HU187271B - Process for producing of medical preparates effecting fall in blood-pressure - Google Patents
Process for producing of medical preparates effecting fall in blood-pressure Download PDFInfo
- Publication number
- HU187271B HU187271B HU80402A HU40280A HU187271B HU 187271 B HU187271 B HU 187271B HU 80402 A HU80402 A HU 80402A HU 40280 A HU40280 A HU 40280A HU 187271 B HU187271 B HU 187271B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- process according
- weight ratio
- salt
- tetrahydropyrido
- hydrazino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 title description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 14
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 7
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- IJGUPQYAEOGNOU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-2H-quinazoline-6-sulfonamide Chemical compound CN1CN(C(C2=CC(=C(C=C12)Cl)S(N)(=O)=O)=O)C1=C(C=CC=C1)C IJGUPQYAEOGNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 1
- ALAXZYHFVBSJKZ-UHFFFAOYSA-N endralazine Chemical compound C1CC=2N=NC(NN)=CC=2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 ALAXZYHFVBSJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229960002029 endralazine Drugs 0.000 abstract description 11
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 abstract description 10
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 abstract description 7
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 abstract description 7
- SSEAPVMQZPKNQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-tert-butyl-6-iodophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(I)=C(O)C(CN)=C1 SSEAPVMQZPKNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 abstract description 2
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 abstract description 2
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 abstract description 2
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 abstract description 2
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 abstract description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 abstract description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 abstract description 2
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 abstract description 2
- 229960000356 tienilic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N tienilic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCC(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 abstract 2
- ZUNJWRJEKCRIMZ-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylsulfanylmethyl)-6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CSCC1=CC=CC=C1 ZUNJWRJEKCRIMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- -1 dopamide Chemical compound 0.000 abstract 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 abstract 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 abstract 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 abstract 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960000577 quinethazone Drugs 0.000 abstract 1
- AGMMTXLNIQSRCG-UHFFFAOYSA-N quinethazone Chemical compound NS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=C2NC(CC)NC(=O)C2=C1 AGMMTXLNIQSRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 abstract 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 13
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000011863 diuretic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás magas vérnyomás kezelésére alkalmas új gyógyszerkészítmények előállítására.
Különböző eredetű magas vérnyomást és kezelésükre különféle, a magas vérnyomást csökkentő hatóanyagot ismerünk, de ezeknek a hatóanyagoknak hátrányos hatásaik is vannak. A magas vérnyomás kezelésére sikerrel alkalmaztak például sóés vizelethajtó-, valamint β-adrenoceptor-gátló szereket, így a pindololt, valamint perifériás értágítókat. A 6-benzoil-3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-c]piridazin-3[2H]on a magas vérnyomást csökkentő, perifériás értágító hatású szer, amelynek klinikai vizsgálatát a közelmúltban végezték el, és amely mint BQ-708 jelű vegyület ismert; nemzetközi szabad neve endralazin (168 682 számú magyar szabadalmi leírás).
A klinikai vizsgálatoknál meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha
a) endralazin,
b) egy só- és vizelethajtó szer, valamint
c) pindolol [4-(2-hidroxi-3-izopropil-aminopropoxi)-indol; The Merck Index, 9. kiadás, 7240] hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket egyidejűleg adjuk be, előnyös vérnyomáscsökkentő hatás érhető el; így a közepes, illetve súlyos magas vérnyomás például olyan esetekben is sikerrel kezelhető, amikor a β-andrenoceptorgátló- és/vagy a só-, illetve vizelethajtó szeres kezelés eredménye nem kielégítő. Az előnyös tulajdonságok körébe tartozik többek között a hatás gyors bekövetkezése és a nagy hatékonyság.
Ezek a tulajdonságok az a), b) és c) hatóanyag hatékonysága alapján várhatóknál sokkal előnyösebbek is. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt a betegek szervezete jól elviseli, és meglepően kevés ödémát, szapora szívverést, valamint a perifériás értágításra jellemző egyéb, nem kívánt mellékhatást okoz.
A találmány tárgya tehát olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként
a) 6-benzoil-3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-c]piridazin-3[2H]-on-t (endralazin),
b) egy só- és vizelethajtó szert, valamint
4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-indolt (pindolol) tartalmaznak.
Ilyen gyógyszerkészítmények ismert módon, a galenikus készítmények’előállításának ismert módszerei szerint, kívánt esetben megfelelő gyógyszerészeti hordozó-, illetve segédanyagok felhasználásával állíthatók elő. Például az a), b) és c) hatóanyagokat összekeverhetjük. Mivel az endralazin hatásának időtartama általában rövidebb, mint a pindololé, az endralazint előnyösen késleltető hatást biztosító anyagba, például viaszba ágyazzuk. Az endralazin nedvességre érzékeny, így előnyösen vízmentes galenikus módszereket alkalmazunk, és a következő gyógyszerészeti hordozó-, illetve segédanyagokat használhatjuk fel: tejcukot, polivinilpirrolidon, kolloid szilicium-dioxid, talkum, és előnyösen kalcium-szulfát, kukoricakeményítő és magnézium-sztearát. A b) és c) hatóanyagokat ezekkel és más ismert gyógyszerészeti hordozó-, illetve segédanyagokkal, például hígítószerekkel, töltőanyagokkal, granulálószerekkel, szétesést elősegítő szerekkel, kötőanyagokkal, csúsztatóanyagokkal, színezőanyagokkal és stabilizálószerekkel keverhetjük össze.
A találmány tárgya a fenti gyógyszerkészítmények előállításának az a módszere is, amelynek lényege, hogy az a), b) és c) hatóanyagot egymással összedolgozzuk. Kívánt esetben az a) hatóanyagot úgy dolgozzuk fel, hogy a gyomor- és bélnedvekben lassabban váljék szabaddá, mint a c) hatóanyag.
A gyógyszerkészítményeket előnyösen szilárd alakban, például granulátum, pirulák, kapszulák, drazsék vagy tabletták alakjában állítjuk elő. Előnyösek az egységnyi adagok, különösen előnyösek a bevont tabletták, amelyek egy magból, amely az
a) hatóanyagot tartalmazza, és a hatóanyag késleltetett felszabadulását biztosítja, valamint egy külső, a b) és c) hatóanyagot tartalmazó rétegből áll, és ebből e két utóbbi hatóanyag az a) hatóanyag felszabadulása előtt kerül a gyomor- és bélnedvekbe.
A b) hatóanyag egy só- és vizelethajtószer. Alkalmas só- és vizelethajtó szerek például: 2-aminometil-4-terc-butil-6-jódfenol (MK 447); bendroflumetiazid; benztiazid; bumetanid; klórtiazid; klórtalidon; klopamid; ciklotiazid; etakrinsav; furoszemid; hidrobenztiazid; hidroklórtiazid; hidroflumetiazid; meticiklotiazid; metolazon; politiazid; kvinetazon; tikrinafén; triklórmetiazid.
Különösen alkalmas só- és vizelethajtó szer a hidroklórtiazid és a metolazon. Különösen előnyös eredmények tapasztalhatók olyan só- és vizelethajtó szerek alkalmazásánál, amelyek viszonylag kis kálium veszteséget okoznak, például különösen klopamid alkalmazásánál.
A hatóanyagokat alkalmazhatjuk szabad vegyület vagy farmakológiai szempontból elviselhető só, például savaddíciós só formájában. Savaddíciós sók előállításához alkalmas savak például a sósav, fumársav, metánszulfonsav, hidrogénbromid, kénsav és maleinsav.
Célszerűen az endralazint metánszulfonát só, a pindololt, valamint a só- és vizelethajtó szert is szabad bázis formájában alkalmazzuk.
Az a), b) és c) hatóanyagok farmakológiai szempontból elviselhető sóinak aktivitása általában azonos nagyságrendű a megfelelő szabad vegyület aktivitásával. Az a), b) és c) hatóanyagok megadott mennyiségei a szabad vegyületre vonatkoznak, hacsak nincs másképpen feltüntetve. A súlyszerinti mennyiség-arányokra is ugyanez érvényes.
Az a), b) és c) hatóanyag egyidejű és kombinált beadása alkalmas a magas vérnyomás kezelésére. Ezt a klinikai sorozatvizsgálatok is bizonyítják. Az egyik kísérlet során 56 közepes, illetve súlyos magas vérnyomásban szenvedő beteget naponta 2,5-20
187 271 mg endralazin, 5 mg klopamid és 10 mg pindolol adaggal kezeltünk. A hatóanyagokat több héten át, naponta egyszer vagy kétszer, általában ugyanabban az időpontban adtuk be. A vérnyomást napon- 5 ta kétszer megmértük. Azt találtuk, hogy a vérnyomás a megengedett értékre csökkent. A tapasztalt mellékhatások száma és gyakorisága is alacsony volt.
Azt is megállapítottuk, hogy a hatóanyagok állandó összetételű kombinációit a magas vérnyomásban szenvedő betegek jól elviselik.
Az a), b) és c) hatóanyag napi adagja magas vérnyomást csökkentő szerként természetesen függ az alkalmazott só- és vizelethajtó szer fajtájától, a 15 beadás módjától és a beteg állapotától. Az eredmény általában kielégítő, ha az a) hatóanyag napi adagja körülbelül 5-40 mg, előnyösen körülbelül
5-20 mg. A b) hatóanyag napi adagja általában az ödéma kezelésére alkalmazott só- és vizelethajtó 20 szerek megfelelő napi adagjának körülbelül 20-100%-a. A klopamid előnyös napi adagja körülbelül 5-10 mg. A c) hatóanyag napi adagja 10-20 mg. Az a), b) és c) hatóanyagot célszerű naponta 2, 3 vagy 4 részletben, amelyek például 5 vagy 10 25 mg a) hatóanyagot tartalmaznak, vagy előnyösen napi egyszeri adagban amelyben például 10 vagy 20 mg a) hatóanyag van, adjuk be.
A gyógyszerkészítményekben az a), b) és c) hatóanyag súlyaránya 1:30:2 és 1:0,01:0,5 között van. 30 Természetesen az arány az alkalmazott só- és vizelethajtó szer fajtájától függ. Hidroklórtiazid alkalmazása esetén az a), b) és c) hatóanyag alkalmas súlyaránya körülbelül 1:20:2 és körülbelül 1:2,5:0,5 között van. Klopamid és metolazon esetében az 35 alkalmas súlyarány például körülbelül 1:2:2 és 1:0,25:0,5 között van. Klopamid esetében az előnyös súlyarány 1:1:2 és 1:0,5:1 között van, különösen előnyös az 1:0,5:1, 1:1:1 és 1:1:2 súlyarány.
Ha a só- és vizelethajtó szerként alkalmazott b) 40 hatóanyag más, mint a klopamid, metolazon vagy hidroklórtiazid, akkor az alkalmas súlyarány meghatározásánál figyelembe kell venni az alkalmazott só- és vizelethajtó szernek a klopamid, metolazon és hidroklórtiazid ismert aktivitásához viszonyított hatékonyságát.
A 4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)indol nemzetközi szabad neve pindolol, az N-fcisz2',6'-dimetil-pieperidil-( 1 ')]-3-szulfamoil-4-klórbenzoesavamid nemzetközi szabad neve klopamid.
A találmány szerinti eljárást a következő példák közelebbről szemléltetik. I. * 3 összetétel:
endralazin (metánszulfonátként) klopamid (szabad vegyület) pindolol (szabad vegyület) tejcukor kukoricakeményítő kovasav (kolloid) polivinilpirrolidon talkum magnézium-sztearát összesen:
tabletta (mg)
13.5 (= 10 mg bázis) 10 10
68.5 40
0,05 5 5
153.5 mg.
A három hatóanyagot összekeverjük a tejcukorral, a kolloid kovasavval és a kukoricakeményítő egy részével. A keveréket szitán átnyomjuk, és a polivinilpirrolidon alkoholos oldatával masszává gyúrjuk. A masszát szitán átnyomjuk, és a száraz granulátumot aprítjuk. Ezután hozzákeverjük a megmaradt kukoricakeményítőt, a talkumot és magnézium-sztearátot, és a keverékből tablettákat sajtolunk.
2. példa
Retard-tabletták
Az alábbi összetételű készítményt ismert tablettázó módszerek szerint állítjuk elő; közepes, illetve súlyos magas vérnyomás kezelésére alkalmas, napi
| egyszeri adagolásban. | |
| összetétel | tabletta (mg) |
| A tabletta magja: | |
| endralazin (metánszulfonátként) | 13,6 |
| hidrogénezett ricinusolaj | 65,9 |
| paraffin | 8,0 |
| kukoricakeményítő | 11,5 |
| magnézium-sztearát | 1,0 |
| összesen: | 100,0 mg |
| Sajtolt bevonat. | |
| klopamid (szabad vegyület) | 5,0 |
| pindolol (szabad vegyület) | 10,0 |
| cellulóz (mikrokristályos) | 172,5 |
| modifikált kukoricakeményítő | 21,0 |
| (Sta-Rx 1500R, Staley Co., Deca- | |
| túr, 111., USA) | |
| kolloid szilícium-dioxid | 0,4 |
| magnézium-sztearát | 1,1 |
| összesen: | 210,0 mg |
| összesen: | 310,0 mg |
I. példa „
Tabletták 00
3. példa
Az alábbi összetételű készítményt ismert módon állítjuk elő. A tablettát közepes, illetve súlyos ma- Az 1. és 2. példával analóg módon járunk el, de gas vérnyomás kezelése esetén naponta egyszer Rn klopamid helyett azonos mennyiségű metolazont vagy kétszer adjuk be. alkalmazunk (szabad vegyületként).
187 271
4. példa
Az 1. és 2. példával analóg módon járunk el, de klopamid helyett hidroklórtiazidot alkalmazunk 5 (10 mg helyett 100 mg-ot, illetve 5 mg helyett 50 mg-ot, szabad vegyületként).
Claims (12)
- Szabadalmi igénypontok 101. Eljárás magas vérnyomást csökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzaljellemezve, hogy (a) 6-benzoil-3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-piri- 15 do[4,3-c]piridazin-3[2H]ont (b) egy só- és vizelethajtó hatóanyagot, és (c) 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)indolt szabad alakban vagy valamely sója alakjában a szabad vegyületre vonatkoztatva 1:30:2 - £0 1:0,01:0,5 súlyarányban a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat szi- gg lárd gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (b) hatóanyagként 6-klór-3,4-dihidro-7-szulfamoil-2Hl,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxidot vagy 2-metil-3(o-tolil)-6-szulfamoil-7-klór-1,2,3,4-tetrahidrokinazolin-4-ont alkalmdazunk.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (b) hatóanyagként 4-klór-N-(cisz-2',6'-dimetil-piperidil1 ')-3-szulfamoil-benzamidot alkalmazunk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az (a), (b) és (c) hatóanyagokat 1:2:2-1:0,25:0,5 súlyarányban alkalmazzuk.
- 6 Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat 1:1:2 súlyarányban alkalmazzuk.
- 7 Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítást módja azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat 1:0,5:1 súlyarányban alkalmazzuk.
- 8 Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzaljellemezve, hogy a hatóanyagokat 1:1:1 súlyarányban alkalmazzuk.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a6-benzoil-3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3c]piridazin-3[2H]-ont késleltetett alakban alkalmazzuk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 6-benzoil-3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-c]piridazin-3-[2H]on késleltetését viaszba ágyazással valósítjuk meg.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosításio módja azzaljellemezve, hogy viaszként hidrogénezett ricinusolajat és paraffint használunk.
- 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a viaszba tejcukrot, polivinilpirrolidont, kovasavgélt, talkumot, kukoricakeményítőt és magnéziumsztearátot keverünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH178579A CH643457A5 (de) | 1979-02-22 | 1979-02-22 | Pharmazeutische praeparate zur behandlung der hypertonie. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187271B true HU187271B (en) | 1985-12-28 |
Family
ID=4218544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80402A HU187271B (en) | 1979-02-22 | 1980-02-21 | Process for producing of medical preparates effecting fall in blood-pressure |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55115823A (hu) |
| AT (1) | AT378915B (hu) |
| AU (1) | AU538599B2 (hu) |
| BE (1) | BE881763A (hu) |
| CA (1) | CA1147657A (hu) |
| CH (1) | CH643457A5 (hu) |
| DE (1) | DE3005029A1 (hu) |
| FR (1) | FR2449450A1 (hu) |
| GB (1) | GB2044101B (hu) |
| HU (1) | HU187271B (hu) |
| IE (1) | IE49073B1 (hu) |
| IL (1) | IL59432A (hu) |
| IT (1) | IT1145433B (hu) |
| MY (1) | MY8500619A (hu) |
| NL (1) | NL8001000A (hu) |
| NZ (1) | NZ192924A (hu) |
| PH (1) | PH17118A (hu) |
| PT (1) | PT70855A (hu) |
| SE (2) | SE8001121L (hu) |
| ZA (1) | ZA801018B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2537434A1 (fr) * | 1982-12-09 | 1984-06-15 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique d'endralazine sous forme retard |
| GB2367242B (en) * | 2000-09-21 | 2004-07-28 | Henderson Morley Res & Dev Ltd | Antiviral treatment |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2458155A1 (de) * | 1973-12-19 | 1975-07-03 | Sandoz Ag | Neue pharmazeutische praeparate |
-
1979
- 1979-02-22 CH CH178579A patent/CH643457A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-11 DE DE19803005029 patent/DE3005029A1/de active Granted
- 1980-02-13 SE SE8001121A patent/SE8001121L/ not_active Application Discontinuation
- 1980-02-15 GB GB8005245A patent/GB2044101B/en not_active Expired
- 1980-02-18 BE BE1/9727A patent/BE881763A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 NL NL8001000A patent/NL8001000A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-20 FR FR8003669A patent/FR2449450A1/fr active Granted
- 1980-02-20 PT PT70855A patent/PT70855A/pt unknown
- 1980-02-20 IE IE336/80A patent/IE49073B1/en unknown
- 1980-02-20 NZ NZ192924A patent/NZ192924A/en unknown
- 1980-02-20 AU AU55742/80A patent/AU538599B2/en not_active Ceased
- 1980-02-20 CA CA000346083A patent/CA1147657A/en not_active Expired
- 1980-02-20 IT IT47950/80A patent/IT1145433B/it active
- 1980-02-20 IL IL59432A patent/IL59432A/xx unknown
- 1980-02-21 AT AT0095580A patent/AT378915B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 JP JP1980480A patent/JPS55115823A/ja active Pending
- 1980-02-21 HU HU80402A patent/HU187271B/hu unknown
- 1980-02-21 PH PH23672A patent/PH17118A/en unknown
- 1980-02-22 ZA ZA00801018A patent/ZA801018B/xx unknown
-
1982
- 1982-04-15 SE SE8202357A patent/SE8202357L/xx not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY619/85A patent/MY8500619A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2044101A (en) | 1980-10-15 |
| ZA801018B (en) | 1981-09-30 |
| AU5574280A (en) | 1980-08-28 |
| FR2449450A1 (fr) | 1980-09-19 |
| CA1147657A (en) | 1983-06-07 |
| PH17118A (en) | 1984-06-01 |
| FR2449450B1 (hu) | 1983-07-22 |
| JPS55115823A (en) | 1980-09-06 |
| CH643457A5 (de) | 1984-06-15 |
| PT70855A (fr) | 1980-03-01 |
| BE881763A (fr) | 1980-08-18 |
| IE800336L (en) | 1980-08-22 |
| IT8047950A0 (it) | 1980-02-20 |
| DE3005029A1 (de) | 1980-09-04 |
| AU538599B2 (en) | 1984-08-23 |
| SE8001121L (sv) | 1980-08-23 |
| SE8202357L (en) | 1982-04-15 |
| GB2044101B (en) | 1983-09-07 |
| ATA95580A (de) | 1985-03-15 |
| AT378915B (de) | 1985-10-25 |
| IT1145433B (it) | 1986-11-05 |
| NZ192924A (en) | 1984-05-31 |
| IL59432A (en) | 1984-08-31 |
| DE3005029C2 (hu) | 1987-02-12 |
| IL59432A0 (en) | 1980-05-30 |
| NL8001000A (nl) | 1980-08-26 |
| IE49073B1 (en) | 1985-07-24 |
| MY8500619A (en) | 1985-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1437131B1 (en) | Use of ramipril for the prevention of diabetes in a patient with no preexisting congestive heart failure | |
| AU2007297333B2 (en) | Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine | |
| KR100849999B1 (ko) | 두통, 편두통, 구역질 및 구토를 위한 약학적 조성물 | |
| EP0216555B1 (en) | Use of dioxopiperidine derivatives in the treatment of anxiety, for the reduction of chronic abnormally high brain levels of serotonin or 5-hydroxy-indoleacetic acid, and in the treatment of bacterial or viral infections | |
| JP2005502643A (ja) | 白血病処置のための単独またはｓｔｉ５７１と組み合せたｃ−ｓｒｃインヒビターの使用 | |
| WO2005070462A2 (en) | Compositions comprising (s)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use | |
| JPH09508913A (ja) | 微粉化ネビボロールを含有する組成物 | |
| HU221202B1 (en) | Synergetic pharmaceutical combination containing a benzolsulfonamid-derivative and cilazapril | |
| JP4048024B2 (ja) | 新規経口製剤 | |
| TW200810792A (en) | Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist | |
| MXPA04006892A (es) | Composiciones farmaceuticas estables que comprenden inhibidor(es) ace. | |
| EP1673107B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a selective i1 imidazoline receptor agonist and an angiotensin ii receptor blocker | |
| JP3224379B1 (ja) | ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの経口用組成物 | |
| US4952410A (en) | Pharmaceutical products of moxonidine and hydrochlorothiazide | |
| BRPI0307048B1 (pt) | Composição farmacêutica sólida orodispersível de perindoprila, comprimido e uso de grânulos que consistem em lactose e amido co-secos | |
| HU187271B (en) | Process for producing of medical preparates effecting fall in blood-pressure | |
| US6300343B1 (en) | Method of treatment | |
| JPH10511097A (ja) | 低薬用量リドグレル調合物および炎症性腸疾患の処置のためのそれらの使用 | |
| JPH01211522A (ja) | 梗塞および急性脳虚血の予防薬 | |
| AU616249B2 (en) | Antihypertensive combination | |
| JPH0680009B2 (ja) | 抗高血圧組み合わせ医薬 | |
| EA003584B1 (ru) | Способ стимуляции отказа от курения или его снижения или предупреждения возобновления курения и применение пароксетина или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственного средства | |
| US5182285A (en) | Cell-protective composition for preventing or treating of peptic ulcer | |
| PATEL | Development and optimization of immediate release tablet of febuxostat in gout treatment | |
| IE43955B1 (en) | Pharmaceutical composition and dosage units thereof |