HU187327B

HU187327B - Process for producing 1-aroyl-2-phenyl-amino-2-imidazoline derivatives

Info

Publication number: HU187327B
Application number: HU81738A
Authority: HU
Inventors: Hans-Joachim May; Dieter Lenke; Josef Gries; Hans-Juergen Teschendorf; Wolfgang Worstmann
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1980-03-24
Filing date: 1981-03-23
Publication date: 1985-12-28
Also published as: GR73857B; DE3011327A1; EP0037471B1; JPS56147785A; ATE7695T1; IL62329A; EP0037471A1; IL62329A0; DE3163823D1; CA1169862A; ZA811904B; US4389403A; DK130081A

Description

A találmány tárgya eljárás új l-aroil-2-fenilamino-2-imidazolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A 25 59 711 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból ismeretes, hogy mind a Benclonidin [l-benzoil-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)2-imidazolin], mind a Clonidin [2-(2',6'-diklór-fenil-amino)'2-imidazolin] vérnyomáscsökkentő hatású. Az előbbi vegyületnek kevesebb nyugtató mellékhatása van, mint a Clonidin alapvegyületnek, így csekély nyugtató mellékhatásával tűnik ki, és ezenkívül perorális adagolásnál jól szívódik fel.

A Clonidin 1-benzoilszármazékán kívül a 25 05 297 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat a 2 izomer toluoilszármazékot is ismerteti; ezekben a vegyületekben a vérnyomáscsökkentő és nyugtató hatás között hasonlóan jó az arány.

Most még kedvezőbb tdulajdonságú vegyületeket találtunk.

A találmány az I általános képletű l-aroil-2-fenil-amino-2-imidazolin-származékokra, la általános képletű tautomerjeikre és ezek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóira vonatkozik ebben a két képletben

R¹ és R² egymástól függetlenül a klór-, bróm-, fluoratomot, metil-, etil- vagy trifluor-metilcsoportot jelent; R³ az R^l-re, illetve R²-re megadott jelentésű, vagy hidrogénatomot jelent, és Ar adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált és adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituáit, egy vagy két nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó, 5vagv 6-tagú heteroaromás csoport, amelyben a nitrogénatom oxigénatommal lehet szubsztituálva.

Monociklusos heteroaromás csoport például a pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, piridil- vagy pirazinilcsoport; biciklusos heteroaromás csoport például az indolil-, benzofuranil-, kinolinil-, izokinolinil-, cinnolinil-, benzodioxil- vagy benzodioxanilcsoport lehet. Az Ar csoport egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-csoporttal), trifluor-metilcsoporttal, halogénatommal (például fluor-, klór- vagy brómatommal), hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-csoporttal) lehet szubsztituálva. Ha a heteroaromás csoport nitrogénatomot tartalmaz, akkor ez oxigénatommal lehet szubsztituálva (N-oxid-csoport).

Előnyös R¹ csoport például a klór-, bróm-, fluoratom, a metil- vagy trifluormetilcsoport.

Különösen előnyös R¹ és R² csoport a 2,6-dihalogén-, például 2,6-diklór-, 2-klór-6-bróm-, 2,6dibróm- és 2-fluor-6-trifluormetil-, valamint a 2klór-3-metil-, 2-klór-4-metil- vagy 2-metil-5-fluorcsoport.

Az Ar csoport számára felsorolt jelentések közül élőn} ös a furil-, tienil-, piridil-, pirazinil-, benzodioxolil-, benzodioxanil-, kinolinil- vagy izokinolinilcsoport. Előnyös szubsztituáit Ar csoport a fluorpiridil-, metil-piridil-, metil-kinolinil-, metoxi-kino2 linil-, trifluormetil-kinolinil- vagy fluor-kinolinilcsoport. Különösen előnyös Ar csoport a 3-piridil-, 2-kinolinil- és l-izokinolinilcsoport.

A találmány tárgyát alkotó eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására abból áll, hogy

a) egy II általános képletű amint - ebben a képletben R¹, R² és R³ a fenti jelentésűek - egy III általános képletű l-aroil-2-imidazolidinonnal - ebben a képletben Ar a fenti jelentésű - legalább 1 mól foszforoxi-triklorid jelenlétében 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy

b) egy IV általános képletű agrilkarbonsav aktivált származékát - ebben a képletben Ar a fenti jelentésű - egy V általános képletű 2-aril-amino-2imidazolinnal - ebben a képletben R¹, R² és R³ a fenti jelentésűek - reagáltatjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savval alkotott sójává alakítjuk.

Az a) eljárásban a II általános képletű amint a III általános képletű l-aroil-2-imidazolidinonnal előnyösen 1 : 1,1 és 1 : 1,5 közötti, sőt ennél nagyobb mólarányú mennyiségben használjuk, oldószerként célszerűen fölös foszforoxi-trikloridot, előnyösen 40-70 °C-on alkalmazunk, vagy egy adott esetben választott oldószerben visszafolyatási hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakciót célszerűen iners szerves oldószer, például klórozott szénhidrogén (kloroform vagy széntetraklorid) jelenlétében is végrehajthatjuk. Ezenkívül az alkalmazott aminok viszonylag könnyű oxidálódása miatt előnyös iners atmoszférában, például nitrogén- vagy argon atmoszférában dolgozni.

A reakció teljessé válása után (amit például vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizhetünk) a fölös foszforoxi-trikloridot desztillálással eltávolítjuk, és a közömbösítés után kapott, találmány szerinti I általános képletű vegyületet fizikai módszerekkel, például megosztással, kristályosítással, kromatografálással vagy kémiai módszerekkel, például sóképzés, kristályosítás és ezutáni alkálikus közegben való elbontás útján tisztítjuk. A tisztítás folyamán az anion mibenlétének nincs szerepe, csak az a fontos, hogy a só jól meghatározott és könnyen kristályosítható legyen.

A fölös foszforoxi-trikloridot előnyösen desztillálással távolítjuk el, és ezt a műveletet a reakciótermék kímélése érdekében csökkentett nyomáson végezzük. A kapott desztillációs maradékhoz hideg vizet, előnyösen jég-víz keveréket adunk, vizes alkálikus oldattal, például nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidroxid oldattal határozottan alkálikus kémhatásig meglúgosítjuk, és vízzel nem elegyedő oldószerrel, például metilén-kloriddal vagy kloroformmal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után a találmány szerinti 1 általános képletű vegyületet előnyösen iners szerves oldószerből, például hexánból, ciklohexánból, toluolból, izopropanolból vagy acetonitrilből átkristályosítva tisztítjuk.

A kiindulási vegyületek ként használt III általános képletű l-aroil-2-imidazolidinonokat az irodalom eddig még nem ismertette. Ezeket a vegyületeket jó kitermeléssel úgy állíthatjuk elő, hogy etilénkarbamidot aril-karbonsav-anhidridekkel vagy aril-karbonsav-halogenidekkel adott esetben sav-21

187 327 megkötőszer, például trietil-amin, piridin vagy antipirin jelenlétében szokott módon acilezzük.

A b) eljárásban aktivált aril-karbonsavszármazékként például a gyűrűben legalább két nitrogénatomot tartalmazó, 5-tagú heterociklusos, kvázi- ⁵aromás azolid, például imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-oxadiazol, tetrazol, bezimidazol, benztriazol és ezek szubsztituált származékai alkalmasak.

Az azolidok közül könnyű és olcsó beszerezhető- ¹⁰ségük miatt az imidazolidok különösen előnyösek. Ezeket ismert eljárásokkal arilkarbonsavakból Ν,Ν-karbonil-diimidazollal, illetve N,N'-tiokarbonil-diimidazollal vagy aril-karbonsav-kloridokból imidazollal 1 : 2 mólarányban reagáltatva, kvanti- ¹⁵tatív kitermeléssel lehet előállítani. További reagáltatásuk az V általános képletű imidazolinokkal és imidazolídoknak átacilezési reakciójára használt szokásos módszerekkel hajtható végre.

Célszerűen úgy járunk el, hogy a szabad arilkar- ²⁰bonsavat szobahőmérsékleten N,N'-karbonildiimidazollal 1 : 1 mólarányban iners oldószerben reagáltatjuk, és a széndioxid-fejlődés megszűnte után az V általános képletű imidazolint hozzáadjuk. A reakció időtartama az imidazolid reakcióké- ²⁵pességétől függ. Szobahőmérsékleten azonban a reakció rendszerint 1-2 óra alatt befejeződik, de adott esetben legfeljebb az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten a reakcióelegyet melegíthetjük is. Oldószerként például a meti- ³⁰lén-klorid, kloroform, benzol, toluol, xilol, tetrahidrofurán, dioxán, Ν,Ν'-dimetil-acetamid, Nmetil-pirrolidinon-2, 1,3-dimetil-2-imidazoIidinon,

1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( 1 H)-pirimidinon, Ν,Ν'-dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-tria- ³⁵mid, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy ezek elegyei lehetnek alkalmasak.

A feldolgozás az alkalmazott oldószertől függően szokásos módon hajtható végre. A találmány szerinti vegyületeket a reakeióelegyből vizes alkáli- ⁴⁰kus oldattal, például nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidroxid oldattal 8 pH-ig történő közvetlen meglúgosítással kristályosán csaphatjuk ki, vagy az elkülönítést az oldószernek előzetes eltávolításával és a maradéknak ⁴⁵adott esetben oldószerrel való extrahálásával érhetjük el.

Az a) és b) eljárás szerint például a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

-(2-pirroloil)-2-(2',6'-dikl,ór-fenÍl-amino)-2-imida- 50 zolin,

-(1 -metil-2-pirroloil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin,

I-(2-furoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, 55 l-(3-furoil)-2-(2',6'-díklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(5-metil-2-furoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, !-(2-tenoil-2-(2',6'~diklór-fenil-amino)-2-imidazo- θθ lin, l-(3-tenoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin l-(3-metil-2-tenoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, 65 l-(5-metil-2-tenoil)-2-(2',6^z-dikIór-fenil-amino)-2imidazolin, l-(2-metíl-5-imidazoloil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(4-metil-5-imidazoloil)-2-(2',6'-diklór-feniI-amino)-2-imidazolin, l-(4-oxazoloil)-2-(2’,6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(4-metil-5-oxazoloil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(5-metil-3-izoxazoloiI)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(5-metil-4-izoxazoloil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(3-metil-5-izoxazoloil)-2-(2',6'-dikIór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-metil-4-tiazoloil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-meti]-5-tiazoloil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-propil-5-tiazoloil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-butil-5-tiazoloil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(4-izotiazoloil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin,

-(2-pi ridoil)-2-(2' ,6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin,

-(3-pi ridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(4-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(3-metiI-2-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(4-metil-2-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(5-metil-2-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(6-metil-2-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(N-oxido-6-metil-2-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino}-2-imidazolin, l-(5-n-propil-2-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-[5-(n-butil)-2-piridoil]-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-[5-(3-metoxi-propil)-2-piridoil]-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-[5-(3-klór-propil)-2-piridoil]-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(5-metoxi-2-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino) T-imidazolin, l-(5-propoxi-2-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-metil-3-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(4-metil-3-piridoil)-2-(2',6'-diklór-feml-amino)-2-imidazolin, l-(5-metil-3-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imida zolin,

-(6-met il-3-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2,4-dimetil-3-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin,

187 327

1-(2,6-dímetil-3-píridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(5,6-dimetil-3-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(5-fluor-3-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(6-fluor-3-piridoil)-2-(2',6'-diklör-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(6-klór-3-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(6-hidroxi-3-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-metoxi-3-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-metil-4-piridoil)-2-(2',6'-díklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(3-metiI-4-piridoiI)-2-(2',6'-diklör-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-fluor-4-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2,6-dimetil-4-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(N-oxido-4-piridoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-pirazinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-indoloil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin,

-(1 -metil-2-indoloil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(3-indoloil)-2-(2',6'-diklór-feníl-amino)-2-ímidazolin, l-(5-indoloil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(5-benzofuroil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(3-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(4-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(l-izokinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(3-izokinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(4-metil-2-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(5-metil-2-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(6-metil-2-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(7-metil-2-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(6-metoxi-2-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(6-trifluor-metil-2-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(7-trifluormetil-2-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin,

-(3-metil-1 -izokínolínoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(5-fluor-2-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(6-fluor-2-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-feniI-amino)-2-imidazolin, l-(7-fluor-2-kinolinoií)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-’2-imidazolin, l-(4-cinnolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(5-benzodioxoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(6-benzodioxanoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(3-piridoil)-2-(2'-klór-4'-metil-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-kinolinoil)-2-(2'-klór-4'-metil-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(3-piridoií)-2-(2'-klór-4'-etil-feniI-amino)-2-imidazolin, l-(2-kinolinoil)-2-(2'-klór-4'-etil-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(3-piridoií)-2-(2'-klór-6'-metil-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-kinolinoil)-2-(2'-klór-6'-metil-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(3-piridoil)-2-(2'-klór-6'-bróm-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-kinolinoil)-2-(2'-klór-6'-bróm-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(3-piridoil)-2-(2',6'-dibróm-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-kinolinoil)-2-(2',6'-dibróm-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(3-piridoií)-2-(2'-klór-3'-metil-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-kinolinoil)-2-(2'-klór-3'-metil-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(3-piridoil)-2-(2'-metiI-5'-fluor-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-kinolinoil)-2-(2'-metil-5'-fluor-fenil-amino)-2-imidazolin,

-(1 -izokinolinoil)-2-(2'-metil-5'-fluor-fenil-amino)-2-imidazolin,

-l-(3-izokinolinoil)-2-(2'-metil-5'-fluor-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(4-metil-l-kinolinoil)-2-(2'-metil-5'-fluor-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(6-metil-l-kinolinoil)-2-(2'-metil-5'-fluor-fenil-amino)-2-imidazolin,

-(7-metiI-1 -kinolinoiI)-2-(2'-metil-5'-fluor-feniI-amino)-2-imidazolin, l-(6-metoxi-l-kinolinoil)-2-(2'-metil-5'-fluor-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(7-trifluor-metil-l-kinolinoil)-2-(2'-metil-5'-fluor-fenil-amino)-2-ímidazolin,

-(3-metil-1 -izokinolinoil)-2-(2'-metil-5'-fluor-fenil-amino)-2-imidazolin,

-(5-metil-1 -kinolinoil)-2-(2'-metil-5'-fluor-fenil-amino)-2-imidazolin,

-(6-trifluor-metil-1 -kinolinoil)-2-(2'-metil-5'-fluor-feni!-amino)-2-imidazolin, l-(3-piridoil)-2-(2'-fluor-6'-trifluor-metil-fenil-amino)-2-imidazolin, l-(2-kinolinoil)-2-(2'-fluor-6'-trifluor-metíl-feniI-amino)-2-imidazoIin,

Rá kell mutatnunk arra, hogy az 1 általános képletű találmány szerinti vegyületek, valamint az

187 327

V általános képletű 2-aril-amino-2-imidazolinok részben vagy teljesen egy másik, az la általános képletnek megfelelő tautomer alakban lehetnek.

Az előállítási eljárás körülményeitől és a kiindulási vegyületektől függően a végterméket szabad bázisként vagy savaddíciós sóként kapjuk.

Ily módon bázisos, közömbös kémhatású vagy vegyes sókat, valamint mono-, szeszkvi- vagy polihidrátokat kaphatunk. Az új vegyület,ek saváddíciós sóit ismert módon bázikus szerek, például lúgok vagy ioncserélő gyanták alkalmazásával szabad bázissá alakíthatjuk. Másrészt a kapott szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal sókat alkothatnak. A savaddíciós sók előállítására előnyösen olyan savakat használunk, amelyek a J. Pharm. Sci., 66, 1-16. (1977) közleményben le vannak írva, és amelyek alkalmas, terápiásán elviselhető sókat alkotnak. Ilyen savak például a halogénhidrogének, kénsav, foszforsav, salétromsav és perklórsav; az alifás, aliciklusos, aromás, heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleínsav, fumársav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav, p-amino-szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftilszulfonsav, szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin.

Az új vegyületek ilyen vagy másféle sóit, például a pikrátokat a kapott szabad bázisok tisztításához használhatjuk. A szabad bázisokkal alkotott sókat az oldatból elválasztjuk, majd az új só oldatából a szabad bázist tisztább állapotban újra kinyerhetjük.

A kiindulási vegyületek ismertek, vagy abban az esetben, ha újak, ismert módszerekkel állíthatók elő.

A találmány szerinti vegyületek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, és viszonylag csekély nyugtató hatásuk van, így magas vérnyomás kezelésére alkalmasak.

A farmakoíógiai tulajdonságok vizsgálatára a következő módszereket alkalmaztuk:

1. Vérnyomáscsökkentő hatás

A vegyületeket spontán magas vérnyomású hím Okamoto-patkányok (SH-patkányok) 4-8 tagból álló csoportjainak perorálisan adtuk be. A beadás előtt, majd két órával a beadás után a szisztolés vérnyomást a patkányok farkán piezokristálynyomásérzékelőkkel mértük.

A kezeletlen kontroll állatokkal kapott adag/ hatás összefüggést alapul véve, ED 20%-ként azt az adagmennyiséget határoztuk meg, amely a szisztolés vérnyomást 20%-kal csökkentette.

2. Narkózist meghosszabbító hatás

A vegyületeknek intraperitoneális alkalmazása előtt 2 órával az 5 tagból álló, Sprague-Dawley patkánycsoportokba 215 mg/kg klórálhidrátót perorálisan adtunk be. A megfordulási reflex kiesésének időtartamát mértük. ED 50%-ként azt az adagmemiyiséget határoztuk meg, ami a narkózis időtartamát az előkezeletlen kontroll állatokkal összehasonlítva, 50%-kal meghosszabbította.

⁵ 3. Akut toxicitás

Az akut toxicitás (LD .50) meghatározására a vegyületeket 10 hím Sprague-Dawley patkányokból álló csoportoknak 150-320 g mennyiségben perorálisan adtuk be. A megfigyelés időtartama egy ¹⁰ hét volt.

Összehasonlításra a Clonidin és Benclonidin elnevezésű ismert vérnyomáscsökkentő gyógyszereket használtuk.

A találmány szerinti vegyületek (lásd az 1. táblá¹⁵ zatot) a spontán magas vérnyomású patkányokban a terápiás alkalmazásra elsőrendűen fontos perorális alkalmazás esetén ugyanannyira erős vérnyomáscsökkentő hatást mutattak, mint a vérnyomáscsökkentőszerként ismert Clonidin. Az új vegyüle2° tek a Benclonidinnel összehasonlítva, ennél 9,8-10,6-szor kisebb adagokban is vérnyomáscsökkentő hatásúaknak bizonyultak (lásd az 1. táblázatot).

1. táblázat

Példa

Vérnyomást csökkentő hatás

ED 20% (1)

Narkózist fokozó hatás ED 50% (2) kg/kg r. h. (3)

LD 50 (2) mg/kg

Q (4)

30 1.	0,0786	1,05	0,1	0,57	80,0	1,27
45.	0,0856	0,97	0.464	0,12	44,0	5,42
Clonidin	0,0829	1,00	0,0565	1,00	67,3	0,68
Bencloni	0,836	0,10	0,948	0,06	68,1	1,13

din (I) SH-patkány: perorálisan 35 (2) patkány, perorálisan (3) r. h. = realtív hatás (4^ q = EE> 50% narkózist fokozó hatás

ED 20% vérnyomást csökkentő hatás

A Clonidin egyik nemkívánatos mellékhatása a ⁴⁰ központi idegrendszert tompító (nyugtató) hatás; ezt a hatást a klorálhidráttal előidézett érzéstelenítés meghosszabbodásával határoztuk meg. Az érzéstelenítés meghosszabbodására szükséges adagmennyiség a találmány szerinti vegyületeknél

1,3-5,4-szer nagyobb, mint a vérnyomáscsökkentésre szükséges adagmennyiség. Ezért a nyugtató és vérnyomáscsökkentő hatású adagmennyiségek aránya - különösen a 45. példa vegyülete esetében határozottan kedvezőbb, mint a Clonidin és a

Benclonidin esetében.

Az új vegyületek ezenkívül migrén kezelésére is alkalmasak.

A találmány szerinti vegyületek továbbá a diasztolé időtartamára és a szívritmusra gyakorolt hatá55 suk alapján a szívkoszorúér-betegségek kezelésére is alkalmasak.

A találmány szerinti vegyületeket szokásos módon perorálisan vagy parenterálisan (szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan) lehet beadni.

Az új vegyületeket a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott alakokként szilárd vagy folyékony alakban, például tabletták, kapszulák, porok, granulátum, drazsék, végbélkúpok vagy oldatok alakjában lehet beadni. Ezeket szokásos módon állít65 hatjuk elő. A hatóanyagot a hagyományos gyógy-51

187 327 szerészeti segédanyagokkal, például kötőanyagokkal, töltőanyagokkal, tartósítószerekkel, szétesést elősegítő szerekkel, csúsztatószerekkel, lágyító-, nedvesítő-, diszpergáló-, emulgáló-, oldószerekkel, késleltetett hatást előidéző szerekkel és/vagy antioxidánsokkal dolgozzuk fel (lásd L. G. Goodmann, A. Gilmann: The pharmacological basis of therapeutics). Az így kapott gyógyszerkészítmények a hatóanyagot rendszerint 0,1 és 99 súly% közötti mennyiségben tartalmazhatják.

A következő példák a találmányt közelebbről magyarázzák. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg.

1. példa

5,5 g (44,7 mmól) nikotinsavat 800 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 7,3 g (45 mmól) Ν,Ν’-karbonildiimidazolt adunk, és 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. A keverést tovább folytatva 10,3 g (44,7 mmól) 2-(2’,6’-diklórfenil-amino)-2-imidazoIín 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeverékből az oldószert forgó desztillálóban eltávolítjuk, a maradékhoz 200 ml 0,5%-os nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, a kivált terméket szűrőn szívatással elválasztjuk, és vízzel mossuk. A kapott nyers terméket szárítva és izopropanolból átkristályosítva, 7,2 g 1-nikotinoil-2(2’,6’-diklór-feníl-amino)-2-imidazolint kapunk. Olvadáspontja 173-174°.

Az 1. példa szerint eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

2. példa

Furán-2-karbonsavból és 2-(2’,6’-diklór-fenilamino)-2-imidazolinból 1 -(2-furoil)-2-(2’,6’-diklórfenil-amino)-2-imidazolin-hidrátot állítunk elő. Olvadáspontja 200,5-201,5°.

3. példa

Tiofén-2-karbonsavból és 2-(2’,6’-diklór-fenilamino)-2-imidazolínból l-(2-tenoil)-2-(2’,6’-diklórfeniI-amino)-2-imidazolin-hidroklorid-hidrátot állítunk elő. Olvadáspontja 179° (bomlik).

4. példa

Tiofcn-3-karbonsavból és 2-(2’,6’-diklór-fenilamino)-2-imidazolinból 1 -(3-tenoil)-2-(2’,6’-diklórfenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 148-149,5°.

5. példa

Pirrol-2-karbonsavból és 2-(2’,6’-dik!ór-feniIamino)-2-imidazolinból l-(2-pirroIoiI)-2-(2’,6’6 diklór-feniI-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 186-188 ’C.

6. példa

N-Metil-pirrol-2-karbonsavból és 2-(2’,6'-diklór-fenil-amíno)-2-imidazoIinbóI 1 -(N-metil-2pirroloiI)-(2',6'-diklór-fenil-amino-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 172-173°.

7. példa

Pikolinsavból és 2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2imidazolinból l-pikoloil-2-(2',6'-diklór-feniIamino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 187,5-189°.

8. példa

6-Klór-nikotinsavból és 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-imidazolinból l-(6-klór-nikotinoil)-2(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 202-204°.

9. példa

Pirazin-karbonsavból és 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-imidazolinból 1 -(2-pirazínoil)-2-(2',6'diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 201-203°.

10. példa

Indol-2-karbonsavból és 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-imidazolinból 1 -(2-indoloil)-2-(2',6'diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 247-248°.

77. példa

N-Metil-indol-2-karbonsavból és 2-(2',6'-diklórfenil-amino)-2-imidazolinbóI 1 -(N-metil-2-indoloil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 184-186°.

72. példa

Indol-3-karbonsavból és 2-(2',6'-dikIór-fenilamino)-2-imidazolinból 1 -(3-indoloil)-2-(2',6'diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 261,5-262,5°.

13. példa

Indol-5-karbonsavból és 2-(2',6'-diklór-fenílamino)-2-imidazolinból l-(5-indolil)-2-(2',6'diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 206-207°.

187 327

14. példa

Kinolin-4-rkarbonsavból és 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-imidazolinból l-(4-kinolinoil)-2-(2',6'diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 229-230°.

75. példa

1,3-Benzodioxol-5-karbonsavból és 2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolinból l-(l,3-benzodioxol-5-oil)-2-(2',6'-diklós-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 164-165°.

76. példa

1,4-Benzodioxán-6-karbonsavböl és 2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolinból 1 -(1,4-benzodioxan-6-oil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 184,5-186°.

77. példa

Nikotinsavból és 2-(2'-klór-6'-metil-fenilamino)-2-imidazolinból 1 -nikotinoil-2-(2'-klór-6'metil-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 180,5-181°.

18. példa

Nikotinsavból és 2-(2',6'-dibróm-fenil-amino)-2imidazolinból 1 -nikotinoil-2-(2',6'-dibróm-fenilamino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 192,5-193,5°.

79. példa

Nikotinsavból és 2-(2'-klór-3'-metil-fenilamino)-2-imidazolinból l-nikotinoil-2-(2'-klór-3'metil-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 196-198°.

20. példa

Nikotinsavból és 2-(2',3'-diklór-fenil-amino)-2imidazolinból 1 -nikotinoil-2(2',3'-diklór-fenilamino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 173-174,5° (0,5 mól izopropanollal kristályosodik).

27. példa

Izonikotinsavbóí és 2-(2',3'-diklór-fenil-amino)2-imidazolinból 1 -izonikotinoil-2-(2',3'-diklórfenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 152-154°.

22. példa

Nikotinsavból és 2-(2'-klór-4'-metiI-fenilamino j-2-imidazolinból 1 -nikotinoil-2-(2'-klór-4'metil-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 151-152°.

23. példa

Nikotinsavból és 2-(2’-metil-5’-fluor-fenilamino)-2-imidazolinból 1 -nikotinoil-2-(2'-metil-5'fluor-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 152,5-154°.

24. példa

Nikotinsavból és 2-(2',4',6'-trimetil-fenilamino)-2-imidazolinból 1 -nikotinoil-2-(2',4',6'trimetil-fenil-amino)-2-imidazolin-hidrátot állítunk elő. Olvadáspontja 220-220,5°.

25. példa

Nikotinsavból és 2-(2',4',6'-triklór-fenil-amino)2-imidazolinból 2-nikotinoil-2-(2',4',6'-triklórfenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 218,5-220°.

26. példa

3-Metil-izoxazol-5-karbonsavból és 2-(2',6'-diklór-feniI-amino)-2-imidazolinból l-(3-metil-5izoxazoloil)-2-(2',6'diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 151-153°.

27. példa

2-FIuor-izonikotinsavból és 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-imidazolinból 1 -(2-fluor-izonikotinoil)-2(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 159-160°.

28. példa

5-Fluor-nikotinsavból és 2-(2',6'-diklór-fenilamino-2-imidazolinból 1 -(5-fluor-nikotinoil)-2(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 191-192,5°.

29. példa

6'-Fluor-nikotinsavból és 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-imidazolinból l-(6-fluor-nikotinoil)-2(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 165,5-167°.

30. példa

3,15 g (22,0 mmól) 2-metil-tiazol-5-karbonsavat 500 ml vízmentes tetrahidrofurán és 50 ml vízmen7

187 327 tes dimetil-szulfoxid elegyében feloldunk, az oldathoz 3,6 g (22,2 mmól) N,N'-karbonil-diimidazoIt adunk, és 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciókeverékhez hozzácsepegtetjük 5,0 g (21,7 mmól) 2-(2',6’-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert forgó desztillálóban csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 100 ml 0,5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal összekeverjük, mire kristályosodás indul meg. A kivált kristályokat szűrőn szívatással elválasztjuk. Vízzel mosva és csökkentett nyomáson foszforpentoxid fölött szárítva 5,6 g nyers l-(2-metil-5-tíazoloil)-2-(2',6'diklór-fenil-amino)-2-imidazolint kapunk. Izopropanolból átkristályosítva a kitermelés 2,7 g tiszta vegyület. Olvadáspontja 183-185°.

A 30. példa szerint eljárva, a következő vegyületeket állítjuk elő:

amino)-2-imidazolinból l-(3-kinolinoil)-2-(2',6'diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 207-208°.

37. példa

Cinnolin-4-karbonsavból és 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-imidazolinból 1 -(4-cinnolinoil)-2-(2',6'diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 202-204°.

38. példa

6-Metil-pikolinsavból és 2-(2',6'-diklör-fenilamino)-2-imidazolinból 1 -(6-met il-pikoloi I )-2(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 159,5-161,5°.

31. példa

2-Metil-nikotinsavból és 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-ímidazolinból 1 -(2-metil-nikotinoil)-2(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 197-198°.

39. példa

4-Metil-oxazol-5-karbonsavból és 2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolinból 1 -(4-metil-5oxazolil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 145,7-147°.

32. példa

6-Metil-nikotinsavból és 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-imidazolinból !-(6-metil-nikotinoil)-2(2',6'-diklór-fenil~amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 224,5-225,5°.

33. példa

4,6-Dimetil-nikotinsavból és 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-imidazolinból 1 -(4,6-dimetil-nikotinoil)2-(2'6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 199-20 Γ (0,5 mól izopropanollal kristályosodik).

34. példa

Izonikotinsav-N-oxidból és 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-imidazolinból l-(N-oxido-izonikotinoil)2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 249-250°.

35. példa

2-Metil-izonikotinsavból és 2-(2',6'-dikiór-fenilamino)-2-imidazo!inból I -(2-metil-izonikotinoil)2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 198-199°.

36. példa

Kinolin-3-karbonsavból és 2-(2',6'-diklór-fenil8

40. példa

3,25 g (22,9 mmól) 6-hidroxi-nikotinsavat 600 ml vízmentes tetrahidrofurán és 60 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamid elegyében feloldunk, hozzáadunk 3,8 g (22,9 mmól) N,N'-karbonil-diimidazolt, és 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 5,3 g (11,0 mmól) 2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-imidazolin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert forgó desztillálóban csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml 0,5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezelve és dekantálva, 3,2 g félig kristályos, nyers (6-hidroxi-nikotinoil)-2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-imidazolint, majd izopropanolból átkristályosítva 256-258° olvadáspontú tiszta terméket kapunk.

41. példa

2,7 g (21,0 mmól) izonikotinsavat 800 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 4,2 g (25,9 mmól) Ν,Ν'-karbonil-diimidazoIt adunk, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyhez lehűlés után 5,0 g (21,7 mmól) 2(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és 50 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert forgó desztillálóban eltávolítjuk, az olajos maradékot 500 ml tetrahidrofuránban felvesszük, és keverés közben 1,5 liter 0,1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldathoz hozzácsepegtetjük. A kivált 6,5 g kristályos terméket 100: 140 arányú izopropanol: petroléter elegyből, majd tiszta izopropanolból újra átkristályosítva 3,0 g tiszta

187 327 l-izonikotinoil-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2imidazolint kapunk (0,5 mól izopropanollal kristályosodva). Olvadáspontja 82,5-83,5°.

A 41. példa szerint eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

42. példa

Izonikotinsavból a 2-(2'-klór-3'-metil-fenil- ¹⁰amino)-2-imidazolinból l-izonikotinoil-2-(2'-klór3'-metil-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 172-173,5°.

43. példa

Izonikotinsavból és 2-(2'-klór-4'-metil-fenilamino)-2-imidazolinból l-izonikotinoil-2-(2'-klór4'-metil-fenil-amino)-2-imidazolint kapunk. Olva- ²⁰dáspontja 159,5-161°.

tívszénnel színtelenítjük, és a szűredéket 500 ml 0,5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatba csepegtetjük. A kivált nyers terméket szűrőn szívatással elválasztva, a 3,7 g súlyú', 187-189° olvadáspontú kristályokat kevés dimetil-acetamidban oldva és az oldatot izopropanolbacsepegtetéssel átkristályosítva, 3,0 g tiszta, a 45. példában kapott termékkel azonos l-(2-kino!inoil)-2-(2',6'-diklór-fenilaminc)-2-imidazolint kapunk. Olvadáspontja 197-198°.

47. példa

A 46. példa szerint eljárva, de társoldószerként Ν,Ν-dimetil-acetamid helyett azonos mennyiségű Ν,Ν'-dimetil-formamidot használva, 2,8 g tiszta l-(2-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2imidazolint kapunk. A 45. példa szerint előállított termékkel azonos kristályok olvadáspontja 197-198°.

44. példa

Izonikotinsavból és 2-(2'-metil-5'-fluor-fenilamino)-imidazolinból 1 -izonikotinoil-2-(2'-metil5'-fluor-fenil-amino)-2-imidazolint kapunk. Olvadáspontja 170,5-172,5°.

45. példa

2,85 g (16,5 mmól) kinolin-2-karbonsav 200 ml . vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 2,7 g ³⁵(16,5 mmól) Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt adunk, és 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 3,75 g (16,5 mmól) 2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hoz- ⁴⁰zá, és éjjelen át keverjük. Az oldószert forgó desztillálóban eltávolítjuk, és az olajos maradékhoz 200 ml 0,5%-os nátriumhidfogénkarbonát oldatot adunk.

A kivált 5,2 g kristályos nyers terméket szűrőn szívatással elválasztva, Ν,Ν'-dimetil-acet- ⁴5 amid-izopropanol elegyéből átkristályosítva és hideg izopropanollal mosva, 3,3 g l-(2-kinolinoil)-2(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint kapunk. Olvadáspontja 197-198°.

48. példa

A 46. példa szerint eljárva, de társoldószerként Ν,Ν-dimetil-acetamid helyett azonos mennyiségű N-metil-pirolidon-2-t használva, 2,9 g tiszta l-(2kinolínoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint kapunk. A 45. példa szerint előállított termékkel azonos kristályok olvadáspontja 197-198°.

A 46. példa szerint eljárva, a következő vegyületeket állítottuk elő:

49. példa

Izokinolin-1-karbonsavból és 2-(2',6'-diklórfenil-amino)-2-imidazolinból 1 -(l-izokinolinoil)-2(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint kapunk. Olvadáspontja 191-193°.

50. példa

K.inolin-2-karbonsavból és 2-(2'-metiI-5'-fluorfenil-amino)-2-imidazolinból 1 -(2-kinolinoil)-2-(2'metil-5'-fluor-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 158-160 ’C.

46. példa

1,90 g (11 mmól) kinolin-2-karbonsavat 15 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-acetamid és 80 ml vízmen- ⁵⁵tes tetrahidrofurán elegyében feloldunk, az oldathoz 3,49 g (21,5 mmól) Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt adunk, 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,53 g (11 mmól) 2-(2',6'-diklór-fenil-amino)2-imidazolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal 60 készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakciókeveréket ezután 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, forgó desztillálóban bepároljuk, a maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, a csekély oldhatatlant szűréssel eltávolítjuk, a szűredéket ak- 65

51. példa

4-Metil-kinolin-2-karbonsavból és 2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolinból 1 -(4-metil-2kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 216-217,5 ’C.

52. példa

6-Metil-kinolin-2-karbonsavból és 2-(2'-6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolinból l-(6-metil-2kinolínoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő.

187 327

53. példa

6-Metoxi-kinolin-2-karbonsavból és 2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolinból 1 -(6-metoxi-2kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 196-197 °C.

54. példa

6-Fluor-kinolin-2-karbonsavbóI és 2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolinból 1 -(6-fluor-2kínoIinoíI)-2-(2^f,6'-dikIór-feniI-amíno)-2-imidazolint állítunk elő. Olvadáspontja 183-184,5 ’C. (1 mól tetrahidrofuránnal kristályosodik).

55. példa

6-Trifluor-metil-kinolin-2-karbonsavból és 2(2' ,6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolinból 1 -(6-trifluor-metil-2-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-imidazolint kapunk. Olvadáspontja 142-144 ’C.

56. példa

7-Trifluor-metil-kinolin-2-karbonsavból és 2(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolinból 1 -(7-trifluor-metil-2-kinolinoil)-2-(2',6'-diklór-fenilamino)-2-imidazolint kapunk.

57. példa

4,15 g (24 mmól) nikotinoil-imidazolidot és 4,6 g (20 mmól) 2-(2',6'-dikIór-fenil-amino)-2-imidazolint 100 ml vízmentes toluoiban 3 óra hosszat viszszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket forgó desztillálóban bepároljuk, és a száraz maradékot a 41. példában leírt módon feldolgozzuk, mire 2,9 g súlyú, az 1. példa szerint előállított termékkel azonos, tiszta l-nikotinoil-2-(2',6'diklór-fenil-amino)-2-imidazolint kapunk. Olvadáspontja 172,5-173,5°.

58. példa

Az 57. példa szerint eljárva, 5,36 g (24 mmól) 2-kinolinoil-imidazolból és 4,6 g (20 mmól) 2-(2',6'diklór-fenil-amino)-2-imidazolinból 6,5 g tiszta 1(2-kinolinoil-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint kapunk. Olvadáspontja 193,5-196°. A vegyület a 45. példában kapott termékkel azonos.

59. példa

3,40 g (50 mmól) imidazol 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3,54 g (25 mmól) nikotinsavklorid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a keverést 2 óra hosszat tovább folytatjuk. A kivált imidazol-hidrokloridot szűrőn szívatással elválasztjuk, kevés vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk, és az egyesített szüredékeket 4,6 g (20 mmól) 2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2imidazolin 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk, majd éjjelen át keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson forgó desztillálóban bepárolva és a maradékot izopropanolból kétszer átkristályositva, 4,8 g tiszta 1-nikotinoil-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint kapunk. Olvadáspontja 172,5-174°. A vegyület az 1. példában kapott termékkel azonos.

60. példa

1,9 g (10 mmól l-nikotinoil-imidazolin-2-ont (olvadáspontja 191,5-193°) és 1,46 g (9 mmól) 2,6-diklór-anilint 30 ml foszforoxi-kloridban 50 óra hosszat 50°-on keverjük. A fölös foszforoxi-kloridot forgó desztillálóban csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz jég-víz-keveréket öntünk, 30 percig rázzuk, 40 %-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat a nátriumhidroxiddal egyszer, majd vízzel közömbös kémhatásig mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és forgó desztillálóban csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot forró petroléterrel digerálva, a kristályokat izopropanolból átkristályosítva, 0,87 g tiszta l-izonikotinoil-2-(2',6'diklór-fenil-amino)-2-imidazolint kapunk. Olvadáspontja 171-173°. A vegyület az 1. példa szerint előállított termékkel azonos.

61. példa

A 49. példa szerint eljárva, l-(2-kinolinoil)imidazolin-2-onból és 2,6-diklór-anilinből foszforoxiklorid fölöslegének jelenlétében l-(2-kinolinoil)2-(2’,6’--diklór-fenil-amino)-2-imidazolint kapunk. Olvadáspontja 196-197,5°. A vegyület a 46. példában kapott termékkel azonos.

62. példa

0,1 mg l-(2-kinolinoil)~2-(2’,6’-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint tartalmazó tabletták l-(2-kinolinoil)-2-(2’,6’-diklór-fenil-

amino)-2-imidazolin	0,1 mg
tejcukor	54,9 mg
kukoricakeményítő	30,0 mg
kalciumhidrogénfoszfát-dihidrát	15,0 mg
oldható keményítő	3,0 mg
magnéziumsztearát	2,0 mg
kolloid kovasav	5,0 mg
Előállítás:	110,0 mg

A hatóanyagot a segédanyagok egy részével öszszekeverjük, a keveréket az oldható keményítő vizes oldatával összegyúrjuk, és szokásos módon szi-101

187 327 tán granuláljuk. A granulátumot a segédanyagok többi részével összekeverjük, és 110 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. Ugyanilyen eljárással drazsémagokat is előállíthatunk; ezeket azután cukor, talkum és arabmézga segítségével drazsírozhatjuk. De a készre kevert granulátumot közvetlenül kapszulákba is tölthetjük.

63. példa

0,025 mg J-nikotinoil-2-(2’-6’-diklór-fenil-amino)-2-imidazolint tartalmazó ampullák tejcukor 244/6 mg végbélkúp-alapanyaggal, (például Witepsol H 19 és Witepsol W 45) kiegészítve 1,7 g-ra.

Előállítás:

A végbélkúp-alapanyagot megolvasztjuk, és a tejcukorral összeőrölt hatóanyagot 38°-on az olvadékban homogénné diszpergáljuk, 35°-ra lehűtjük, és előhűtött végbélkúpformákba öntjük. Egy vég10 bélkúp súlya 1,7 g.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1 -nikotinoil-2-(2’,6’-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin 0,025 mg nátriumklorid 18,0 mg kétszer desztillált vízzel feltöltve 2,0 ml-re.

Előállítás :

A hatóanyagot és a nátriumkloridot a vízben feloldjuk, az oldatot sterilen megszűrjük, és nitrogénatmoszférában 2 ml-es üvegampullákba töltjük.

64. példa

Milliliterenként (=20 csepp)) 0,1 mg l-nikotinoil-2- (2 ’,6 ’-diklór-fenil-amino )-2-imidazolint tartalmazó cseppek

I-nikotinoil-2-(2’,6’-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin 0,01 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,07 g p-hidroxi-benzoesav-propilészter 0,03 g ízjavítószerek 2,00 g etanol 20,00 g ionmentesített vízzel feltöltve 100 ml-re.

Előállítás:

A p-hidroxi-benzoesav-észtereket az etanolban ⁴⁰feloldjuk, és az alkoholban oldható ízjavító anyagokat, például nátriumciklamátot a víz részében feloldjuk, a két oldatot egyesítjük, vízzel 100 ml-re feltöltjük, víztisztára szűrjük, és csepegtető üvegcsékbe töltjük. 45

65. példa

0,4 mg I-(2-kinolinoil)-2-(2’,6'-diklór-feml-amino)-2-imidazolint· tartalmazó 50 végbélkúpok l-(2-kinolinoil)-2-(2’-6’-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin 0,4 mg

1. Eljárás az I általános képletű 1 -aroil-2-(fenilamino)-2-imidazoIin-származékok, la általános képletű tautomerjeik, valamint fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik előállítására - ebben a képletben

R¹ és R² egymástól függetlenül klór-, brómvagy fluoratomot, metil-, etil-, vagy trifluormetilcsoportot jelent, R³ jelentése megegyezik R'-re, illetve R²-re megadott jelentésekkel, vagy hidrogénatom, Ar adott esetben egy benzolgyűrüvel kondenzált és adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkii-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, egy vagy két nitrogén-, oxigén- és/ vagy kénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagúheteroaromás csoport, amelyben a nitrogénatom oxigénatommal lehet szubsztituálva - azzal jellemezve, hogy

a) egy II általános képletű amint - R¹, R² és R³a fenti jelentésű - egy III általános képletű 1-aroil2-imidazolidinonnal - Ar a fenti jelentésű - legalább 1 mól foszforoxi-triklorid jelenlétében 20 és 120 °C között reagáltatunk, vagy

b) egy IV általános képletű arilkarbonsav aktíváit származékát - Ara fenti jelentésű - egy V általános képletű 2-fenil-amino-2-imidazolinnal - R¹, R² és R³ a fenti jelentésű - regáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elfogadható savval alkotott sójává átalakítjuk.
2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 1aroiI-2-fenil-amino-2-imidazolin-származékot, la általános képletű tautomerjét vagy fiziológiailag elviselhető savval alkotott sóját - R¹, R², R³ és Ar az 1. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal kikészítjük.