HU189234B - Process for producing o-/acyl-amino/-methyl/-benzyl-halogenides - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás a (I) általános képletű o-[(acil-amino)-metil]-benzi|-halogenidek előállítására. Ebben a képletben X halogénatomot és R¹ 1^4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent.

A (1) általános képletnek megfelelő típusú vegyü leteket és ezek előállítását korábban már többen leírták [V Braun és Reich: Annáién, 445, 240 (1925), valamint J. Haginiwa és munkatársai;’ J Pharm. Soc. Japan 79 (12), 1578-1581 (1959)].

Eszerint például az o-(amino-metil)-benzil-etiléter tömény, vizes hidrogén-halogeniddel csak nyomás alatt és magas hőmérsékleten reagáltatható az étercsoport klór- vagy brómatomra való kicserélése céljából. Az eljárás során azonban nem sikerült tiszta termékeket elkülöníteni.

Alkoholos oldatban, hidrogén-klorid gázzal reagáltatva vált csupán lehetővé az előállítani kívánt klórvegyületnek hidrokloridként való elkülönítése. A (nyilvánvalóan a gyűrűzárásra való hajlam miatt) nagyon érzékeny klórozott bázis felszabadítása után az [A] reakcióvázlat szerint kapcsolták a vegyülethez az acilcsoportot benzoilcsoport alakjában.

A 4 311 858. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az N-(alkoxi-metil)-acilamidok (A) szobahőmérsékleten, 37 t%-os sósavval végrehajtott átalakítását írják le, és a megfelelő N-(klór-metil)-acil-amidokat (B) különítik el ([B]) reakcióvázlat).

Nyomatékosan utalnak rá (2. oldal, 38-43, 57-61 sorok), hogy az (A) vegyületek hidrolízissel szembeni érzékenysége közismert, és ennélfogva alacsony hőmérsékleten kell dolgozni. Az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kitanításának tárgya tehát nem az éter elbonthatóságának felismerése, hanem a (B) vegyületnek a reakciókörülmények között előre nem látható stabilitása.

Találmányunk célkitűzése az volt, hogy valamely speciális alkil-benzil-éter elbomlását úgy hajtsuk végre, hogy ugyanakkor az egyidejűleg jelenlévő amidszerkezet változatlan maradjon. A benziléterek elbontása a 2 100 822. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint csak 100 °C felett és tömény sósavval sikerül. Ilyen körülmények között azonban az amidok bomlanak (Houben-Weyl 11/1, 927. oldal). Ezért meglepő volt, hogy a találmány szerint a benzil-étert vizes sósavval el tudtuk bontani anélkül, hogy az amid hidrolizálódott volna.

Megállapítottuk, hogy az éter vizes hidrogénhalogeniddel való elbontása alacsony hőmérsékleten végrehajtható, ha először az acilezési reakciót, vagyis az o-(amino-metil)-benzil-alkil-éter acilezését hajtjuk végre, és az eredményképpen kapott acil-vegyületet reagáltatjuk a vizes hidrogén-halogeniddel ([C] reakcióvázlat).

A találmány tárgya tehát (I) általános képletű vegyület előállítása oly módon, hogy (II) általános képletű o-(amino-metil)-benzil-alkil-étert - ebben a képletben R² jelentése í-4 szénatomos alkilcsoport - a megfelelő (III) általános képletű [(acil-amino)metil]-benzil-éterré alakítjuk át, majd ezt vizes hidrogén-halogeniddel reagáltatva állítjuk elő a kívánt (I) általános képletű halogén-vegyületeket.

R¹ helyettesítőként gazdaságosság szempontjából az 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a fenilcsoport értékes, mivel ez a csoport a további feldolgozás során újra lehasad.

Az (I) általános képletü vegyületek a növényvédő szerek és gyógyszerek értékes közbülső termékei. Felhasználhatók például o-(amino-metil)-fenilecetsav előállítására. Maga az o-(amino-metil)fenil-ecetsav a ceforanid elnevezésű félszintetikus antibiotikum egyik építőeleme (lásd a [D] reakcióvázlatot).

A (II) általános képletű o-(amino-metil)-benzilalkil-étert ismert módon reagáltathatjuk karbonsav-kloriddal vagy -anhidriddel oldószer jelenlétében vagy anélkül. R² étercsoportként gyakorlati okok miatt előnyös a metilcsoport; minden egyéb hozzáférhető vegyület valamely más étercsoporttal azonban éppen úgy használható.

Oldószerként toluolt, xilolt vagy egy klórozott szénhidrogént, például metilén-kloridot használhatunk. A karbonsav-halogenides reakciót például trietil-amin vagy nátrium-karbonát hozzáadásával tökéletesíthetjük; a megfelelő hőmérséklet 0 és 200 ’C között van. Az acilezőszert körülbelül 50 ’C-on, hűtés közben adhatjuk az aminhoz vagy megfordítva. Víz hozzáadása és a vizes fázis leválasztása után az acilvegyületet közvetlenül halogénezhetjük vagy az oldószer eltávolítása után előbb kristályosítjuk.

A halogénvegyület előállítására vizes hidrogénhalogenidet, például hidrogén-kloridot, hidrogénbromidot, adott esetben hidrogén-jodidot is használhatunk. Különösen egyszerűnek bizonyult a benzil-éter vizes sósavval való reagáltatása. A hidrogén-klorid tartalom például 5 és 40 s% között változhat; előnyösen a kereskedelemben kapható, például 36%-os sósav feleslegével dolgozunk, szakaszos vagy folyamatos üzemmódban, előnyösen egy további oldószer, például metilén-klorid, kloroform, diklór-etán, 1,2-diklór-propán, vagy toluol vagy kíór-benzol jelenlétében. Az oldószernek a hidrogén-kloridot elegendő mértékben oldania kell. A reakció végrehajtása azonban oldószer nélkül is sikerül.

A reakció lejátszódása tág hőmérséklethatárok között megfigyelhető, de 100 ’C feletti hőmérsékleten a hosszabb tartózkodási idő elkerülendő. Előnyös a 80 ’C-ig, különösen a 60 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartomány.

A két egymást követő reakciót előnyösen ugyanabban az oldószerben hajtjuk végre, a közbülső termék elkülönítése nélkül. Az eljárás egyszerűsítésének ez a lehetősége a találmány szerinti eljárás lényeges előnye az ismert módszerekhez képest.

A találmány szerinti körülmények között előállított (I) általános képletű klór-vegyületek nagyon tiszták; közömbösítés és a vizes fázis elválasztása után a használt oldószerekből nehézség nélkül kristályosodnak ki.

Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást mutatják be, a korlátozás szándéka nélkül.

. 189 234

1. példa o-( A cetamino-metil) -benzil-metil-éter

604 g (4 mól) o-(amino-metil)-benzil-metil-étert 1500 ml toluolban oldunk, és keverés és hűtés közben 408 g (4 mól) acetanhidridet adunk az oldathoz olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 60 °C-t. A reakciókeveréket tovább keverjük, 424 g 25 t%-os nátrium-hidroxid-oldattal közömbösítjük, és a vizes fázist leválasztjuk. A szerves fázis bepárlása után 656 g (85%) acilezett benziléter kristályosodik ki. Olvadáspontja 67-68 ’C.

o-(A cetamino-metil) -benzil-klorid

A kapott 656 g (3,4 mól) benzil-étert 60 °C-on újra feloldjuk 1500 ml toluolban, és 1800 ml tömény sósavval 5 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 1350 ml 25 t%-os nátrium-hidroxid-oldatot olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 60 ’C-t. A vizes fázis elválasztása után a szerves fázishoz 25 t%-os nátrium-hidroxidoldatot adunk, a vizes fázist újra elválasztjuk, és a klórvegyületet kristályosodni hagyjuk.

Kitermelés: 550 g, 82% az acilezett vegyületre számítva. Olvadáspontja: 69-70 ’C.

2. példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, de az o-(acet-amino-metil)-benzil-metil-éter toluolos oldatát közvetlenül reagáltatjuk sósavval.

Kitermelés: 571 g (85%). Olvadáspontja: 68-69 ’C.

3. példa o- (Acetamino-metil)-benzil-metil-éter

604 g (4 mól) o-(amino-metil)-benzil-metil-étert feloldunk 1500 ml toluolban, és 424 g (4 mól) trietil-amint adunk hozzá, majd ezt követően 314 g (4 mól) acetii-kloridot olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne haladja meg az 50 °C-t. A hozzáadás ⁵ befejezése után a reakcióelegyet még egy óra hoszszat 60 ’C-on tovább keverjük. Ezután keverés közben 560 g vizet adunk hozzá, majd a vizes fázist leválasztjuk. A szerves fázis bepárlásakor az acetamid kristályosán kiválik.

¹⁰ Kitermelés: 673 g (87,2%). Olvadáspontja: 68 ’C.

4. példa * o-[(Benzoil-amino)-metil]-benzil-klorid

Az 1. példában leírt módon készült o-(aminometil)-benzil-metil-éternek benzoil-kloriddal való acilezésével, majd a kapott o-[(benzoil-amino)metilj-benzil-metil-éternek sósavval való reagálta²⁰ tásával. Kitermelés 80%. A termék azonos a J. ' Pharm. Soc. Japan 79 (12), 1578-1581 közleményben leírt vegyülettel.

Claims (1)

1. ²⁵ Szabadalmi igénypont

   Eljárás a (I) általános képletű o-[(acil-amino)metilj-benzil-hálogenidek előállítására - a képletben X halogénatomot, előnyösen klóratomot és R^{1 30} 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű o-(amino-metil)-benzil-alkil-étert - a képletben R² 1-4 szénatomos alkilcsoport - acilezőszerrel - előnyösen karbonsav-kloriddal vagy -anhidriddel ³⁵ ismert módon (III) általános képletű o-[(acilamino)-metil]-benzil-alkil-éterré alakítunk, majd ezt a vegyületet vizes hidrogén-halogeniddel legfeljebb 80 ’C-on halogénezzük.