, szervrendszereken, az alkalmazott klasszikus farmakológiai elrendezésekben nem mutat fel számottevő hatást, májra gyakorolt hatása szervspecifikusnak tekinthető.
3. ) Célzott farmakodinámiás (májspecifikus) hatásait vizsgálva megállapítható, hogy az AICA-foszfát számos előnyös tulajdonsággal rendelkezik. Rádióaktiv AICA-foszfáttal végzett vizsgálat alapján kimutatható, hogy a kezelési idő előrehaladtával a máj-szérum hányados emelkedik. A rádióaktív AICA-foszfát a májsejtek RNS frakciójában kimutatható. AICA-foszfát kezelés hatására a májsejtekben a fehérjeszintézis fokozódik, a glikogén mennyisége pedig emelkedik. Ethioninnal előidézett kísérletes májkárosodásban az AICA-foszfát jelentősen csökkenti a máj zsíros elfajulását (Az ethioninnal előidézett májkárosodás felel meg leginkább az emberi patológiában az alkoholos-zsírmáj néven ismert kórformáknak) (Trends in Pharmacological Sciences 82. vor. 3. N° 9. P. 365-367).
4.) Immunreakcióban AICA-foszfát hatására mind az aktív, mind a totális E rosetta szám emelkedik.
Az—Jdúlt májbetegségeket általában a fcszfát-anion hiány, pontosabban intracelluláris koncentrációjának kóros csökkenése jellemzi. Ez a foszfát hiány gyakran akut, de még inkább krónikus alkoholizmus következménye (Clin. Chim. Acta; 78, 353 (1978).
Az AICA egyéb sói, például az AICA-hidroklorid, AICA-pirofoszfát, és AICA-orotát kísérletesen károsított májon nem érik el az AICA-foszfát hatását. Ennek egyik magyarázata, hogy az AICA-foszfáttal a szervezetbe juttatott foszfát részt vesz az ATP és a nukleotidok prekurzorokból való felépítésnél lényeges szerepet játszó - alfa-D-ribofuranöz-l-pirofoszfát-5-foszfát-rész szintézisében.
Az AICA-foszfát alaphatását figyelembe véve olyan kombináció kidolgozását tűztük ki célul, amely alkalmas az alapmolekula májvédö (regeneratív tulajdonságokat fokozó) hatása mellett az alkoholos zsírmáj tüneti és kóroki kezelésére.
Azt találtuk, hogy az AICA-foszfát hatása nagy mértékben növelhető, ha vitaminokkal, előnyösen B vagy E vitaminokkal kombinációban alkalmazzuk.
A komponensek és a kombináció hatását ethioninnal kiváltott májkárosodásban vizsgáltuk. Az eredményeket a máj triglicerid tartalmának megadásával fejeztük ki (350 mg/kg ethionin beadása után a 2. napon mért triglicerid értéket véve alapul /10 állat esetében mért értékátlag). A vizsgálatokhoz 200 gr-os CFY hím patkányokat alkalmaztunk. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.
1. Táblázat
| Kezelés p.o. | Máj Lriglicerid tartalom mmóí/g | Csökkenés (D) % |
| ethionin 250 mg/kg | 0.042 | - |
| ethionin 250 mg/kg | ||
| + AICA-foszfát | ||
| 200 mg/kg | 0.031 | 26 |
ethionin 250 mg/kg + AICA-foszfát
200 mg/kg + vit. Bi
0,1 mg/kg 0.022 47.7 ethionin 250 mg/kg + AICA-foszfát
200 mg/kg + vit. E mg/kg 0.023 47.5
A táblázat adataiból egyértelműen megállapítható, hogy az alkalmazott vitaminok az AICA-foszfát hatását jelentősen növelték. Szövettani vizsgálatok alapján megállapítható, hogy 250 mg/kg ethionin hatására a máj diffúz, nagy cseppes degenerációja fejlődik ki mór az ethionin kezelést kővető 2. napon, az
5. napon a hisztológiai képet a finomcseppes zsíros elfajulás dominálja. A 200 mg/kg AICA-foszfát p.o. adva csökkenti a máj elzsi. rosodásót, ezt a hatást a B1 illetve E vitamin felerősíti. A szövettani vizsgálatok eredmé30 nyeit a 2. táblázatban ismertetjük.
2. Táblázat
| Mérgezés | Gyógyszeres kezelés | Májzsirosodás semiquantitív kiértékelése üil-red-o festődés | ||
| alapján | X | |||
| ethionin | - | (2. napon) | +++ | |
| (5. napon) | ++ (±) | |||
| ethionin | AICA-foszfát | (2. napon) | ++ (±) | |
| (5. napon) | + (±) | |||
| ethionin | AICA-foszfát + Bl vit | (2. napon) | ++ | |
| (5. napon) | + | |||
| ethionin | AICA-foszfát + E vit | (2. napon) | ++ | |
| (5. napon) | + |
Alkalmazott dózisok:
| ethionin | 250 | mg/kg p.o. |
| AICA-foszfát | 200 | mg/kg p.o. |
| B1 vitamin | 0. | 1 mg/kg p.o. |
| E vitamin | 10 | mg/kg p.o. |
(x 5 vizsgálat átlagértékei)
Long-Evans nőstény patkányokon (150-200 g testsűly) megvizsgáltuk, hogy önma55 gában a B1 vitaminnak, illetve a Bl vitamin változó adagjainak AICA-foszfát fix dózisa mellett milyen hatása van patkányok ethionin okozta májkárosodására.
Egyszeri kezelésben alkalmaztuk az anyago60 kát és azután 24 órával mértük a máj triglycerid tartalmát. Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.
3. Táblázat
| Csoport | ethionin mg/kg | B* vit mg/kg | AICA-foszfát mg/kg | Triglycerid mg % |
| 1 | - | - | 1.51 ± 0.24 | |
| 2 | 250 | - | - | 6.77 + 0.36 |
| 3 | 250 | 0.1 | - | 5.81 ± 1.76 |
| 4 | 250 | 0.5 | - | 6.21 ± 0.41 |
| 5 | 250 | 1.0 | - | 5.75 ± 1.12 |
| 6 | 250 | 0.1 | 200 | 4.15 ± 1.14 |
| 7 | 250 | 0.5 | 200 | 4.04 ± 0.52 |
| 8 | 250 | 1.0 | 200 | 4.18 ± 1.01 |
A táblázat adataiból látható, hogy a B1 vitaminnak önmagában nincs hatása, míg AICA-foszfáttal kombinálva csökkenti a máj triglycerid tartalmát.
Találmányunk tárgya tehát eljárás májbeteg^ségek kezelésére alkalmas szinergetikus gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-amino-imidazol-4-karboxamid-ortofoszfátot, valamely vitamint, előnyösen B vagy E vitamint és adott esetben egyéb gyógyászati segédanyagot összekeverünk és a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható formában kikészítünk.
A találmány szerinti készítmény előnyösen 20-60 s% 5-aniino-imidazol-4-karboxamid-ortofoszfátot és 0,01-20 s% vitamint tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyászati készítményt előnyösen perorálisan adagolható gyógyszerformává (tabletta, drazsé, kapszula) dolgozunk fel. A tabletták hatóanyagtartalma előnyösen 100 illetve 200 mg.
A találmány szerinti eljárás részleteit a példákban ismertetjük.
| Drazséhéj: | ||
| Carbowax 6000 | 1.0 | mg |
| Titándioxid | 4.0 | mg |
| Metilcellulóz | 6.8 | mg |
| Luviscol (VA. 64) | 6.8 | mg |
| Talkum | 21.4 | mg |
mg
Az AICA-foszfátot, a keményítőt és a tejcukrot homogenizáljuk. Izopropil-alkoholban oldjuk a Luviscolt és a sztearint, és a kapott oldattal a porkeveréket granuláljuk. A granulátumot 40-50 °C-on szárítjuk, majd 16-mesh fonalközű szitán regranuláljuk.
Ezután hozzákeverjük a vitaminok homogenizátumát, a mikrokristályos cellulózt és a laktózt, majd ismét szárítjuk, míg a granulátum nedvességtartalma az 1,5%-t el nem éri. A granulátumból szokásos módon bikonvex drazsémagot préselünk.
A bevonást túlnyomásos berendezésben, a filmdrazsirozás önmagában ismert szabályai szerint végezzük.
1. példa
| AICA foszfát | 100 mg |
| Tiarainumklorid (vit. B1) | 5 mg |
| Riboflavin (vit. B2) | 5 mg |
| Piridoxiniumklorid (vit. B6) | 6 mg |
| dl-oc-Tokolferolacetát (vit. E) | 4 mg |
| Talkum | 20 mg |
| Laktóz | 50 mg |
| Amilum | 50 mg |
| Sztearin | 8 mg |
| Luviscol (VA. 64) | 8 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | |
| (Avicel) | 44 mg |
400 mg
2. példa
| 1. lépés | AICA-foszfát Nicotinamid Metionin Folsav Luviscol (VA. 64) Sztearin | 200 mg 9 mg 50 mg 1 mg 4 mg 4 mg |
| 2. lépés | laktóz | 108 mg |
| Amilum | 12 mg | |
| Gelatin | 2 mg |
400 mg
1. lépés
Izopropil-alkoholban oldjuk a Luviscolt és a szterarint, majd az AICA-foszfátot gra65
-5ιυ
| nuláljuk. A granulátumot szárítjuk, majd 16- 2. lépés -mesh ipari szitán regranuláljuk, és az 1. lépés többi komponensét hozzákeverjük. | Laktóz Amilum Gelatin | 100 mg 10 mg 6 mg |
| 2. lépés 5 | 400 mg |
Desztillált vízben duzzasztás után (70 °C-on) vízfürdőn oldjuk a zsalatint és ezzel az oldattal étnedvesítjük a laktóz-amilum keveréket. 16-mesh szitán granuláljuk és 10 fluidizációs szárítóban 60 °C-on szárítjuk.
Az 1. és 2. lépésben kapott granulátumot homogenizáljuk, és a szokásos módon bikonvex drazsémagot préselünk belőle.
A bevonást az 1. példában megadott mó- 15 dón végezzük.
3. példa
| AICA-foszfát | 200 | mg |
| Metionin | 50 | mg |
| Ornitin aszparginát | . 25 | mg |
| Luviscol (VA. 64) | 6 | mg |
| Sztearin | 4 | mg |
A drazsét a 2. példában megadott módon állítjuk elő.
Claims (1)
- Eljárás májbetegségek kezelésére alkalmas szinergetikus gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 20-60 s% 5-amino-imidazol-4-karboxamid-ortofoszfátot és 0,01-20 s% B és/vagy E vitamint a gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott segédanya20 gokkal összekeverünk és a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható formában kikészítünk.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU832463A HU190597B (en) | 1983-07-11 | 1983-07-11 | Process for preparing synrtgetic pharmaceutical compositions |
| IT8467682A IT1214843B (it) | 1983-07-11 | 1984-07-04 | Composizione farmaceutica sinergistica per il trattamento di disturbi epatici contenente 4(5)-amminoimidazolo-5(4)carbossamide ortofosfato e vitamine |
| AT0220684A AT389052B (de) | 1983-07-11 | 1984-07-09 | Verfahren zur herstellung eines synergistischen arzneimittelpraeparates zur behandlung von leberkrankheiten |
| FR8410863A FR2548900B1 (fr) | 1983-07-11 | 1984-07-09 | Compositions pharmaceutiques synergiques |
| CA000458551A CA1238576A (en) | 1983-07-11 | 1984-07-10 | Synergistic pharmaceutical composition |
| BE213306A BE900125A (fr) | 1983-07-11 | 1984-07-10 | Compositions pharmaceutiques synergiques. |
| SE8403659A SE464683B (sv) | 1983-07-11 | 1984-07-10 | Synergistisk farmaceutisk komposition foer behandling av leverrubbningar innehaallande 5-aminoimidazol-4-karboxamidoortofosfat (aica-fosfat) och vitamin b1 och/eller vitamin e |
| CH3345/84A CH661866A5 (de) | 1983-07-11 | 1984-07-10 | Synergistisches arzneimittelpraeparat zur behandlung von leberkrankheiten. |
| GB08417677A GB2144417B (en) | 1983-07-11 | 1984-07-11 | 5-aminoimidazole-4-carboxamide orthophosphate |
| US06/629,678 US4581348A (en) | 1983-07-11 | 1984-07-11 | Synergistic pharmaceutical compositions |
| DE19843425466 DE3425466A1 (de) | 1983-07-11 | 1984-07-11 | Synergistisches arzneimittelpraeparat zur behandlung von leberkrankheiten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU832463A HU190597B (en) | 1983-07-11 | 1983-07-11 | Process for preparing synrtgetic pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34122A HUT34122A (en) | 1985-02-28 |
| HU190597B true HU190597B (en) | 1986-09-29 |
Family
ID=10959498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU832463A HU190597B (en) | 1983-07-11 | 1983-07-11 | Process for preparing synrtgetic pharmaceutical compositions |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581348A (hu) |
| AT (1) | AT389052B (hu) |
| BE (1) | BE900125A (hu) |
| CA (1) | CA1238576A (hu) |
| CH (1) | CH661866A5 (hu) |
| DE (1) | DE3425466A1 (hu) |
| FR (1) | FR2548900B1 (hu) |
| GB (1) | GB2144417B (hu) |
| HU (1) | HU190597B (hu) |
| IT (1) | IT1214843B (hu) |
| SE (1) | SE464683B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4204097A (en) * | 1977-02-25 | 1980-05-20 | Schmit John W | Lockable covering apparatus for telephone dials |
| US4396810A (en) * | 1979-12-03 | 1983-08-02 | Cover Hunter H | Pushbutton telephone dial locks |
| DE3711640A1 (de) * | 1987-04-07 | 1988-10-27 | Hollingsworth Gmbh | Vorrichtung zum reinigen und oeffnen von textil-fasergut |
| US5622991A (en) * | 1994-08-30 | 1997-04-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treating inflammatory liver disorders by enterally administering a fat-containing diet low in polyunsaturated fats |
| JP4422796B2 (ja) * | 1995-07-21 | 2010-02-24 | タクティカル セラピューティクス インコーポレイテッド | アミノイミダゾールカルボキサミドおよび５−アミノ、または置換アミノ１，２，３−トリアゾールの塩による癌の治療および阻止 |
| US5728707A (en) * | 1995-07-21 | 1998-03-17 | Constantia Gruppe | Treatment and prevention of primary and metastatic neoplasms with salts of aminoimidazole carboxamide |
| US6184227B1 (en) * | 1995-07-21 | 2001-02-06 | Savvipharm Inc. | Salts of aminoimidazole carboxamide useful in the prevention and treatment of liver diseases |
| US20050220862A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Bernstein Joel E | Compositions with reduced hepatotoxicity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1210865B (de) * | 1962-03-05 | 1966-02-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur Herstellung des 2, 6-dioxo-tetrahydropyrimidin-4-carbonsauren Salzes des 4-Amino-5-imidazolcarbonsaeureamids |
| US4182770A (en) * | 1976-10-09 | 1980-01-08 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Alcohol deterrent |
| JPS58126767A (ja) * | 1982-01-22 | 1983-07-28 | Ajinomoto Co Inc | 肝臓病患者用栄養組成物 |
-
1983
- 1983-07-11 HU HU832463A patent/HU190597B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-07-04 IT IT8467682A patent/IT1214843B/it active
- 1984-07-09 FR FR8410863A patent/FR2548900B1/fr not_active Expired
- 1984-07-09 AT AT0220684A patent/AT389052B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-10 CH CH3345/84A patent/CH661866A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-10 SE SE8403659A patent/SE464683B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-07-10 BE BE213306A patent/BE900125A/fr unknown
- 1984-07-10 CA CA000458551A patent/CA1238576A/en not_active Expired
- 1984-07-11 DE DE19843425466 patent/DE3425466A1/de not_active Withdrawn
- 1984-07-11 US US06/629,678 patent/US4581348A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-11 GB GB08417677A patent/GB2144417B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8467682A0 (it) | 1984-07-04 |
| SE8403659D0 (sv) | 1984-07-10 |
| BE900125A (fr) | 1984-11-05 |
| IT1214843B (it) | 1990-01-18 |
| CA1238576A (en) | 1988-06-28 |
| SE464683B (sv) | 1991-06-03 |
| AT389052B (de) | 1989-10-10 |
| DE3425466A1 (de) | 1985-01-24 |
| SE8403659L (sv) | 1985-01-12 |
| FR2548900B1 (fr) | 1988-12-09 |
| GB2144417A (en) | 1985-03-06 |
| HUT34122A (en) | 1985-02-28 |
| US4581348A (en) | 1986-04-08 |
| FR2548900A1 (fr) | 1985-01-18 |
| CH661866A5 (de) | 1987-08-31 |
| GB2144417B (en) | 1986-10-22 |
| GB8417677D0 (en) | 1984-08-15 |
| ATA220684A (de) | 1989-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3192141B2 (ja) | 抗うつ剤 | |
| DE2728685A1 (de) | Arzneimittel | |
| US20240156761A1 (en) | Magnesium Threonate Compositions and Uses Thereof | |
| CN111635309B (zh) | 一种新型解热镇痛药物及其制备方法和用途 | |
| EP1509234B1 (en) | Treatment of mucositis | |
| HU190597B (en) | Process for preparing synrtgetic pharmaceutical compositions | |
| JPH0134970B2 (hu) | ||
| JPS604802B2 (ja) | 制癌剤 | |
| WO1999000122A1 (de) | Verfahren zur reduktion des körpergewichtes | |
| EP0374096A1 (de) | 2',3'-Dideoxypurinnucleosid/Purinnucleosid-Phosphorylase-Inhibitor Kombinationstherapie und Zusammensetzungen dafür | |
| JPS647045B2 (hu) | ||
| RU2318496C2 (ru) | Содержащая свехчистую флудару пероральная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества | |
| JPH11158066A (ja) | イブプロフェン含有医薬製剤 | |
| CA2672716A1 (fr) | Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies | |
| WO2018028841A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz | |
| WO2017029226A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz | |
| US20070087976A1 (en) | Topiramate and pharmaceutical formulations thereof | |
| CN109157506B (zh) | 一种异烟肼口服液及其制备方法 | |
| US4501737A (en) | Pharmaceutical composition containing 24,25-dihydroxycholecalciferol as an active ingredient to treat myodystrophia | |
| JPH05504550A (ja) | 免疫抑制剤として有用なピリミジン生合成インヒビター | |
| RU2806172C1 (ru) | Состав, обладающий антиретровирусной активностью, фармацевтическая композиция и лекарственное средство | |
| RU2753518C1 (ru) | Состав, обладающий антиретровирусной активностью, фармацевтическая композиция и лекарственное средство | |
| Wolterink et al. | Glufosinate-Ammonium | |
| JP2548223B2 (ja) | 腎臓疾患治療剤 | |
| CN1985994B (zh) | 改进的包含霉酚酸盐的包有肠溶衣的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |