HU189991B - Process for producing benzene derivatives with four substituents - Google Patents
Process for producing benzene derivatives with four substituents Download PDFInfo
- Publication number
- HU189991B HU189991B HU813337A HU333781A HU189991B HU 189991 B HU189991 B HU 189991B HU 813337 A HU813337 A HU 813337A HU 333781 A HU333781 A HU 333781A HU 189991 B HU189991 B HU 189991B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- benzamide
- preparation
- dimethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
- C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C325/00—Thioaldehydes; Thioketones; Thioquinones; Oxides thereof
- C07C325/02—Thioketones; Oxides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Találmányunk új, négyszeresen helyettesített benzol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó vírus-ellenes készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új, négyszeresen helyettesített benzol-származékok — a képletben
X jelentése oxigén-vagy kénatom,
R jelentése hidroxil-, foszfonooxi-, glükoziloxi-,
1- 4 szénatomos alkanoilezett glükoziloxi-, 2-18 szénatomos alkanoiloxi-, benzoiloxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karboniloxi-csoport,
R2 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—7 szénatomos alkeniloxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport,
R3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxiesoport,
R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy p-(l—4 szénatomos alkoxi)-benzoil-csoport vagy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1—4 szénatomos alkilén-dioxi-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, hidroxil-, halogén-, benziloxi- vagy alliloxi-helyettesítőt hordozó fenil-, benzil-, piridil-metil-, furfuril-, tetrahidro-furfuril-, tienil-, tetrahídro-tienil-, pirrolil-metil-, pirrolinil-metil- vagy pirrolidinil-metil-csoport és gyógyászatig alkalmas bázisokkal képezett sóik előállítására.
A glükoziloxi- és alkalnoilezett glukoziloxi-csoportok előnyös képviselője* a /?-D-glükopiranozi!oxiés tetra-O-acetil^-D-glükopiranozíloxi-csoport. A
2— 18 szénatomos alkanoiloxi-csoport előnyösen pl. acetoxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, izobutiriloxl-, pivaloiloxi- vagy sztearoiloxi-csoport lehet. A kis szénatomszámú alkoxikarboniloxi-csoport előnyösen pl. etoxikarboniloxi-csoport lehet. A kis szénatomszámú alkoxiesoportok 1-4 szénatomosak (előnyösen pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport stb.). A kis szénatomszámú alkil-tío-csoportok 1-4 szénatomosak (pl. metil-tio-csoport stb.). A kis szénatomszámú alkilcsoportok 1—4 szénatomot tartalmazhatnak (pl. metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport). A kis szénatomszámú alkeniloxi-csoportok
2- 7, előnyösen 2^1 szénatomosak (pl. alliloxi- vagy
3- metjl-2-pripeniloxj-csoport stb.), A helyettesített férni-, benzil- és piridil-metjl-csoportok előnyös képviselői az alábbiak: kis szénatomszámú alkoxi-fenii-csoportok, pl. p-metoxi-fenil-csoport, egy vagy több nidroxii-, halogén-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-tio-, amino-, dialkil-amino-, allailoxi-, benziloxi- és/vagy alkiléndioxi-helyettesítőt hordozó benzilcsoport (pl. előnyösen ρ-hidroxi-benzil-, m-hidroxi-p-metoxi-benzil-, p-klór-benzil-, ρ-metil-benzil-, ρ-metoxi-benzil-, m-metoxi-benzil-, m,p-dimetoxi-benzil-, p-butoxi-benzil-, p-(metil-tio)-benzil-, ρ-dimetilamino-benzil-, p-alliloxi-benzil-, p-benziloxi-benzil- vagy m,p-metiléndioxi-benzil-csoport stb,). A piridil-metil-csoportok példájaként a 4-piridíI-metil-csoportot említjük meg. A helyettesített furfuril-, tienil- és pirrolil-metil-csoportok és telített származékaik előnyös képviselője a furfuril-, 5-metil-furfuril-, tetrahidro-5-metil-furfuril-, 2-tienil-, tetrahidro-2-tienil- és 2-pirrolil-metil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az R2 helyén kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoportot tartalmazó származékok, melyekben R1, R3, R4 és X je10 lentése a korábbiakban megadott.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R1 jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkanoiloxi-, benzoiloxi-, foszfonooxi- vagy kis szénatomszámú alkoxikarboniloxi-csoport, R2 jelentése kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkeniloxi-csoport, R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxiesoport és R4 jelentése helyettesített fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül igen kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi származékok :
4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(pmetoxi-benzil)-benzamid,
2-|(p-anizil-amino)-karbonil]-5-etoxi-3-metoxi-fenil-dihidrogénfoszfát és dinátriumsója.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új, négyszeresen helyettesített benzol-származékokat és gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) R1 helyén hidroxilcsoportot és X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben R2, R3 , R4 jelentése a fent megadott —, valamely (II) általános képletű karbonsav — a képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott cs R1 jelentése védett hidroxílcsoport — reakc.óképes származékát valamely (III) általános képié'íí vegyülettel reagáltatjuk - ahol R4 jelentése a fent megadott -, majd a hidroxilcsoporton levő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
b) X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képié*ű vegyületek előállítása esetén - a képletben R1, Ft2, R3 és R4 jelentése a feni: megadott — valamely (IV) általános képletű acetofenon-származékot — a képletben R’, R2 és R3 jelentése a fent megadott — jóddal és valamely tercier aminnal reagáltatunk és a kapott sót valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy
c) Rl helyén hidroxilcsoportot és X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános előállitása esetén — a képletben R se a fent megadott - valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti — valamely bázis jelenlétében, oldószerben, foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk, vagy
d) R1 helyén (1—4 szénatomos alkoxi)-karboniloxi-, 2—18 szénatomos alkanoiloxi.- vagy benzoiloxi-csopcrtot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben X, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott —, valamely (VI) általános képletű fenolt — a képletben X, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott - bázis jelenlétében (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 2—18 szénatomos alkanoilvagy benzoilcsoport bevitelére képes acilezőszerrel reagáltatunk, vaj^r
e) R1 helyén foszfonooxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a képletben X, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott —, valamely (VI) általános képletű fenolt — a képletben R2, R , R4 és X jelentése a fent megadott - valamely bázis jelenlétében, oldószerben, foszforoxi-kloriddal vagy dibenzil-foszforo-kloridáttal reagáltatunk és a reakcióterméket hidrolizáljuk, illetve hidrogenizáljuk és kívánt esetben a kapott vegyületek sóvá alakítjuk, vagy képletű vegyületek 2, R3 és RMelenté-2f) R* helyén glükoziloxi-vagy 1-4 szénatomos alkanoilezett glükoziloxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a képletben X, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott valamely (VI) általános képletű fenolt — a képletben R2, R3, R4 és X jelentése a fent megadott — katalizátor jelenlétében, oldószerben, valamely glükozil-halogeniddel vagy 1—4 szénatomos alkanoilezett glükozil-halogeniddel reagáltatunk és kívánt esetben az 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben egy, az a)-f) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sójává alakítunk.
A találmányunk szerinti a) eljárásnál valamely (II) általános képletű karbonsav reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk, majd a hidroxilcsoporton levő védőcsoportot eltávolítjuk. Reakcióképes savszármazékként acil-halogenideket (pl. acil-kloridokat vagy acil-bromidokat) vagy aktív észtereket (pl. N-hidroxi-szukcinimid-észtereket vagy p-nitro-fenil-észtereket stb.) alkalmazhatunk. A hidroxilcsoporton levő védőcsoportot önmagukban ismert módszerekkel távolíthatjuk el.
A találmányunk szerinti b) eljárás újszerű reakció. Ennek során egy (VI) általános képletű acetofenont jóddal és valamely tercier aminnal (pl. piridinnel vagy lutidinnel) reagáltatunk magasabb hőmérsékleten, majd a kapott sót egy (III) általános képletű aminnal hozzuk reakcióba.
A találmányunk szerinti c) eljárásnál valamely (V) általános képletű karbonil-vegyületet valamely bázis (pl. trietil-amin) jelenlétében, oldószeres közegben (pl. szénkénegben) foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk.
A találmányunk szerinti d) eljárás során valamely (VI) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon valamely acilezőszerrel (pl. ecetsavanhidriddel, etoxikarbonil-kloriddal, sztearinsav-anhidriddel vagy benzoil-kloriddal) reagáltatunk valamely bázis (pl. nátrium-acetát, piridin, trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin stb.) jelenlétében.
A találmányunk szerinti e) eljárásnál a (VI) általános képletű fenolokban levő hidroxilcsoport foszforilezését önmagában ismert módon foszforoxi-kloriddal vagy djbenzil-foszforo-kloridáttal, valamely bázis (pl. tietil-amin vagy Ν,Ν-diizopropilamin) jelenlétében, oldószeres közegben (pl. benzolban, toluolban vagy trietil-aminban) végezhetjük el. Foszforoxi-klorid felhasználása esetén a kapott vegyületet hidrolizáljuk. Amennyiben dibenzil-foszforo-kloridátot alkalmazunk, a kapott vegyületet hidrogenolizisnek vetjük alá. Az ily módon kapott (VI) általános képletű foszfátot önmagában ismert módon sóvá alakíthatjuk.
A találmányunk szerinti f) eljárás során egy (VI) általános képletű fenolban levő hidroxilcsoportot önmagában ismert módon glükozilezünk valamely, védett hidroxilcsoportokat (pl. acetil- vagy benzil-védőcsoportokkal) tartalmazó glükozil-halogeniddel való reagáltatással.
Az (I) általános képletű új vegyületek vírusellenes hatással rendelkeznek és 0,001—2,7 pg/ml koncentrációban Hela sejttertyészetekben az emberi Rhinovírusok szaporodását gátolják.
Találmányunk tárgya eljárás valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot és inért hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E gyógyászati készítmények különösen a Picorna-csoportba tartozó bizonyos vírusok ellen hatásosak.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen az alábbiak rendelkeznek erős vírusellenes hatással:
4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid,
2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N-[p-(metil-tio)-benzil]-benzamid,
2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-5-etoxi-3-metoxi-fenil-dihidrogénfoszfát, dinátrium-2-[(p-aniziI-amino)-karbonil]-5-etoxí-3-metoxi-fenil-foszfát,
2-hidroxi-6-metoxi-4propoxi-N-(p-metoxi-benzil)•benzamid,
4-{alliloxi)-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid,
2-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metil-2-buteniIoxi)-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid és dinátrium-2-[(p-anizi[-amino)-karbonil]-3-metoxi-5-propoxi-fenil-foszfát.
A vírusellenes aktivitást az alábbi teszttel határozzuk meg:
He La sejteket (6xl04) Rhínovirus HGP-el (3xl03 lemezke-képző egység, PFU) összekeverünk és a teszt-vegyület növekvő hígításait tartalmazó mikroteszt-lemezre visszük fel. A sejteket Eagle-féle minimális tápoldatban tenyésztjük (2% borjúszérum, 1% troptóz -foszfát-táp, 100 fJglml sztreptomicin és 20 egység'ml penicillin G). A virális citopatogén hatást (CP.E.) és a citotoxicitást a tenyésztés után 2 nappal mikroszkóppal megfigyeljük. A teszt-vegyületek vírusellenes aktivitását (IC50) a C.P.E.-t a kezeletlen kontrolltenyészethez viszonyítva 50%-ban gátló koncentrációként adjuk meg. Citotoxicitásnak a toxikus tüneteket még mutató legkisebb koncentrációt tekintjük (citotoxikus dózis).
Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. Az eredményekből látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek a eitotoxikus dózisnál 10-10.000szer kisebb koncentrációban már kifejtenek Rhinovlrus-ellenes hatást.
A II. táblázatban a 4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzi])-benzamjd (A-vegyület) különböző Rhinovirus szerotípusok ellen mutatott vírus-ellenes hatás-spektrumát mutatjuk be.
189.991
I, táblázat
Teszt vegyület
2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid
4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid
2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N-(p-metoxi-feníl)-benzamid
N-benzil-2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benzamid
2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-5-etoxi-3-metoxi-fenil-acetát
2- [(p-/alliloxi/-benzil)-amino]-karbonil -3,5-dimetoxi-fenil-benzoát
2- {[(p-/alliloxi/-benzíl)-amino]-karbonil} -3,5
-dimetoxi-fenil-oktadekanoát
4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzil)-tio-benzamid
2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-3,5-dimetoxi-fenil-etil-karbonát
2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-3,5-dimetoxl-fenil-benzoát
2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-3,5-dimetoxi-fenil-oktadekanoát
2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-3,5-dimetoxi-fenil-tetra-0-acetil-)3-D-glükopiranozid 2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-3,5-dimetoxi-fenil-/3-D-glükopiranozid
IC5 o Citotoxicitás (jug/ml) Og/ml)
0,002 | 8 |
0,002 | >10 |
0,03-0,1 | >10 |
0,03-0,1 | >8 |
0,3 | >8 |
0,002 | 2,7 |
0,3 | >8 |
0,01 | >8 |
0,1 | >8 |
0,03 | >8 |
0,3-0,9 | >8 |
2,7 | >10 |
2,7 | >10 |
189,991
Vírus törzs | ÍCS0 (Mg/ml) A-vegyület |
Rhinovírus 1A | 0,009-0,027 |
IB | 0,003-0,009 |
2 | 0,001 |
9 | 0,003 |
14 | 0,009-0,027 |
16 | 0,003 |
21 | <0,001 |
23 | - |
24 | - |
25 | - |
30 | 0,001—0,003 |
31 | 0,081-0,24 |
32 | 0,003-0,009 |
36 | 0,009-0,027 |
39 | 0,003 |
44 | 0,003 |
46 | — |
47 | 0,003 |
50 | 0,01 |
55 | 0,009 |
A HeLa sejtek növekedését gátló citotoxikus dózis az A-vegyület esetében 40 Mg/ml.
A He La sejtek növekedését gátló citotoxikus dózis az A-vegyület esetében 40 f/g/ml.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat - mint már említettük - a gyógyászatban vírusos megbetegedések — különösen megfázás - ellen alkalmazhatjuk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és inért gyógyászati hordozóanyagot tartalmaznak. A készítményekben továbbá kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő, gyógyászatilag hatásos anyagok is jelen lehetnek, pl. lázcsillapító, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, antihisztamin vagy interferon-induktor hatású anyagok. A hatóanyagot orális (pl. tabletta, kapszula, kúp, por vagy granula), orron vagy szájon át történő beadásra alkalmas folyadék (pl. oldat, szuszenzió vagy szirup), parenterális adagolásra alkalmas észítmény (pl. steril oldat, szuszpenzió vagy emulzió) vagy helyi alkalmazásra szolgáló formában (pl. oldat, emulzió, mikronizált por, kenőcs), továbbá öblögetőfolyadék vagy aeroszol alakjában készíthetjük ki.
A hatóanyag dózisa az adagolás módjától, a beteg 55 korától, súlyától és állapotától és a kezelendő betegségtől függ. A napi dózis felnőtteknél megfázás kezelése esetében orális adagolásnál általában három-batszor 100-2000 mg, míg helyi alkalmazás során általában háromszor-hatszor kb. 0,1 —100 pg/cm2 naponta.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban 60 ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
1. g 2-benziIoxi-4,6-dimetoxi-benzosavat 5 ml tio40 nil-kloridban oldunk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A fölös mennyiségű tionil-kloridot benzollal történő többszöri ledesztillálással eltávolítjuk, majd a visszamaradó olajat 5 ml benzolban oldjuk. A kapott oldatot 1,8 ml p-metoxi-benzilamin és 5 ml benzol jéghideg oldatához csepegtetjük. A 45 reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml etilacetáttal hígítjuk, egymásután híg sósavval és vizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Á visszamaradó olajat (1,66 g) 2 ml benzolban oldjuk és az oldatot szilikagél-oszlopra (60 g hexánban) visszük fel. Az oszlopot 600 ml 1:1 térfogatarányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az eluátum bepárlása és a maradék etilacetátos átkristályosítása után 700 mg 2-benziloxi-4,6-dimetoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamidot kapunk. A színtelen tukl23-124 °C-on olvadnak.
' 700 mg, az előző bekezdés szerint előállított benzamid és 20 ml kloroform oldatát 140 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 4,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása és-a szűrlet bepárlása után nyert kristályos maradékot metanolból átkristályosítjuk. Színtelen, 108-109 °C-on olvadó tök alakjában 475 mg 2-hidroxÍ-4,6-dimetoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamidot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-benziloxi-4,6-dimetoxi-benzoesavat a következőképpen állíthatjuk elő:
39,75 g 2-hidroxl4,6-dimetoxi-benzosav-metllészter és 207 g vízmentes kálium-karbonát 2000 ml acetonnal képezett oldatához keverés közben 22,3 g benzjl-bromia és 300 ml aceton oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 78 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szüljük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat 500 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot 400 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 78,7 g nyers 2-benziloxi-4,6-dimetoxi-benzosav-metilésztert kapunk.
78,7 g, az előző bekezdés szerint előállított nyers
189,991 észteret 2200 ml 4:1 térfogatarányú dioxán-metanol elegyben oldunk. Az oldatot 900 mg 2,4 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és sósavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és etilacetáttal mossuk, A kiváló csapadékot szűrjük és etilacetáttal mossuk. Színtelen tűk alakjában 48 g 2-benziloxi-4,6-dimetoxi-benzosavát kapunk. Op.:
1Q 167-168°C. .
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával a III.
c táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyülete10 két állítjuk elő:
(III) általános képletű amin
IH, táblázat (I) általános képletű vegyület p-metoxi-anilin berizilamin m,p-(metiléndioxi)-benzilamin m-metoxi-benzilamin p-metil-benzilamln p-klór-benzilamín
2-(amino-metil)-furán metilamin m-benziloxi-p-metoxi-benzilamln m,p-dimetoxi-benzilamin p-butoxi-benzilamin p-hldroxi-benzilamin p-dimetilamino-benzilamin
2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N-(4-metoxi-fenil)- benz-r amid, op.: 131-132°C (metanol)
N-benzil-2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benzamid, op.: 96°C (metanol)
2-hidioxi-4,6-dimetoxi-N-(m,p-metiléndioxl-benzil)-benzamid, op.: 116-117°C (metanol)
2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N -(m-metoxi-benzil)-benzamid, op. :95-96° C (metanol)
2-hidroxi-4,6-dimetoxl-N-(p-metíl-benzil)-benzamid, op. :100-100,5°C (metanol)
N-(p-klór-benzil)-2-hldroxi-4,6-dlmetoxl-benzamid, op.: 131-132° C (metanol)
N-furfuril-2-hldroxl-4,6-dimetoxi-benzamid, op.:74—75°C (metanol)
2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N-metil-benzamid, op.: 144-145,5°C (metanol)
2-hidroxi-N-(m-hidroxl-p-metoxl-benzil)-4,6-dimetoxi-benzamid, op.: 144-145°C (metanol) '
2-hidroxi4,6-dimetoxi-N-(m,p-dimetoxl-benzil)-benzamid,op.: 115-116°C (metanol)
N-(p-butoxi-benzil)-2-hidroxi-4,6-dímetoxi-benzamid, op.: 88—89°Ó (metanol)
2-hldroxi-N-(p-hidroxl-benzil)-4,6-dimetoxi- J -benzamíd, op.: 170-171°C * .(metanol)
N-(p-dimetilamino-benzil)-2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benzamld, op.: 79-82°C (metanol)
-6189.991 p-(metil-tio)-benzilamln p-benziloxi-benzilamin
2-tenilamin tetrahidro-2-tenilamin
2-hidroxi4,6-dimetoxi-N-(p-/nietil-tio/-benzil)-benzamid, op.: 119-120°C (metanol)
N-(p-benziloxi-benzil)-2-hidroxI4,6-dimetoxi-benzamid, op.: 109-110°C * (metanol)
2-hidroxi4,6-dimetoxi-N-(2-tenil)-benzamid, op.: 60°C (metanol)
2-hidroxi4,6-dimetoxi-N-(tetríihidro-2-tenil)-benzamid, op.: 81 -82° C (metanol)
3. példa g 2-benziloxi-4,6-dimetoxi-benzosav és 400 mg N-hidroxi-szukcjnimid 20 ml dioxánnal képezett, lehűtött szuszpenziójához 858 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. Az oldószer eltávolítása után olajat kapunk, melyet 50 g szilikagélen kromatografálunk és 4:1 térfogatarányú hexán-etilacetát eleggyel eluálunk. Az eluátumot bepároljuk, a visszamaradó szirupot hidegen állni hagyjuk, kristályos masszát nyerünk.
225 mg, az előző bekezdés szerint előállított szilárd anyagot 5 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot 88 mg p-metoxi-benzil-aminnal elegyítjük és 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 20 ml 1 n sósavval elegyítjük és kétszer 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen 123—124 °C-on olvadó tök alakjában 228 g 2-benziloxi-4,6-dimetoxi-N-(-p-metoxi-benzil)-benzamidot kapunk.
Az előző bekezdés szerint előállított benzamid-származékban levő benzilcsoportot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon hidrogenolizissel eltávolítjuk. A kapott 2-hidroxi4}6-dimetoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid 108—109 “C-on olvad.
4. példa _ - 980 mg l’-hidroxi-A’/j’-dimetoxi-acetofenon és 2,0 ml piridin oldatához 1,27 g jódot adunk. Az elegyet 1 órán át 100 °C-on melegítjük, szilárd massza képződik. Lehűlés után a szilárd anyagot egymásután 50 ml éterrel és kevés hideg vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Barna por alakjában 2g 1-[2-hidroxi4,6-di25 metoxi-benz.oil)-metill-piridinium-jodidot kapunk.
g piridnium-sót 514 mg p-nretoxi-benzilaminhoz adunk és a reakcióelegyet 72 órán át 80 “C-on melegítjük, lehűtjük, majd 20 ml 1 n sósavba öntjük. A kapott szuszpenziót kétszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, nát30 rium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 945 mg olajos maradékot kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk és 3:1 térfogatarányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az eluátumból az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 316 mg 2-hidroxi4,6-dimetoxi-N-(p-metoxi-benziI)35 -benzamidot kapunk. Op.: 108-109 6C.
5. példa
A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő piridinium-sókból a IV. Táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
(III) általános képletű amin
IV. táblázat (I) általános képletű vegyület
4-(amino-metil)-piridín p-allíloxl-benzilamin
2-(amino-metll)-pirrol
2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N-(/4-piridil/-metil)-benzamid, op.: 114-115°C (éter)
N4p-/alliloxi/-benzil)-2-hidroxl-4,6-dimetoxi-benzamid, op.: 93-94°C (metanol)
2-hidroxi4,6-dimetoxi-N-(2-pirrolil-metil)-benzamid, op.: 116-117°C (éter)
6. példa
9,8 g 4 -etoxj-2,-hidroxi-6’-metoxi-acetofenon és 12 g jód 22 ml piridinnel képezett oldatát 1 órán át 100 ’C-on melegítjük. A kapott szilárd masszát lehűtjük, porítjuk, majd újabb 1 órán keresztül 100 '’Con melegítjük. Az elegyet lehűtjük, szűrjük és a szilárd anyagot egymásután 100 ml éterrel és 100 mii vízzel mossuk, majd vákuumban 3 órán át 60 °C-on szárítjuk. Világosbarna szilárd anyag alakjában 18,2 g l-[(4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-benzoil)-metil]-pirinium-jodidot kapunk.
15,4 g fenti piridinium-sót 10,0 ml p-metoxi-benzilaminhoz adunk és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában keverés közben 18 órán át 80 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 200 ml etilacetát és 150 ml víz elegyével elegyítjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és a vizes réteget 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat egymásután kétszer 150 ml híg sósavval, 150 ml vizes nátrium-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat (15 g) szilikagélen kromatografáljuk és hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az eluátumból az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. 6,3 g 4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benziQjbenzamidot kapunk 8788 °C-on olvadó színtelen tűk alakjában.
7. példa
500 mg 4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid, 673 mg foszfor-pentaszulfid és 259 mg trietil-amin 10 ml szén-kéneggel képezett elegyét szobahőmérsékleten 3 napon át keveijük. Ezután 100 ml etil-acetátot és 100 ml vizet adunk hozzá és az elegyet kirázzuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és a vizes réteget 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos oldatokat nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10:1 térfogatarányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az eluátumból az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Világossárga, 98-99 °C-on olvadó tők alakjában 4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzil)-tiobenzamidot kapunk.
8. példa
200 mg 4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzilj-benzamid és 2 ml piridin oldatához 0,07 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot metanolból átkristályosítjuk. 60 mg 2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-5-etoxi-3-metoxi-feníl-acetátot kapunk. A színtelen tűkristályok 121-^122 °C-on olvadnak.
9. példa
317 mg 2-hidroxi4,6-dimetoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid, 0,14 ml trietil-amin és 24 mg4-(dimetil-amino)-piridin 20 ml diklór-metánnal képezett oldatához 0,1 ml etoxikarbonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, egymásután híg sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 480 mg sárga olaj marad vissza, melyet szilikagélen kromatografálunk és 3:1 térfogat arányú hexán-etilacetát eleggyel eluálunk. Az eluátumból az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Színtelen, 123-124,5 °C-on olvadó kristályok alakjában 110 mg 2-[(p-anizü-amino)-karbonil]-3,5-dimetoxi-feníl-etil-karbonátot kapunk.
10. példa
200 mg 2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid és 5 ml piridin oldatához 347 mg sztearinsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 22,5 órán át 60 °C-on melegítjük, vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot 30 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot egymásután híg sósavval és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályositás után 88-89 °C-on olvadó színtelen tők alakjában 92 mg 2-[(p-anizil-amino)-karboml]-3,5-dimetoxi-feniI-oktadekánoátot kapunk.
11. példa
A 10. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid helyett N-[p-(al!iloxi)-benzil]-2-hjdr3xi4)6-dimetoxi-benzamidot alkalmazunk. Színtelen, 88—89 °C-on olvadó (etanol-hexán elegyből) kristályok alakjában 2- ( [(p-(alliloxí)-benzil)^amino]-karbonil} -3,5-dimetoxi-fenil-oktadekanoátot kapunk.
példa
A 9. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként etoxikarbonil-klorid helyett benzoil-kloridot alkalmazunk. Színtelen, 124,5—125,5 °C-on olvadó (etilacetát-hexán elegyből) kristályok alakéban 2-[(p-aniziI-amino)karbonil]-3,5-dimetoxi-fenil-benzoátot kapunk.
13. példa
A 9 példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid és etoxikarbonil-klorid helyett N-[p-metoxi-benzil)-benzamid és etoxikarbonil-klorid helyett N-[p-(alliloxi)-benzil]-2-hÍdroxi-4,6-dímetoxi-benzamidot és benzoil-kloridot alkalmazunk. Színtelen, 105—106 °C-on (metnolból) kristályok alakjában 2- [(p-(alliloxo)-benzil)-amino]-karbonil -3,5-dimetoxi-fenil-benzoátot kapunk.
14, példa
380 mg dibenzil-foszforo-kloridát és 10 ml benzol oldatához keverés közben 350 mg 4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid és 51 ml 60%os nátrium-hidrid 10 ml dimetil-formamidban történő elegyítésével készített oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14,5 órán át keveijük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, háromszor 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
-81,25 g olajat kapunk, melyet 37,5 g szilikagélen kromatografálunk és 1:1 térfogatarányú etil-acetát-hexán eleggyel eluálunk. Az oldószer eltávolítása után színtelen szirup alakjában 237 mg dibenzíI-2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-5-etoxi-3-metoxi-fenil-foszfátot kapunk, melyet 20 ml kloroformban oldunk.
Az ily módon kapott oldatot 34 órán át szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 47 mg 10%os pallárium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A fehér maradékot (94 mg) metanolból átkristályosítjuk. Színtelen, 162-163,5 °C-on olvadó kristályok alakjában 79 mg 2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-5-etoxi-3-metoxi-fenil-dihidrogénfoszfátot kapunk. Ezt a vegyületet 0,1 vizes nátrium-hidroxid-oldattal történő reagáltatással dinátriumsóvá alakítjuk, op.: 126—127 °C.
példa
A 14. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid helyett 2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N-(p-metoxi-benzoil)-benzamidot alkalmazunk. Színtelen, 160,5—162,5 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-3,5-dimetoxi-fenil-dihidrogénfoszfátot kapunk.
16. példa
300 mg 2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid és 50 g 60%-os nátrium-hidrid 3 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához keverés közben 600 ml 2,3,4,6-tetra-O-acetil-j3-D-glukopiranozil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml etilacetáttal és 30 ml vízzel elegyítjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátum oldószermentesítése után színtelen, 73—76 °C-on olvadó kristályok alakjában 135 mg 2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-3,5-dimetoxi-fenil-tetra-O-acetil-0-D-glükopiranozidot kapunk.
17. példa
100 mg 2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-3,5-dimetoxi-fenil-tetra-O-acetil-0-D-glükopiranozid és 30 ml metanol oldatához 0,09 ml vizet és 0,09 mg trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, A szilárd maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk és 10:1 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. Az oldószer eltávolítása és a maradék etanol-hexán-elegyből történő átkristályosítása után színtelen, 132—135 '’Con olvadó tűk alakjában 40 mg 2-[(p-anizil-amino)-karboniI]-3,5-dimetoxi-fenil-i3-D-gIükopiranozidot kapunk.
18. példa
A 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként^'-etoxi-2,-hidroxi-6’-metoxi-aeetofenon helyett 2’-hidroxi-6-mctoxi-4’-propoxi-acetofenont alkalmazunk. Színtelen, 96,5—97,5 °Con olvadó (metanolból) kristályok alakjában 2-hidroxi-6-metoxi-4-propoxi-N-(p-metoxi-benzilj-benzamidot kapunk.
19. példa
A 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4 -etoxi-2 -hidroxbő -metoxi-acetofenon helyett 2’-hidroxi-6 -metoxi-4’-(2-propeniloxi)-acetofenont alkalmazunk. Színtelen 69,5-70 °C-on olvadó (metanolból) kristályok alakjában 4-all:loxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamidot kapunk.
20. példa
A 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4’-etoxi-2’-hidroxi-6’-metoxi-acetofenon helyett 2’-hidroxi-6 -metoxi-4’-(3-metil-2-buteniloxi)-acetofenont alkalmazunk. Színtelen 48-48,5 °C-on olvadó kristályok alajában 2-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metil-2-buteniloxi)-N-(p-metoxi-benzil)-benzamidot kapunk.
példa
A 14. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-n-(p-meloxi-benzil)-benzamid helyett 2-liidroxí-6-metoxi-4-propoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamidot alkalmazunk. Színtelen, 116—119 “’Con olvadó (etilacetátból) kristályok alakjában dínátrium-2-[(p-anizil-amino)-karboniI]-3-metoxi-5-propoxi-fenil-foszfátot kapunk.
22. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk.
Komponens Mennyiség, mg (I) általános képletű hatóanyag 300
Száraz laktóz 200
Mikrokristályos cellulóz 30
Polivinilpirrolidon 5
Magnézium-sztearát 4
23. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű intranazális alkalmazásra szolgáló cseppeket készítünk:
Komponens Mennyiség (I) általános képletű hatóanyag 0,1 mg
Felületaktív anyag 0,05 mg
Porpilénglikol-víz elegy (1:1 térfogatarány) ad 1 ml
A hatóanyag koncentrációja előnyösen 0,001 és 1 mg/ml közötti érték.
24. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű pasztillákat készítünk:
Komponens Mennyiség, g (I) általános képletű hatóanyag 0,1
Porcukor 1,6
Akácgumi 0,2
Dextrin 0,1 izjavító adalék 0,001
Claims (12)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű négyszeresen helyettesített benzol-származékok- a képletbenXjelentése oxigén-vagy kénatom,IC jelentése hidroxil-, foszfonooxi-, glükoziloxi-, 1 4 szénatomos alkanoilezett glükoziloxi-, 2-18 szénatomos alkanoiloxi-, benzoiloxi- vagy (1 -4 szénatomos alkoxi) karboniloxi-csoport,R2 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—7 szénatomos alkeniloxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport,R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport,R4 jelentése 14 szénatomos alkil- vagy p-(l —4 szénatomos alkoxi)-benzoil-csoport vagy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-, di-(I — 4 szénatomos alkil)-amino-, hidroxil-, halogén-, benziloxi- vagy alliloxi-helyettesítőt hordozó fenil-, benzil-, píridil-metil-, furfuril-, tetrahidrofurfuril-, tienil-, tetrahidro-tienil-, pirrolil-metil-, pirrolinil-metil- vagy pirrolidinil-metil-csoport — és gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóik előállítására, azzaljellemezve, hogya) R1 helyén hidroxilcsoport és X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a képletben R2, R3, R4 jelentése a tárgyi korben megadott — valamely (II) általános képletű karbonsav - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R1' jelentése védett hidroxilcsoport — reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyűlettel reagáltatjuk - ahol R4 jelentése a tárgyi körben megadott —, majd a hidroxilcsoporton levő védőcsoportot eltávolítjuk, vagyb) X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képíetű vegyületek előállítása esetén — a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott —, valamely (IV) általános képletű acetofenon· származékot — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — jóddal és valamely tercier aminnal reagáltatunk és a kapott sót valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagyc) R1 helyén hidroxilcsoportot és X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely bázis jelenlétében, oldószerben, foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk, vagyd) R1 helyén (1-4 szénatomos alkoxi)-karboniloxi-, 2—18 szénatomos alkanoiloxi-vagy benzoiloxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben X, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (VI) általános képletű fenolt — a képletben X, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — bázis jelenlétében (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 2-18 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport bevitelére képes acilezőszerrel reagálatunk, vagye) R1 helyén foszfonooxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a képletben X, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott —, valamely (VI) általános képletű fenolt. — a képletben R2, R3, R4 és Xjelentése a tárgyi körben megadott — valamely bázis jelenlétében, oldószerben, tfoszforoxi-kloriddal vagy dibenzil-foszforo’kloridát-, tál reagáltatunk és a reakcióterméket hidrolizáljuk, illetve hidrogenizáljuk és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakijuk, vagy zf) R1 helény glükoziloxi-vagy 1-4 szénatomos alkanoilezett glükozíloxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben X, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott valamely (VI) általános képletű fenolt — a képletben R2, R , R4 és Xjelentése a tárgyi körben megadott — katalizátor jelenlétében, oldószerben, valamely glükozil-halogeniddel vagy 1— 4 szénatomos al-. kanoilezett glükozil-halogeniddel vagy 1-4 szénatomos alkanoilezett glükozil-halogeniddel reagáltatunk, és kívánt esetben az 1—4 szénatomos a.lkanoilcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben egy, az a)-f) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1981.X. 5.)
- 2. Eljárás (1) általános képletű négyszeresen helyettesített benzol-származékok — a képletbenXjelentése oxigén-vagy kénatom,R* jelentése hidroxil-, foszfonooxi-, glükoziloxi-,1 -4 szénatomos alkanoilezett glükoziloxi-, 2—18 szénatomos alkanoiloxi-, benzoiloxi- vagy (1 —4 szénatomos alkoxi)-karboniloxi-csoport,R2 jelentése 1- 4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkii-tio-csoport,R3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport,R4 jelentése 1- 4 szénatomos alkil- vagy p-fl-4 szénatomos alkoxi)-benzoil-csoport vagy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, hidroxil-, halogén-, benziloxi- vagy alliloxi-helyettesítőt hordozó fenil-, benzil-, piridil-metil-, furfuril-, tetrahidio-furfurii-, tienil-, tetrahidrc-tienil-, pirrolil-metil-, pirrolinil-metil- vagy pirrolidinil-metil-csoport és gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóik előállítására,azzal jellemezve, hogya) R1 helyén hidroxilcsoportot és X helyén oxigénatomot' tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a képletben R2, R3, R4 jelentése a tárgyi körben megadott —.valamely (II) általános képletű karbonsav — a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R* jelentése védett hidroxilcsoport - reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyűlettel reagáltatjuk — ahol R4 jelentése a tárgyi körben megadott —, majd a hidroxilcsoportot eltávolítjuk, vagyH X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott —, valamely (IV) általános képletű acetofenon-származékot — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — jóddal és valamely tercier aminnal reagáltatunk és a kapott sót valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagyc) R1 helyén hidroxilcsoportot és X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a képletben R2, R3 és Rjelentése a tárgyi körben megadott - valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely bázis jelenlétében, oldószerben, foszfor-pentaszulfiddal reagálta10-10tünk, vagyd) R' helyén (1 —4 szénatomos alkoxij-karboniloxi-, 2-18 szénatomos alkanoíloxi-vagy benzoiloxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben X, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott —, valamely (VI) általános képletű fenolt — a képletben X, R2 , R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - bázis jelenlétében (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 2-18 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport bevitelére képes acilezőszerrel reagáltatunk, vagye) Rl helyén foszfonooxi-cso portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a képletben X, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott —.valamely (VI) általános képletű fenolt — a képletben R2, R3, R4 és X jelentése a tárgyi körben megadott — valamely bázis jelenlétében, oldószerben, foszforoxi-kloriddal vagy dibenzil-foszforo-kloridáttal reagáltatunk és a reakcióterméket hidrolizáljuk, illetve hidrogenizáljuk és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk, vagyf) R1 helyén glükozlloxl- vagy 1-4 szénatomos alkanoilezett glükoziloxi-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben X, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott valamely (VI) általános képletű fenolt — a képletben R2 , R , R4 és X jelentése a tárgyi körben megadott - katalizátor jelenlétében, oldószerben, valamely glükozil-halogeniddel vagy 1-4 szénatomos alkanoilezett glükozil-halogeniddel reagáltatunk és kívánt esetben az 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben egy, az a)-f) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1980. XI. 12.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidroxil-, kis szénatomoszámú alkanoíloxi-, benziloxi-, foszfonooxi- vagy kis szénatomszámú alkoxikarboniloxi-csoportot, R2 helyén kis szénatomszámú alkoxivagy kis szénatomszámú alkeniloxi-csoportot, R3 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot és R4 helyén az 1. igénypontban megadott módon helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1981.X. 5.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1980. XI. 12.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-hidroxí-4,6-dimetoxi-N-[p-(metil-tio)-benzil]-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1980.XI.12.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2- f(p-(alliloxi)-benzil)-amino ]-karbonil -3,5 -dimetoxi-fenil-benzoát előállítására, azzal j'ellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:1980. XI. 12.)
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-hidroxi-6-metoxi-4-propoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:1981. X. 5.)
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-alliloxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1981. X· 5.)
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metil-2-buteniloxi)-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1981. X. 5.)
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás dinátrium-2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-3-metoxi-5-propoxi-fenil-foszfát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1981. X. 5.)
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás valamely alábbi vegyidet előállítására;2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid,2-hidroxi-4,6-dimetoxí-N-(4-metoxí-fenil)-benzamidIN-benziI-2-hidroxi-4,6-dimetoxí-benziamid,2-hidroxí-4,6-dimetoxi-N-(m,p-metjIéndioxi-benz.il)-benzamid,2-hidroxi-4,5-dimetoxi-N-(m-metoxi-benzil)-benzamid2-hidroxí-4,5-dimetoxi-N-(p-metiI-benzil)-benzamid,N-(p-klór-benzil)-2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benzamid,N-furfuriI-2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benzamid,2-hidroxi -4,5 -dimeto xi-N-metil -benzamid, 2-hidroxi-N-(m-dhixor-p-metoxi-benzi1)-4,6-dimetoxi-benzamid,N-(m ,p-dimetoxi-benzil)-2-hidroxi-4,6-dímetoxí-benzamid,2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N-[(4-piridil)-meti]]-benzamid,N-[(p-dimetíl-amino)-benzil]-2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benzamíd,N-[p-(benziIoxi)-benzil]-2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benzamid,2-hidroxi4,6-dimetoxí-N-(2-tienil)-benzamid, N-[p-(aaliloxi)-benzil]-2-hidroxi4,6-dimetoxi-benzamid,2-hidroxi-4,5-dimetoxj-N-(tetrahidro-2-tienil)-benzamid,2-hidroxi-4,5-dimetoxi-N-[(2-pirroli!)-metil]-benzamid,2-[(p-anizil-amino)-karboníl]-5 -etoxi-3-metoxi-fenil-acetát,2- [(p-(alliloxi)-benzil)-amino]-karbonil -3,5-dimetoxi-fenil-oktadekanoát,4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-beiizjl)-tiobenzamid,2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-3,5-dimetoxi-fenil-etíl-karbonát,2-[(p-anizil-amino-karbonil]-3,5-dimetoxi-feni]-benzoát,2-[(p-anizil -amino)-karbonil ]-3,5 -dimetox i fenil-oktadekanoát,2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-3,5 -dimetoxi-fenil-tetra-O -acetil -0-D-glükopiranozid, 2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-3,5-dimetoxi-fenil-i3-D-glükopiranozid,2-|(p-anizil-amino)-karbonil]-3,5-dimetoxi-fenil-dihidrogénfoszfát, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1980. XI; 12.)
- 13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1.II-111189,991 igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános tóanyagot inért, nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmas képletű vegyületet — a képletben Rl, R2, R3, R4 és hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati kéX jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyó- 5 szítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1981. X. 5.) gyászatilag alkalmas bázissal képezett sóját, mint ha- '1 db rajz
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8036223 | 1980-11-12 | ||
GB8130001 | 1981-10-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU189991B true HU189991B (en) | 1986-08-28 |
Family
ID=26277482
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU813337A HU189991B (en) | 1980-11-12 | 1981-11-09 | Process for producing benzene derivatives with four substituents |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0051819B1 (hu) |
AU (1) | AU543311B2 (hu) |
BR (1) | BR8107320A (hu) |
CA (1) | CA1206964A (hu) |
CS (1) | CS270551B2 (hu) |
CU (1) | CU21424A (hu) |
DE (1) | DE3168951D1 (hu) |
DK (1) | DK465581A (hu) |
ES (3) | ES8308840A1 (hu) |
FI (1) | FI813543L (hu) |
GR (1) | GR81318B (hu) |
HU (1) | HU189991B (hu) |
IL (1) | IL64266A (hu) |
MC (1) | MC1417A1 (hu) |
NO (1) | NO813828L (hu) |
NZ (1) | NZ198879A (hu) |
PT (1) | PT73973B (hu) |
YU (1) | YU266481A (hu) |
ZW (1) | ZW26281A1 (hu) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0059536B1 (en) * | 1981-03-04 | 1987-04-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Amide derivatives, processes for preparing them, their use as fungicides and pesticidal compositions containing them |
CH653670A5 (de) * | 1983-03-03 | 1986-01-15 | Hoffmann La Roche | Benzamid-derivate. |
US5098613A (en) * | 1987-01-12 | 1992-03-24 | Eli Lilly And Company | Anti-inflammatory agents |
CA1315279C (en) * | 1987-01-12 | 1993-03-30 | Nancy Grace Bollinger | Anti-inflammatory agents |
US4945099A (en) * | 1987-01-12 | 1990-07-31 | Eli Lilly And Company | Anti-inflammatory agents |
US5294613A (en) * | 1987-01-12 | 1994-03-15 | Eli Lilly And Company | Method of treating endotoxic shock in mammals |
DE3889723T2 (de) * | 1987-07-23 | 1994-09-08 | Nippon Oils & Fats Co Ltd | Nicht lineares optisches material. |
JPH01190663A (ja) * | 1988-01-22 | 1989-07-31 | Terumo Corp | システアミン誘導体及びこれを含有する抗リウマチ剤 |
DE4201942A1 (de) * | 1991-02-26 | 1992-09-24 | Plantamed Arzneimittel Gmbh | Phenonverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
IL111613A0 (en) * | 1993-11-12 | 1995-01-24 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5801195A (en) | 1994-12-30 | 1998-09-01 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic aryl amides |
IL118657A0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-10-16 | Arad Dorit | Inhibitors for picornavirus proteases |
IL122591A0 (en) | 1997-12-14 | 1998-06-15 | Arad Dorit | Pharmaceutical compositions comprising cystein protease inhibitors |
WO2000043402A2 (en) | 1999-01-21 | 2000-07-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of intestinal apical membrane na/phosphate co-transportation |
US6653309B1 (en) | 1999-04-26 | 2003-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention |
CN103755732B (zh) | 2014-01-23 | 2016-06-08 | 中山大学 | 邻苯基查尔酮类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3087821A (en) * | 1961-11-28 | 1963-04-30 | Robert M Horowitz | Dihydrochalcone derivatives and their use as sweetening agents |
JPS51146432A (en) * | 1975-06-12 | 1976-12-16 | Microbial Chem Res Found | Process for preparation of benzanilide derivatives having therapeutic action to immunological disease |
US4219569A (en) * | 1978-10-10 | 1980-08-26 | The Upjohn Company | Process for treating inflammation |
NZ192641A (en) * | 1979-01-26 | 1984-10-19 | Hoffmann La Roche | Substituted acetophenones and pharmaceutical compositions |
DD146295A1 (de) * | 1979-10-01 | 1981-02-04 | Konrad Schwabe | Verfahren zur herstellung von salizylanilid-o-glykosiden |
-
1981
- 1981-10-20 CA CA000388364A patent/CA1206964A/en not_active Expired
- 1981-10-21 DK DK465581A patent/DK465581A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-10-29 EP EP81109200A patent/EP0051819B1/de not_active Expired
- 1981-10-29 DE DE8181109200T patent/DE3168951D1/de not_active Expired
- 1981-10-30 ZW ZW262/81A patent/ZW26281A1/xx unknown
- 1981-11-05 NZ NZ198879A patent/NZ198879A/en unknown
- 1981-11-09 AU AU77305/81A patent/AU543311B2/en not_active Ceased
- 1981-11-09 HU HU813337A patent/HU189991B/hu unknown
- 1981-11-10 GR GR66485A patent/GR81318B/el unknown
- 1981-11-10 FI FI813543A patent/FI813543L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-11-10 MC MC811561A patent/MC1417A1/xx unknown
- 1981-11-10 CS CS818260A patent/CS270551B2/cs unknown
- 1981-11-10 CU CU8135555A patent/CU21424A/es unknown
- 1981-11-11 NO NO813828A patent/NO813828L/no unknown
- 1981-11-11 BR BR8107320A patent/BR8107320A/pt unknown
- 1981-11-11 PT PT73973A patent/PT73973B/pt unknown
- 1981-11-11 YU YU02664/81A patent/YU266481A/xx unknown
- 1981-11-11 IL IL64266A patent/IL64266A/xx unknown
-
1982
- 1982-10-04 ES ES516194A patent/ES8308840A1/es not_active Expired
- 1982-10-04 ES ES516198A patent/ES516198A0/es active Granted
- 1982-10-04 ES ES516193A patent/ES516193A0/es active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3168951D1 (en) | 1985-03-28 |
EP0051819B1 (de) | 1985-02-13 |
IL64266A (en) | 1985-12-31 |
NZ198879A (en) | 1985-02-28 |
ES8308839A1 (es) | 1983-10-01 |
ZW26281A1 (en) | 1982-06-02 |
FI813543L (fi) | 1982-05-13 |
BR8107320A (pt) | 1982-08-03 |
ES516194A0 (es) | 1983-10-01 |
ES516193A0 (es) | 1983-10-01 |
YU266481A (en) | 1983-12-31 |
ES8308840A1 (es) | 1983-10-01 |
CU21424A (es) | 1983-05-05 |
NO813828L (no) | 1982-05-13 |
ES8308841A1 (es) | 1983-10-01 |
PT73973B (en) | 1983-11-23 |
CS270551B2 (en) | 1990-07-12 |
MC1417A1 (fr) | 1982-10-18 |
PT73973A (en) | 1981-12-01 |
EP0051819A3 (en) | 1982-08-11 |
DK465581A (da) | 1982-05-13 |
GR81318B (hu) | 1984-12-11 |
CS826081A2 (en) | 1989-09-12 |
AU7730581A (en) | 1982-05-20 |
CA1206964A (en) | 1986-07-02 |
AU543311B2 (en) | 1985-04-18 |
ES516198A0 (es) | 1983-10-01 |
EP0051819A2 (de) | 1982-05-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU189991B (en) | Process for producing benzene derivatives with four substituents | |
FI71929B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara etrfoereningar samt vid deras framstaellning anvaendbara me llnprodukter | |
US4474806A (en) | Sulfonyl or carbonyl inositol derivatives useful as anti-inflammatory/analgesic agents | |
US5693827A (en) | Treatment of HIV infections and compounds useful therein | |
EP0080934B1 (fr) | Acides (oxo-4-4H-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et dérivés, préparation et médicaments les contenant | |
US4605674A (en) | Substituted acetophenones and compositions containing them | |
US20020068758A1 (en) | Novel orally active iron (III) chelators | |
JPH01117879A (ja) | 新規なフラボン誘導体及びその製造方法 | |
KR890002083B1 (ko) | 테트라-치환된 벤젠 화합물의 제조방법 | |
US4327088A (en) | Phosphonooxy- or glycosyloxy-substituted acrylophenones, compositions and uses thereof | |
KR0129526B1 (ko) | (rs)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 점액 조절제 및 안티히스케믹 약제로서 이들의 용도, 그리고 이들의 제조방법 | |
US3812109A (en) | Substituted indenyl glucoronide esters | |
EP0059108A1 (en) | Derivatives of dihydroxybenzoic acid | |
US7659308B2 (en) | Concentricolide and its derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition comprising the same and its use | |
US4812472A (en) | Isoxazole compounds and pharmaceutical compositions containing them for treatment and prophylaxis of retroviruses diseases | |
US3043746A (en) | 2-(4-biphenylyl)-delta-hexenoic acid and derivatives as anticholesterinemic agents | |
US5084464A (en) | Conjugated γ-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient | |
EP0183173B1 (en) | 3,5-dialkyl-4,6-diaryl-tetrahydro-2h-1,3,5-thiadiazine-2-thione derivative, process for its production and antihyperlipidemic agent containing it | |
EP0324472B1 (en) | Ketenedithioacetal derivatives and processes for producing the same as well as a composition containing the same | |
JPH05345745A (ja) | アルコキシレートフェニル誘導体およびクマリン誘導体とその使用 | |
EP0123605A1 (fr) | N-Cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxyphenyl 5-6 as triazine, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament | |
KR850000428B1 (ko) | 치환된 아세토페논의 제조방법 | |
CS221844B2 (en) | Method of making the 5-substituted dialuric acids | |
US4330555A (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR100501843B1 (ko) | 새로운 항암성 비타민 d₃유도체 |