HU185703B

HU185703B - Process for producing conzenzed morpoline derivatives

Info

Publication number: HU185703B
Application number: HU82936A
Authority: HU
Inventors: Alan White; Gerald Bradley
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1981-03-27
Filing date: 1982-03-26
Publication date: 1985-03-28
Also published as: ATE12229T1; GR75908B; ATE12230T1; ES8304558A1; IE52502B1; DE3262596D1; EP0061900B1; GB2095672A; IL65213A; IE820464L; CA1171855A; FI821038A0; GB2095672B; AU549554B2; US4387097A; IL65213A0; EP0061899A1; EP0061899B1; IE820449L; GB2095673A

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletü

2,3-trimetilén- vagy tetrametilén-morfolinok és savaddíciós sóik, valamint a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (I) általános képletben n értéke 1 vagy 2,

R⁴ jelentése róvidszénláncú alkilcsoport, és

i)

R¹ hidrogénatom jelentése mellett

R² jelentése egy (a) általános képletü csoport - az. utóbbi képletben

R^s jelentése hidrogénatom vagy róvidszénláncú alkilcsoport — és

R³ jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport, vagy ü)

R¹ (a) általános képletü csoport jelentése mellett R²és R³ jelentése hidrogénatom vagy egyikük 1 — 10 szénatomos alkilcsoport is lehet.

A 3 112 311. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban többek között ismertetett 2-fenilvagy 2-(helyettesített )fenil-5,6-tetrametilén-morfolinok neurofíziológiat hatással, közelebbről központi idegrendszeri hatással rendelkeznek. A 2 846 567. számú német szövetségi köztársaságbeíi közrebocsátási iratból ismert 4-helyettesített-9-(fenil- vagy helyettesített fenil)-perhidro-l,4-benzoxazepinek analgetikus hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek analgetikus és/vagy ópiát-antagonista hatásúak, a vegyületek egy részénél kardiovaszkuláris hatás észlelhető.

R² és/vagy R³ alkilcsoport jelentése esetén az alkilcsoport előnyösen róvidszénláncú alkilcsoportot jelent. A „róvidszénláncú” kifejezés alatt 1-4 szénaíomos csoportot értünk. Például R², R³ vagy R⁴ lövidszénláncú alkilcsoport jelentése esetén a csoport metil-, etil-, propil- vagy butiícsoport lehet. R⁵ alkilcsoport jelentése például metil-, etil-, propil-, buti!- vagy terc-butíl-csoport lehet, a terc-butil-csoport különösen alkalmas védőcsoport. R⁵ jelentése előnyösen hidrogénatom, n értéke előnyösen 2.

A találmány szerinti eljárássá! előállított (I) általános képletü vegyületek közül előnyösek az (la) általános képletü - a képletben R⁴ és R⁵ jelentése az előzőek szerinti és R⁶ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - vagy az (Il>) általános képletü — a képletben R⁴ és R⁵ jelentése az előzőek szerinti és R⁷ és R⁸ jelentése hidrogénatom vagy egyikük 1-10 szénatomos alkilcsoport is lehet — tetrametilén-morfolinok (más néven oktahidro2H-1,4-benzoxazinok), valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói.

A találmány szerint az (1) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet - a képletben n és R⁴ jelentése a fentiek szerinti cs

i) ₍

R¹' hidrogénatom jelentése mellett

R²' jelentése (c) általános képletü csoport, - az utóbbi képletben

R⁵' jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, előnyösen róvidszénláncú alkil-, benzii- vagy (rövidszénláncú)aikoxi-metilcsoport — és

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy ii)

R^p (c) általános képletü csoport jelentése mellett R²' és R³ jelentése hidrogénatom vagy egyikük I 10 szénaíomos alkilcsoport is lehet laktámgyűrűjét redukáljuk, és egy kapott olyan (í‘) általános képletü vegyületet, ahol a képletben n és R⁴jelentése a fenti és

i) ₍₍

R¹ hidrogénatom jelentése mellett R²” jelentése (d) általános képletü csoport, az utóbbi képletben

R⁵'· jelentése róvidszénláncú alkil csoporti ól eltérő hidroxil-védőcsoport, előnyösen benzilvagy (róvidszénláncú)-alkoxi-metil-csoport és

R³ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R¹ (d) általános képletü csoport jelentése mellett R² és R³ jelentése hidrogénatom vagy egyikük 1-iO szénaíomos alkilcsoport is lehet, egy védőcsoport eltávolítására alkalmas szerrel kez.elünk, vagy egy kapott olyan (í) általános képletü vegyületből, amelynek képletében R⁵ jelentése róvidszénláncú alkilcsoport, az alkilcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk, és a szabad bázis formájában kapott (I) általános képletü vegyületet valamely savval kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.

A redukciót például egy hibrid-típusú redukálószerrel - például Iítium-alumíníum-hibriddel - hajtjuk végre. Némely esetben egynél több redukálószerre van szükség. Például azokat a (II) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R²' és R³ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom, lítium-alumínium-hidriddel redukálva olyan vegyületeket kapunk, amelyekben az oxazin-gyűrű 2,3-helyén kettőskötés van, és ezeket a vegyületeket katalitikus hidrogénezésse! redukáljuk tovább a kívánt (1) általános képletü vegyületekké.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R^s hidrogénatomot jelent, a megfelelő, védett hidroxilcsoporíot tartalmazó (1) vagy (í ) általános képletü vegyületekből állíthatjuk elő, a védőcsoport eltávolításával. Például R⁵ (róvidszénláncújalkil-, illetve R⁵” (rövidszénláncú)aikoxi-metil- vagy benzilcsoport jelentése esetén az éíercsoportot ismert módon - például a (rövidszénláncú)alkil- vagy benzil-étert hidrogén-bromiddal vagy bór-tribromiddal kezelve, a (rövidszénláncújalkil-étert diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-propántioláttal kezelve, a benzil-étert bidrogenolízisnek alávetve, vagy a (rövidszénláncú)aÍkoxi-metilvagy terc-butil-étert híg savval kezelve — távolítjuk el.

Λ (II) általános képletü laktámokat egy (III) általános kcpletű amid gyűrűzárásával állíthatjuk elő - a (III) általános képletben n és R⁴ jelentése az előzőek szerinti,

X jelentése bróm- vagy klóratom, és

i)

R⁹ hidrogénatom jelentése mellett R¹⁰ egy (b) általános képletü csoportot jelent - utóbbi képletben R¹¹ védett hidroxilcsoporíot jelent vagy ii)

R⁹ (bj általános képletü csoportjelentc.se mellett R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport -, majd a kapott terméket kívánt esetben alkiiezzük.

-2185 703

A fenti gyűrűzárási reakciót alkalikus reagenssel például egy alkálifém-hidriddel vagy alkáíifém-hidroxiddal — hajtjuk végre. Azokat a (II) általános képietű vegyületeket, amelyek képletében R²' jelentése egy (b) általános képietű csoport és R³ jelentése alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (11) általános képietű laktámot — amelynek képletében R³ hidrogénatomot jelent - alkilezzük. Az alkilezést például valamely alkilhalogeniddel hajtjuk végre, erős bázis — például nátrium-amid, lítium-diizopropil-amid, lítium-tetrametil-piperidin, bróm-magnézium-diizopropil-amid vagy N-tercierbutil-ciklohexil-amid — jelenlétében. Hasonló módon alkilezhetjük kívánt esetben azokat a (II) általános képietű laktámokat is, amelyek képletében R¹' jelentése (b) általános képietű csoport és R²’jelentése hidrogénatom, olyan (II) általános képietű vegyületeket kapva, amelyek képletében R²' alkilcsoportot jelent.

Kívánt esetben az -OR¹¹ általános· képietű védett hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képietű vegyületekből szabad hidroxilcsoportot tartalmazó iaktárnot is előállíthatunk. Ebben az esetben a védőcsoport eltávolítását a fentebb említett eljárások egyikével végezhetjük, olyan körülményeket választva, amely körülmények között a kívánt termék stabil.

A (III) általános képietű amidokat előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képietű a-halogén-savhalogenidet valamely (V) általános képietű amino-alkohollal kondenzálunk. A (ÍV) és (V) általános képletekben n, R⁴, R⁹, R¹⁰ és X jelentése az előzőek szerinti és X¹ jelentése klór- vagy brómatom.

A fenti kondenzációs reakciót lúgos kondenzálószer, például trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre.

A (IV) általános képietű α-halogén-savhalogenidek és az (V) általános képietű a minő-alkoholok vagy ismert vegyületek, vagy hasonló vegyületek előállítására használt analóg eljárásokkal állíthatók elő. Az amino-alkohol előállítására alkalmas eljárást például a végtermék kívánt sztereokémiái szerkezetétől függően választjuk meg. Például azokat az amino-alkoholokat, amelyek képletében R⁹ egy (b) általános képietű csoportot jelent, és amelyek a transz-helyzetű kondenzált gyűrűt tartalmazó (1) általános képietű vegyületek előállításának fontos köztitermékei, az 1. reakcióvázlat szerinti módon állíthatjuk elő, a (VI) általános képietű vegyületekből. Az 1. reakcióvázlat szerint a (VI) általános képietű oxiránt egy R⁴NH₂ általános képietű aminnal reagáltatva (VII) általános képietű amino-alkoholt kapunk.

Azokat az amino-alkoholokat, amelyek képletében R⁹ egy (b) általános kcpletü csoportot jelent, és amelyek a cisz-helyzetű kondenzált gyűrűt tartalmazó (1) általános képietű vegyületek előállításának köztitermékei, a 2. reakcióvázlat szerinti módon állíthatjuk elő. Eszerint a (VIII) általános képietű vegyületet egy m-(védett)hidroxi-fenil-Grignard-reagenssel reagáltatjuk, és a reakciótermék egy (IX) általános képietű vegyület lesz.

Azokat a cisz vagy transz konfigurációjú amino-alkoholokat, amelyek képletében R⁹ hidrogénatomot jelent, ismert eljárások szerint állíthatjuk elő. Például egy (X) általános képietű oxiránt egy R⁴NH₂ aminnal reagáltatva (XI) általános képietű transz-ainino-alkoholt kapunk. a 3. reakcióvázlattal szemléltetett módon.

A (XII) általános képietű cisz-amino-alkoholok előállítására alkalmas eljárások például a Sharpíess, K. B. és munkatársai, J. Org. Chem. 41, 177 (1976), J. Org.

Chem. 43, 2544 (1978) és J. Org. Chem. 45. 2710 (1980) irodalmi helyeken találhatók.

Ha :· fenti eljárások egyikével kapott (1) általános képietű vegyületet savaddiciós só formájában állítottuk elő, a szabad bázist a sóoldat lúgosításával állíthatjuk elő, és fordítva, a szabad bázis formájában előállított (I) általános kcpletü vegyületből gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sót készíthetünk úgy, hogy a szabad bázist megfelelő szerves oldószerben oldjuk és az oldatot a bázisból savaddiciós só előállítására alkalmas ismert eljárások szerint savval kezeljük.

A savaddiciós sókat különböző szervetlen vagy szerves savakkal készíthetjük el, így kénsavval, hidrogén-kloriddal, hdrogén-broniiddal, foszforsavval, borkősawal, fumársa val, oxálsawal, maleinsavval, citromsavval, ecetsavval hangyasavval, metánszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsavval.

A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képietű vegyületek legalább három aszimmetriás szénatomét tartalmaznak, ezért egynél több izomer alakban létezhetnek. Például a kondenzált gyűrűk két közös szénatomján lévő szubsztituensek (R¹ és hidrogénatom) cisz vigy transz helyzetben lehetnek egymáshoz képest, és az R^l szubsztituens az R² szubsztituenshez képest is cisz v így transz konfigurációjú lehet. A különböző izomereket megfelelő eljárásokkal tiszta formában is előállíthatjuk. vagy az izomerek keverékéből ismert módszerekkel elválaszthatjuk. Például, mint azt már előbb említettük, a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a kívánt konfigurációjú terméket állíthatjuk elő. Az (I) ákalánüs képietű vegyületeket általában a d- és 1-enantiomerek racemátjaként állítjuk elő, amiből az optikai izomereket a racém elegy rezolválásával állítjuk elő, a rezol álást ismert módokon hajtjuk végre. A racemátokat bármely előzőekben említett módszerrel előállíthatjuk. \ rezolválást természetesen a végső kívánt termék racém elcgyével végezzük el, de elvégezhetjük a kívánt végtermék valamely racém köztitermékével is, ha a további reakciólépések során racemizáció nem következik be.

A< (!) általános képietű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik általában farnrakológiailag hatásosak, például analgetikus (fájdalomcsillapító) és/vagy opiát-antagonista hatással rendelkeznek. A vegyületek egy iésze kardiovaszkuláris (szív-és érrendszeri)hatással, így I ipotenzív vagy antihipertenzív aktivitással rendelkezik. Az analgetikus hatás kimutatására szokásosan használt tesztben - amelyben a vegyületek fenil-benzokinonindtikálfa fájdalmakat csökkentő hatását mérik egerekben [Sicgniund. E. cs munkatársai. Proc. Soc. exp. Bioi. Med. 95, 729 (1957) módszere szerint végezve a tesztet] -. a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek közül kettő, a 3-[(2R*,4aR*,8aS*)okkihid!O-2,4-dimeti!-2H-benzoxazin-8a-il]-fenol és a (2R MaR*,8aS*)-3-(2-etil-oktahidro4-metil-2H-l ,4ben;oxazin-8a-íl)-fenol 0,3, illetve 2,7 mg/kg ED_s0-értéket mutatott, szubkután kezelés esetén. Az opiát-antagonista hatás kimutatására szokásosan használt egértesztben - ami a morfin-indukálta „Straub tail” antagonizálásá ί alapul [Acclo cs munkatársai, Brit. J. Pharmac. 36, 225 (I9f)9)| - a 3-[(2R*,4aR*,8aS*)-oktabidro-2,4-dime1íl-2II-beuzoxazin-8a-il]-fenol és a (2R*,4aS*.8aS'^!:)-3(2-ct il-okl aliidro 4-inctil-2Il-l ,4-benzoxazin-8a-il)-fcnol EÜ:₀-értéke 1,7, illetve 0,13 mg/kg volt, szubkután kezelés esetén.

185 703

A találmány szerinti eljárással előállíthatók a hatóanyagként (I) általános kcpletű vegyületet, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is. A gyógyszerkészítmények előállítására bármely szakemberek által ismert hordozóanyag felhasználható. A gyógyszerkészítményben a hordozó lehet szilárd vagy folyékony halmazállapotú, vagy egy szilárd és egy folyékony anyag elegye. A szilárd készítmények lehetnek porok, tabletták vagy kapszulák. A szilárd hordozó egy vagy több anyagból például ízesítő-, nedvesítő-, oldódást elősegítő-, szuszpendáló-, kötő- vagy tablettaszétesést elősegítő anyagból állhat, de lehet a hatóanyagot körülvevő kapszulaanyag is. A porokban a hordozó valamilyen finom eloszlású szilárd anyag, amelyet a finom eloszlású hatóanyaggal alaposan elkevernek. A tablettákban a hatóanyag olyan hordozóval van elkeverve, ami megfelelő mennyiségben megfelelő kötőképességgel rendelkezik, és a kívánt mérette és alakra összepréselhető. A porok és tabletták általában 5-99, előnyösen 10-80 súly% hatóanyagot tartalmaznak. Szilárd hordozóanyagként például magnézium-karbonátot, magnézium-sztearátot, talkumot, laktózt, pektint, dextrint, keményítőt, zselatint, tragantgyantát, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-celiulózt, alacsony olvadáspontú viaszokat és kakaóvajat használhatunk. Gyógyszerkészítmény alatt értjük azt a formát is, mikor a hatóanyagot valamely kapszulakészítésre alkalmas anyaggal mint hordozóval kapszula formában készítjük ki, a kapszula belsejében a hatóanyag van (önmagában vagy egyéb hordozóanyagokkal keverve), és ezt körülveszi a kapszulakészítésre alkalmas hordozóanyag. Ostyás gyógyszerkészítmények is előállíthatók a találmány szerinti eljárással.

A steril folyékony gyógyszerkészítmények közé tartoznak a steril oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és elixírek. A hatóanyagot a győgyszerkészítésre alkalmas steril folyadékban - például steril vízben, steril szerves oldószerben, vagy a kettő elegyében - oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk. A parenterális injektálásra előnyösen folyékony hordozót használunk. Abban az esetben, mikor a hatóanyag elég jól oldódik vízben, hordozóanyagként fiziológiás sóoldatot használunk, ebben oldjuk a hatóanyagot. Ha a hatóanyag vízben rosszul oldódik, alkalmas szerves oldószerben, például vizes propilénglikolban vagy egy propilénglikol-oldatban oldjuk. Általában a 10-75 súly%-os vizes propilénglikol-oldat alkalmas az injekciókészítésre. Más esetekben a gyógyszerkészítményt úgy is előállíthatjuk, hogy a finom eloszlású hatóanyagot vizes keményítőoldatban vagy nátriumkarboxi-metil-cellulóz-oldatban vagy megfelelő olajban, például arachisolajban diszpergáljuk. A steril oldat vagy steril szuszpenzió formájú folyékony gyógyszerkészítményeket intramuszkuláris, intraperitoneúlis vagy szubkután injekció formájában alkalmazhatjuk a kezelésre. Sok esetben a hatóanyag orálisan is hatásos, ezért orálisan is alkalmazható folyékony vagy szilárd gyógyszerkészítmény alakjában.

A gyógyszerkészítmények előnyösen egysegdózisformában, például tabletta- vagy kapszula-alakban vannak. Ilyen formában a készítmények kisebb, megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységdózisokra vannak osztva, az egységdózisformák lehetnek előre öszszeállított csomagban levő gyógyszerkészítmények, például csomagolt porok, fiolák vagy ampullák. Az egyseg4 dózisforma lehet maga egy kapszula, ostya vagy tabletta, de lehet a megfelelő számú fenti készítményből álló csomag is. A hatóanyag mennyisége egy gyógyszerkészítmény egységdózisában 5-500 mg lehet, a hatóanyag mennyiségét a hatóanyag aktivitása és az egyedi kívánalmak határozzák meg. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből önmagukban, hordozóanyag nélkül is készíthetünk egységdózisokat.

A találmányt az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa ' (2R*,4aR*,8aR*)-és(2R*,4aS*,8aS*)-2(3-mctox-fenil)4-metil-hexahidro-2H-benzoxazin3-(4H)-on előállítása

10,16 g technikai tisztaságú 3-metoxi-manduIasavat

25 ml tionil-kloridban fél órán át visszafolyatós hűtő alatt forralunk. Az oldatot hűlni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot toluollal újra bepároljuk. A maradék olajat 50 ml diklór-metán bán oldjuk és szobahőmérsékleten cseppenként 3 óra alatt

7,58 g transz-2-mctilamino-ciklohexanol 50 ml diklórmetánnal készült, 7,8 ml trietil-amint tartalmazó oldatához adjuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot azonos térfogatú éterrel hígítjuk, majd

25 ml 2 n hidrogén-kloriddal extraháljuk, vízzel és telített sóoldatíal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Bepárlási maradékként 15,35 g nyers transz-N-(2-hidroxi-cÍklohcxil)-N-metil-2-(3-metoxifenil)-2-klór-acetamidot kapunk, narancssárga - barna színű gumiszerű anyag formájában.

3,1 g fenti nyers klór-acetainidot 30 ml propan-2-olban oldunk és 3 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A fázisokat

4C szétválasztjuk és a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 35 ml éter és 35 ml diklórmetán elegyében oldjuk és a vízzel hígított lúgos fázissal mossuk. A vizes fázist kétszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített só45 oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 2,11 g cím szerinti nyers terméket kapunk, barna olajként.

2, példa (2R*,4aR*.8aR*)- és (2R*.4aS*,8aS*)-2-etiI-2(3-metoxi-fenil)4-met:l-hexahidro-2H-l,4-benzoxazin3-(4H)-on előállítása

Az 1. péida szerint előállított nyers, desztillált benzoxazinbúl 6,86 g-ot 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten nirrogéngázaliuoszfcrában 5 ml diizopropil-aminból, 10 ml íeira60 hidrofuránból és 22 ml 1,6 M hexános n-butil-lítiumból készült litium-diizopropil-amidhoz adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 7 ml (9,52 g) bróm-etánnal kezeljük 5 percen át. Az elegyet további 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd 50 ml 2 n hidrogén-kioridba öntjük és csökkentett

185 703 nyomáson bepároljuk. A visszamaradó vizes fázist azonos térfogatú telített sóoldatíal hígítjuk és négyszer 50 mJ éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 7,25 g cím szerinti termeket kapunk, barna olaj formájában.

3. példa (2R*,4aR*,8aR*)-2-Etil-2-(3-metoxi-fenil)4metil-oktahidro-2H-l ,4-benzoxazin és (2R*,4aS*,8aS*)-2-etil-2-(3-metoxi-fenil)4-metiloktahidro-2H-l ,4-benzoxazin előállítása

7,25 g 2. példa szerint előállított nyers laktámot 100 15 ml éterben oldunk és az oldatot 0,9 g lítium-alumíniumhidrid 25 ml éterrel készült oldatához adjuk, majd az elegyet 6,5 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, és egy éjszakán át hűlni hagyjuk. Az elegyhez 50 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldatot. adunk és az 20 elegyet keverjük. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk, maradékul a cím szerinti vegyületek elegyét kapjuk, sárga olajként.

5,19 g fenti elegyet szilikagélen kromatografálva az 25 egyes izomerekre választjuk szét.

1,0 g (2R*,4aR*,8aR*)-izomert kapunk, melyet toluol 4-szulfonát-sóvá alakítunk, etil-acetátban. 1,51 g színtelen kristályos sót kapunk, olvadáspontja 182,5 —

184 °C. Elemanalízis-eredmények a C_1SH₂₇NO₂· 30 • C7 H₈ O₃ S képletre:

számított: C.%=65,0, H%=7,6, N%=3,0, talált: C%=65,0, H%=7,7, N%=2,8.

A kapott 0,5 g (2R*,4aS*,8aS*)-izomert hasonló 35 módon toluol-szulfonát-sóvá alakítjuk etil-acetátban. Kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 159—160 °C.

Elemanalízis-eredmények a Ci_gH₂₇NO₂ · C₇H₈O₃S képletre:

számított: C%=65,0, Il%=7,6, N%=3,0, * talált: C%=64,7, H%=.7,9, N%=2,8.

4. példa

3-[(2R*,4aR*,8aR*)-2-Etil4-metil-oktahidro-2H1,4-benzoxazin-2-il]-fenol előállítása

1,74 g (2R*,4aR*,8aR*)-2-etil-2-(3-metoxi-fenil)4-me til-oktahidro-2H-l ,4-benzoxazint (melyet a 3. példa szerint állítunk elő) 5 ml vízmentes toluolban oldunk és az oldatot nitrogéngáz-atrnoszferában 30 ml 1,2 M toluolos diizobutil-alumínium-hldridhez (20 súly%-os toluolos ol- 55 dat) adjuk. A reakcióelegyet nitrogéngáz-atnioszférában 24 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az elegyet jéggel 0 °C-ra hűtjük, majd óvatosan telített kálium-nátrium-tartarát-oldattal és 50 ml toluollal kezeljük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az 60 egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként enyhén zavaros olaj formájában kapjuk a cím szerinti terméket , ami 1,65 g színtelen kristállyá kristályosodik, olvadáspontja 134138 °C.

A fenti kristályból 1,45 g-ot 30 ml etil-acetátban oldunk és a meleg oldatot 1,00 g (1 ekvivalens) toluo!4szullőnsav-monohidra't 10 ml etil-acetáttal készült oldatához szűrjük. A gyorsan kristályosodó szitárd anyagot 5 20 ml metanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti termék toluol4-szulfonát-sóját kapjuk, 1,78 g színtelen kristályos anyagként, olvadáspontja 261-264 °C.

El nnanalíziseredinények a Ci₇H_2SNO₂ ·€7Η₈Ο₃5 képletre:

számított: C%=64,4, H%=7,4, N%=3,1, taált: C%=64,15, H%=7,7, N%=2,95.

5. példa

3-[(2R*.4aS* ,8aS*)-2 -Et il 4-met il-oktahidro-2H1,4-benzoxazin-2-il]-fenol előállítása

0,5 g (2R*,4aS*,8aS*)-2-etil-2-(3-metoxi-fenil)4-metil-oktahidro-2II-l ,4-benzoxazint (melyet a 3. példa szerint állítunk elő) 5 ml vízmentes toluolban okiunk és az oldatot nitrogcngáz-atinoszférában 15 ml 1,2 M toluolos diiz.obutil-alumínium-hidridhez (20 súly%-os toluolos oldat) adjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 5,5 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, az elegyet jéggel 0 °C-ra hűtjük, majd óvatosan 75 ml telített káliiííii-iiátriuni-tartarát-oldatta! kezeljük és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután 30 ml étert adunk az elegyhez és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist azonos térfogatú telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük, majd éterrel tovább extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, maradékul zavaros olajként cím szerinti nyers terméket kapunk, ami 0,45 g halványsárga kristályos anyaggá kristályosodik.

A fenti kristályos anyagot etil-acetátban oldjuk és 0,31 g toluol4-szulfonsav etilacetátos oldatába szűrjük. Az >ldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, ezalatt a cím szerinti termék toiuol4-szulfonát-sója hemihidrát formában kikristályosodik. 0,56 g színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 234-235 °C.

i lemanalízis-ercdmények a Cj₇H_2SNO₂-C₇Il₈0₃S· ’ 1/2 11₂() képletre:

számított: C% = 63,1, H% = 7,5, N% = 3,1, (drill: C% = 63,1, H% = 7,5, N% = 2,8.

6. példa (ÍR* ,2S*)-1 -(3-inetoxi-fenil)-2-metilamino-l ciklohexanol előállítása

r) 8.35 g nyers 1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexént [melyet Macchia. E. és munkatársai, Tetrahedron, 29, 2183 (1973) módszere szerint állítunk elő] 50 ml diklór-metánhan oldunk és az oldathoz cseppenként, keverés és külső hűtés közben a belső hőmérsékletet 15—20 °C-on tartva 45 perc alatt 10 g m-klór-perbenzoesav 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. A persav feleslegei 10 % nátrium-szül fit hozzáadásával elbontjuk. Az elégjél kétszer 50 ml felig telített nátrium-hidrogénkarbonát -oldalfal mossuk, míg az összes szilárd m-klórbenzoesav oldódik, majd vízzel és telített sóoldattal mos5

185 7i)3 suk az elegyet. A szerves fázist bepároljuk,maradékként 10,6 g nyers 1 -(3-metoxi-fenii)-ciklohexán-l,2-dioxidot kapunk,sárga olaj formájában.

b) 10,3 g fenti nyers epoxidot 125 ml 33 %-os clanolos metil-aminban oldunk és az oldatot ’eforrasztoít bombacsőben 100 110 °C-on 24 órán át hevítjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a sötét, olajos maradékot 50 ml éterben oldjuk. Az oldatot háromszor 25 ml 2 n kénsavval extraháljuk. Az egyesített savas extraktumokat háromszor 20 ml éterrel visszaexttaháljuk és áz éteres oldatokat elöntjük. A savas fázist káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és a termeket diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 8,9 g világosbarna szilárd anyagot kapunk. Az anyagot ciklohexánból átkrjstályosítva 4,99 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen kristályos formában,olvadáspontja 113-114 °C.

Elentanalízis-eredmények a Ci₄H₂iNO₂ képletre:

számítolt: C%=71,45, H%=9,0, N%=5,95.

talált: C%=71,ó, 11 %=9,1, N%=5,ö.

7. példa (lR*,2S*)-2-(N-metil-2-brÓÍn-propion-amido)-l(3-metoxi-fenil)-l -ciklohexanol előállítása

3,5325 g 6. példa szerinti terméket 55 ml, 2,1 ml (1,525 g) trietil-amint tartalmazó diklór-metánban oldunk és az oldathoz keverés és külső hűtés közben, a belső hőmérsékletet 20 °C-on tartva 1 óra alatt 3,24 g 2-bróm-propioml-bromid 25 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az elegyet további 2 órán keresztül szoba hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajos szilárd maradékot kapunk, melyei 30 mi víz és 30 ml éter elegyével extrahálunk. Az éteres fázis! 30 ml 1 n kénsavval, majd telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 5,99 g cím szerinti nyersterméket kapunk, halványzöld olaj formájában, melyet spektroszkópiai úton azonosítunk.

8. példa (2R*,4aR*,8aS*)- cs (2R*,4aS*,8aR*)-liexahidro-8a(3-metoxi-fcnil)-2,4-diínetil-2H-l ,4-benzoxazin-3(4H)-on előállítása

5,45 g 7. példában előállított termékei 50 mi propan2-olban oldunk és szobahőmérsékleten 4,5 ml 10 n vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük keverés mellett, 19 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson ledes/til láljuk és a vizes maradékot 30 mi vízzel hígítjuk, majd háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, majd 50 ml tokióiból újra bepároljuk, a maradék propan2-ol cs víz eltávolítása céljából. 4,53 g cím szerinti nyersterméket kapunk, halványzöld olaj formájában.

9. példa (2R*,4aR*,8aS*)-OktahÍdro-8a-(3-metoxi-fenil)-2,4dimetil-2H-l ,4-benzcxazin előállítása

2,1 g lítium-alumínium-hidridet 50 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz két óra alatt 7,65 g 8. példa szerinti nyersterméket adunk 100 ml vízmentes éterben oldva. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, hűtjük, majd 300 ml telített kálium nátrium-tartarát-oldatot adunk hozzá. ?\ fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist háromszor 50 ml éterrel extrakáljuk. Az egyesített éteres oldatokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 6,9⁷ g cím szerinti nyersterméket kapunk, halványzöld olajként. .

6,71 g nyers bázist etil-acetátban hidrogén-oxalát-sóvá alakítunk, majd etilacetát-meíanol-elegybői áíkrisíályo sítjuk. (aktív szén). A kristályokat összegyűjtjük és kétszer 25 ml etil-acetáttal, majd 25 ml éterre! mossuk és szárítjuk. A cím szerinti termék oxálsavas sóját kapjuk, 4,65 g színtelen kristályos anyagként, olvadáspontja 204 -206 °C (gázfejlődéssel járó bomlás közben).

Elemanalízis-eredmények a C₁₇H_2S NO₂képletre:

számított: C% = 62,54, H% = 7,45, N% = 3,8. talált: C% = 62,4, H% = 7,8, N% = 3,7.

b) Másik redukciós eljárás

4,26 g 8. példa szerinti nyers laktám-terméket 100 ml éterben oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 0.56 g szilárd lítium-alumínium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyatós hűtő alat! forraljuk, maid egy éjszakán át (22 óra) szobahőmérsékleten tartjuk. 50 ml telített iiátrium-kálium-tartarát-oldatot adunk az elegyhez, 1 órán át keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist háromszor 30 ml éterrel extrabáljuk, az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 3,5 g színtelen olaj formájában kapjuk a nyers (4aR*,8aS*)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-(3-metoxi-fenil)-2,4-dimetil-4H-benzoxazint, ami gyorsan sárgásbarna színűre oxidálódik a levegőn állva.

1,0243 g fenti nyersterméket 30 ml etanolban 100 mg 5 % palládiumot tartalmazó szénhordozós palládium katalizátor felett hidrogénezünk, atmoszférikus nyomáson, 15—16 “C-on. 280 perc elteltével az össz-elnyclés 75 ml (3,07 mmól, 82 %). A katalizátort eltávolítjuk, etanollal mossuk és a szűrletet cs a mosófolyadékot csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,07 g sárga olajat kapunk.

Az olajat szilikagélen kromatografa'va 0,75 g színtelen olajként kapjuk a cím szerinti terméket, amely spekttoszkópiás mérések és az oxalát-sóval mért kevert olvadáspont-értékek szerint azonos a közvetlen redukcióval előállított termekkel.

10. példa

3-[<2Η* ,4a R* ,8aS* )-<ík( a! lit h o -2,4 -dimcí il-2 ί Idimetil-2H-benzoxazin-8a-ilj-fenoi előállítása g (2R*,4aR*,8aS*)-oktahidro-8a-(3-nieto'-;i-fcniI)2,4-dimetil-2H-l ,4-benzoxazin-bidrogén-oxalátot 10 ml toluolban szuszpendálunk vízmentes nitrogéngáz-at-6185 703 litoszférában. 18,5 ml 1,2 M toluolos diizobutil-ahimínium-bidridet (20 súly%-os toluolos oldat) adunk hozzá óvatosan és a reakcióelegyet 22 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A lehűtött elegyet ezután nagyon óvatosan 100 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldattal kezeljük, majd 50 ml étéit adunk hozzá. Az elegyet az alumínium-só feloldódásáig keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist nyolcszor 30 ml éterrel és 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 0,87 g olaj formájú nyersterméket kapunk, ami gyorsan kristályosodik. A szilárd anyagot hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk és etanol-metanol-elegyből kristályosítjuk. 0,47 g színtelen kristály formájában kapjuk a cím szerinti terméket, olvadáspontja 285—288 °C (270 °C felett bomlik).

Elemanalízis-eredmények a Ci₆H₂₃NO₂-HC! képletre:

számított: C% = 64,5, H% = 8,1, N% = 4,7, talált: C% = 64,6, H%-8,1, N% = 4,55.

11. példa (1 R*,2R*)-1 -(3-Metoxi-fenil)-2-metilaminociklohexanol és (lR*,2S*)-l-(3-metoxi-fenil)-2metilamino-ciklohexanol előállítása g 2-metiIamino-ciklohexanont [melyet Bernardi, L., Fuganti, C. és Ghiringhelli, D., Gazz.. Chim. Ital. 98, 836 (1968) szerint állítunk elő] lassan, kis részletekben 16 g magnéziumból és 120 g 3-bróm-anizolból készített, 350 ml vízmentes éter és 200 ml tetrahidrofurán elegyében oldott 3-metoxi-fenil-magnézium-bromidhoz adunk. A reakcióelegyet visszafolyatós hűtő alatt 17 órán át forraljuk, majd hűtjük és 330 g jég és 60 ml tömény hidrogén-klorid keverékébe öntjük. A fázisokat elválasztjuk és az éteres fázist 50 ml 2 n hidrogén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített savas oldatokat 100 mi éterrel extraháljuk, majd csökkentett nyomáson kidesztilláljuk a tetrahidrofuránt. A maradék vizes oldatot tömény ammóniával meglúgosítjuk és a terméket ötször 250 ml éterrel extrabáljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 27,55 g sárgás olaj formájában kapjuk a nyers amino-alkohol elegyet. Az olaj állás közben részben kristályosodik, így szűréssel 18,03 g folyékony fázisra és 8,52 g pépes állapotú sziláid anyagra választható szét. A pépes anyag ÍR, NMR és GLC vizsgálatok szerint főleg az (lR*,2S*)-izomert tartalmaz, kis mennyiségű (1 R*,2R*)-izomerrel szennyezve. A folyékony fázisnak IR, NMR és GLC vizsgálatok szerint körülbelül 85 %-a (lR*,2R*)-izomer, az (lR*,2S*)-izomer mennyisége nem mutatható ki és 10-15 %-a 1-(3-metoxi-fenil)-2-metilamino-ciklob.exén. Az (1R*,2R*)izomert hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk és etilacetát-metanol-clcgyből ál kristályosítjuk. A cím szerinti termek bidrogén-kloridját kapjuk, színtelen prizmás kristály formában, olvadáspontja 217-220 °C.

Elentenalízis-eredmények a Ci4H₂iNO₂’HCI képletre:

• számított: C% = 61,9, H% = 8,2, N% = 5,15, talált: C% = 61,6, H% = 8,3, N% = 4,9.

12. példa (211 \4aR *.«uR*j- és (2R*,4aS*,8aS*)-)icxahidro-8a(3-meto,\i-!'enil)-2,4-dimetil-2H-l ,4-benzoxazin -3-(411)on előállítása

4.7 g 11. példa szerint előállított nyers flR*,2R*)-I(3-me;oxi-fenil)-2-inetilamino-ciklohexanolt 50 ni] 2,8 ml (2,02 g) trietil-amint tartalmazó diklór-metánban oldunk Az oldatot 10 °C-ra hűtjük hidegvizes fürdőben, majd cseppenként 2,33 ml (4,32 g) 2-bróm-propionilbrom dót adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át hűtés közben keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, olajos szilárd anyagot kapunk. Az anyagot 50 ml 1 n hidrogén-klorid és 50 ml éter elegyében kirázzuk, majd a vizes fázist tovább extraháljuk háromszor 20 ml éterrel. Az éteres extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk, sárga olajos anyagként 7,7 g nyers (1 R*,2R*)-2-(2-bróm-propionil-N-metil-amino)-l -(3-metoxi-fenii)-cik!ohexanolt kapunk.

A Fenti nyers, olajos bróm-amid 7,7 g-ját 50 ml meleg propán-2-ólban oldjuk, majd erőteljes keverés közben 4 ml 10 n vizes nátrium-hidroxidot adunk.hozzá. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd csökkenteti nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml toluolból újra bepároljuk, ezzel eltávolítjuk a propan-2olt, majd a maradékot 50 ml vízzel hígítjuk. A terméket négyezer 25 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktuinokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Barnás olaj formájában 5,42 g cím szerinti sztereoizomer-keveréke kapunk.

13. példa (2R*.4aR*,8aR*)- és (2R*,4aS*,8aS*)-oktaliidro-8a(3-metoxi-fenil)-2,4-dimetil-2H-l ,4-benzoxazin előállít ása

1,8 g lítium-aluinínium-hidrldet 50 ml éterben keverés közben 5 percen át visszafolyatós hűtő alatt forralunk, majd lassan 30 perc alatt hozzáadunk 100 ml vízmentes éterben oldott 5,42 g 12. példa szerinti izomerkeveréket. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, 100 ml telített kálium-nátriumtart irát-oldatta! és 25 ml vízzel kezeljük. A fázisokat elválasztjuk cs a vizes fázist éterrel tovább extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepíróijuk. Olaj formájában 4,47 g nyers cím szerinti izomer-elegyet kapunk. Az elegyet szilikagélen kromatogiafúlva választjuk szét, 2,53 g (2R*,4aR*,8aR*)-izomert kapunk, ami állás közben kristályosodik, 1,63 g olaj formájú (2R*\4aS*,8aS*)-izomer mellett.

14. példa (4:tR*,8:i.S·) I Icxabidro-8a (3-mctoxi-fenil j-4-mctil211-1,4-bcnzoxazin-3-(4Il)-on előállítása

4,7 g 6. példa szerinti terméket 2,8 in! trietil-amint tar;almazó 60 ml diklór-metánban oldunk és hozzáadunk cseppenként, keverés és külső hűtés közben 1,6 ml klór-acetil-kloridot. A reakcióelegyet további 45 per7

85 703 een át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 30 ml 2 n kénsavban oldjuk és a semleges terméket éterre! extraliáljuk. Az cteres extraktumot 2 n kénsavval, vízzel és telített sóoldatta! mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 6,44 g nyers (ÍR*, 2R*)-2-(2-klór-acctil-N-metil-ainino)-i -(3-metoxi-fenii)ciklohe.xanolt kapunk,olaj formájában.

A fenti nyerstermékből 6,03 g-ot ml meleg propan-2olban oldunk és 5,8 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet erőteljesen keverjük egy órán át szobahőmérsékleten. Az oldószert eltávolítjuk és a 'ízes maradékot 30 ml vízzel hígítjuk. A eiklizáli terméket éterrel extrabáljuk cs az egyesített éieres extraktumokat telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olaj alakjában 5,26 g cím szerinti termeket kapunk.

15. példa (2R*,4aS*,8aR*)-Hexahidro-8a-(3-metoxi-fenil)-2,4dimetil-2H-l ,4-benzoxazin-3-(4H)-on előállítása

1,63 g nyers (4aR*,8aS*)-hexahidro-8a-(3-metü.\ifenil)4-metil-2H-benzoxazin-3-(4H)-ont 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot cseppenként, állandó keverés mellett nitrogéngáz,-atmoszférában 3,75 ml 1,55 M hexános n-butil-lítiumból és 2 ml tetrahidrofuránban oldott 0,82 ml (0,59 g) diizopropil-aminból előállított lítium-diizopropil-amidhoz adjuk, 1Ö °C-on. A reakcióelegyet 15 percen'át 10 °C-on keverjük, majd I ml (2,28 g) melil-jodidot adunk hozzá. A keverési további 15 percen át folytatjuk, majd az elegyet 25 mi 0,5 n hidrogén-kloridba öntjük és csökkentett nyomáson le desztilláljuk a tetrahidrofuránt és a met il-jodid feleslegét. A terméket ezután éterrel extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 1,63 g sárga guniiszerü anyagot kapunk, amely ÍR, NMR cs GLC analízis szerint körülbelül 85 % cím szerinti terméket és 5 % (2R*,4aR*,8aS*)-iz.omert tartalmaz.

16. példa (2R*,4aR*,8aS*)-2-Etil-hexahidro-8a-(3-nietoxi-fciiil )4-metil-2H-l ,4-benzoxazin-3-(4If)-on előállítása

2,35 g 6. példa szerinti terméket 1,4 ml trietil-amint tartalmazó 25 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz 1,2 ml 2-bróm-buíirií-kIoridot csepegtetünk. Az Hegyet szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk 2,5 óra alatt. Az oldószert eltávolítjuk és a félig szilárd maradékot 50 ml éter és 50 ml 1 n hidrogén-klorid elegyével kirázzuk. A vizes fázist tovább extraháljuk éterrel, és az egyesített éteres extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Olajos anyagként 3,73 g bróm-amidot kapunk.

3,65 g nyers bróm-amidot 30 ml meleg propán-2-ólban oldunk és az oldatot 3 ml 10 n nátriuiti-hidroxid-oldattal kezeljük, 3 órán át tartó erőteljes keveréssel. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 30 ml vízzel hígítjuk. A terméket éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószer eltávolítása után 2,55 g cím szerinti nyersterméket kapunk, olaj alakjában.

17. példa (2R*,4aR*,8aR*)-3-ÍOktahidro-2,4-dimctil-2fM,4benzoxazin-8a-il)-fenol előállítása

2,24 g 13. példa szerinti (2R*,4aR*,8aR*)-izomert 22 ml vízmentes toiuolban oldunk és az oldathoz.szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 11 ml 25 sólymos toluolos diizobutil-alumínium-hidridet adunk, majd az elegyet 22 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 25 ml telített kálíum-nátrium-tartarát-oldattal, 20 ml éterrel és 10 ml vízzel kezelj ük, addig keverve, míg az alumínium-sók feloldódnak. Az elegyet elválasztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk és az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk, 2,11 g cím szerinti termeket kapva, olvadáspontja 188-193 °C. A vegyületet etilacetát-éterclegyben híd regén-klorid-sóvá alakítjuk, majd a sőt etilacetát -metanol-elegyből átkrisíályosítjuk, színtelen kristályos formában kapjuk a cím szerinti termék hidrogénklorid-sóját (2,17 g), olvadáspontja 246—248 °C (200 C felett gyorsan bomlik).

Elemanalízis-eredmények a C,₆ H₂₃NO₂*HC1 képletre:

számított: C% = 64,5, H% = 8,1, N% = 4,7, talált: C% = 64,6, H% = 8,4, N%-4,5.

18. példa (2R*,4aS*,8aS*)-3-(Oktahídro-2,4-dimetil-?H-l ,4bcnzoxaz.in-8a-il)-fenol előállítása

1,4 g 13. példa szerinti (2R*,4aS*,8aS*)-izomerí 15 in! toiuolban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 6,7 ml 25 súly%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidridet adunk, majd a reakcióelegyet 22 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd óvatosan 25 ml telített kálium-nátriumtarlarát-oldatot, 20 ml étert és 10 ml vizet adunk hozzá, és addig keverjük, míg az összes alumínium-sók feloldódnak. Az elegyet elválasztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk és az egyesített éteres extraktumokat nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 1,46 g színtelen olaj formájában kapjuk a cím szerinti terméket. Az olajat hidrogcn-klorid-sóvá alakítjuk etil-acetátban, és a sót etilacetát-metanol-elegyből átkristályosítjuk. 1,2 g cím szerinti terméket kapunk, hidrogén-kiorid-só alakjában színtelen kristályként, olvadáspontja 246—248 °C (200 °C felett gyorsan bomlik).

Elemanalízis-eredmények a C₁₆ H₂₃NO₂’HC1 képletre:

számított: C% = 64,5, H% = 8,1, N% = 4,7, talált: C% = 64,6, H% = 8,3, N% = 4,3.

19. példa (4aR*,8aS*)-0ktahidro-8a-(3-mcíoxi-fenil)4-metil2H-1,4-benzoxazin előállítása

a)Lílium-ahimínium-hidrides redukcióval

I ,02 g 14. példa szerinti nyersterméket 50 ml vízmentes éterben oldunk és az oldatot cseppenként 45 perc

185 703 alatt 0,35 g lítium-alumínium-hidrid 25 ml vízmentes éterrel készült szuszpenziójához adjuk, a becsepegtetés közben a szuszpenziót visszafölyatós hűtő alatt forraljuk. A visszafolyatva forralást még 6 órán át folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük és 100 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldatot csepegtetünk hozzá, majd az elegyet a szilárd anyagok oldódásáig keverjük. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, 0,93 g cím szerinti nyersterméket kapunk, világos olaj formájában.

b) Borán-tetrahidrofurán-komplex alkalmazásával 1,02 g 14. példa szerinti nyersterméket 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 10 ml 1M tetrahidrofurános borán-tetrahidrofurán-komplexszel kezeljük. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, nitrogénatmoszférában, majd 25 ml 6 vegyes%-os hidrogén-peroxid-oldat és 5 ml 2 n nátrium-hidroxid elegyéhez adjuk keverés közben. Fél óra múlva nátrium-szulfitot adunk az elegyhez, míg jód-keményítős papírral nem tudunk peroxidot kimutatni, majd a fázisokat elválasztjuk, A vizes fázist éterrel extraháljuk és az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 50 ml toluolból újra bepároljuk. A majdnem színtelen olajként kapott 1,1 g borán-adduktumot 4 héten át nyitott lombikban állni hagyjuk, ezalatt a levegő nedvességtartalma hatására hídrolizálódik, és áttetsző, szilárd anyagot kapunk. Az anyagot 15 ml 1 n nátriumhidroxid és 15 ml éter elegyével kirázzuk, a vizes fázist tovább extraháljuk éterrel. Az éteres fázisokat nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Színtelen, világos olaj formájában 0,74 g cím szerinti terméket kapunk.

20. példa (4aR*,8aS*)-3-(Oktahidro4-metil-2H-l ,4benzoxazin-8a-il)-fenol előállítása

1,34 g 19. példa szerinti nyersterméket 20 ml vízmentes tokióiban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 8,6 ml 1,2 M toluolos diizobutilalumínium-hidridet adunk. Az oldatot 22 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A lehűtött oldatot 50 ml telített kálium-náfrium-tartarát-oldattal, majd 12,5 ml vízzel és 15 ml éterrel kezeljük. A kapott szuszpenziót addig keveijük, míg az alumínium-sók feloldódnak. Az elegyet szétválasztjuk, a vizes fázist négyszer 30 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 1,16 g rózsaszínű szilárd anyagot kapunk, melyet hidrogénklorid-sóvá alakítunk etilacetát-metanol-éter-elegyben, a szilárd terméket éterrel mossuk. 0,69 g cím szerinti terméket kapunk, hidrogén-klorid-2/3-hidrát formában, olvadáspontja 250 -252 °C (bomlással).

Elemanalízis-eredinények a Ci5lI₂₁NO₂’HCl’ •2/3 H₂O képletre:

számított: C% = 60,9, H% = 7,95, H% = 4,7, talált: C% = 60,9, H% = 7,8, H% = 4,5.

21. példa (2 !<*,4aS*,8a R*)-Oktabidro-8a-(3-rnetoxi-fenil)-2,4dimetΪ1-2Η-1,4-benzoxazin előállítása

36 g 15. példa szerinti nyersterméket 25 ml vízmentes éterben oldunk és az oldatot cseppenként 0,45 g lítium-alumínium-Iűdrid 10 ml vízmentes éterrel készült visszifolyatós hűtő alatt forralt oldatához adjuk keverés közben. A reakcióelegyet 6 órán keresztül visszafölyatós hűtő alatt forraljuk, majd hűlni hagyjuk, 50 ml telített kálivin-nátrium-tartarát-oldatot adunk az elegyhez, majd tovább keverjük, míg az összes alumínium-só oldódik. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist éterrel tovább extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 1,27 g olaj formájában kapjuk a cím szerinti nyersterméket. 1,1 g cím szerinti bázist etilacet ítban hidrogén-oxaláttá alakítunk, a sót etilacetátmetanol-elegyből átkristályosítjuk. 0,73 g kristályos sót kapunk, olvadáspontja 213—215 °C (bomlással).

Flemanalízis-eredmények a C17 H₂5NO₂'C₂ H₂O₄képletre:

számított: C% = 62,45, H% = 7,45, N% = 3,8, tdált: C% = 62,3, H% = 7,5, N% = 3,8.

22. példa (2R*.4aS*.8aR*)-3-(Oktahidro-2,4-dimetil-2H-l,4benzoxazin-8a-il)-fenol előállítása

0,73 g 21. példa szerinti oxalát-sót 7,5 ml vízmentes tollúiban szuszpendálunk,nitrogén-atmoszférában, majd szobahőmérsékleten 8 ml súly%-os toluolos diizobutilalumínium-hidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 21 órán keresztül visszafölyatós hűlő alatt forraljuk, majd további 4 ml dijzobutil-alunüniuin-hidrid-oldatot adunk hozzá két részletben. A melegítést további 28 órán át folytatjuk, majd az elegyet hűlni hagyjuk. Az oldatot 50 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldattal, 10 ml vízzel és 70 ml éterrel kezeljük, és fél órán át keverjük, míg az alumínium-sók oldódnak. Az elegyet szétválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 0,59 g cin szerinti nyersterméket kapunk, szilárd formában. A szilárd anyagot liidrogcn-klorid-sóvá alakítjuk etil-acetátban, cs a sót etilacetát-metanol-elegyből átkristályosítjuk 0,30 g színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 291 -291,5 °C (olvadás előtt bomlik).

Elemanalízis-eredmények a Ci₆H₂3NO₂ ·Η01 képletie:

számítolt: C 77-64,5, H% = 8,1, N% = 4,7, talált: C 77 = 64,3, H 76 = 8,2, N% = 4,6.

23. példa (2R*,4aR*,8aS*)-2-EtilOktahidro-8a(3-incto\i-fenil)4-metit-2H-l ,4-benzoxazin előállítása

3.8 g lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes éterrel készült szuszpenzióját melegen 5 percen át keverjük, majd 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,55 g 16. példa szerinti nyerstermék 50 ml éterrel készült oldatát. Are9

Ι85 703 akcióeiegyet 6 órán át visszafolyalós hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hűlni hagyjuk, majd 75 ml telített káliuinnátriuin-tartarát-oldattal és 25 ml vízzel kezeljük, és keverjük, míg az alumínium-sók feloldódnak. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist éterre! extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 2,29 g olajat kapunk.

2,07 g nyers olajat etil-acetátban oldunk és 0,9 g oxálsav-dehidrát meleg etíl-acetátos oldatába szűrjük. Λ kivált 1,74 g oxalát-só kristályokat etilaeetút-mclanolciegyből átkristályositjuk. 1,26 g cím szerinti termékei kapunk liidrogcn-oxalát-só formájában, olvadáspontja 207—209 °C (bomlással).

Elemanalízis-eredmények a CusHítNOj^CíHiCG képletre:

számított: C% = 63,3, H% = 7,7, N% = 3,7, talált: C% = 63,6, H% = 7,8, N% = 3,5.

24. példa (2R*,4aR*,8aS*)-3-(2-Etil-oktahidiO4-metil-2H-l ,4benzoxazin-8a-il)-feno) előállítása

1,09 g 23. példa szerinti hidrogén-oxalát-sót 10 ml vízmentes toluolban szuszpendálunk nitrogén-atmoszférában, majd a szuszpenziót 14,4 ml 1,2 M toluolos diizobutil-alumínium-hidriddel (17,3 mmól) kezeljük. Az oldatot 22 órán át visszafolyalós hűtő alatt forraljuk. A lehűtött oldatot 50 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldattal, majd 15 ml éterrel és 12,5 ml vízzel kezeljük. A kapott szuszpenziót addig keverjük, míg az alumíniumsók feloldódnak, majd a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist éterre] és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 0,9 g cím szerinti nyers bázist kapunk, nagy prizmák alakjában. Az anyagot hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, etilacetát-metanol-elegyből átkristályosítjuk. Színtelen kristályos formában 0,56 g cint szerinti terméket kapunk hídrogén-klorid-só formájában, olvadáspontja 233 -235 °C (bomlás).

Elenianalízis-credntények a C_nII₂₅Nü₂ · HCl képletre:

számított: C% = 65,5, H% = 8,4, N% = 4,5, talált: C% = 65,4, H% = 9,0, N% = 4,15.

25. példa (2R*,4aS*,8aS*)- és (2R*,4aR*,8aR*)-2-etil-hexahidro8a-(3-metoxi-fenil)4-metil-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on előállítása

4,7 g 11. példa szerinti (1 R*,2R*)-izoniert 50 ml, 2.S ml trietil-amint tartalmazó diklór-metánban oldunk és az oldathoz hűtés közben 2,5 ml 2-bróm-butiril-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán út állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 50 ml éter és 50 ml 1 n hidrogén-klorid elegyében kirázzuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. <8,09 g bróm-amidot kapunk, olaj formájában.

8,0 g fenti olajos bróm-amidot 50 ml meleg propan-210 ólban oldunk és az oldatot 4 ml 10 n nátrium-hidroxid hozzáadása után 1 órán át erősen keverjük. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk A vizes maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, a laktám-terméket éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 6,02 g cím szerinti nyersterméket kapunk, olaj alakjában, a termékben az izomerek aránya 60:40.

26. példa (2R*,4aR*,8aR*)- és (2R*,4aS*,8aS*)-2-etiloktahidiO-8a-(3-metoxi-fenil)4-metil-2H-l ,4-benzoxazin előállítása

1.9 g litium-alumínium-hidridet 50 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és a szuszpenziót 5 percen át visszafolyatós bűtő alatt forraljuk, majd lassan 30 perc alatt hozzáadjuk a 25. példa szerinti 6,02 g laktam izomer-elegyet 100 ml éterben oldva. A reakcióelegyet további 4 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, britjük, 100 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldattal cs 2S ml vízzel kezeljük, majd keverjük az .alumíniumsók feloldódásáig. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk és az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 5,05 g cím szerinti izomer-elegyet kapunk, olaj formájában.

4.9 g fenti izomer-elegyet szilikagélen kromatografálva szétválasztunk. 2,27 g majdnem tiszta (2R*,4aR*, 8aR*)-izomert kapunk. A (2R*,4aS*,8aS*)-izomert nem tartalmaz (2R*,4aR*,8aR*)-izomert, csak egyéb, kis mennyiségű szennyezéseket.

27. példa (2R*,4aR*,8aR*)-3-(2-Etil-oktahidro4-metil-2H-l,4benzoxazin-8a-il)-fenol előállítása

2,04 g 26. példa szerinti tisztított (2R*,4aR*,8aR*Jizomert (99 % tisztaságú, GLC vizsgálat szerint), 20 ml toluolban oldunk és az oldatot nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 9,5 ml 25 súly%-os toluolos diizobutil-alumíniüm-hidriddel kezeljük, A reakcióelegyet 22 órán keresztül nitrogén-atmoszférában visszafolyalós hűtő alatt forraljuk, hűtjük, 50 ml telített kálium-natrium-tartarát-oldattal és 10 ml éterrel kezeljük. Az elegyet az alumínium-sók oldódásáig keverjük, szétválasztjuk, a vizes fázist háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített cteres fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 1,85 g cím szerinti nyersterméket kapunk. szilárd anyagként. 1,77 g fenti szilárd anyagot etilacetátban oldunk és 0,81 g oxálsev-dihidrát etilacetátos oldatához adjuk. A kivált szilárd csapadékot etilacetátmetanol-elegyből átkristályositjuk. 1,82 g tűs kristályok formájában kapjuk a cím szerinti termék hidrogén-oxalát sóját, olvadáspontja 186,5—188 °C (bomlással).

Elemanalízis-eredmények a C^lUsNCh’CjINCU képletre:

számított: C%- 62,45, H% --7,45, Ν',3 =3,8, talált: C% = 62,5, H% = 7,55, N% = 3.6.

-101

28. példa

185 703

31. példa (2R*.4aS*,8aS*)-3-(2-l.:tÍ!okíaliidro4-mctil-2H-l ,4benzoxazin-8a-ii)-fenol előállítása

1,48 g 26. példa szerinti részlegesen tisztított (2R*,4aS*, 8aS*)-izomert [87,8 % (2R*,4aS*,8aS*), 4,5 % (2R*, 4aR*,8aR*) tartalom, GLC vizsgálat szerint] 15 ml toluolban oldunk, és az oldatot nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 7 ml súly%-os toiuolos diizobutilalumíniumhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 17 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, hűtjük, 50 mi telített kálium-nátriuni-tartarát-oldattal és 10 ml vízzel kezeljük. Az elegyet az alumínium-sók oldódásáig keverjük, majd szétválasztjuk. A vizes fázist éterrel exíraháljuk. ,4 szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 1 46 g cím szerinti nyers terméket kapunk, olaj formájában. 1,25 g nyers bázist etil-acetátban oldunk és 0,57 x oxálsav-dihidrál etil-acetátos oldatához adjuk. A kivált csapadékot etilacetát-metanol-elegyből átkristályosítjuk. 1,07 g cím szerinti termeket kapunk hidrogenoxalát-só formájában, olvadáspontja 208—210 °C (bomlással).

Elemanalízis-eredmények a €_!7Η₂5Ν0₂·0₂Η₂04 képletre:

számított: C Tó = 62,45, H% = 7,45, N% = 3,8, talált: C% = 62,6, H% = 7,7, N% = 3,6.

29. példa l-(3-Metoxi-fenil)-2-metiIammo-ciklopentanol előállítása

9,34 g l-(3-inetoxi-fenil)-6-oxa-bieiklo[3.1.0]-hcxán és 75 ml 33 %-os etanolos metil-amin-oldat elegyét teflonbélésű autoklávban 120 °C-on 21 órán át melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. 10,87 g sötét olajos terméket kapunk. Az olajat éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 7,86 g barna, olajos maradékot kapunk, amely NMR-, IR- és kapilláris gáz—folyadék-kromatográfiás meghatározás szerint a cint szerinti vegyület két diasztomerjét 60 :40 arányban tartalmazza.

30. példa

2-(N-Metil-klór-acetamido)-l-(3-metoxi-feniI)ciklopentanol előállítása

11,97 g 29. példa szerint előállított amino-alkohol és 250 ml etil-acetát elegyéhez 200 ml vizet és 100 mi 50 sú!y5ó-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, az elegyet erőteljesen keverjük. Keverés közben cseppenként hozzáadunk 9,5 mi klór-acetil-kloridot. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. 12,33 g cím szerinti klór-acetamid-nyersterméket kapunk, sötét olaj formájában, a termékben az (ÍR*, 2R*) és (1R*2S*) izomerek'aránya 2: i.

(4aR*,7aR*)- és (4aR*,7aS*)-Hexahidro-7a-(3metoxifenil M-metií-ciklopcnt[b][ 1,4]oxazin-3(2H)-onok előállítása

12.33 g 30. példa szerint előállított nyers klór-acetamidhoz 12,5 ml 10 n nátrium-hidroxid-oidatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át erőteljesen kévé jük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledeszíilláljuk és a maradékot 100 ml éter és 50 ml víz között megosztjuk. Az egyesített éteres fázisokat 100 ml telített sóoldatta! mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 40:60 aránvii nyers laktámelegyet kapunk, barna, gumiszerű anyag formájában. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk. A kevésbé poláros (4aR*,7aR*)-izomer forráspontja 25 Pa nyomáson 230-250 °C; a polárosabb (4aF.*,7aS*)-izomer forráspontja 15 Pa nyomáson 230 °C, és állás közben kristályosodik.

32. példa (2R*,4aS*,7aR*)-2-Etil-hexahidro-7a-(3-metoxi-fenil)4 ineíi!-ciklopcnt(b][ 1,4]oxazin-3(2H)-on előállítása

1,4 mi diizopropil-amin és 5 ml tetrahídrofurán elegyéhez 10 ⁹C-on nitrogénatmoszférában 6,46 ml 1,55 mól/l-cs (10 mmól) hexános n-butil-lítium-oldatot aduik. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd 2,61 g (10 mmól) 31. példa szerint előállított (4aR*,7aS*)-iaktámot adunk hozzá 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban old a. Az elegyet keverjük, hozzáadunk 1,0 ml brómetánt és egy éjszakán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában állni hagyjuk. Ezután 25 ml vizet adunk az elegyhez. és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapót; olajos maradékot 50 ml 2:1 terfogatarányú cíertoli ol-elcgy és 50 ml 1 n hidrogén-klorid-oidat között megosztjuk, a vizes fázist 4x25 ml éterrel tovább extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x25 ml telített sóóidat tál mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,92 g cirn szerinti nyersterméket kapunk, zavaros sárga olaj formájában.

33. példa (2R*.4aS*.7aR*)-3-[2-EtiI-oktahidro4-metiIcikiopent[b][l ,4]oxazin-7a-il]-fenol előállítása i ,0 g 32. példa szerint előállított nyers laktám és 10 ml toiuol elegyéhez száraz argonatmoszférában 9,5 ml 1.53 mól/l-es (25 %-os) toiuolos diizobutil-alumíniumhidrid-oldatot adunk. Az elegyet argonatmoszférában visszafolyatós hűtő alatt 3 napon keresztül összesen 21,5 órán át forraljuk. Az elegyhez újabb 2 ml diizobutilalumíniuin-hidrid-oldatot adunk és további 5 órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. A lehűtött elegyhez óvatosan 50 ml telheti náírium-kálium-tartarát-oldatot adunk, és 3 órán át keverjük. A nem oldódó szervetlen anyagokat kovaföldön átszűrve eltávolítjuk. A szűrletet fázisokra választjuk szét és a vizes fázist 6x20 ml éterre! extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,81 g nyersterméket

-112

185 70 3 kapunk, sárgászöld gumiszerű anyag formájában. A terméket etil-acetátban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk és etilacetát-metanol-elegyből átkristályositjuk. 0,35 g (2R*,4aS*.7aR*)-3-l2-ctil-oktahidro-4-mctil-ciklopent[bS [1,4]oxazin-7a-il]-fenol-hidrogén-kÍorid-hidrát (1/1/ 0,25) sót kapunk, színtelen kristályok formájában,olvadáspontja 247—250 °C (240 °C felett bomlik).

34. példa (4aR*,7aR*)-Oktaliidro-7a-(3-mctoxi-fen!!)-4metil-eiklopent[b][ 1,4]oxazÍri előállítása

1,0 g lítium-alumínium-hidridet 20 ml éterben 5 percen át vissza folyat ós hűtő alatt forraljuk, majd 15 perc alatt 2,38 g 31. példa szerint előállított (4aR*,7aR*)-Iaktám 40 ml éterre! készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyhez 10 ml étert adunk és 23 órán át visszafolyatús hűtő alatt forraljuk. A lehűtött elegyhez 50 ml telített nátrium-kálium-tartarút-oldatot adunk, a szervetlen anyagok oldódását keveréssel segítjük elő, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 5x25 ml éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,16 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.

35. példa (4aR*,7aR*)-3-[Oktahrdro-4-metil-ciklopent[b][l ,4]oxazin-7a-il]-fenol előállítása

2,52 g (52,5 minői) 50 %-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet 40—60 °C forráspontú benzinnel olajmentesre mosunk, majd nitrogén-atmoszférában 10 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáljuk. Hozzáadunk 2,16 g 34. példa szerint előállított nyers étert, 25 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd 4,62 ml propán-1 -tiolt. Az elegyhez 25 ml dl metil-forma midot adunk és nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A lehűtött elegyhez 4 ml jégecetet adunk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a sötét színű maradékot sav/bázis átcsapással tisztítjuk, majd acetonitrilből kristályosítjuk. 0,629 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen kristályos formában, olvadáspontja 227,5-229,5 °C (bomlás közben).

36. példa (1 R*,2S*)-2-(2-Bróm-nonán-N-rlietil-amido)-l (3-metoxi-fenil)-l-ciklohexanol előállítása ml (52,95 g, 0,3 mól) n-nonanoi!-klorid és 50 ml tionil-klorid elegyét visszafolyatós hűtő alatt forraljuk.

3,5 óra alatt becsepegtetünk 15,5 ml (48 mg, 0,3 mól) brórnot, és a forralást addig folytatjuk, míg brómgőzt már nem észlelünk (kb. 3 óra). A lehűtött elegyből ezután atmoszferikus nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk a lionil-kloridot. A maradékot csökkenteti nyomáson desztillálva kis mennyiségű előpárlat után főpárlatként 57,15 g (74,5 %) 2-brórn-nonanoiI-kloridot kapunk, forráspontja 1.42Ί0³ Pa nyomáson 114 130 °C. A terméket IR- ős NMR-spektruma alapján azonosítjuk.

7,05 g (30 mmól) 6. példa szerint előállított terméket 7,67 g (30 mmól) 2-bróm-nonanoil-kloriddal kezelünk a

7. példában leírt módon. 13,37 g (98 %) cím szerinti terméket kapunk, narancsvörös viszkózus olaj formájában, melyet IR- és NMR-spektroszkópiás eljárással azonosítunk. A terméket a 37. példában közvetlenül felhasználjuk.

7. példa

I Iexahidro-2-heptil-8a-(3-metoxi-fenil)-4-metil2II-1,4-benzoxazin-3(4H)-on előállítása

12,37 g (27,75 mmól) 36. példa szerint előállított terméket a 8. példa szerint kezelve 10,14 g (100 %) cím szerinti terméket kapunk, sárga olaj formájában. Λ terméket IR- és NMR-spektruma alapján azonosítjuk, és a 38. példában közvetlenül felhasználjuk.

38. példa (2R*,4aR*,8aS*)-Oktahidro-2-heptii-Sa-(3-metoxifenil)4-metil-2H-l ,4-benzoxazin előállítása

1,08 g (28,95 inmól) 37. példa szerint előállított terméket a 9a példa szerint redukálva 9,86 g (95 %) cím szerinti terméket kapunk, sárga olaj formájában. Λ terméket IR- és NMR-spektruma alapján azonosítjuk. Az olajat etilacetát—metanol-elegyben oxálsavas sóvá alakítjuk, és a sót a fenti oldószerelegyből kétszer átkristályosítjuk. 6,8 g (52 %) cím szerinti terméket kapunk, színtelen lemezes kristályok formájában, az olvadáspont 144147 °C (bomlás közben).

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₃₇NO₂ 'C2H4O2 összegképlet alapján:

számított: C% = 66,8, H% = 8,7, N% = 3.1, talált: C% = 66,9, = N% = 3,2.

Λ terméket ÍR- és NMR-spektruma alapján is azonosítjuk.

39. példa

3-[2R*,4aR*,8aS*)-Oktahidro-2-heptil-4-meti!-2H1,4-benzoxazin-8a-iI]-fenol előállítása

4,49 g (10 mmól) 38. példa szerint előállított sót a

10. példában leírt módon kezelve cím szerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. A terméket hidrogénklorid-sóvá alakítva és etilacetát—metanol-elegyből átkristályosítva 2,39 g (63 %) színtelen kristályos sót kapunk, olvadáspontja 212—216 °C (bomlás közben).

Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₃₅ NO₂· HCI összegképlet alapján:

számított: C% = 69,2, H% = 9,5, N%=3,7, talált: C% = 69,6, H% = 9,9, N% = 3,8.

A terméket ÍR- és NMR-spektruma alapján is azono sítjuk.

-121

185 703

Claims

Szabadalm i igénypontok

1. Eljárás az (1) általános képletű új morfolinszármazékok - a képletben n értéke 1 vagy 2,

R⁴ jelentése rövidszénláncü alkilcsoport. és

i)

R’ hidrogénatom jelentése mellett R² jelentése egy (a) általános képletű csoport az utóbbi képletben

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncü alkilcsoport - és

R³ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy ü)

R¹ (a) általános képletű csoport jelentése mellett R² és R³ jelentése hidrogénatom vagy egyikük hidrogénatom, másikuk 1 — IQ szénatom, másikuk 1 — 10 szénatomos alkilcsoport és savaddíciós sóik előállítása, azzal jellemezve, hogy egy (Ií) általános képletű vegyületet — a képletben n és R⁴jelentése a tárgyi kör szerinti, és o _t

R^!' hidrogénatom jelentése mellett R*' jelentése (c) általános képletű csoport, — az utóbbi képletben

R⁵' jelentése liidrogénatom vagy hidioxil-védőcsoport, előnyösen rövidszénláncü alkil-, benzil- vagy (rövidszénláncú)alkoxi-metilcsoport — és

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R¹' (c) általános képletű csoport jelentése mellett

R²' cs R³ jelentése hidrogénatom vagy egyikük hidrogénatom, másikuk 1-10 szénatomos alkilcsoport redukálunk, és egy kapott olyan (l) általános képletű vegyületet, ahol a képletben n és R⁴ jelentése a fenti és i)

R¹” hidrogénatom jelentése mellett R² jelentése (d) általános képletű csoport, az utóbbi képletben

R^s jelentése rövidszénláncü alkilcsoporítól eltérő lúdroxil-védőcsoport, előnyösen benzilvagy (rövidszénláncú)-alkoxi-metil-csoport és

R³ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy ü) „

R¹” fd) általános képletű csoport jelentése mellett R² cs R³ jelentése hidrogénatom vagy egyikük hidrogénatom. másikuk 1-10 szénatomos alkilcsoport, egy védőcsoport eltávolítására alkalmas szerrel - előnyösen hidrogén-bromiddal, bór-tribromiddal, híg savval vagy katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal - reagáltatunk; vagy egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁵ jelentése rövidszénláncü alkilcsoport, kívánt esetben az alkilcsoport eltávolítására alkalmas szerrel — előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nálrium-propán-tioláttal — olyan (1) általános képletű vegyületté lűdiogenoliz.álunk, amelynek képletében R^s jelenlése hidrogénatom, ős kívánt cselben egy szabad bázis formájában kapott (1) általános képletű vegyületet valamely savval savaddíciós sóvá alakítunk.

2. Az l. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (Ila) általános képletű laktámot redukálunk, amelynek képletében R⁴ és R⁵'jelentése az 1. igénypont szerinti és R³ jelentése 1 -4 szénatomc-s alkilcsoport.

3. Λζ 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja. azzal jellemezve, hogy olyan (llb) általános képletű laktál nőt redukálunk, amelynek képletében R⁴ és Kijelentése az 1. igénypont szerinti és R²' és R³ jelentése hidrogénatom vagy egyikük hidrogénatom, másikuk 1—10 szénatomos alkilcsoport.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-etii-2-(3-metoxi-fenil)4-metil-oktahidro-2H-l ,4benzt xazin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a íl, képletíí 2-etiI-2-(3-meíoxi-fenil}4-metiI-hexahidro2H-1 4-benzoxazin-3-(4H)-ont redukáljuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet valamely gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(2-eti!4-metil-oktahidro-2H-l ,4-benzoxazin-2-il)fenol vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a redukcióval nyert 2-ef.il-2-(3-metoxi-fenií)-4-meti]-oktahidre.-211-1,4-benzoxazint hidrogenizaljuk, és a kapott vegy iletet kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk.

6 Λζ 1, igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja oktahidro-8a-(3-metoxi-fenil)-2,4-dimetil-2H-l ,4-benzoxazin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve,' hogy a

II. képletű hexahidro-8a-(3-metoxi-fenil)-2,4-dimetil-2H1.4- henzoxazin-3-(4H)-ont redukáljuk, majd a kapott vegyüietet kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(oktahidro-2,4-dimetil-2H-benzoxazin-8a-il)-fenol vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a redukcióval nyert oktahidro-8a-(3-metoxi-fenil)-2,4-dimetil-2H1.4- benzoxazint hidrogenoüzáljuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható samal savaddíciós sóvá alakítjuk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mólja 3-[(2R*,4aR*,8aS*)a)ktahidro-2,4-dÍmetil-2Hbenzoxin-ga-ilj-fenol vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a redukcióval nyert (2R*,4aR*,8aS*)-oktahidro-8a-{ 3-metoxi-fenil)-2,4-dimeíi!-2H-l ,4-benzoxazint hidrogenoüzáljuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk.

λ Λζ 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja oktahiilro-8a-(3-metoxj-fenil)-4-metiI-2H-l ,4-benzox.'.zin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a II. képletű hexahidro-8a-(3-metoxi-fenil)4-metil-2H-l ,4beazoxazin4-(4H)-ont redukáljuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet valamely gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(oklahÍdro4-inctil-211-1,4-benzr>xaz.in-8a-il)-fenol vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a redukcióval nyeri okíahidro-8a-(3-metoxi-fenil)4-meti!-2H-l ,4be rzoxazinl Indrogcnolizáljuk cs a kapott vegyületet kívá it esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk,

-131

185 703

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatost ási módja 2-etiI-oktahidro-8a-(3-metoxi-feni!)4-ineíil-2H1,4-benzoxazin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a II képletű 2-etil-hexahidro-8a-(3-metoxi-fenil)4-metil-2H-l ,4benzoxazin-3-(4H)-ont redukáljuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 3-(2-étil-oktahidro-4-metil-2H-l ,4-benzo.\azin-8ail)-fenol vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a redukcióval nyert 2-ctil-oktahidro-8a-(3-metoxi-l'cnil >4metil-2H-l ,4-benzoxazint hidrogenolizáljuk és a kapott \együletet kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk.

13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, 5 azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — amelynek képletében a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savval alkotott savaddíciós 10 'óját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

3 dl) áb a