CS270551B2 - Method of tetrasubstituted benzene derivatives preparation - Google Patents

Method of tetrasubstituted benzene derivatives preparation Download PDF

Info

Publication number
CS270551B2
CS270551B2 CS818260A CS826081A CS270551B2 CS 270551 B2 CS270551 B2 CS 270551B2 CS 818260 A CS818260 A CS 818260A CS 826081 A CS826081 A CS 826081A CS 270551 B2 CS270551 B2 CS 270551B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydroxy
formula
oder
nieder
methoxy
Prior art date
Application number
CS818260A
Other languages
English (en)
Other versions
CS826081A2 (en
Inventor
Nobuo Shinma
Morio Fujiu
Isao Umeda
Tatsuo Ohtsuka
Hideo Ishitsuka
Yasuji Suhara
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS826081A2 publication Critical patent/CS826081A2/cs
Publication of CS270551B2 publication Critical patent/CS270551B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C325/00—Thioaldehydes; Thioketones; Thioquinones; Oxides thereof
    • C07C325/02—Thioketones; Oxides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy tetrasubatituováných benzenových derivátů obecného vzorce I
(I), kde R1 představuje hydroxyskupinu, fosfonooxyskupinu, případně acetylovanou β-D-glukopyranosyloxyekupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, benzyloxyekupinu nebo ethoxykarbonyloxyskupinu, R2 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, R^ představuje methyl, p-methoxyfenyl, benzyl případně substituovaný hydroxy skup lnou, chlorem, methylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, methylthioskupinou, dímethy lamino skupinou, allyloxy skupinou, benzyloxy skupinou nebo methylendioxyskupinou, pyridylmethyl, furfuryl, thenyl, tetrahydrothenyl nebo pyrrolylmethyl, a farmaceuticky použitelných solí.
Alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku Je výhodně isopropoxyskupina a butoxyskupina. Příkladem alkenyloxyskupiny se 2 až 7 atomy uhlíku Je alyloxyskupina a 3- methyl -2-propenyloxyskupina. Příkladem pyridylmethylového zbytku Je 4-pyridylm ethyl. Výhodným substituovaným furfurylovým a thenylovým zbytkem a jejich nasyceným derivátem Je furfuryl, 5-siethyl-furfuryl, 2-thenyl, tetrahydro-2-thenyl a 2-pyrrolylmethyl.
Výhodnou skupinou sloučenin vzorce I Je taková, kde R2 Je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R1 a mají výše uvedený význam.
Dále Jsou výhodnými sloučeninami vzorce I takové, kde R1 Je hydroxy skupin a, alkanoyloxy skupin a se 2 až 18 atomy uhlíku, benzyloxyskupina, fosfonooxyskupina, ethoxykarbonyloxy skupin a, R2 Je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina se 2 až 7 atomy uhlíku a R^ Je methoxyfenyl.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných solí se vyznačuje tím, že se acetofenon obecného vzorce II
kde Rj a Rp mají význam uvedený ve vzorci I, nechá reagovat výhodně při 100 °C s Jodem v terciárním aminu* a získaná sůl se nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
R3 - ЯН2 (III), kde R^ má význam uvedený ve vzorci I, a získaná sloučenina se případně převede na farmaceuticky použitelnou sůl.
Reakce acetofenonu vzorce II s Jodem se provádí při teplotě 100 °C v terciárním aminu, Jako pyridinu nebo lutidinu, získaná sůl se nechá reagovat s aminem vzorce III a získaná sloučenina vzorce I se případně převede na farmaceuticky použitelnou sůl.
S výhodou se připraví N-p-(dimethylamino)-benzyl-2-hydroxy-4,6-dimethoxýbenzamid, přičemž se použijí Jako výchozí látky sloučeniny vzorce II а III, kde R^ Je hydroxyskupina, R2 Je methoxyskupina a R^ je p-dimethylaminobenzyl; dále 4-ethoxy-2-hydroxy-6-methoxy-N-(p-methoxybenzyl) benzamid, přičemž se použijí Jako výchozí látky sloučeniny vzorce II
CS 270 551 B2 а III, kde R1 je hydroxy skupin a, Rg Je methoxyskupina a R^ je methoxybenzyl; a 2-hydroxy-6-methoxy-4-(3-«ethyl-2-butenyloxy)-N-(p-methoxybenzyl)benzarnid, přičemž se použijí jako výchozí látky sloučeniny vzorce II а III, kde R1 je hydroxyskupina, Rg je 3-methyl-2-butenyloxyskupina R^ je p-methoxybenzyl.
Sloučeniny vzorce I projevují antivirální aktivitu, obzvláště brzdí replikaci lidských rhinovirů v kulturách Hela - buněk v koncentraci 0,001 až 2,7 /Ug/ml.
Vynález se dále týká antivirálního prostředku, který obsahuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Sloučeniny vzoroe I jsou obzvláště účinné vůči určitým virům Pikorna-skupiny. Následující sloučeniny projevují obzvláště silnou antivirální aktivitu.
-(4-ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-1 -propanon,
5-ethoxy-3-nethoxy-2-/3-(p-methoxyfenyl)-propionyl7fenyl-acetát,
4- ethoxy-2-hydroxy-6-methoxy-N-(p-methoxýbenzyl)-benzamid,
2-hydroxy-4,6-dimethoxy-N-^p-(methylthio)benzyl7-benzamid,
2- {/Tp-( allyloxy/benzyl) amino7karbonyl)-3·, 5-dimethoxyfenyl-benzoát,
-(4-ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyfenyl)-3-C4-methoxy-fenyl)-1-propanthion,
5- ethoxy-3-methoxy-2-/3-( 4-methoxyf enyl)propionyl7-fenylethylkarbonát, 2-/Гр- ani syl amino) karb onyj7-5-ethoxy-3-»ethoxyfenyldihydrogen- fosfát, dvoj sodný 2-/Tp-anisylamino)karbonyl7-5-ethoxy-3-ioethoxyfenyl-fo8fát> 2-hydroxy-6-methoxy-4-propoxy-N-(p-methoxýbenzyl)-benzamid,
4- (al lyloxy) - 2-hydroxy- 6-®ethoxy-N- (p-methoxybenzyl) -benz amid, 2-hydroxy-6-methoxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-N-(p-methoxybenzyl)benzamid a dvoj sodný 2-/Tp-anisylamlno)karbonyl7-3-iaethoxy-5-propoxyf exxyl-fosfát ·
Antivirální účinnost
Suspenze HeLa-buněk (6x10^) se smíchala se Rhinoviry HGP (3x10^ jednotek tvořících destičky, PFU) a nanesla na mikrozkušební desku, která obsahovala zkoušené sloučeniny ve stoupajícím zředění. Buňky se potom kultivovaly v Eglově roztoku minimální výživy, který obsahoval 2 % telecího séra, 1 % tryptosefosfátové polévky, 100 /Ug/ml streptomycinu a 20 jednotek/ml penicilinu G. Po 2 dnech kultivace při 33 °C se potom mikroskopicky pozoroval virální cytopathogenický účinek a cytotoxicita. Antivirální účinnost (I zkoušených sloučenin je taková koncentrace, při které je cytopathogenický účinek zbrzděn o 50 % proti kontrolní kultuře. Cytotoxicita je dána jako minimální koncentrace, při které byly pozorovány toxické symptomy (cytotoxická dávka).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 a ukazují, že sloučeniny podle vynálezu projevují anti-rhinovirovou aktivitu při koncentracích, které byly 10 až 10 000 krát nižší než cytotoxické dávky.
Dále jsou udána v tabulce 2 antivirální apektra 1-(4-ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-1-propanonu (sloučenina A) a 4-ethoxy-2-hydroxy-6-methoxy-N-(p-methoxybenzyl)benz amidu (sloučenina B) vůči různým serotypům rhinovirů.
Tabulka 1
Sloučenina
1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyfenyl)-3-(3>4-)methylendioxy(fenyl)-1-propanon
1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyfenyl)-3-/7-methylthio)fenyl7-1-propanon
-(2-hydroxy-4,6-dimethoxy fenyl )-3-( 4-methyl fenyl )-1-propanon
I050 (/ug/el) cytotoxicita (/Ug/ml)
0,03-0,1 >8
0,01-0,03 8
0,01-0,03 7*8
CS 270 551 B2
1.( 4-ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyf enyl)-3-( 4-methoxyfenyl)-1-propanon 0,002 . >e
5-ethoxy-3-methoxy-2-/3-(p-methoxyfenyl)propionyl7fenyl-dihydrogenfosfát 0,3-0,8 >10
5-éthoxy-3-methoxy-2-/3-(p-methoxyfenyli>ropionyl7fenylасеtát 0,001 >8
1-(2-hydroxy-4,6-dime thoxyfenyl)-3-(4-methoxyf enyl)-1-propanon-oxim (Z-isomer) 0,03 >10
1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxyf enyl)-1-propanon-oxim (E isomer) 0,03-0,9 >10
2-hydro xy-4,6-dimethoxy-N-(p-methoxybenzyl)-benzamid 0,002 8
3-(4-chlonfenyl)-1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyfenyl)-1-propanon 0,1 10
1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyfenyl)-3-(5-metbyl-2-fůry 1)-1-propanon 0,9 >8
1-(2-ethoxy-6-hydroxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-1-propanon 0,01-0,03 0,9
1 -(2-hydroxy-4,6-dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-1,3-propandion 0,01-0,03 8
1 - (2-hydroxy-6-methoxy-4-propoxyfenyl) -3-( 4-methoxyfenyl)-1-propanon 0,004-0,01 2,7
1 - (2-hydroxy- 4-i sopropoxy- 6-me thoxy f enyl) -3- (4-methoxyfenyl)—1—propanon 0,03-0,1 8
4-e thoxy- 2 - hydro xy- 6-me thoxy-N- ( p-me t hoxybenzyl)benzamid - 0,002 >10
1 -(2-hydroxy-4,6-dimethoxyfenyl )-3-( tetrahydro-5-methyl-2-furyl)-1-propanon 0,9 > 8
2-hydroxy-4,6-dime thoxy-N- (4-methoxyfenyl)benzamid 0,03-0,1 >10
N-benzyl-2-hydroxy-4,6-dimethoxýbenzamid 0,03-0,1 > 8
2-hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(m,p-(methylendioxy) -benzyl)benzamid 0,003-0,01 > 8
2-hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(m-methoxybenzyl)-benzamid 0,002 >8
2-hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(p-methylbenzyl)-benzamid 0,01-0,03 8
N-(p-chlorobenzyl)-2-hydroxy-4 , 6-dimethoxy-benzamid 0,01-0,03 > 2,4
N-furfuryl-2-hydroxy-4 , 6-dimethoxybenzamid 0,03-0,1 > 8
2-hydroxy-4,6-dimethoxy-N-methylbenzamid 0,9 > 8
2-hydroxy-N-(m-hydroxy-p-methoxybenzyl)-4 , 6-dimethoxybenzamid 0,1-0,3 2,7
N-(m,p-dimethoxybenzyl)-2-hydroxy-4, 6-dimethoxybenzamid 0,3 8
2-hydroxy-4,6-dimethoxy-N-/T4-pyridyl)methyl7-benzamid 0,9 8
N-( p-butoxybenzyl )-2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzamid 0,3 8
2-hydroxy-N-(p-hydroxy-benzyl)-4 , 6-dimothoxy-benzwnid 0,3 >8
CS 270 551 B2
N-/p-dimethylamino/benzyl7-2-hydroxy-4,6-dimethoxy-benzamid 0,01 >8
2-hydroxy-4 > 6-dimethoxy-N-/p- (methyl thio)benzyl7benz amid 0,002 >8
H-/p-(benzyloxy)benzyl7-2-hydroxy-4>6-dimethoxy-benzemid 0,3-0,9 >8
2-hydroxy-4 , 6-dimethoxy-N-( 2-thenyl)benzamid 0,03 8
N-/p-( allyloxy)benzyl7-2-hydroxy-4 , 6-dimethoxy-benzamid 0,01 6
2-hydroxy-4 > 6-dimethoxy-N-( tetrahydro«2-thenyl)-benzamid 0,004-0,01 8
2-hydroxy-4t6-dimethoxy-N-/T2-pyrrolyl)methyl7-benzamid 2,7 >8
2-/Tp-ani 8ylamino)-karbonyl7-5-ethoxy-3-methoxyfenyl-acetdt 0,3 >8
2-Л Г /р-( allyloxy)benzyl7-amino7karbonyl7-3 , 5-dimethoxyfenyl-benzoát 0,002 2,7
2- /p-( allyloxy )benzyl7-amino7karbonyl} -3 > 5-dimethoxy- feny1-oktadekanoát 0,3 >8
1 -(4-ethoxy-2-hydroxy-6-aethoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl) 1-propanthion 0,002 2,7
4- e thoxy-2-hydroxy- 6-methoxy-N- ( p-methoxybenzyl) thio-benzamid 0,01 >8
1 -/2-hydroxy-6-methoxy-4-(methylthio) fenyl7-3-4-methoxyfenyl)-1-propanon 0,1 1
5- e thoxy-3 -me thoxy-2-^3- ( 4-methoxy fenyl) propionyl7 fenyl- e t hy lkarb onát 0,002 8
5-ethoxy-3-methoxy-2-/l-( 4-methoxyfenyl)propionyl7fenyl-oktadekanoát 0,9 >8
5-ethoxy-3-methoxy-2-/3-(4-methoxyfenyl)-propionyl7fenyl- -benzoát 0,01 >8
2-/Tp-anisylamino)karbonyl7-3 > 5-dimethoxyfenyl-ethylkarbonát 0,1 >8
2-/Tp-anisylamino)karbonyl7-3 > 5-dimethoxyfenyl-benzoát 0,03 >8
2-/Г p— ani sylamino) karbonyl7-3 > 5-dimethoxy f enyl-okt adekanoát 0,3-0,9 ?8
2-/Tp-anisylamino)karbonyl7-3,5-dimethoxyfenyl tetra-0-acetyl- β-D-glukopyranosid 2,7 >10
2 - /Г - ani sylamino) karbony17-3 , 5-dimethoxyfenyl - β -D-glukopyrano sid 2,7 >10
5-ethoxy-3-methoxy-2-/3-( 4-methoxy fenyl) propionyl7fenyl - /3-D-glukopyranosid 2,7 >10
Dvoj sodný 5-ethoxy-3-methoxy-2-/3~( 4-methoxyfenyl)propiony17 fenyl-fo s fát 0,03-0,1 >10
2-^Tp-ani sylamino )karbonyl7-3 > 5-dimethoxy fenyl- di hydro genfosfát 0,006-0,01 • >8
2-/Vp-anisylamino)karbonyl7-5-ethoxy-3-»ethoxyfenyl-dihydrogenfosfát 0,01-0,03 >8
dvoj sodný 2-/5’p-anisylamino)karbonyl7-5-ethoxy-3-»ethoxyf eny1-fosfát 0,01-0,03 >8
CS 270 551 B2
2-hydroxy-6-methoxy-4-propoxy-N-(p-methoxy-benzyl)benzamid 0,001-0,003 20
4- (al lyloxy) -2 -hydroxy- 6-me thoxy-N- (p-me thoxy-benzyl )benzamid 0,002 8
2-hy droxy- 6-m e thoxy- 4-( 3-m e thyl-2 -but enyloxy) -N- ( p-methoxybenzyl)-benzamid 0,001-0,002 8
dvojsodný 2-/rp-anisylamino)karbonyl7-3-methoxy-5-propoxy- fenyl-fosfát 0,01-0,02 200
Tabulka 2
Virový kmen 1050
Sloučenina A Sloučenina В
Rhinovirus 1A 0,03-0,09 0,009-0,027
1B 0,03-0,09 0,003-0,009
2 0,001 0,001
9 0,012-0,037 0,003
14 0,1-0,3 0,009-0,027
1 6 - 0,003
21 <0,001 <0,001
23 0,004 -
24 0,01-0,03 -
25 0,01-0,09 -
30 - 0,001-0,003
31 0,03-0,09 0,081-0,24
32 - 0,003-0,009
36 - · 0,009-0,027
39 0,012-0,037 0,003
44 - 0,003
46 0,037-0,11 -
47 - 0,003
50 0,004-0,012 0,01
55 0,009
Cytotoxické dávky, které brzdí růst HeLa-buněk, jsou 60 /Ug/ml pro sloučeninu A a 40 /Ug/ml pro sloučeninu B.
Jak bylo výře uvedeno, mohou se sloučeniny vzoroe I a jejich farmaceuticky použitelné soli použít jako léčiva proti virovým onemocněním, obzvláště při nachlazení ve formě farmaceutických přípravků.
Farmaceutické přípravky obsahují alespoň jednu ze zmíněných antivirálních sloučenin nebo jejich farmaceuticky použitelných solí společně · vhodným farmaceutickým nosičem. Mohou také obsahovat dalfií farmaceuticky účinné sloučeniny, jako prostředek snižující teplotu, prostředek stiěující bolest, protizánětlivý prostředek, antihistamin nebo interferonový induktor· Farmaceutické přípravky mohou být v pevné formě pro orální podání, např. jako tablety, kapsle, pilulky, práěek nebo granulát, v kapalné formě pro nasální nebo orální podání, např. Jako roztoky, suspense nebo sirupy, pro parenterální podání jako sterilní roztoky, suspense nebo emulse nebo pro topické podání ve formě roztoků, emulsí, mikronisovaných prášků, mastí a také jako kloktadla nebo aerosoly.
Dávkování pro léčení závisí na způsobu podávání, stáří, hmotnosti a stavu pacienta a na б
CS 270 551 В2 léčené nemoci. Obecně se doporučuje pro dospělé při nachlazení dávka 100-2000 mg 3x-6x denně při orálním podání a 0,1-100 /Ug/cm2 3x-6x denně v případě topického podání.
Způsob podle vynálezu je objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1
К roztoku 980 mg 2 '-hydroxy-4 ',6'-dimethoxyacetofenonu ve 20 ml pyridinu se přidá 1,27 g jodu. Smě в se zahřívá 1 hodinu na 100 °C, přičemž se vytvoří pevná hmota. Po ochlazení se pevná látka promyje postupně 50 ml etheru a troškou studené vody a potom se suší za sníženého tlaku. Získají se 2 g surového 1-/T2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzoyl) methyl7 pyridiniumjodidu ve formě hnědého prášku.
g této pyridiniové soli se přidá к 515 »g p-methoxýbenzylaminu a směs se zahřívá 72 hodin na 80 °C. Po ochlazení se směs nalije do 20 ml IN kyseliny solné. Získaná suspenze se extrahuje 2x 100 ml dichlormethanu, extrakty se promyjí vodou, suší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 945 mg olejovitého zbytku, který se čistí chromatografií na silikagelu se směsí hexan/ethyl асе tát (3 : 1 objemových dílů) jako eluens. Odstraněním rozpouštědla z eluátu a následujícím překryštalováním z methanolu se získá 316 mg 2-hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(p-methoxy-benzyl) benzamidu o teplotě tání 108-109 °C.
Příklad 2
Analogicky podle příkladu 10 se získají z pyridiniové soli aminů uvedených v tabulce 5 sloučeniny I uvedené v tabulce 5·
Tabulka 5
Amin Sloučeniny vzorce I
4-(aminome thyl)pyridin 2-hydroxy-4,6-dimethoxy-N-/t4-pyridyl)methyl7benz amid; teplota tání 114-115 °C (z etheru)
p-(allyloxy)benzylamin N-/p-(allyloxy)benzyl7-2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzamid; teplota tání 93-93 °C (methanol)
2-(aminomethyl)pyrro1 2-hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(2-pyrrolylmethyl)benzamid; teplota tání 116-117 °C (ether)
Příklad 3
Roztok 9,8 g -4*-ethoxy-2'-hydroxy-ó'-methoxyacetofenonu a 12 g jodu ve 22 ml pyridinu se zahřívá 1 hodinu na 100 °C. Získaná pevná hmota se ochladí, práěkuje a znovu se zahřívá 1 hodinu na 100 °C. Po ochlazení se směs filtruje a pevný zbytek se promyje postupně 100 ml etheru a 100 ml vody a potom se suší 3 hodiny při 60 °C za sníženého tlaku. Získá se 18,2 g 1-/T4-ethoxy-2-hydroxy-6-methoxýbenzoyl)methyl7 pyridiniumjodidu jako světle hnědé látky.
15,4 g této piridiniové soli se přidá ke 100 ml p-methoxybenzylaminu a směs se zahřívá 18 hodin pod dusíkem a za míchání na 80 °C. Po ochlazení se ke směsi přidá 200 ml ethylacetátu a 150 ml vody. Ethylасеtátová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 150 ml ethylacetátu. Spojené ethylасеtátové roztoky se promyjí postupně 2x 150 ml zředěné kyseliny sodné, 150 ml vodného roztoku uhličitanu sodného a roztokem kuchyňské soli, suší se přes noc a odpaří se. Získá se 15 g oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu směsí hexan/ethylacetát. Odpařením rozpouštědla z eluátu a krystalizací zbytku z methanolu se získá 6,3 g 4-ethoxy-2-hydroxy-6-methoxy-N-(p-methoxybenzyl)-benzamidu ve formě bezbarvých jehliček o t. t. 87-88 °C.
Příklad 4
Analogicky podle příkladu 3 se získá s 2'-hydroxy-6?-methoxy-4'-(3-»ethyl-2-butenyloxy)acetofenonem místo 4'-ethoxy-2*-hydroxy-6*-methoxyacetofenonu 2-hydroxy-6-methoxyCS 270 551 B2
-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-N-(p-methoxybenzyl) bensamidve formě bezbarvýoh krystalů o teplotě tání 48-46,5 °C (z petroletheru).
Analogicky podle příkladu 1 ee připraví;
, -^Γρ-ηιΗ «уl-twiino)karbonyl7-3-ethoxy-3-methoxyfenyXacetát, t. t. 121 už 122 °U| ?-/Γρ-αηίeylamino)karbonyl7-3,5-dimethoxyfenyl-ethyXkarbonát, t· t· 123 až 124>5 °0| ?.-/Гр-anisylamino)karbonyl7-3,5-dimethoxyfenyl-oktadekanoát, t. t. 88 až 89 °C;
2-{/~/p-(allyloxy)benzyl7 omino7karbonyX )-3,5-dimethoxyfenyX-oktadekanoát, t· t. 88 až °C;
- Д’p-an i sy 1 am ino) к arb ony 17-3,5-dimethoxy feny lbenzoát, t· t. 124,5 až 125>5 °C|
2-{/*/₽-( allyloxy)benzyl7amino7karbonyl}-3>5-dimethoxyfenylbenzoát, t· t. 105 až 106 °0;
2-/rp-anisylamino)karbonyl7-5-ethoxy-3-ttethoxyrenyl-dihydrogenfosfát, t· t. 162 až
163,5 °C;
2-/Тp-anisylamino)karbony17-3,5-dimethoxyfenyl-dihydrogenfosfát, t. t. 160,5 až 162,5 °C; 2-/rp-anÍ8ylamino)karbonyl7-3,5-dimethoxyfenyl-tetra-0-aoetyl-p-D-glukopyranoeid, t. t. 73*až 76 °C;
2-Др-ani syl amino) karbonyl7*3,5-dimethoxy fenyl-/J-D-glukopyranosid, t· t< 132 až 133 °C| 2-hydroxy-6-methoxy-4-propoxy-N(p-methoxybenzyl)benzamid, t· t. 96,5 až 97,5 °C; 4-(allyloxy)-2-hydroxy-6-methoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid, t. t· 69>5 až 70 0Q, dvojsodná sůl 2-/rp-anisylamino)karbonyl7-3-»ethoxy-5-pikopoxyfenylfosfátu, t· t· 116 až 1 19 °C.
Příklad A
Obvyklým způsobem se připraví tablety a následujícím složením složek:
účinná složka (sloučenina vzorce I) 300 mg suchá laktóza 200 mg mikrokrystalická celulóza 30 mg polyvinylpyrrolidon 5 ng stearan hořečnatý 4 mg
Příklad В
Známým způsobem ee mohou připravit kapky pro intranasální podání e následujícím obsahem složek:
účinná složka (sloučenina I) 0,1 mg povrchově aktivní prostředek 0,05 mg propylenglykol/voda (1 ; 1 obj,. dílů) do 1 ml
Příznivé koncentrační rozmezí pro účinnou složku je 0,001-1 mg/ml·
Příklad C
Známým způsobem se mohou připravit pastilky a následujícím obsahem složek:
účinná složka (sloučenina vzorce I) 0,1g práškový cukr 1,6g arabská guma 0,2g dextrin 0,1g chuíové látky 0,001 g
CS 270 551 B2

Claims (6)

1. Způsob přípravy tetrasubstituovaných benzenových derivátů obecného vzorce I (I), kde.Rj představuje hydroxyskupinu, fosfonooxyskupinu, případně acetylovanouy3-D-glukopyranosyloxyskupinu, alkanoyloxy skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, benzyloxy ekupinu nebo ethoxykarbonyloxyskupinu, R2 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, Rj představuje methyl, p-methoxyfenyl, benzyl případně substituovaný hydroxyskupinou, chlorem, methylem, alkoxyskupinou s 1. až 6 atomy uhlíku, methylthio skupinou, dime thy lamino skupinou, allyloxy skupinou, benzyloxy skupinou nebo methylendioxyskupinou, pyridylmethyl, furfuryl, thenyl, tetrahydrothenyl nebo pyrrolylmethyl, a farmaceuticky použitelných solí, vyznačující se tím, že se acetofenon obecného vzorce II (II), kde Rj a R^ mají význam uvedený ve vzorci I, nechá reagovat výhodně při 100 °C s jodem v terciárním aminu a získaná sůl se nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
R3 - NH2 (III), kde R^ má význam uvedený ve vzorci I, a získaná sloučenina se případně převede na farmaceuticky použitelnou sůl·
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí sloučeniny vzorce II а III, kde Rj a R^ mají výěe uvedený význam a R2 je alkoxyskupina a 1 až 6 atomy uhlíku.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí sloučeniny vzorce II a IIX, kde Rj je hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina se 2 až 18 atomy uhlíku, benzyloxyskupina, fosfonooxyskupina, ethoxykarbonyloxyskupina, H2 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkonyloxyskupina se 2 až 7 atomy uhlíku a R^ je methoxyfenyl.
4· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se к přípravě N-p-(dimethylanino)-benzyl-2-hydroxy-4,6-dimethoxýbenzamidu použijí jako výchozí látky sloučeniny vzorce II а III, kde R^ je hydroxyskupina, R2 je methoxyskupina a je p-dimethylaminobenzyl.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se к přípravě 4-ethoxy-2-hydroxy-6-methoxy-N-(p-rnethoxýbenzyl) benzamidu použijí jako výchosí látky sloučeniny vzorce II а III, kde Rj je hydroxyskupina, R2 je methoxyskupina a R^ je methoxybenzyl.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se к přípravě 2-hydroxy-6-methoxy~4-(3-methyl-2-butenyloxy)-N-(p-methoxýbenzyl) benzamidu použijí jako výchozí látky sloučeniny vzorce II а III, kde R^ je hydroxyskupina, R2 je 3-methyl-2-butenyloxyskupina a R^ je p-methoxybenzyl·
CS818260A 1980-11-12 1981-11-10 Method of tetrasubstituted benzene derivatives preparation CS270551B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8036223 1980-11-12
GB8130001 1981-10-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS826081A2 CS826081A2 (en) 1989-09-12
CS270551B2 true CS270551B2 (en) 1990-07-12

Family

ID=26277482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS818260A CS270551B2 (en) 1980-11-12 1981-11-10 Method of tetrasubstituted benzene derivatives preparation

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0051819B1 (cs)
AU (1) AU543311B2 (cs)
BR (1) BR8107320A (cs)
CA (1) CA1206964A (cs)
CS (1) CS270551B2 (cs)
CU (1) CU21424A (cs)
DE (1) DE3168951D1 (cs)
DK (1) DK465581A (cs)
ES (3) ES8308840A1 (cs)
FI (1) FI813543L (cs)
GR (1) GR81318B (cs)
HU (1) HU189991B (cs)
IL (1) IL64266A (cs)
MC (1) MC1417A1 (cs)
NO (1) NO813828L (cs)
NZ (1) NZ198879A (cs)
PT (1) PT73973B (cs)
YU (1) YU266481A (cs)
ZW (1) ZW26281A1 (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0059536B1 (en) * 1981-03-04 1987-04-22 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives, processes for preparing them, their use as fungicides and pesticidal compositions containing them
CH653670A5 (de) * 1983-03-03 1986-01-15 Hoffmann La Roche Benzamid-derivate.
US5098613A (en) * 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
CA1315279C (en) * 1987-01-12 1993-03-30 Nancy Grace Bollinger Anti-inflammatory agents
US4945099A (en) * 1987-01-12 1990-07-31 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US5294613A (en) * 1987-01-12 1994-03-15 Eli Lilly And Company Method of treating endotoxic shock in mammals
DE3889723T2 (de) * 1987-07-23 1994-09-08 Nippon Oils & Fats Co Ltd Nicht lineares optisches material.
JPH01190663A (ja) * 1988-01-22 1989-07-31 Terumo Corp システアミン誘導体及びこれを含有する抗リウマチ剤
DE4201942A1 (de) * 1991-02-26 1992-09-24 Plantamed Arzneimittel Gmbh Phenonverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
IL111613A0 (en) * 1993-11-12 1995-01-24 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
IL118657A0 (en) * 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
IL122591A0 (en) 1997-12-14 1998-06-15 Arad Dorit Pharmaceutical compositions comprising cystein protease inhibitors
WO2000043402A2 (en) 1999-01-21 2000-07-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of intestinal apical membrane na/phosphate co-transportation
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
CN103755732B (zh) 2014-01-23 2016-06-08 中山大学 邻苯基查尔酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3087821A (en) * 1961-11-28 1963-04-30 Robert M Horowitz Dihydrochalcone derivatives and their use as sweetening agents
JPS51146432A (en) * 1975-06-12 1976-12-16 Microbial Chem Res Found Process for preparation of benzanilide derivatives having therapeutic action to immunological disease
US4219569A (en) * 1978-10-10 1980-08-26 The Upjohn Company Process for treating inflammation
NZ192641A (en) * 1979-01-26 1984-10-19 Hoffmann La Roche Substituted acetophenones and pharmaceutical compositions
DD146295A1 (de) * 1979-10-01 1981-02-04 Konrad Schwabe Verfahren zur herstellung von salizylanilid-o-glykosiden

Also Published As

Publication number Publication date
DE3168951D1 (en) 1985-03-28
EP0051819B1 (de) 1985-02-13
IL64266A (en) 1985-12-31
NZ198879A (en) 1985-02-28
ES8308839A1 (es) 1983-10-01
ZW26281A1 (en) 1982-06-02
FI813543L (fi) 1982-05-13
BR8107320A (pt) 1982-08-03
ES516194A0 (es) 1983-10-01
ES516193A0 (es) 1983-10-01
YU266481A (en) 1983-12-31
ES8308840A1 (es) 1983-10-01
CU21424A (es) 1983-05-05
NO813828L (no) 1982-05-13
ES8308841A1 (es) 1983-10-01
PT73973B (en) 1983-11-23
MC1417A1 (fr) 1982-10-18
PT73973A (en) 1981-12-01
EP0051819A3 (en) 1982-08-11
DK465581A (da) 1982-05-13
GR81318B (cs) 1984-12-11
CS826081A2 (en) 1989-09-12
AU7730581A (en) 1982-05-20
CA1206964A (en) 1986-07-02
AU543311B2 (en) 1985-04-18
HU189991B (en) 1986-08-28
ES516198A0 (es) 1983-10-01
EP0051819A2 (de) 1982-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS270551B2 (en) Method of tetrasubstituted benzene derivatives preparation
EP0138464B1 (en) 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
US4940705A (en) N-substituted derivatives of 1-desoxynojirimycin and 1-desoxymannonojirimycin and pharmaceutical use
KR100192530B1 (ko) 숙신산 화합물
US20050065189A1 (en) Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
DE3562374D1 (en) Compound having antibronchopneumopathic activity, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP0901469B1 (en) Arylalkylpiperazine compounds as antioxidants
HU191643B (en) Process for preparing new n-phenyl-n&#39;-cycloalkyl-alkanoyl-piperazine derivatives
US20040087632A1 (en) Anilino liver X-receptor modulators
EP0984934B1 (en) Novel orally active iron (iii) chelators
AU658188B2 (en) Phellodendrine analogs and allergy type IV suppressor containing the same as active ingredient
EP1167342A1 (en) Novel substituted nitrocatechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them
SK207592A3 (en) Benzomorphanes, method of producing and pharmaceutical agents containing them
AU2019228915A1 (en) 4-methyldihydropyrimidinone compound and medicinal use thereof
KR890002083B1 (ko) 테트라-치환된 벤젠 화합물의 제조방법
US7122543B2 (en) Substituted benzoic acid derivatives having NF-κB inhibiting action
US5451606A (en) Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment
US4673677A (en) Method for treatment of gastrointestinal disorders
US7659308B2 (en) Concentricolide and its derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US20030060472A1 (en) Novel substituted nitrocatechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them
JPS60208949A (ja) 新規ジアミン誘導体、その製法、及びその化合物を含有する医薬品
KR920005434B1 (ko) 티오케텐 유도체와 그의 제조방법
EP0418655B1 (en) Conjugated gamma-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient
EP0003461B1 (fr) Amino alcools dérivés de l&#39;ortho-hydroxy cinnamate de méthyle, leur procédé de préparation et médicaments les contenant
US4113877A (en) Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates