NO813828L - Tetrasubstituerte benzenderivater - Google Patents

Tetrasubstituerte benzenderivater

Info

Publication number
NO813828L
NO813828L NO813828A NO813828A NO813828L NO 813828 L NO813828 L NO 813828L NO 813828 A NO813828 A NO 813828A NO 813828 A NO813828 A NO 813828A NO 813828 L NO813828 L NO 813828L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
methoxyphenyl
formula
dimethoxy
benzamide
Prior art date
Application number
NO813828A
Other languages
English (en)
Inventor
Nobuo Shinma
Morio Fujiu
Isao Umeda
Tatsuo Ohtsuka
Hideo Ishitsuka
Yasuji Suhara
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO813828L publication Critical patent/NO813828L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C325/00—Thioaldehydes; Thioketones; Thioquinones; Oxides thereof
    • C07C325/02—Thioketones; Oxides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

il Foreliggende oppfinnelse vedrører nye tetra-substituerte: benzenderivater, en fremgangsmåte til fremstilling av dem<1>og antivirusmidler med disse forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt nye tetra-substituerte benzen-de! rivater med formeli i
j hvor X er oksygen, svovel eller hydroksyimino, Y metylen'
<1>eller imino, R hydroksy, fosfonooksy, glykosyloksy, acylert glykosyloksy, acyloksy eller lavere-alkoksykar-;j 2
! ! bonyloksy, R lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy eller i ' ■ 3 -4
i ; lavere-alkyltio, R lavere-alkoksy, R lavere-alkyl,;
p-lavere-alkoksybenzoyl eller substituert eller usubstituert fenyl, benzyl, pyridylmetyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, tenyl, tetrahydrotenyl, pyrrolylmetyl, pyrroli-! I nylmetyl eller pyrrolidinylmetyl, med det forbehold at I ' 1 X. ikke er metylen når R<4>er alkyl, fenyl, substituert fenyl, benzyl eller p-hydroksybenzyl og med den videre
2 3
betingelse at R og R er forskjellige fra hverandre
>4når.R er p-metoksybenzyl og Y er metylen,
[ og farmasøytisk anvendelige salter derav.
! i ! i iForetrukne eksempler på glykosyloksy og acylerte glykosyl-'oksyrester er (3-D-glukopyranosyloksy og tetra-0-acetyl-(3-D-iglukopyranosyloksy. Acyloksyrester avledes fortrinnsvis<:>fra :alifatiske syrer med 2-18 C-atomer eller fra aromatiske : syrer, foretrukne acyloksyrester er acetoksy, propionyloksy,^utyryloksy, isobutyryloksy, pivaloyloksy, stearoyloksy og<;>benzoyloksy. Lavere-alkoksykarbonylrester inneholder for- j jtrinnsvis opptil 7 C-atomer, en foretrukket alkoksykarbonyl-j 'oksyrest er"etoksykarbonyloksy. Lavere-alkoksyrester inne- '
i .hi older fortrinnsvis 1-6 C-ato■ mer, spesielt 1-4 C-atomer i så I som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy og butoksy. \ \ Lavere-alkyltiorester inneholder fortrinnsvis 1-6 C-atomer spesielt 1-4 C-atomer så som metyltio. Lavere-alkylrester I inneholder fortrinnsvis 1-6 C-atomer, spesielt 1-4 C-atomer,<!>så som metyl, etyl., propyl og butyl. Lavere-alkenyloksyrest:-er inneholder fortrinnsvis 2-7 C-atomer, spesielt 2-4 C-atomer, så som allyloksy og 3-metyl-2-propenyloksy. Fortrukne i substituerte fenyl-, benzyl- og pyridylmetylrester er lavere-alkoksyfenyl så som p-metoksyfenyl, benzyl som er substituert med en eller flere substituenter så som hydroksy, halo- .'gen, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, lavere-alkyltio, amino, Idialkylamino, allyloksy, benzyloksy og alkylendioksy, spesi-I elt p-hydroksybenzyl, m-hydroksy-p-metoksybenzyl, p-klorben-ji zy; l, p-metylbenzyl, p-metoksybenzyl, m-metoksybenzyl, m,!p-di-imetoksybenzyl, p-butoksybenzyl, p-(metyltio)benzyl, p-(di- j Imetylamino)benzyl, p-(allyloksy)benzyl, p-(benzyloksy)benzyl 'og m, p- (metylendioksy) benzyl. • Et eksempel på en pyridylmet-jiylrest er 4-pyridylmetyl. Foretrukne substituerte furfuryl, ;tenyl og pyrrolylmetylrester og mettede derivater derav er
i 'furfuryl, 5-metylfurfuryl, tetrahydro-5-metylfurfuryl, 2-
i<->Itenyl, tetrahydro-2-tenyl og 2-pyrrolylmety1.
i i
'1
En foretrukket gruppe av forbindelser med formel I er de ' hvori R 2 er lavere-alkoksy eller lavere-alkyltio og R 1, R 3,' R 4, X og Y har ovennevnte betydning.
'i ■ ■ ' .Videre foretrukne forbindelser med formel I er de hvori R1 ■ er hydroksy, lavere-alkanoyloksy, benzoyloksy, fosfonooksy, 2 Mavere-alkoksykarbonyloksy, R lavere-alkoksy eller lavere- ',
alkenyloksy, R3 lavere-alkoksy, R4 substituert fenyl,. X
■oksygen eller svovel og Y metylen eller imino, spesielt så-^danne hvori Y er imino. Forbindelser av særlig interesse er(4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid, i 2-[(p-anisylamino)karbonyl]-5-etoksy-3-metoksyfenyl-dihydro-<I>genfosfat og dinatriumsaltet derav. i
i I 1
' i [De nye tetra-substituerte benzenderivater med formel I og j i 1 deres farmasøytisk anvendelige salter fremstilles ifølge<1>i
I I
oppfinnelsen ved at man
a')' hydrogenerer en forbindelse med formel
ii
1 2 3 4 i 1 hvor X, R , R , R og R er som i formel I, i nærvær av en katalysator i et løsningsmiddel, eller i
I b) omsetter et reaktivt derivat av en karboksylsyre med, i formel |
l ■
: I
2 3 1'
hvor R og R er som i formel I og R er en beskyttet hydroksygruppe,
med en forbindelse med formel
i i hvor R^ er som, i formel I,;og deretter fjerner beskyttelsesgruppen fra hydroksygruppen,'eller
;c) omsetter et acetofenon med formel
i
i
12 3
hvor R , R og R .er som i formel I,
med jod i et tertiært amin og omsetter det erholdte salt med et amin med ovennevnte formel IV, eller
d) omlagrer en ester med formel
hvor R 2 , R 3 og R 4 er som i formel I,
i nærvær av en base i et løsningsmiddel, eller
e) omsetter et keton med formel
2 3 4
hvor R , R og R er som i formel I,
med et hydroksylaminsalt i et løsningsmiddel, eller
f) omsetter en karbonylforbindelse med formel
I I i hvor Y, R , r og R er som i formel I, | ; med fosforpentasulfid i nærvær av en base i et løsningsmidd-el, eller | : i g) omsetter et fenol med formel i i i
hvor Y, R , R og R er som i formel I og X' er oksygen eller svovel, med et acyleringsmiddel i nærvær av en base, eller
h) omsetter et fenol med ovennevnte formel IX med fosforoksyklorid eller dibenzylfosforokloridat i nærvær av en base
i et løsningsmiddel og hydrolyserer henholdsvis hydrogeno-. i lyserer reaksjonsproduktet og om ønsket overfører en erholdt forbindelse i et salt, eller
i) omsetter et fenol med ovennevnte formel'IX med et glykosylhalogenid eller et acylert glykosylhalogenid i nærvær, av en katalysator i et løsningsmiddel og om ønsket deretter fjerner acylgruppene.
Hydrogeneringen ifølge fremgangsmåtevariant a) kan foretas ved behandling av forbindelsen med formel II med hydrogen i j nærvær av en katalysator så som palladium-svart eller palladium/karbon i et løsningsmiddel så som kloroform.
j
I
Omsetningen ifølge fremgangsmåtevariant b) kan foretas ved behandling av et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formel III med et amin med formel IV, etterfulgt av fjerning
i av beskyttelsesgruppen fra hydroksygruppen. Foretrukne eksempler på reaktive derivater er acylhalogenider så som acyl-klorider eller -bromider og aktiverte estere så som N-hydrok-i sysuccinimidesteren eller p-nitrofenylesteren.. Fjerningen av beskyttelsesgruppen fra den beskyttede hydroksygruppé kan foretas med i og for seg kjente metoder. !
Omsetningen ifølge fremgangsmåtevariant c) er en ny reaksjon. Ved denne omsettes et acetofenon med formel V med jod i et tertiært amin så som pyridin eller lutidin ved høyere temp- j eratur, hvorpå det erholdte salt omsettes med et amin med j formel IV. i<;>
i Den base-katalyserte omleiringen ifølge f remgangsmåtevariant^
d) kan foretas ved at man behandler en ester med formel VI j . i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, natriumhydrid j eller natriumamid i et løsningsmiddel så som benzen, toluen,<:>tetrahydrofuran eller dioksan. I
Oksydasjonen ifølge fremgangsmåtevariant e) kan foretas ved omsetning av ketonet med formel VII med et hydroksylaminsalt i et løsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd.
Omsetningen ifølge fremgangsmåtevariant f) kan foretas ved omsetning'av en karbonylforbindelse med formel VIII med fosforpentasulfid i nærvær av en base så som trietylamin i et løsningsmiddel så som karbondisulfid.
Acylering av hydroksygruppen i et fenol med formel IX ifølge fremgangsmåtevariant g) kan foretas ved behandling med et acyleringsmiddel så som eddiksyreanhydrid, etoksykarbonyl- . i klorid, stearinsyreanhydrid eller benzoylklorid i nærvær av en base så som natriumacetat, pyridin, trietylamin eller,
4-(dimetylamino)pyridin.
i i Fosforyleringen av hydroksygruppen i et fenol med formel IX ;
ifølge fremgangsmåtevariant h) kan foretas på i bg for seg kjent måte ved behandling med fosforoksyklorid eller diben-
i zylfosforokloridat i nærvær av en base så som trietylamin eller N,N-diisopropylamin i et løsningsmiddel så som benzen,! toluen eller trietylamin. Når fosforoksyklorid benyttes, i hydrolyseres den erholdte forbindelse. Når dibenzylfosforo-| kloridat anvendes, hydrogenolyseres den erholdte forbindelse. Det således erholdte fosfat av en forbindelse med formel IX kan omvandles på i og for seg kjent måte i et salt.
i Glykosyleringen av hydroksygruppen av et fenol med formel IX ifølge fremgangsmåtevariant i) kan foretas på i og for seg kjent måte ved behandling med et glykosylhalogenid, i hvilk-et hydroksygruppene er beskyttet, f.eks. ved beskyttelses-grupper så som acetyl eller benzyl. Foretrukne glukosyl-rester er glukosyl, mannosyl og glukosaminyl.
Forbindelsene med formel I viser antivirus-aktivitet, spesielt hemmer de replikasjon av humane Rhinovirus i Hela cellekulturer i en konsentrasjon på 0,001 til 2,7 ug/ml.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre antivirusmidler
som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøy-tisk fordragelig salt derav. Forbindelsene med formel I
er spesielt virksomme mot visse'virus i Picornagruppen. De følgende forbindelser har en spesielt sterk antivirus-aktivitet : 1- (4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksyfenyl) -3- (4-metoksyfenyl) -1-propanon,
5-etoksy-3-metoksy-2-[3-(p-metoksyfenyl)-propionyl]fenyl-acetat ,
4- etoksy-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)-benzamid,
2- hydroksy-4,6-dimetoksy-N-[p-(metyltio)benzyl]-benzamid, 2- £/~[p- (allyloksy) benzyl] amino_7karbonylJ-3 , 5-dimetoksyf enyl-benzoat, j 1-(4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-I
propantion, 5- etoksy-3-metoksy-2-[3-(4-metoksyfenyl)propionyl]-fenyletyl-
karbonat, 2- [ (p-anisylamino) karbonyl] -5-etoksy-3-metoksyf eny 1-dihydro-j gen-fosfat, I 'dinatrium 2-[(p-anisylamino)karbonyl]-5-etoksy-3-metoksyfenyl-fosfat, 2-hydroksy-6-metoksy-4-propoksy-N-(p-metoksybenzyl)-benzamid, 4-(allyloksy)-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)-benzamid, \ 2-hydroksy-6-metoksy-4- (3-mety 1-2-butenyloksy) -N- (p-metoksy-j benzyl)benzamid og dinatrium 2-[ (p-anisylamino)karbonyl]-3-metoksy-5-propoksy- , .fenyl-fosfat.
Antivirus- aktivitet
i En suspensjon av HeLa-celler (6 x 10 4) ble blandet med Rhinovirus HGP (3 x 10 3 Plaque-dannende enheter, PFU) og brakt på en mikroforsøksplate som inneholdt forbindelsene som skulle . undersøkes i tiltagende fortynning. Cellene ble så kulti-vert i Eagle<1>s minimale næringsoppløsning som inneholdt 2 % kalveserum, 1 % tryptosefosfatvæske, 100 pg/ml streptomycin og 20 enheter/ml Penicillin G. Den virale zytopatogenetiske virkning (C.P.E.) og cytotoksisiteten ble observert mikro-skopisk etter 2 dagers kultivering ved 33°C. Antivirus-aktiviteten (IC^q) for forsøksforbindelsene er den konsentra-. sjon ved hvilken C.P.E. hemmes med 50 % overfor kontroll-kulturen. Cytotoksisiteten er angitt som minimalkonsentra-sjon ved hvilken toksiske symptomer ble observert (cytotok-sisk dose).
Resultatene angitt i tabell 1 viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviklet en anti-rhinovirus-aktivitet ved kon-sentrasjoner som var 10 til 10 000 ganger lavere enn de cytotoksiske doser. i
i Videre er de antivirale spektere for 1-(4-etoksy-2-hydroksy^6-metoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon (forbindelse A) og.4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid (forbindelse B) angitt mot forskjellige serotyper av rhino- ' virus i tabell 2.
De cytotoksiske doser som hemmer HeLa-cellevekst er
60 ug/ml for forbindelsen A og 40 ug/ml for forbindelsen B.
Som ovenfor, nevnt kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige salter finne anvendelse som lege-midler mot virussykdommer, spesielt ved forkjølelse, i form av farmasøytiske preparater.
i De farmasøytiske preparatene inneholder minst en av de nevnte antivirus-forbindelser eller deres farmasøytisk fordragelige salter sammen med et fordragelig farmasøytisk bæremidd-el. De kan også inneholde andre farmasøytiske aktive forbindelser så som febersenkende midler, smertestillende mid-, ler, antiinflammatoriske midler, antihistaminer eller interferon-induktorer. De farmasøytiske preparater kan fore-ligge i fast form. for oral administrering, f.eks. som tabletter, kapsler, piller, pulvere eller granulater, i flyten-de -form for nasal eller oral administrering, f.eks. som løs-ninger, suspensjoner eller sirup, for parenteral administrering som sterile løsninger, suspensjoner eller emulsjoner eller for topisk administrering i form av løsninger, emulsjoner, mikroniserte pulvere, salver samt som gurglevann eller aerosoler.
Doseringen for behandlingen avhenger av administrerings-metoden, pasientens alder, vekt og tilstand og sykdommen som skal behandles. I alminnelighet anbefales det for voks-ne ved forkjølelse en dose på 100 til 2000 mg tre til seks ganger daglig, ved oral behandling og ca. 0,1 til 100^ag/cm<2>tre til seks ganger daglig i tilfelle topisk administrering.
De følgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen videre.
EKSEMPEL 1
En løsning av 328 mg 4<1->etoksy-2<1->hydroksy-4,6<1->dimetoksy-chalcon i 10 ml kloroform ble hydrogenert i nærvær av 30.mg 10 % palladium/karbon ved romtemperatur under atmosfærisk i trykk i 3' timer. Katalysatoren ble filtrert fra og vasket med 30 ml kloroform, filtratet slått i vaskevannet og inn^, dampet under redusert trykk. Man fikk en krystallinsk rest, som omkrystallisert fra metanol ga 302 mg 1-(4-etoksy-2- j hydroksy-6-metoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon i<1>i form av fargeløse nåler med smeltepunkt 100,5 - 101°C.
EKSEMPEL 2
På analog måte med' eksempel 1 ble de i den etterfølgende
tabell 3 angitte forbindelser med formel I erholdt fra chal-con.
EKSEMPEL 3
I
En oppløsning av 400 mg 2<1->hydroksy-4',6'-dimetoksy-3-(5-metyl-2-furyl)akrylofenon ble hydrogenert 4 timer i 25 ml kloroform i nærvær av 4 0 mg 10 % palladium/karbon ved romtemperatur under atmosfærisk trykk. Etter frafiltrering av katalysatoren ble filtratet inndampet til en oljeaktig rest som ble oppløst i en liten mengde benzen. Oppløsningen ble satt til en kiselgelsøyle og søylen ble eluert med heksan/etylacetat (5:1 volumdeler), hvorved man fikk to fraksjoner, A (Rf 0,29) og<1>B (Rf 0,16), hvorved fulgte elueringen ved tynnsjikts-kromatografi på kiselgelplater med cykloheksan/etylacetat (4:1 volumdeler). Fjerning av løsningsmidlet fra fraksjonen A og omkrystallisering fra benzen/heksan ga 192 mg l-(2-hydroksy-4,6-dimetoksyfenyl)-3-(5-mety1-2-furyl)-1-propanon • i i form av fargeløse .krystaller med smeltepunkt 92-93°C.
i Lignende opparbeidelse av fraksjon B ga 25 mg 1-(2-hydroksy-4,6-dimetoksyfenyl)-3-(tetrahydro-5-metyl-2-furyl)-1-propanon i form av fargeløse nåler med smeltepunkt 67,5°C (fra petroleter).
l
EKSEMPEL 4
85 mg 2<1->hydroksy-4,6'-dimetoksy-4<1->propoksychalcon ble hydrogenert analogt fremgangsmåten i eksempel 1. Man fikk 6 9', mg 1- ( 2-hydroksy-6-metoksy-4-propoksyf enyl) -3^- (4-me.toksy-fenyl)-1-propanon i form av fargeløse nåler med smeltepunkt 85-86°C.. 2'-hydroksy-4,6'-dimetoksy-4<1->propoksychalcon ble fremstilt som følger: En blanding av 182 mg 2',4<1->dihydroksy-6'-metoksy-acetofenon, 187 mg propyljodid og 276 mg vannfritt kaliumkarbonat ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 ml aceton 16 timer. Etter av- i kjøling ble blandingen fortynnet med 30 ml vann og ekstrahert tre ganger hver gang med 30 ml diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet og ga rå 2'-hydroksy-6<1->metoksy-4<1->propoksyacetofenon som lysegul olje.
Denne oljen ble-oppløst i 5 ml etanol . som inneholder 120 mg p-metoksybenzaldehyd, og 4 ml 15.%'ig vandig natronlut ble tilsatt. Etter røring 2 dager ved romtemperatur ble' blandingen ved tilsetning av saltsyre innstilt på pH 5-6 og ekstrahert 3 ganger med 30 ml etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en oljeaktig rest. Omkrystallisering av resten fra metanol ga 110 mg 2<1->hydroksy-4,6'-dimetoksy-4<1->propoksychal-con i form av gule nåler med smeltepunkt 95-96°C.
EKSEMPEL 5
Analogt med eksempel 1 ble det fra 2'-hydroksy-4<1->isopropoksy-4,6<1->dimetoksychalcon erholdt 1-(2-hydroksy-4-isopropoksy-6-metoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon med smeltepunkt 96,5°C (fra metanol).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 4, hvorved isopropyljodid ble anvendt i stedet for propyljodid.
EKSEMPEL 6
120 mg 2'-hydroksy-4,61-dimetoksy-41 -(metyltio)-chalcon ble oppløst i 10 ml kloroform. Løsningen ble hydrogenert 33 timer under atmosfærisk trykk ved romtemperatur i nærvær av 180 mg 10 % 1ig palladium/karbonkatalysator. Etter frafiltrering av katalysatoren ble filtratet inndampet til en lysegul rest som ble omkrystallisert fra metanol. Man.fikk 103 mg 1-[2-hydroksy-6-metoksy-4-(metyltio)fenyl]-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon som kremfargede nåler .med smeltepunkt 127-127 , 5°C.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Til en løsning av 120 mg 21-hydroksy-61-metoksy-41 -(metyltio )acetofenon og 92 mg p-metoksybenzaldehyd i 6 ml etanol ble tilsatt 4 ml 15 %'ig natronlut. Etter 24 timers røring ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med 10 ml vann og surgjort med IN saltsyre. Den erholdte felling ble frafiltrert, vasket med litt 50 %<1>ig metanol og omkrystallisert fra metanol og ga 14 4 mg 2'-hydroksy-4,61-dimetoksy-41 -
(metyltio)chalcon i form av gule nåler med smeltepunkt 145 - 147°C. EKSEMPEL 7 ! 1 g 2-(benzyloksy)-4,6-dimetoksybenzosyre ble oppløst i 5 ml tionylklorid. Løsningen ble rørt 1 time ved romtemperatur. ! Fjerning av overskudd tionylklorid ved gjentatt avdampning med benzen ga en olje, som ble oppløst i 5 ml benzen. Løs- i ningen ble dråpevis tilsatt til en iskald løsning av 1,8 ml : p-metoksybenzylamin i 5 ml benzen. Etter 17 timers røring ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med 50 ml etylacetat, i rekkefølge vasket med fortynnet saltsyre og vann,'tørket over natriumsulfat og inndampet. Man fikk 1,6 6 g av en olje. Denne olje ble oppløst i 2 ml benzen og løsningen i ble satt på en kiselgelsøyle (60 g i heksån). Søylen ble eluert med 600 ml .heksan/etylacetat (1:1 volumdeler). Fjerning av løsningsmidlet fra eluatet og etterfølgende omkrys- ' tallisering fra etylacetat ga 700 mg 1-(benzyloksy)-4,6-di- > metoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid i form av fargeløse nåler med smeltepunkt 123-124°C. En løsning av 700 mg av dette benzamid i 20 ml kloroform ble hydrogenert i 4 1/2 time i nærvær av 14 0 mg 10 %'ig palladium/karbon ved romtemperatur under atmosfærisk trykk. Fjerning av katalysatoren og inndampning av filtratet ga en krystallinsk rest som omkrystallisert fra metanol ga 475 mg 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid , som fargeløse nåler med smeltepunkt 108-109°C. 2-(benzyloksy)-4,6-dimetoksybenzosyre ble fremstilt som følg-er: Til en omrørt løsning av 39,75 g 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-benzosyre-metylester og 207 g vannfritt kaliumkarbonat i 2000 ml aceton ble dråpevis tilsatt en løsning- av 22,3 ml benzylbromid i 300 ml aceton. Blandingen ble rørt 78 timer ved romtemperatur, frafiltrert og filtratet inndampet. Man
- fikk en olje som ble oppløst i 500 ml kloroform. Løsningen 'ble vasket med 4 00 ml vann, tørket over natriumsulfat og
inndampet og ga 78,7 g rå .2-(benzyloksy)-4,6-dimetoksy-benzosyre-metylester som fargeløs olje.
78,7 g av denne rå ester ble oppløst i 2200 ml dioksan/metari-. ol (4:1 volumdeler). Løsningen ble blandet med 900 ml 2,4N natronlut, oppvarmet 16 timer ved tilbakeløp, avkjølt i og deretter surgjort med saltsyre. Den erholdte felling ble
i frafiltrert og vasket med etylacetat og ga 48 g 2-(benzylok-j sy)-4,6-dimetoksybenzosyre som fargeløse nåler med smelte- I punkt 167-168°C. !
EKSEMPEL 8!
Analogt med fremgangsmåten i eksempel 7 ble de i den etter-følgende tabell 4 angitte forbindelser med formel I erholdt i fra de i tabell 4 nevnte aminer. j
i 'i
EKSEMPEL 9
Til en avkjølt suspensjon av 1 g 2-(benzyloksy)-4,6-dimet-oksybenzosyre og 400 mg N-hydroksysuccinimid i 20 ml dioksan ble tilsatt 858 mg-dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen j ble rørt 19 timer ved romtemperatur og deretter filtrert. Fjerning av løsningsmiddelet fra filtratet ga en olje som ble kromatografert på 50 g kiselgel. Som elueringsmiddel j ble anvendt heksan/etylacetat (4:1 volumdeler). Eluatet ble inndampet til en sirup, som ved henstand på et kaldt sted størknet til en krystallinsk masse.
225 mg av dette faststoff ble oppløst i 5 ml dimetylformamid. Løsningen ble blandet med 88 mg p-metoksybenzylamin, og rørt 18 timer ved romtemperatur. Deretter ble blanding-'en blandet med 2 0 ml IN saltsyre og ekstrahert 2 ganger hver gang med 50 ml etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, j tørket over natriumsulfat og inndampet til en krystallinsk rest. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan ga 228 mg 2-'
(benzyloksy)-4,6-dimetoksy-N-(p-metoksy-benzyl)benzamid i form av fargeløse nåler med smeltepunkt 123-124°C.
Fjerning av benzylgruppen fra benzyamid ved hydrogenolyse
ifølge fremgangsmåten i eksempel 7 ga 2-hydroksy-4,6-di-metoksy-N- (p-metoksybenzyl ) benzamid med smeltepunkt 108° 109°C.
EKSEMPEL 10
Til en løsning av 980 mg 2'-hydroksy-4',6'-dimetoksy-acetofenon i 2,0 ml pyridin ble tilsatt 1,27 g jod. Blandingen ble oppvarmet 1 time ved 100°C, hvorved det dannet seg én fast masse. Etter avkjøling ble faststoffet i rekkefølge vasket med 50 ml eter og litt kaldt vann og deretter tørket under redusert trykk. Man fikk 2 g rå 1-[ (2-hy.droksy-4 , 6-dimetoksybenzoyl)metyl]pyridiniumjodid i form av et brunt ( pulver.
i 1 g av dette pyridiniumsaltet ble satt til 514 mg p-metoksybenzylamin og blandingen ble oppvarmet 72 timer ved 80°C. Etter avkjøling ble blandingen helt i 20 ml IN saltsyre.
Den erholdte suspensjon ble ekstrahert 2 ganger med 100 ;ml diklormetan, ekstraktene ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Man får 945 mg av en oljeaktig; rest som ble renset ved kromatografi på kiselgél med heksan/ etylacetat (3:1 volumdeler) som elueringsmiddel. Fjerning av løsningsmidlet fra eluatet og etterfølgende omkrystalli-1 sering fra metanol ga 316 mg 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(p-;
metoksy-benzyl)benzamid med smeltepunkt 108 - 109°C.
I
i EKSEMPEL 11 j Analogt med eksempel 10 ble de i tabell 5 anførte- forbind- ]. eiser med formel I erholdt fra pyridiniumsaltene til de i tabell 5 anførte aminer..
i
EKSEMPEL 12
En løsning av 9,8 g 4'-etoksy-2<1->hydroksy-6'-metoksyacetofenon og 12 g jod i 22 ml pyridin ble oppvarmet 1 time ved 100°C. Den erholdte faste masse ble avkjølt, pulverisert og på ny oppvarmet 1 time ved 100°C. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og den faste, rest i rekkefølge vasket med 100 ml eter og 100 ml vann og så tørket 3 timer ved 60°C under redusert trykk. Man får 18,2 g 1-[(4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksybenzoyl)metyl]pyridiniumjodid som lyse-brunt faststoff.
15,4 g av dette pyridiniumsaltet ble satt til 10,0 ml p-met-
oksybenzylamin og blandingen ble oppvarmet ved 80°C 18 timer under nitrogen og under røring. Etter avkjøling ble blandingen blandet .med 200 ml etylacetat og 150 -ml vann. Etylacetat-' fasen ble skilt fra og den vandige fase ble ekstrahert med 150 ml etylacetat. De samlede etylacetatløsninger ble i rekkefølge vasket 2 ganger med 150 ml fortynnet saltsyre, 150 ml vandig natriumbikarbonat og koksaltløsning, tørket j over natriumsulfat og inndampet. Man får 15 g av en olje,
-som ble renset ved kromatografi på kiselgel med heksan/etyl-; acetat. Fjerning av løsningsmidlet fra eluatet og krystalli-sasjon av resten fra metanol ga 6,3 g 4-etoksy-2-hydroksy- i 6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)-benzamid i form av fargeløse
■nåler med smeltepunkt 87-88°C.
EKSEMPEL 13
En blanding av.336 mg 2-acety1-3,5-dimetoksyfenyl-4-metoksy-benzoat og 735 mg vannfritt kaliumkarbonat i 5 ml toluen ble oppvarmet 17 timer ved 100°C, deretter avkjølt og filtrert. Etter vasking med benzen ble filterkaken behandlet med 50 ml diklormetan og 50 ml vann. Diklormetanfasen ble skilt fra, tørket over natriumsulf.at og inndampet til et krystallinsk faststoff. Omkrystallisering av resten fra metanol ga 77 mg 1-(2-hydroksy-4,6-dimetoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1,3-propandion i form av gule prismer med smeltepunkt 136-136,5°C.
EKSEMPEL 14
Til en omrørt suspensjon av 580 mg 1-(2-hydroksy-4,6-dimetoksyf enyl ) -3- ( 4-metoksyf enyl ) -1-propanon og 482 mg natriumacetat i 9 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt 204 mg hydroksylamin-hydroklorid. Blandingen ble oppvarmet 15,5 timer ved 80°C, avkjølt, fortynnet med 30 ml etylacetat og i rekkefølge vasket med fortynnet saltsyre og vann. Etter tørking over natriumsulfat og inndampning .fikkman 710 mg av en gul olje som ble oppløst i 1 ml benzen.
Denne løsning ble satt på en søyle av 25 g kiselgel og denne søyle ble eluert med heksan/etylacetat (3:1 volumdeler). Derved ble 15 ml-fraksjoner samlet. Fraksjonene 5-8 ble i sammenslått og inndampet og ga 435 mg av en lysegul oljeaktig rest. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan ga 301 mg av E-isomeren av 1-(2-hydroksy-4,6-dimetoksyfenyl)-3-(4-metok- I
i syfenyl)-1-propanon-oksim i form av fargeløse krystaller; med smeltepunkt 82-83,5°C. ! i
Den tilsvarende Z-isomer ble likeledes erholdt i form av
i fargeløse krystaller (smeltepunkt 102-104°C) fra fraksjonene 20-30 etter fjerning av løsningsmidlet og påfølgende omkrys^ tallisering fra etylacetat/heksan i et utbytte på 95 mg.| ! i;
i EKSEMPEL 15 i En blanding av 500 mg 4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid, 673 mg fosforpentasulfid og 259 mg trietylamin i 10 ml karbondisuifid ble rørt 3 dager ved rom- .. temperatur. Deretter ble 100 ml etylacetat og 100 ml vann tilsatt og blandingen ble rystet. Etylacetatfasen ble skilt fra og den vandige fase ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. De sammenslåtte etylacetatløsninger ble vasket med koksalt-løsning og inndampet. Resten ble kromatografert på kiselgel med benzen/etylacetat (10:1 volumdeler). Fjerning av løs-ningsmiddelet fra eluatet og omkrystallisering fra metanol ga 4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)-tioben-zamid i form av lysegule nåler med smeltepunkt 98-99°C.
EKSEMPEL 16
Analogt med eksempel 15 ble det under anvendelse av l-(4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon i stedet for 4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid erholdt 1-(4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propantion i form av orange! nåler med smeltepunkt 69-70°C (fra metanol).
EKSEMPEL" 17
En blanding av 165 mg 1-(4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon, 0,2 ml acetanhydrid og 5 mg natriumacetat ble oppvarmet 3 timer i et lukket rør ved 140°C. Etter avkjøling ble blandingen helt i vann, ekstrahert med 50 ml kloroform og ekstraktet ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Man fikk 17 8 mg av en oljeaktig rest som om krystallisert fra metanol ga 138 mg 5-etoksy-3-metoksy-2- [3-(4-metoksyfenyl)-propionyl]fenyl-acetat i form av fargeløsei nåler med smeltepunkt 58-59 C. i
EKSEMPEL 18 Til en løsning av 200 mg 4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid i 2 ml pyridin ble tilsatt 0,07 ml acetanhydrid. Blandingen ble omrørt 18 timer ved romtemp- j eratur og deretter inndampet under redusert trykk til en j oljeaktig rest. Omkrystallisering fra metanol ga 60 mg | 2-[(p-anisylamino)karbonyl]-5-etoksy-3-metoksyfenyl-acetat i form av fargeløse nåler med smeltepunkt 121-122°C.
EKSEMPEL 19 Til en løsning av 317 mg 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(p-met-1 . oksybenzyl)benzamid, 0,14 ml trietylamin og 24,mg 4-(dimet-j ylamino) pyridin i 20 ml diklormetan ble tilsatt 0,1..ml etoksy-' karbonylklorid. Blandingen ble omrørt en time ved romtemp-, eratur, vasket i rekkefølge med fortynnet saltsyre og vann,
tørket over natriumsulfat og inndampet, hvorved erholdtes 480 mg av en gul olje. Oljen ble kromatografert på kiselgel
i med heksan/etylacetat (3:1 volumdeler). Fjerning av løs-ningsmidlet fra eluatet og omkrystallisering fra eter/petroleter ga 110 mg 2-[(p-anisylamino)karbonyl]-3,5-dimetoksy-fenyl-etylkarbonat som fargeløse krystaller med smeltepunkt 123-124,5°C.
EKSEMPEL 2 0
Analogt med eksempel 19 ble under anvendelse av l-(4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon i stedet for 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(p-metoksybenzyl)- ; benzamid erholdt 5-etoksy-3-metoksy-2-[3-(4-metoksyfenyl)-propionyl]-fenyl-etylkarbonat.
<1>H-NMR-spektrum (i kloroform) : .S 1, 38 (3H), 1,40 (3H), 3,00| (4H), 3,76 (6H), 4,02 (2H), 4,34 (2H), 6,32 (2H), 6,80 (2H)<:>og 7,13 ppm (2H). j
i EKSEMPEL 21 Til en løsning av 200 mg 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(p-met-
oksybenzyl)benzamid i 5 ml pyridin ble tilsatt 347 mg
i stearinsyreanhydrid. Blandingen ble oppvarmet 22,5 timer ' ved 60°C, deretter inndampet under redusert trykk til en oljeaktig rest som ble oppløst i 30 ml etylacetat. Løsning-en ble i rekkefølge vasket med fortynnet saltsyre og koksalt-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Omkrystallisering av resten fra etylacetat ga 92 mg 2-[(p-anisylamino)-karbonyl]-3,5-dimetoksyfenyl-oktadekanoat i form av farge-løse naler med smeltepunkt 88-89 C. j
i i EKSEMPEL 2 2
Analogt med eksempel 21 ble under anvendelse av N- [p- (allyl-r
i oksy)benzyl]-2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzamid i stedet for j 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(p-metoksybenzyl)-benzamid erholdt 2-^/<7>tp-(allyloksy)benzyl]amino7karbonylJ-3,5-dimetoksy-fenyl-oktadekanoat i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 88-89°C (fra etanol/heksan). !
I
EKSEMPEL 2 3
Analogt med eksempel 21 ble under anvendelse av l-(4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon i stedet for 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(p-metoksybenzyl)-benzamid erholdt 5-etoksy-3-metoksy-2-[3-(4-metoksyfenyl)-propionyl]fenyl-oktadekanoat med smeltepunkt 40-41°C (fra metanol).
EKSEMPEL. 2 4
Analogt med eksempel 19 ble under anvendelse av benzoylklorid i stedet for etoksykarbonylklorid erholdt 2-[(p-anisylamino) karbonyl] -3 , 5-dimetoksyf enyl-benzoat i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt .124,5-125,5°C (fra etylacetat/heksan).
EKSEMPEL 2 5 1 Analogt med eksempel 19 ble under anvendelse av N-[p-(allyloksy )benzyl]-2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzamid og benzoylklorid i stedet for 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(p-metoksybenzyl ) benzamid og etoksykarbonylklorid erholdt 2-£/_Jp-" (all-j yloksy)benzyl]amino/karbonylj-3,5-dimetoksyfenyl-benzoat i<1>form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 105-106 o C
(fra metanol).
EKSEMPEL 2 6 Analogt med eksempel 19 ble under anvendelse av 1-(4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon og benzoyIklorid i stedet for 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid og etoksykarbonylklorid erholdt 5-etoksy-3-metoksy-2-[3-(4-metoksyfenyl)propionyl]fenyl-benzo-at. H-NMR-spektrum: 5 1,42 (3H), 2,65, 3,35 (4H), 3,75 (3H), 3,80 (3H), 4,06 (2H), 6,40 (2H), 6,75 (2H), 7,11 (2H) og 7,42 - 7,70 ppm (3H).
t EKSEMPEL 27
Til en løsning av 990 mg 1-(4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon og 2 ml N,N-diisopro- , pyletylamin i 20 ml toluen ble samtidig tilsatt 10 ml fosforoksy- i klorid. Blandingen ble omrørt 1,5 timer ved romtemperatur og deretter inndampet under redusert trykk ved en badtemperatur under 40°C til en oljeaktig rest som ble oppløst i 10 ml toluen. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble den erholdte oljeaktige rest oppløst i 40 ml tetrahydrofuran/vann (1:3 volumdeler). Løsningen ble kraftig rørt i 50 min. ved romtemperatur og under redusert trykk ved en badtemperatur på 30-40°C konsentrert til en vandig løsning som deretter ble ekstrahert 3 'ganger med 50 ml kloroform. De samlede kloroformekstrakter ble vasket med litt vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en oljeaktig rest som ble oppløst i 100 ml 0,IN kaliumkarbonat. Løsningen ble vasket 2 ganger med 30 ml etylacetat, surgjort med saltsyre og ekstrahert 3 ganger hver gang méd 50ml eter.
. De samlede eterekstrakter ble vasket med litt vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en oljeaktig rest.. Omkrystallisering fra eter ga 930 mg 5-etoksy-3-metoksy-2-[3-(4-metoksyfenyl)propionyl]fenyldihydrogenfosfat i form av fargeløse nåler med smeltepunkt 122-125°C (Spaltning). j
EKSEMPEL 2 8
410 mg 5-etoksy-3-metoksy-2-[3-(4-metoksyfenyl)propionyl]- ii
fenyldihydrogenfosfat ble oppløst i 15 ml 0,IN natronlut. Etter nøyaktig innstilling av pH på 8,0 med. 0,IN natronlut ble løsningen lyofilisert til et hvitt faststoff. Omkrys-tallisasjon av faststoffet fra vann/acetonitril ga 380 mg dinatrium 5-etoksy-3-metoksy-2-[3-(4-metoksyfenyl)propionyl]-fenylfosfat i form av fargeløse nåler med smeltepunkt 138 139°C.
EKSEMPEL 2 9 Til en omrørt løsning av 380 mg dibenzylfosforokloridat i
10 ml benzen ble tilsatt en løsning som inneholdt 350 mg 4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)-benzamid og 51 mg 60 % 1ig natriumhydrid i 10 ml dimetylformamid. Etter 14,5 timers røring ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med 50 ml etylacetat, vasket 3 ganger hver gang med 50 ml vann, tørk-et over natriumsulfat og inndampet. Man fikk 1,25 g gul olje som ble eluert på 37,5 g kiselgel med etylacetat/heksan (1:1 volumdeler). Fjerning av løsningsmidlet ga 237 mg di-benzyl 2-[(p-anisylamino)karbonyl]-5-etoksy-3-metoksyfenyl-fosfat i form av en fargeløs sirup som ble oppløst i 20 ml kloroform.
Den således erholdte løsning ble hydrogenert i 3 4 timer ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i nærvær av 47 mg 10 % 1 ig palladium/karbon-katalysator. Fjerning av katalysatoren og inndampning av- filtratet ga 94 mg av en hvit rest som omkrystallisert fra metanol ga 79 mg 2-[(p-anisylamino)karbonyl]-5-etoksy-3-metoksyfenyl-dihydrogenfosfat i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 162-163,5°C. Den. således erholdte forbindelse ble overført i dinatriumsaltet med smeltepunkt 126-127°C analogt fremgangsmåten i eksempel 28.
EKSEMPEL 3 0 Analogt eksempel 29 ble med 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid i stedet for 4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid erholdt 2-[(p-anisylamino ) karbonyl ] -3 , 5-dimetoksyf enyl-dihydrogenf osf at i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 160,5-162,5°C. EKSEMPEL 31 Til en omrørt løsning av 300 mg 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid og 50 mg 60 % 1ig natriumhydrid i 3 ml dimetylformamid ble tilsatt 600 mg 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ct-D-glukopyranosylbromid. Blandingen ble omrørt 18 timer ved romtemperatur og deretter blandet med 50 ml etyl-<1>acetat og 30 ml vann. Etylacetatfasen ble skilt fra, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en 1 oljeaktig rest. Resten ble kromatografert på 10 g kiselgelj med etylacetat. Fjerning av løsningsmidlet fra eluatet og omkrystallisering fra metanol ga 135 mg 2-[(p-anisylamino)-karbonyl] -3 , 5-dimetoksyf enyl-tetra-O-acetyl-(3-D-glukopyranosid i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 73-76°C.
EKSEMPEL 32
Til en suspensjon av 100 mg 2-[(p-anisylamino)-karbonyl]-3,5-dimetoksyfenyl-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosid i 30 ml metanol ble tilsatt 0,09 ml vann og 0,09 ml trietylamin. Etter 3 dagers røring ved romtemperatur ble blandingen inndampet til en.fast rest. Resten ble kromatografert på 10 g kiselgel med etylacetat/metanol (10:1 volumdeler). Fjerning av løsningsmidlet og omkrystallisering fra etanol/heksan ga 40 mg 2-[(p-anisylamino)karbonyl]-3,5-dimetoksyfenyl-Ø-D-glukopyranosid i form av. fargeløse nåler med smeltepunkt 132-133°C.
EKSEMPEL 3 3
Til en omrørt løsning av 330 mg 1-(4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksyf enyl).-3-(4-metoksyf enyl)-1-propanon . og 4.4 mg 60 % 1 ig natriumhydrid i 5 ml dimetylformamid ble tilsatt tetra-0-acety1-a-D-glukopyranosylbromid. Blandingen ble rørt 18 timer ved romtemperatur, fortynnet med 30 ml kaldt vann og ekstrahert 3 ganger med 30 ml etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Man fikk 700 mg rå 5-etoksy-3-metoksy-2-[3-(4-metoksy f enyl) propionyl ] f enyl-tetra-0-acetyl'-3-D-glukopyrano-s id.
Det ovenfor nevnte råmaterialet ble renset ved kromatografi
I
på kiselgel med heksan/etylacetat (3:1 volumdeler) og så forsåpet i henhold til fremgangsmåten i eksempel 32, hvor- ! ved 5-etoksy-3-metoksy-2-[3-(4-metoksyfenyl)propionyl]fenyl| (3-D-glukopyranosid ble erholdt. H NMR: <5 1,3.5 (3H), 2,6. -j 3,2 (4H), 3,2 - 4,6 (6H), 3,72 (3H), 3,78 (3H), 4,05 (2H), 4,87 (1H), 6,26 (1H), 6,45 (1H), 6,78 (2H) og 7,15 ppm (2H).
i EKSEMPEL 3 4 i Analogt med eksempel 12 ble med 2 1-hydroksy-61-metoksy-41 -<:>propoksyacetofenon i stedet for 4<1->etoksy-2'-hydroksy-6'- j metoksyacetofenon erholdt 2-hydroksy-6-metoksy-4-propoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 96,5-97,5°C (fra metanol).
EKSEMPEL 3 5
Analogt med eksempel 12 ble med 2'-hydroksy-6'-metoksy-41 -
(2-propenyloksy)acetofenon i stedet for 4<1->etoksy-2'-hydroksy-6 '-metoksyacetofenon erholdt 4-(allyloksy)-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 69,5-70°C (fra metanol).
EKSEMPEL 36
Analogt med eksempel 12 ble med 2<1->hydroksy-6'-metoksy-4'-(3-metyl-2-butenyloksy)acetofenon i stedet for 4'-etoksy-2<1->hydroksy-6'-metoksyacetofenon erholdt 2-hydroksy-6-metoksy-4-(3-metyl-2-butenyloksy)-N-(p-metoksybenzyl)benzamid i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 48-48,5°C (fra petroleter).
EKSEMPEL 3 7
Analogt med eksempel 29 ble med 2-hydroksy-6-metoksy-4-propoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid i stedet for 4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid erholdtDinatrium 2-[(p-anisylamino)karbonyl]-3-metoksy-5-propoksy-fenylfosfat i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 116-119°C (fra etylacetat).
'i
, EKSEMPEL A
Tabletter med følgende bestanddeler kan fremstilles på van- ' lige måter: !
EKSEMPEL B
Dråper for intranasal administrering kan fremstilles med: følgende bestanddeler på i og for seg kjente måter:
Et fordelaktig konsentrasjonsområde for de aktive virkestoff-er er 0,001 til 1 mg/ml.
EKSEMPEL C
Pastiller med følgende bestanddeler kan fremstilles .på i og for seg kjent måte:

Claims (1)

1.F remgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel
hvor X er oksygen, svovel eller hydroksyimino, Y metylen eller imino, R hydroksy, fosfonooksy, glykosyloksy, acylert glykosyloksy,. acyloksy eller lavere-alkoksykarbonyloksy, R 2lavere-alkoksy, lavere alkenyloksy eller 3 4 lavere-alkyltio, R lavere-alkoksy, R lavere alkyl, p- lavere-alkoksybenzoyl eller substituert eller usubstituert fenyl, benzyl, pyridylmetyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, tenyl, tetrahydrotenyl, pyrrolylmetyl, pyrrolinylmetyl eller pyrrolidinylmetyl, med det forbehold at X ikke er metylen når R 4 er alkyl, fenyl, substituert fenyl, benzyl eller p-hydroksybenzyl og med den videre 2 3 betingelse at R og R er forskjellige fra hverandre nar R 4er p-metoksybenzyl og Y metylen, og farmasøytisk fordragelige salter derav, karakterisert ved at mana) hydrogenerer en forbindelse med formel
12 3 4 hvor X, R , R , R og R er som i formel I, i nærvær av en katalysator i et løsningsmiddel, eller b) omsetter et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formel
t2 3 11 hvor R og R er som i formel I og R er en beskyttet hydroksygruppe, med en forbindelse med formel
4 hvor R er som i formel I, og deretter fjerner beskyttelsesgruppen fra hydroksygruppen,c) omsetter et acetofenon med formel
12 3 hvor R , R og R er som i formel I, med jod i et tertiært amin og omsetter det erholdte salt med et amin med ovennevnte formel IV,d) omleirer en ester med formel
2 3 4 hvor R , R og R er som i formel I, i nærvær av en base i et løsningsmiddel, eller <[> i i e) omsetter et keton med formel I j
i 2 3 4 hvor .R , R og R er som i formel I, med et hydroksylaminsalt i et løsningsmiddel, eller if) omsetter en karbonylforbindelse med formel
2 3-4 hvor Y, R , R og R er som i formel I, med fosforpentasulfid i nærvær av en base i et løsningsmiddel, ellerg) omsetter et fenol med formel
2 3 4 hvor Y, R , R og R er som i formel I og X <1> er oksygen eller svovel, med ét acyleringsmiddel i nærvær av en base, eller h) omsetter et fenol med ovennevnte formel IX med fosforoksyklorid eller dibenzylfosforkloridat i nærvær av en base i et løsningsmiddel og hydrolyserer, henholdsvis hydrogeno- ' lyserer reaksjonsproduktet og om ønsket overfører en erholdt 1 forbindelse x et salt, eller i) omsetter et fenol med ovennevnte formel IX med et glyko- sylhalogenid eller et acylert glykosylhalogenid i nærvær:av I i en katalysator i et løsningsmiddel og om ønsket deretter fjerner acylgruppen. i 2.F remgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av for- | bindelser med formel I hvori X er oksygen, svovel eller , ■ hydroksy imino, X metylen eller imino, R"*" hydroksy, fosfonooksy, glykosyloksy, acylert glykosyloksy., acyloksy eller lavere-alkoksykarbonyloksy, R 2 lavere-alkoksy eller lavere-3 4 alkyltio, R lavere-alkoksy, R lavere-alkyl, p-lavere-alkoksybenzoyl eller substituert eller usubstituert fenyl, benzyl, pyridylmety1, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, tenyl, tetrahydroteny1, pyrrolylmety1, pyrrolinylmetyl eller- pyrrolidinylmetyl med det forbehold at X ikke er metylen nåo r R4 er alkyl, fenyl, substituert fenyl, benzyl eller p-hydroksybenzyl, og med den videre betingelse at R 2 og R 3er for-skjellig fra hverandre når R 4 er p-metoksybenzyl og Y metylen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling .av forbind-eiser med formel I hvori R er hydroksy, lavere-alkanoyloksy, benzoyloksy, fosfonooksy, lavere-alkoksykarbonyloksy, R <2> 3 lavere-alkoksy eller lavere-alkenyloksy, R lavere-alkoksy, R 4substituert fenyl, X oksygen eller svovel og Y metylen eller imino, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte- ifølge krav 3 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori Y er imino, karakterisert ved at man anvender tilsvarende.substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1- ved fremstilling av i i 4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)-benzamid, 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-[p-(metyltio)benzyl]-benzamid, 2-hydroksy-6-metoksy-4-propoksy-N-(p-metoksybenzyl)-benzamid, 4- (allyloksy)-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)behza-| amid og 2-hydroksy-6-metoksy-4-(3-metyl-2-butenyloksy)-N-(p-j metoksybenzyl)benzamid, karakterisert ved j i at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. i
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-[(p-anisylamino)karbonyl]-5-etoksy-3-metoksy-fenyl-dihydrogen-fosfat og dinatrium 2-[p-anisylamino)-karbonyl]-3-metoksy-5- propoksyfenyl-fosfat og deres dinatriumsalter, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-(4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-pro- 1 panon og 1-(4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksyfenyl)-3-(4-metok-syfeny1)-1-propantion, karakterisert ved i at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 5-etoksy-3-metoksy-2-[3-(p-metoksyfeny1)propionyl]fenyl-acetat, 2_£'^~[p~ (allyloksy) benzyl ] aminq/karbonylj -3 , 5-dimetoksyf enyl-benzoat og 5-etoksy-3-metoksy-2-[3-(4-metoksyfenyl)-propion- ■ yl]fenyl-etylkarbonat, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9.. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-(2-hydroksy-4,6-dimetoksyfenyl)-3-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-1-propanon, 1-(2-hydroksy-4,6-dimetoksyfenyl)-3-[4-(metyltio)-fenyl]-1-propanon, 1-(2-hydroksy-4,6-dimetoksyfeny1)-3-(4-metylfenyl)-1-propanon, 1-(4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksyfenyl) -3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon, 5-etoksy-3-metoksy-2-[3-(p-metoksyfenyl)-propionyl]fenyl-dihydrogenfosfat, 1-(2-hydroksy-4,6-dimetoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon-oksim (Z-isomer), 1-(2-hydroksy-4,6-dimetoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon-oksim (E-isomer), 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(p-metoksybenzyl)benzamid, 3-(4-klorfenyl)-1-(2-hydroksy-4,6-dimetoksyfenyl)-1-propanon, 1-(2-hydroksy-4,6- I dimetoksyfenyl)-3-(5-mety1-2-furyl)-1-propanon, 1-(2-etoksy-6-hydroksy-4-metoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon, 1-( 2-hydroksy-4 , 6-dimetoksyf enyl) -3- ( 4-metoksyf enyl) -1, 3;-propan-dion, 1-(2-hydroksy-6-metoksy-4-propoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon, 1-(2-hydroksy-4-isopropoksy-6-metoksyfenyl)-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon, 1-(2-hydroksy-4,6-dimetoksyf enyl)-3-(tetrahydro-5-metyl-2-furyl)-1-propanon, 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(4-metoksyfenyl)benzamid, N-benzyl-2- hydroksy-4,6-dimetoksybenzamid, 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-[m,p-(metylendioksy)benzyl]benzamid, 2-hydroksy-4,6-dimet-oksy-N- (m-metoksybenzyl ) benzamid , 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(p-metylbenzyl) benzamid , N-(p-klorbenzyl)-2-hydroksy-4,6- '■ dimetoksybenzamid,'N-furfuryl-2-hydroksy-4,6-dimetoksy-benzamid, 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-metylbenzamid, 2-hydroksy-N-(m-hydroksy-p-metoksybenzyl)-4,6-dimetoksy-benzamid, N-(m,p-dimetoksybenzyl)-2-hydroksy-4,6-dimetoksy-benzamid, 2-hydrok- • sy-4,6-dimetoksy-N-[(4-pyridyl)metyl]-benzamid, N-(p-butoksy- . benzyl)-2-hydroksy-4,6-dimetoksy-benzamid, 2-hydroksy-N-(p-hydroksybenzy1)-4,6-dimetoksy-benzamid, N-[(p-dimetylamino)-benzyl]-2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzamid, N-[p-(benzyloksy)-benzyl]-2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzamid, 2-hydroksy-4,6-di-metoksy-N- (2-tenyl)-benzamid, N-[p-(allyloksy)benzyl]-2-hydroksy-4 ,6-dimetoksy-benzamid, 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-(tetrahydro-2-tenyl)-benzamid, 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-[(2-pyrrolyl)metyl]-benzamid, 2-[p-anisylamino)karbonyl]-5-etoksy-3-metoksy-f enyl-acetat, 2-^/_ [p- (allyloksy) benzyl] - .amino_7karbonylJ-3 , 5-dimetoksyf enyl-oktadekanoat, 4-etoksy-2-hydroksy-6-metoksy-N-(p-metoksybenzyl)tiobénzamid, 1-[2-hydroksy-6-metoksy-4-(metyltio)fenyl]-3-(4-metoksyfenyl)-1-propanon , 5-etoksy-3-metoksy-2-[3-(4-metoksyfenyl)propionyl-fenyl-oktadekanoat, 5-etoksy-3-metoksy-2-[3-(4-metoksyfenyl)propio-nyl] feny1-benzoat, 2-[(p-anisylamino)karbonyl]-3,5-dimetoksy-fenyl-etylkarbonat, 2-[(p-anysylamino)karbonyl]-3,5-dimetoksyf enyl-benzoat, 2-[ (p-anysylamino)karbonyl]-3,5-dimetoksyf enyl-oktadekanoat, 2- [ (p-anisylamino) karbonyl].-3 , 5-dimetok-sy f enyl-tetra-0-acetyl-3-D-glukopyranosid, 2-[(p-anisylamino)-karbonyl ]-3 , 5-dimetoksyf enyl-(3-D-glukopyranosid , 5-etoksy-3- metoksy-2-[3-(4-metoksyfenyl)propionyl]fenyl-p-D-glukopyra nosid, di-natrium-5-etoksy-3-inetoksy-2- [3- (4-metoksyf enyl) - propionyl]fenylfosfat eller 2-[(p-(anisylamino)-karbonyl]- .3,5-dimetoksyfenyl-dihydrogenfosfat, karakter ij-sert ved at man velger tilsvarende substituerte; utgangsmaterialer. j
NO813828A 1980-11-12 1981-11-11 Tetrasubstituerte benzenderivater NO813828L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8036223 1980-11-12
GB8130001 1981-10-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO813828L true NO813828L (no) 1982-05-13

Family

ID=26277482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO813828A NO813828L (no) 1980-11-12 1981-11-11 Tetrasubstituerte benzenderivater

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0051819B1 (no)
AU (1) AU543311B2 (no)
BR (1) BR8107320A (no)
CA (1) CA1206964A (no)
CS (1) CS270551B2 (no)
CU (1) CU21424A (no)
DE (1) DE3168951D1 (no)
DK (1) DK465581A (no)
ES (3) ES8308840A1 (no)
FI (1) FI813543L (no)
GR (1) GR81318B (no)
HU (1) HU189991B (no)
IL (1) IL64266A (no)
MC (1) MC1417A1 (no)
NO (1) NO813828L (no)
NZ (1) NZ198879A (no)
PT (1) PT73973B (no)
YU (1) YU266481A (no)
ZW (1) ZW26281A1 (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0059536B1 (en) * 1981-03-04 1987-04-22 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives, processes for preparing them, their use as fungicides and pesticidal compositions containing them
CH653670A5 (de) * 1983-03-03 1986-01-15 Hoffmann La Roche Benzamid-derivate.
US5098613A (en) * 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
CA1315279C (en) * 1987-01-12 1993-03-30 Nancy Grace Bollinger Anti-inflammatory agents
US4945099A (en) * 1987-01-12 1990-07-31 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US5294613A (en) * 1987-01-12 1994-03-15 Eli Lilly And Company Method of treating endotoxic shock in mammals
DE3889723T2 (de) * 1987-07-23 1994-09-08 Nippon Oils & Fats Co Ltd Nicht lineares optisches material.
JPH01190663A (ja) * 1988-01-22 1989-07-31 Terumo Corp システアミン誘導体及びこれを含有する抗リウマチ剤
DE4201942A1 (de) * 1991-02-26 1992-09-24 Plantamed Arzneimittel Gmbh Phenonverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
IL111613A0 (en) * 1993-11-12 1995-01-24 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
IL118657A0 (en) * 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
IL122591A0 (en) 1997-12-14 1998-06-15 Arad Dorit Pharmaceutical compositions comprising cystein protease inhibitors
WO2000043402A2 (en) 1999-01-21 2000-07-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of intestinal apical membrane na/phosphate co-transportation
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
CN103755732B (zh) 2014-01-23 2016-06-08 中山大学 邻苯基查尔酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3087821A (en) * 1961-11-28 1963-04-30 Robert M Horowitz Dihydrochalcone derivatives and their use as sweetening agents
JPS51146432A (en) * 1975-06-12 1976-12-16 Microbial Chem Res Found Process for preparation of benzanilide derivatives having therapeutic action to immunological disease
US4219569A (en) * 1978-10-10 1980-08-26 The Upjohn Company Process for treating inflammation
NZ192641A (en) * 1979-01-26 1984-10-19 Hoffmann La Roche Substituted acetophenones and pharmaceutical compositions
DD146295A1 (de) * 1979-10-01 1981-02-04 Konrad Schwabe Verfahren zur herstellung von salizylanilid-o-glykosiden

Also Published As

Publication number Publication date
DE3168951D1 (en) 1985-03-28
EP0051819B1 (de) 1985-02-13
IL64266A (en) 1985-12-31
NZ198879A (en) 1985-02-28
ES8308839A1 (es) 1983-10-01
ZW26281A1 (en) 1982-06-02
FI813543L (fi) 1982-05-13
BR8107320A (pt) 1982-08-03
ES516194A0 (es) 1983-10-01
ES516193A0 (es) 1983-10-01
YU266481A (en) 1983-12-31
ES8308840A1 (es) 1983-10-01
CU21424A (es) 1983-05-05
ES8308841A1 (es) 1983-10-01
PT73973B (en) 1983-11-23
CS270551B2 (en) 1990-07-12
MC1417A1 (fr) 1982-10-18
PT73973A (en) 1981-12-01
EP0051819A3 (en) 1982-08-11
DK465581A (da) 1982-05-13
GR81318B (no) 1984-12-11
CS826081A2 (en) 1989-09-12
AU7730581A (en) 1982-05-20
CA1206964A (en) 1986-07-02
AU543311B2 (en) 1985-04-18
HU189991B (en) 1986-08-28
ES516198A0 (es) 1983-10-01
EP0051819A2 (de) 1982-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO813828L (no) Tetrasubstituerte benzenderivater
US5693827A (en) Treatment of HIV infections and compounds useful therein
US4605674A (en) Substituted acetophenones and compositions containing them
EP0211363B1 (en) 3-phenylthiomethylstyrene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and tyrosinekinase inhibiting agent containing the same
US4297275A (en) Inhibitors of mammalian collagenase
US5036055A (en) Acylated derivatives of etoposide
EP0208961A2 (en) Phospholipid analogs useful as paf synthesis inhibitors
KR890002083B1 (ko) 테트라-치환된 벤젠 화합물의 제조방법
NO842515L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye tiazolidin-derivater
KR900006128B1 (ko) N-[6-메톡시-5-(퍼플루오로알킬)-1-나프토일]-n-메틸글리신 및 이의 티오나프토일 동족체의 제조방법
HU184193B (en) Process for preparing /s/-alpha-cyano-3-phenoxy-benzyl-alcohol ester with insecticide activity formed with d-2-isopropyl-2-/4-chloro-phenyl/-acetic acid
US4539326A (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
US2744916A (en) Phenyl-substituted salicylamides
NZ193750A (en) Substituted acetophenones,and antiviral compositions containing them
US4486594A (en) Thiazolidine derivatives and production thereof
US5494888A (en) 6-chloro-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxybenzoic acid imino ester derivatives, processes for their production and a method for their application as herbicides
EP0156091B1 (de) Beta-Oxo-alpha-carbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
NO178540B (no) Bisfenyletanderivater, farmasöytisk preparat derav samt anvendelse
CZ281151B6 (cs) Oktahydronaftalenvé oximové deriváty k inhibici biosynthesy cholesterolu, jejich výroba a využití
CN112645885B (zh) 亚氨基哒嗪类衍生物及其制备方法、应用和杀虫剂
US4851441A (en) Antiviral guanidine derivatives compositions and their methods of use
US6011058A (en) Seco-cholestane derivatives and methods of making the same
US4155996A (en) 3-(Phosphoryloxy) and (phosphonyloxy)-thiophenes
US4772609A (en) Antiviral guanidine derivatives and compositions therefor
US4330555A (en) Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them