HU184957B

HU184957B - Process for preparing 3h-2-benzazepine derivatives

Info

Publication number: HU184957B
Application number: HU811359A
Authority: HU
Inventors: Rodney I Fryer; Eugene J Trybulski; Armin Walser
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1980-05-16
Filing date: 1981-05-15
Publication date: 1984-11-28
Also published as: IE51286B1; AR230627A1; AU7063981A; NO811671L; DK216581A; IL62872A0; DE3165365D1; AU542482B2; ES8302663A1; NZ197103A; MC1388A1; ES510003A0; IL62872A; ES8304938A1; AR228355A1; PT73047A; EP0041627B1; EP0041627A2; IE811095L; CA1157856A

Description

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új 3H-2-benzazepin-szánnazékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására (mely képletben

X jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom;

Y jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom;

a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent ;

n jelentése 0 vagy 1;

Rj jelentése hidrogén-, bróm-, klór- vagy jódatom vagy t valamely (A) vagy (B) általános képletű csoport, ahol

R₂ jelentése hidrogénatom, _v hidroxil-, amino-, mono-(kis szénatomszámú)-alkil-amino- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-aminocsoport és

R₃ jelentése hidroxilcsoport, azzal a feltétellel, hogy (i) X és Y közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; és (ii) amennyiben Rí hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy a szaggatott vonallal jelölt kötés jelen van a molekulában).

Az R_x, Y és X helyén hidrogénatomot tartalmazó 3H-2-benzazepineket az irodalomban leírták [Tetrahedron Letters No. 1. 33—36. oldal (1974), Pergamon Press], E vegyületek azonban a kipróbálás során hatástalannak bizonyultak. Ezzel szemben a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek az ismert vegyülettel való közeli szerkezeti rokonság ellenére kitűnő pszichotrop aktivitással rendelkeznek.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalí más sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) R, helyén hidrogénatomot tartalmazó és n=0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent); vagy

b) Rj helyén hidrogén-, bróm-, klór- vagy jódatomot és n = l jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent, illetve amennyiben Rj jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, úgy a szaggatott vonal kötést képvisel, és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (la) általános képletű vegyületet oxidálunk (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott; R_n jelentése hidrogén-, bróm-, klór- vagy jódatom és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R_nhidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy a szaggatott vonallal jelölt kötés jelen van a molekulában); vagy

c) R, helyén hidrogénatomot tartalmazó és n=0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a szaggatott vonal kötést jelent és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (III) általános képletű vegyületből (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott és R₁₂ jelentése klór-, brómvagy jódatom) hidrogén-halogenidet hasítunk le; vagy . d) Rj helyén „egyszerű” (A általános képletű) vagy „komplex” (B általános képletű) acetilén-szerkezetű oldalláncot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R₂ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, mono-(kis szénatomszámú)-alkil-amino- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport, R₃ jelentése hidroxilcsoport, n jelentése 0 vagy 1, a szaggatott vonal kötést jelent és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (lb) általános képletű vegyületet (mely képletben X, Y, R₁₂ és n jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R₂₁ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, mono-(kis szénatomszámú)-alkil-amino- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport) valamely palládium-só, kupro-jodid, valamely szerves foszfin-vegyület és valamely szekunder vagy tercier amin jelenlétében; vagy

e) Rj helyén „egyszerű” (A általános képletű) acetilén-szerkezetű oldalláncot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R₂ jelentése aminocsoport, n jelentése 0 vagy 1, a szaggatott vonal kötést jelent és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (V) általános képletű vegyületből (mely képletben X, Y és n jelentése a fent megadott és Phth jelentése ftálimidocsoport) a ftaloil-csoportot eltávolítjuk ; vagy valamely (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk.

Az (I) általános képletű vegyületek fenti előállítási módjait és a kiindulási anyagok előállítását az A-, Bés C-reakciósémán ábrázoljuk. A képletekben X, Y, R₁₂, n és Phth jelentése a fent megadott; R₂₂ jelentése hidrogénatom, ftálimido-, hidroxil-, amino-, mono-alk l-amino- vagy dialkil-amino-csoport; R_3I jelentése hidroxil-, ftálimido- vagy aminocsoport és R₄ jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport.

A (VII) és (X) általános képletű vegyületek előállítását a 34—45. példában mutatjuk be.

A (VII) általános képletű vegyületeket általában oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő ismert amino-benzofenon-származékot nátrium-nitrittel kénsavas közegben diazotáljuk, a sót a megfelelő tetrafluoreborát-só kicsapásával izoláljuk, majd vízben szus2pendáljuk és vizes kálium-jodid-oldattal történő kezeléssel a megfelelő jód-benzofenon-származékká alakítjuk. A fenti reakciókat önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A kapott jód-benzofenon-származékot palládium-klorid, valamely szerves foszfin-vegyület, kupro-jodid és valamely szekunder amin elegyének jelenlétében megfelelő oldószerben propargil-ftálimiddel reagáltatjuk és ily módon a kívánt (VII) általános képletű ftálimido-propinhoz jutunk.

(VII) -(VIII)

A (VII) általános képletű vegyületet valamely átmeneti fém katalizátor (pl. Raney-nikkel vagy platina-oxid) jelenlétében, atmoszferikus és 3,45 bar közötti nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezést előnyösen atmoszferikus nyomáson végezhetjük el. Oldószerként előnyösen 1—6 szénatomos alkoholokat, tetrahidrofurárit, dioxánt vagy toluolt alkalmazhatunk.

(VIII) -(la') és (IX) - (la)

A (VIII), ill. (IX) általános képletű vegyületeket valamely kis szénatomszámú alkil-amín (pl. metil-amin) vizes oldatával reagáltathatjuk. Oldószerként 1—4 szénatomos alkoholokat — előnyösen etanolt — alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezhetjük el. Az először keletkező nyitottláncú amint nem izoláljuk, ez a vegyület spontán

-3184957 gyűrűzáródással a megfelelő (la'), ill. (la) általános képletű vegyületté alakul.

Az (la') és (la) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (VIII), ill. (IX) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk iners oldószerben (pl. etanolban, tetrahidrofuránban, vizes etanolban vagy etanol-kloroform elegyben). A reakciót kb. szobahőmérséklet és kb. 100 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. A terméket híg ásványi savval extraháljuk, majd kinyerjük és semlegesítjük.

Az (la') és (la) általános képletű vegyületek harmadik előállítási módja szerint a megfelelő (VIII), ill. (IX) általános képletű vegyületet valamely bázissal, majd savval hidrolizáljuk.

A bázikus hidrolízist valamely alkálifém-hidroxiddal (pl. nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal) végezhetjük el. A savas hidrolízist valamely ásványi sav (pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav) 10%-os oldatával végezhetjük el. A hidrolízist szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. Reakcióközegként szerves oldószereket (pl. 1—4 szénatomos alkoholokat vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk.

(VII) -(IX)

A (VII) általános képletű vegyületek hidrogénezését Lindlar-katalizátor (bárium-szulfátra felvitt, 10%-os, előhidrogénezett palládium) jelenlétében atmoszferikus nyomáson szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. Reakcióközegként 1—6 szénatomos alkoholokat, tetrahidrofuránt, dioxént vagy toluolt alkalmazhatunk.

(VII)-(X)

A (VII) általános képletű vegyületet valamely kis szénatomszámú primer alkil-aminnal (pl. metil-aminnal vagy etil-aminnal) vagy hidrazinnal reagáltatjuk vízzel elegyedő oldószerben (pl. valamely 1—6 szénatomos alkoholban, éterben vagy dimetil-formamidban). A reakciót kb. 0—60 C°-on — előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten — hajthatjuk végre.

A (X) általános képletű vegyületeket, továbbá a (VII) általános képletű vegyületek bázikus, majd savas hidrolízisével is előállíthatjuk. A bázikus hidrolízishez alkálifém-hidroxidokat (pl. kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidroxidot), míg a savas hidrolízishez valamely ásványi sav (pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav) 10%-os oldatát alkalmazhatjuk. A hidrolíziseket szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. Reakcióközegként szerves oldószereket (pl. 1—4 szénatomos alkoholokat, tetrahidrofuránt stb.) alkalmazhatunk.

(X)—(la)

A (X) általános képletű vegyületeknek az (la) általános képletű vegyületekké történő átalakítását a (VII) — (IX) lépés kapcsán ismertetett reagensek és reakciókörülmények alkalmazásával végezhetjük el. Az először keletkező nyitottláncú amin izolálás nélkül spontán gyűrűzáródással a megfelelő (la) általános képletű vegyületté alakul.

(X)—(la')

A (X) általános képletű vegyületet Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, atmoszferikus és 3,45 bar közötti nyomáson, előnyösen atmoszferikus nyomáson hidrogénezhetjük. A reakciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. Reakcióközegként 1—6 szénatomos alkoholokat, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy toluolt alkalmazhatunk. Az először keletkező nyitottláncú amin izolálás nélkül spontán gyűrűzáródással a megfelelő (la') általános képletű vegyületté alakul.

(la') -(Ic), (la)—(Id), (Ib') - (Ib)

Az (la'), (la) és (lb') általános képletű vegyületeket iners szerves oldószerben (pl. metiién-kloridban) megfelelő oxidálószerrel (pl. m-klór-perbenzoesavval) reagáltatjuk. A reakciót 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el.

(la)-(III)

Az (la) általános képletű vegyületek halogénezését megfelelő halogénezőszerekkel (pl. elemi klórral, brómmal vagy jóddal) végezhetjük el. Reakcióközegként halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót kb. 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.

(III)-db')

A (III) általános képletű vegyületekből a hidrogén-halogenidet valamely alkálifém, alkálifém-hidroxid, -karbonát vagy -alkoholát (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid, -karbonát vagy -alkoholát) segítségével hasíthatjuk le. Reakcióközegként 1—6 szénatomos alkoholokat, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetil-formamidot alkalmazhatunk. Amennyiben oldószerként 1—6 szénatomos alkoholt alkalmazunk, a reakcióban az (lb') és (XI) általános képletű vegyületek elegy keletkezik. A reakciót kb. 0 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten — előnyösen szobahőmérsékleten — végezhetjük el.

(Ib)-(XII) vagy (XIII)

Az (Ib) általános képletű vegyületet valamely HC ξ C—CH₂—R₂₂ általános képletű mono-helycttesített acetilén-származékkal reagáltatjuk (mely képletben R₂₂ jelentése hidrogénatom, ftálimido-, hidroxil-, mono-(kis szénatomszámú)-alkil-amino- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport). A fenti vegyületek közül pl. a propargilalkoholt, propargil-ftálimidet, N-metil-propargil-amint, propint vagy N,N-dimetil-propargil-amint említjük meg. A reakciót palládium-klorid, kupro-jodid, trifenil-foszfin és valamely di- vagy trialkil-amin (pl. dietil-amin vagy trietil-amin) jelenlétében végezzük el. Oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot) vagy dimetil-formamidot alkalmazhatunk. A reakciót kb. 0 C^J és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten — előnyösen szobahőmérsékleten — végezhetjük el.

Azt találtuk, hogy rövidebb reakcióidő és mono- vagy di-alkilamino-helyettesített acetilén-származékok alkalmazása a (XII) általános képletű vegyületek képződésének kedvez, míg hosszabb reakcióidő és hidroxi- vagy ftálimido-helyettesített acetilén-származékok alkalmazása esetén főként a (XIII) általános képletű vegyületek keletkeznek.

R₂ vagy R₃ helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy az R₂₂, ill. R₃₁

-4184957 csoportban ftaloil-csoportot savas vagy bázikus hidrolízissel, vagy vizes mono-alkil-aminnal vagy hidrazinnal történő reagáltatással, a (VII) — (X) lépésnél leírt módon eltávolítjuk.

A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” vagy „alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1—4 szénatomos szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propilcsoport stb.).

A gyógyászati kikészítési egységek általában kb.

1—500 mg (I) általános képletű bcnzazepin-származékot tartalmaznak. Az orális készítmények hatóanyagtartalma előnyösen kb. 1—100 mg, míg a parenterális adagolásra szolgáló készítményeké előnyösen kb. 1—50 mg. A fenti értékek azonban csupán tájékoztató jellegűek és az alkalmazandó dózis az adott eset összes körülményeitől, a beteg állapotától és a kezelő orvos előírásaitól függ. így adott esetben a fenti tartománynál kisebb vagy nagyobb dózisokat is beadhatunk. A fenti dózis-tartomány nem jelenti találmányunk körének korlátozását.

A leírásban használt „kikészítési egység” kifejezésen emlősöknek beadható, a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez szükséges, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot és szokásos gyógyászati highóanyagot vagy hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket értünk.

Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban különösen szedatív és anxiolitikus szerek hatóanyagaként alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és szokásos, szervetlen vagy szerves, iners, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat tartalmaznak. E célra pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumikat, polialkilén-glikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp stb.) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A gyógyászati készítményeket szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezésnek) vethetjük alá. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket stb.) továbbá más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek aktivitását a metrazol-teszttel igazoljuk.

Először meghatározzuk az összes kontroll-egéren rángatódzó görcsök előidézéséhez szükséges metrazol mennyiségét — ez általában 125 mg/kg. Az antimeirazol-teszt során 4-4 egérből álló csoportok állatainak különböző dózisokban beadjuk a teszt-vegyületet. Egy óra múlva a standardizációs teszt során előzetesen meghatározott dózisban szubkután beadjuk a metrazolt, majd az állatok görcsszerű rángatódzásait megfigyeljük. Az eredményeket a görcsszerű rángatódzásoktól megvédett állatok számával értékeljük. ED₅₀ értéknek azt a dózist tekintjük, mely az állatok 50%-át megvédi a görcsszerű rángatódzásoktól. Az igen hatásos vegyületek esetében dózis-csoportonként 8-8 állatot alkalmazunk.

Az ED₅₀ értéket Miller—T.’inter-niódszerrel [Proc. Soc. Exp. Med. and Bio. 57, 261 (1944)] számítjuk ki.

A kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze:

8klór-5-(l-amino-2-propin-3-ií)-l-fenil-3H-2-benzazepin-dihidroklorid:

metrazol-teszt, ED_5O=32 mg/kg p.o.;

toxicitás, LD₅₀==500 mg/kg (p.o., 24 órás érték).

8-kIór-5-(l-amino-2-propin-3-il)-l-(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin-dihidroklorid:

metrazol-teszt, ED₅₀=3 mg/kg (p.o.);

toxicitás, LD₅₀= 500 mg/kg (p.o., 24 órás érték).

8-k!ór-l-fenil-3H-2-benzs.zepin-2-oxid; metrazol-teszt, ED₅₀=5,2 mg/kg (p.o.); toxicitás, LD₅₀ ^>1000 mg/kg (p.o., 24 órás érték).

8-k lór-5-(l-dimetilamino-2-propin-3-il)-l-(2-fiuor-fenil)-3H-2-benzazepin-dihidroklorid: metrazol-teszt, ED₅₀=19 mg/kg (p.o.); toxicitás, LD_5(t - > 1000 mg/kg (p.o., 24 órás érték).

Az R, helyén hidrogén-, bróm-, klór- vagy jódatomot tart. Imazó vegyületek, továbbá más hatékony benzazepin-származékek — pl. pirim ído-benzazepinek — előállításánál közbenső termékként alkalmazhatók.

Előnyösek az (le) általános képletű vegyületek (mely képletben

X' jelentése klóratom;

Y'jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom és

Ríj jelentése valamely (A_a) általános képletű csoport, ahol R₂₃ jelentése amino-, mono-alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport).

A fenti vegyületek közül különösen előnyösek az R₁₃ helyén valamely (A_a) általános képletű csoportot tartalmazó származékok, ahol R₂₃ jelentése amino-, mono-alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:

8-klór-5-(l-amino-2-propin-3-il)-l-feniI-3H-2-benzazepin és

8-klór-5-(l-amino-2-propin-3-il)-l-(2-fluor-feni ^!)-3H-2-benzazepin.

Az (le) általános képletű vegyületek antidepresszív hatással rendelkeznek; ezt az imipramin-teszttel igazoljuk :

180 g súlyú hímpatkányokat lefejezünk és az állatok agyát azonnal jégre tesszük. A kortexet feldaraboljuk és 8 térfogatrész 0,25 molos szacharóz-oldattal homogenizáljuk. A homogenizátumot 2900 percenkénti fordulatszám mellett (1000 x g) centrifugáljuk. A felül elhelyezkedő folyadékot dekantáljuk és 60 percen át politronizáljuk. Imipramin-hidrokloridból etanollal hígításokat készítünk (1: 5). Minden kísérleti minta 1,8 ml Krebs Ringer puffért, 20 u.1 imipramint vagy más gyógyszert és 20 u.1 ³H-imipramint (0,1 millimól) tartalmaz. A nemspecifikus kötés meghatározására imipramint alkalmazunk (10~³ mól). Az inkubálást szobahőmérsékleten 15 percen át végezzük el. A mintákat 5 percen át jégfürdőben tartjuk. Minden mintát leszűrünk. A szűrőpapírokat 13 ml aquasolba helyezzük és 2 órán át rázatjuk, majd a szűrőn befogott radioaktivitást folyadék szcintillációs spektrofotometriás úton meghatározzuk.

-59'

Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:

Teszt-vegyület	’H-imipraminkotés IC50 (μΜ)
Imipramin 8-klór-5-(l-amino-2-propin-3-il)-l-	7,1
-fenil-3H-2-benzazepin-dihidroklorid 8-klór-5-(l-amino-2-propin-3-il)-l-(2- -fluor-fenil)-3H-2-benzazepin-dihidro-	11,0
klorid	20,0

A leírásban használt „gyógyászatilag alkalmas só” kifejezésen gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal (pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, citromsavval, hangyasavval, maleinsavval, ecetsavval, borkősavval, borostyánkősavval, metán-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval stb.) képezett sók értendők. A sóképzést önmagában ismert módon végezhetjük el.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa l-(4-klór-2-benzoil-fenil)-3-ftálimido-propán előállítása g (5 millimól) l-(4-klór-2-benzoil-fenil)-3-ftálimido-propint fél teáskanálnyi Raney-nikkel jelenlétében 25 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. 240 ml hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott cserszínű nyerstermék 94—97 C°-on olvad. Éteres átkristályosítás után halványsárga prizmákat kapunk, op.: 98—99 C°. Kitermelés : 70%.

2. példa l-[4-klór-2-(2-fluor-benzoil)-fenil]-3-ftálimido-propán előállítása

9,6 g (23 millimól) l-[4-kIór-2-(2-fluor-benzoil)-fenilj-3-ftálimido-propint egy teáskanálnyi Raney-nikkel jelenlétében 70 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. 1,05 liter hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Cserszínű, 98—99 C°-on olvadó terméket kapunk. Kitermelés: 78%.

3. példa

8-kIór-4,5-dihidro-l-fenil-3H-2-benzazepin-hidroklorid előállítása

5,1 g (12,6 millimól) l-(4-klór-2-benzoiI-fenil)-3-ftálimido-propán, 100 ml etanol és 20 ml 3 n nátrium6

-hidroxid-oldat elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 60 ml 3 n sósavval hígítjuk és 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metiién-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot gyertyaszűrőn történő átszűréssel tisztítjuk (szilikagél, 10 g; eluálószer: metilén-klorid). Az eluátumot metanolos sósavval megsavanyítjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot izopropanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Színtelen, 234—235 C°-on olvadó szilárd anyagot kapunk. Metilén-klorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után 234—235 C°-on bomlás közben olvadó színtelen tűkristályokat kapunk. Kitermelés: 40%.

4. példa

8-klór-4,5-dihidro-1 -(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin-hidroklorid előállítása

A módszer: 2,9 g (10 millimól) 3-amino-l-[4-klór-2-(2-fluor-benzoil)-fenilj-propint negyed teáskanálnyi Raney-nikkel jelenlétében 50 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. 430 ml hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot fölös mennyiségű metanolos sósavban oldjuk és éterrel hígítjuk. A végterméket (fp.: 176—177 C°, bomlás közben) szűrjük, majd metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Halványsárga lemezeket kapunk, op.: 219—215 C° (bomlás). Kitermelés: 80%.

B módszer: 5,9 g (14 millimól) 1-[4-klór-2-(2-fluor-benzoil)-fenil]-3-ftálimido-propán 100 ml etanol és 20 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldat elegyével képezett oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 60 ml 3 n sósavval hígítjuk és 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A re' akcióhegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A vizes savas réteget elválasztjuk, híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metiién-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szűrőgyertyán való szűréssel tisztítjuk (Woelm I alumínium-oxid, 50 g; eluálószer: metilén-klorid) és a kapott olajat fölös mennyiségű metanolos sósavval hígítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott termék a hiteles mintával minden tekintetben azonosnak bizonyult. Kitermelés: 11%.

5. példa l-(4-klór-2-benzoiI-fenil)-3-ftálimido-propén előállítása

2,0 g (5 millimól) l-(4-klór-2-benzoil-fenil)-3-ftálimido-propint 0,1 g, bárium-szulfátra felvitt, előhidrogénezett 10%-os palládium-katalizátor jelenlétében 50 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 85 ml hidrogén felvételéig hidrogéne-6184957 zünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér, 70—72 C°-on olvadó szilárd anyagot kapunk. Éteres átkristályosítás után 70—72 C°-on olvadó színtelen prizmákat kapunk. Kitermelés: 60%.

6. példa l-[4-klór-2-(2-fluor-benzoil)-fenil]-3-ftálimido-propén előállítása

A cím szerinti vegyületet az í-(4-klór-2-benzoil-fenil)-3-ftálimido-propén előállításával analóg módon állítjuk elő. A kapott színtelen tűkristályok 117 C'-on olvadnak. Kitermelés: 70%.

7. példa

8-klór- l-fenil-3H-2-benzazepin-hidroklorid előállítása

A módszer g (0,1 millimól) 3-amino-l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-propint 0,1 g, bárium-szulfátra lecsapott, előhidrogénezett 10%-os palládium-katalizátor jelenlétében, 100 ml tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 2,4 liter (kb. 0,1 mól) hidrogén felvételéig hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük. A szűrletet fölös mennyiségű metanolos hidrogénkloriddal hígítjuk, majd 100 ml izopropanolt adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot éter-metanol eleggyel kezeljük. Cserszínű, 224—226 C°-on bomlás közben olvadó szilárd anyagot kapunk. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 227—228 C°on bomlás közben olvadó krémszínű prizmákat kapunk. Kitermelés: 76%.

B módszer g (15 millimól) l-(4-klór-2-benzoil-fenil)-3-ftálimido-propén, 0,9 g (18 millimól) hidrazin-hidrát és 70 ml 95%-os etanol elegyét 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldhatatlan szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet jéghideg híg sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes réteget elválasztjuk, híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, metanolos sósavval megsavanyítjuk, izopropanolial hígítjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A nyersterméket szűrjük. Cserszínű, 223—225 C°on bomlás közben olvadó kristályok alakjában a hiteles mintával minden tekintetben azonos terméket kapunk. Kitermelés: 58%.

8. példa

8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin-hidroklorid előállítása

A cím szerinti vegyületet a 8-klór-l-fenil-3H-2-benzazepin-hidroklorid előállításával analóg módon (A és B-módszer) állítjuk elő. A csaknem fehér prizmák 210— 212 C°-on bomlás közben olvadnak. Kitermelés: 84%.

9. példa

8-klór-l-(2-klór-fenil)-3H-2-benzazepin előállítása

4,6 g (15 millimól) 3-amino-l-[2-(2-klór-benzoil)-4-klór-fenil]-propint 0,1 g, bárium-szulfátra lecsapott, előhidrogénezett, palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 355 ml hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk; 113—115 C°-on olvadó krémszínű szilárd anyagot kapunk. Az éteres átkristályosítás után kapott krémszínű prizmák 117—118 C°-on elvadnak.

A 8-klór-l-(2-klór-fenil)-3H-2-benzazepin metán-szulfonát sóját oly módon állítjuk elő, hogy a fenti bázis metanolos oldatához fölös mennyiségű metanolos metín-szulfonsav-oldatot adunk, majd a sót éter hozzáadásával kicsapjuk. Metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után a metán-szulfonát-só 201—202 C°-on elvadó színtelen lemezeket képez. Kitermelés: 83%.

10. példa l-(2-klór-fenil)-3H-2-benzazepin-hidroklorid előállítása

A cím szerinti vegyületet a 8-klór-l-fenil-3H-2-benzazepin-hidroklorid előállításával analóg módon (A módszer) állítjuk elő. A cserszínű kristályok 201—202 C°-on bomlás közben olvadnak. Kitermelés: 55%.

11. példa

8-klór-4,5-dihidro-l-fenil-3H-2-benzazepin-2-oxid előállítása

1,4 g (5,5 millimól) 8-klór-4,5-dihidro-l-fenil-3H-2-benzazepin és 1,4 g (7 millimól) 85%-os m-klór-perbenzoesav 50 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Színtelen, 120—125 C°-on olvadó szilárd anyagot kapunk. Éteres átkristályosítás után 142—143 C°-on olvadó színtelen prizmákat kapunk. Kitermelés: 60%.

12. példa

8-klór-1 -fenil-3H-2-benzazcpin-2-oxid előállítása

10,7 g (42 millimól) 8-klór-l-fenil-3H-2-benzazepin

10,7 g (53 millimól) 85%-os m-klór-perbenzoesav és 100 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet hideg híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A nyerstermék 130—131 C°-on olvad. Éteres átkristályosítás után 122— 123 C°-on olvadó cserszínű prizmákat kapunk. Kitermelés : 68%.

-7184957

13. példa

8-klór-l-(2-fluor-feniI)-3H-2-benzazepin-2-oxid előállítása

A cím szerinti vegyületet a 8-klór-l-fenil-3H-2-benzazepin-2-oxid előállításával analóg módon állítjuk elő. A kapott színtelen prizmák 138—139 C°-on olvadnak. Kitermelés: 94%.

14. példa

8-klór-l-(2-klór-fenil)-3H-2-benzazepin-2-oxid előállítása

A cím szerinti vegyületet a 8-klór-l-fenil-3H-2-benzazepin-2-oxid előállításával analóg módon állítjuk elő. A kapott krémszínű prizmák 196—197 C°-on olvadnak. Kitermelés: 71%.

15. példa l-(2-klór-fenil)-3H-2-benzazepin-2-oxid előállítása

A cím szerinti vegyületet a 8-klór-l-fenil-3H-2-benzazepin-2-oxid előállításával analóg módon állítjuk elő. A kapott krémszínű rúdalakú kristályok 115—116 C°on olvadnak. Kitermelés; 79%.

16. példa

8-klór-4,5-dibróm-4,5-dihidro-1 -fenil-3H-2-benzazepin előállítása

26,5 g (0,1 mól) 8-klór-l-fenil-3H-2-benzazepin 300 ml metilén-kloriddal képzett oldatához 200 ml (0,18 mól) 5%-os metilén-kloridos bróm-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd fölös mennyiségű telített nátrium-karbonátoldattal hígítjuk és szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. A metilén-kloridos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és fölös mennyiségű metanolos hidrogénkloriddal hígítjuk. A savas oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk és a sót éter hozzáadásával kicsapjuk. Színtelen, 164—165 C°-on olvadó (bomlás) szilárd anyagot kapunk. Metilén-kloridos átkrístályosítás után 164—165 C°-on bomlás közben olvadó színtelen kristályokat kapunk. E vegyület második olvadáspontja 172—173 C° (bomlás). Kitermelés: 69%.

A kapott só metanolos oldatát híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd a kiváló kristályokat szűrjük. A cím szerinti vegyület metanolos átkristályosítás után 113—115 C°-on olvadó színtelen prizmákat képez.

17. példa

8-klór-4,5-dibróm-4,5-dihidro-l-(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin előállítása

A cím szerinti vegyületet a 8-klór-4,5-dibróm-4,5-dihidro-l-fenil-3H-2-benzazepin előállításával analóg módon állítjuk elő. A hidroklorid 158—159 C°-on bom8 lás közben olvadó színtelen szilárd anyag, míg a végtermék bázis 102—103 C°-on olvadó színtelen prizmákat képez. Kitermelés: 88%.

18. példa

8-klór-4,5-dibróm-4,5-dihidro-l-(2-klór-fenil)-3H-2-benzazepin előállítása

A cím szerinti vegyületet a 8-klór-4,5-dibróm-4,5-dihidro-l-fenil-3H-2-benzazepin előállításával analóg módon állítjuk elő. A halványsárga prizmák 139 C°-on bomlás közben olvadnak. Kitermelés: 84%.

19. példa

8-klór-5-bróm-l-fenil-3H-2-benzazepin-hidroklorid 20 és 8-klór-3-metoxi-l-fenil-3H-2-benzazepin-metánszulfonát előállítása g (53 millimól) 8-klór-4,5-dibróm-4,5-dihidro-l-fenil-3H-2-benzazepin-hidrokloridnak 1 liter metanol és 180 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten 45 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban kis térfogatra bepároljuk, majd a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium30 -szulfát felett szárítjuk, fölös mennyiségű metanolos hidrogénkloriddal hígítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropanol és éter elegyéből kristályosítjuk. A csaknem fehér szilárd maradék 229—230 C°on olvad. Metilén-kloridos átkristályosltás után színte35 len, 230—235 C°-on bomlás közben olvadó prizmák alakjában a bróm-vegyület hidrokloridját kapjuk.

A nyers anyalúgokat híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium40 szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (szilikagél ; eluálószer: előbb metilén-klorid, majd éter). Az éteres frakciók bepárlása után nyert színtelen olajat metanolos metán-szulfonsav-oldatban oldjuk és a sót éter hozzáadásával kicsapjuk. Metanol-éter elegyből történő átkrístályosítás után csaknem fehér, 139—140 C^a-on olvadó prizmákat kapunk. Kitermelés: 64%.

20. példa

8-klór-5-bróm-1 -(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin-hidroklorid előállítása

21 g (45 millimól) 8-klór-4,5-dibróm-4,5-dihidro-l-(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin-hidroklorid, 40 ml dioxán, 360 ml metanol és 40 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd vákuumban kis térfogatra bepároljuk.

A koncentrátumot vízzel hígítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, izopropanollal hígítjuk, majd fölös mennyiségű metanolos hidrogénkloridot adunk hozzá. Az elegyet vákuumban kis térfogatra be65 pároljuk. Színtelen, 231—232 C°-on olvadó szilárd

-8184957 anyag alakjában a hidrokloridot kapjuk. Metilén-klorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után színtelen, 233—234 C°-on olvadó kristályos termék alakjában kapjuk a cím szerinti sót. A melléktermék [8-klór-3-metoxi- l-(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin] metán-szulfonát-sóját nem izoláltuk. Kitermelés: 62%.

21. példa

8-klór-5-bróm-l-(2-klór-fenil)-3H-2-benzazepin és 8-klór-3-metoxi-l-(2-klór-fenil)-3H-2-benzazepin előállítása

60,0 g (0,134 mól) 8-klór-4,5-dibróm-4,5-dihidro-l-(2-klór-fenil)-3H-2-benzazepin 75 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal képezett oldatát 300 ml dioxán és 900 ml metanol elegyével szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban kis térfogatra bepároljuk, majd a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, fölös mennyiségű metanolos hidrogénklóriddal hígítjuk, majd izopropanolt adunk hozzá és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropanol és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot metilén-klorid és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott visszamaradó olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (szilikagél, 250 g; eluálószer: metilén-klorid). A cím szerinti bróm-vegyületet színtelen, 125—127 C°on olvadó prizmák alakjában kapjuk.

A nyers anyalúgokat metilén-klorid és vizes ammónium-hidroxid között megosztjuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyével eldörzsölve cserszínű szilárd anyag alakjában a cím szerinti metoxi-vegyületet kapjuk. Éter és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után krémszínű, 83—85 C°-on olvadó kristályokat kapunk. Kitermelés: 11%.

22. példa

8-klór-5-bróm-l-fenil-3H-2-benzazepin-2-oxid előállítása

6,9 g (20,7 millimól) 8-kIór-5-bróm-l-fenil-3H-2-benzazepin és 6 g (29 millimól) 85%-os m-klór-perbenzoesav 100 ml metilén-kloriddal képezett oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet hideg hig nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítva 184— 185 C°-on olvadó fehér szilárd anyagot kapunk. Éteres átkristályosítás után 185—186 C°-on bomlás közben olvadó színtelen prizmákat kapunk. Kitermelés: 87%.

23. példa

8-klór-5-(l-dimetilamino-2-propin-3-il)-l-fenil-3H-2-benzazepin-dihidroklorid előállítása

120 ml 98%-os dimetil-amin, 88,6 mg (0,5 millimól) palládium-klorid, 262,4 mg (1 millimól) trifenil-foszfin,

95,2 g (0,5 millimól) kupro-jodid, 9,7 g (26 millimól) 8-klór-5-bróm-l-fenil-3H-2-benzazepin és 25 g (0,3 mól) l-dimetilamino-2-propin elegyét argon-atmoszférában 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szá5 razra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és vízzel mossuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítjuk (50 g szilikagél); eluálószer: metilén10 -klorid, majd éter). A kapott olajat etanolban oldjuk és az oldatot fölös mennyiségű etanolos hidrogénkloriddal hígítjuk. A cím szerinti vegyületet 193—195 C°-on bomlás közben olvadó, színtelen, szilárd anyag alakjában kapjuk. Metilén-kloridos átkristályosítás után 198—

199 C°-on bomlás közben olvadó színtelen kristályokat kapunk. Kitermelés: 57%.

24. példa

8-klór-5-(l-dimetilamino-2-propin-3-il)-l-(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin-dihidroklorid előállítása ml 98%-os dietilamin, 44,3 g (0,24 millimól) pal25 ládium-klorid, 131,2 g (0,5 millimól) trifenil-foszfin,

47,6 g (0,25 millimól) kupro-jodid, 3,5 g (9,4 millimól) 8-klór-5-bróm-l-(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin és 16 ml l-dimetilamino-2-propin elegyét nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük. A re30 akcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridos oldatot fölös mennyiségű metanolos hidrogénkloriddal hígítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk.

A maradékot etanol és izopropanol elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 155—156 C°-on olvadó sárga, szilárd anyag alakjában kapjuk. Etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 194—195 C°-on bomlás közben olvadó rúdkristályokat kapunk. Kiter40 melés: 63%.

25. példa

8-klór-5-(l-dimetilamino-2-propin-3-iI)-l-fenil-3H-2-benzazepin-2-oxid előállítása

3,5 g (10 millimól) 8-klór-5-bróm-l-fenil-3H-2-benzazepin-2-oxid, 40 ml 98%-os dietilamin, 40 ml dimetil50 formamid, 44,3 mg (0,25 millimól) palládium-klorid,

131,2 mg (0,5 millimól) trifenil-foszfin, 47,6 mg (0,25 millimól) kupro-jodid és 16 ml l-dimetilamino-2-propin elegyét szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szá55 razra pároljuk. A maradékot petrolétert tartalmazó éterben oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk és híg hideg sósavval hígítjuk. A vizes oldatot elválasztjuk, hideg hig nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot víz60 mentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Cserszínű, 121—123 C°-on olvadó szilárd anyagot kapunk, mely éteres átkristályosítás után 124—125 C°-on olvadó cserszínű prizmákat képez.

Kitermelés: 42%.

-917

26. példa

8-klór-5-(l-hidroxi-2-propin-3-il)-l-fenil-3H-2-benzazepin-hidroklorid előállítása ml 98%-os dietilamin, 44,3 mg (0,25 millimól) palládium-klorid, 131,2 g (0,5 mól) trifenil-foszfin,

47,6 mg (0,25 millimól) kupro-jodid, 3,5 g (10,5 millimól) 8-klór-5-bróm-l-fenil-3H-2-benzazepin és 5 ml propargilalkohol elegyét szobahőmérsékleten nitrogén- 10 atmoszférában 7 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és vízzel mossuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatog- 15 ráfiás úton tisztítjuk (20 g szilikagél; eluálószer: 20% étert tartalmazó metilén-klorid-éter elegy). A kapott színtelen olajat fölös mennyiségű metanolos hidrogénkloriddal hígítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék metanol-éter elegyből történő kristályosítása után 20 228—229 C’-on bomlás közben olvadó cserszínű szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 42%.

27. példa

8-klór-5-(l,6-dihidroxi-2-hexén-4-in-3-il)-l-feniI-3H-2-benzazepin előállítása ml 98%-os dietilamin, 44,3 mg (0,25 millimól) pal- 30 ládium-klorid, 131 mg (0,5 millimól) trifenil-foszfin,

47,6 mg (0,25 millimól) kupro-jodid, 3,5 g (10,5 millimól) 8-klór-5-bróm-l-fenil-3H-2-benzazepin és 5 ml propargilalkohol elegyét szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet vá- 35 kuutnban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és vízzel mossuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék oszlopkromatográfiás úton történő tisztítása (20 g szilikagél; eluáló- 40 szer: 20% étert tartalmazó metilén-klorid-éter elegy) után nyert olajat tetrahidrofurán-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott cserszínű prizmák 210—211 C°-on bomlás közben olvadnak.

A hidrokloridot oly módon állítjuk elő, hogy a fen- 45 tiek szerint kapott bázist fölös mennyiségű metanolos hidrogénkloridban oldjuk, majd a sót éter hozzáadásával kicsapjuk. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 290 C°-on olvadó krémszínű lemezes kristályokat kapunk. Kitermelés: 52%.

28. példa

8-klór-5-(l -propinil)-1 -fenil-3H-2-benzazepin-bidroklorid előállítása

180 ml 98%-os dietil-amin (nitrogénnel gázmentesített), 7,2 g (21,6 millimól) 8-kIór-5-bróm-l-fenil-3H-2-benzazepin, 0,4 g (0,6 millimól) diklór-bisz-(trifenil- 60 -foszfin)-palládium (II) és 0,1 g (0,5 millimól) kuprojodid elegyét propin-atmoszférában keverés közben 23 órán át propinnal telítjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, majd egymás után híg nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat metilén-kloridban oldjuk, az oldatot fölös mennyiségű etanolos hidrogén5 kloriddal hígítjuk, vákuumban szárazrapároljuk és a maradékot etanol-izopropanol elegyből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet sárga, 206—207 C°-on bomlás közben olvadó szilárd anyag alakjában kapjuk. A termék etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 210—211 C°-on bomlás közben olvadó halványsárga prizmákat képez. Kitermelés: 74%.

29. példa

8-klór-5-(l-ftálimido-2-propin-3-il)-l-fenil-3H-2-benzazepin és 8-klór-5-(l,6-diftálimido-2-bexén-4-in-3-il)-l-fenil-3H-2-benzazepin előállítása

600 ml 98%-os dietilamin, 600 ml metilén-klorid, 24 g (65 millimól) 8-klór-5-bróm-l-fenil-3H-2-benzazepin-hidroklorid, 7,2 g (10 millimól) diklór-bisz-(trifenil-foszfin)-palládium (II), 1,8 g (9,5 millimól) kupro-jodid és 20 g (0,11 mól) propargil-ftálimid elegyét szobahő25 mérsékleten nitrogén-atmoszférában 5,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (450 g szilikagél; eluálószer: metilén-klorid grádiens 10% étert tartalmazó metilén-klorid-éter elegyig). Az első terméksáv a cím szerinti propin-3-il-származék, 177—178 C°on olvadó cserszinű szilárd anyag. A termék metilénklorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után 185—186 C°-on olvadó cserszínű prizmákat képez. Kitermelés : 29%.

A második terméksávból nyerjük a cím szerinti hexén-4-in-3-il-származékot (csaknem fehér szilárd anyag, op.: 185—190 C°). Acetonitriles átkristályosítás után szürke tűkristályokat kapunk, op.: 196—198 C°. Kitermelés : 2,5%.

30. példa

8-klór-l-(2-fluor-fenil)-5-(l-ftálimido-2-propin-3-il)-3H-2-benzazepin előállítása

40 ml 98%-os dietilamin, 50 ml metilén-klorid, 0,6 g (0,9 millimól) diklór-bisz-(trifenil-foszfin)-palládium (II), 0,15 g (0,8 millimól) kupro-jodid, 3,8 g (10,8 millimól) 8-klór-5-bróm-l-(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin és 3 g (16 millimól) propargil-ftálimid elegyét nitrogén-atmosz55 férában szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és vízzel mossuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (50 g szilikagél; eluálószer: metilén-klorid grádiens 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter elegyig). Fő frakcióként színtelen szilárd anyagot kapunk, mely éteres átkristályosítás után 164—165 C°-on olvadó színtelen tűkristályokat képez. Kitermelés: 26%.

-10184957

31. példa

8-klór-5-(N-metil-l-amino-2-propin-3-il)-l-fenil-3H-2-benzazepin-dihidroklorid előállítása

3,7 g (10 millimól) 8-klór-5-bróm-l-fenil-3H-2-benzazepin-hidroklorid, 0,4 g (0,6 millimól) diklór-bisz-(trifenil-foszfin)-palládium (II), 0,2 g (1 millimól) kupro-jodid és 2 ml (fölös mennyiségű) 97%-os N-metil-propargil-amin, 50 ml 98%-os dietil-amin és 100 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot jéghideg híg sósavval extraháljuk. A savas extraktumot hideg híg nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (20 g szilikagél; eluálószer: előbb 20% étert tartalmazó metilénklorid-éter elegy, majd 10% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol elegy). Az utóbbi eluátumból nyert olajat fölös mennyiségű metanolos hidrogénkloridban oldjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradék izopropanolos kristályosítása után nyert anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 169— 175 C°-on bomlás közben olvadó cserszínű kristályok alakjában kapjuk. Kitermelés: 20%.

32. példa

8-klór-5-(l-amino-2-propin-3-il)-l-fenil-3H-2-benzazepin-dihidroklorid előállítása g (11,4 millimól) 8-klór-5-(l-ftálimido-2-propin-3-il)-l-fenil-3H-2-benzazepin, 100 ml etanol és 20 ml 40%-os vizes metil-amin elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot fölös mennyiségű metanolos hidrogénkloridban oldjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanol-izopropanol elegyből kristályosítjuk. A kapott cserszínű szilárd anyagot (op.: 247— 248 C°) etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 247—248 C°-on olvadó cserszínű prizmák alakjában kapjuk. Kitermelés: 76%.

33. példa

8-klór-5-(l-amino-2-propin-3-il)-l-(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin-dihidrokIorid előállítása

1,3 g (2,9 millimól) 8-kIór-5-(l-ftálimido-2-propin-3-il)-l-(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin, 50 ml etanol és 10 ml 40%-os vizes metil-amin elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot fölös mennyiségű etanolos hidrogénkloridban oldjuk és a sót éter hozzáadásával kicsapjuk. A kapott csaknem fehér szilárd anyagot (op.: 211—216 C°) metanol és éter elegyéből átkristályosítva 216—218 C°-on bomlás közben olvadó szürke tűket kapunk. Kitermelés: 62%.

34. példa

5-klór-2-jód-benzofenon előállítása g (1,1 mól) nátrium-nitrit és 450 ml kénsav elegyét gőzfürdőn kb. 80 C°-on teljes oldódásig melegítjük. Az oldatot 30 C’-ra hűtjük és részletekben 232 g (1,0 mól) 2-amino-5-klór-benzofenont adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 30—40 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd lassan 3 liter jegesvízbe öntjük. Az oldatot Hy-flo-n átszűrjük és a szűrlethez keverés közben lassan 200 g (1,83 mól) nátrium-fluoro-borát 800 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és 2 x 100 ml vízzel mossuk. Nedves fehér szilárd anyagot kapunk.

A kapott nedves 2-benzoil-4-klór-benzol-diazónium-fluoroborátot 3 liter vízben szuszpendáljuk, majd 332 g (2 mól) kálium-jodidnak 1 liter vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük és a kiváló csapadékot szűrjük. A nyersterméket 1 liter forrásban lévő éterhez adjuk, szűrjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az éteres oldatot 500 ml-re bepároljuk, majd 100 ml petroléter hozzáadásával kicsapjuk a cím szerinti vegyületet. A termék kis részletét éter-petroléter elegyből átl, ristályosítva 80—82 C°-on olvadó világossárga prizmákat kapunk. Kitermelés: 52%.

35. példa

5-klór-2'-fluor-2-jód-benzofenon előállítása

A cím szerinti vegyületet az 5-klór-2-jód-benzofenon előállításával analóg módon állítjuk elő. A kapott világossárga prizmák olvadáspontja 78—81 C°. Kitermelés 47%.

36. példa ',5-diklór-2-jód-benzofenon előállítása

A cím szerinti vegyületet az 5-klór-2-jód-benzofenon előállításával analóg módon állítjuk elő. A kapott világossárga prizmák olvadáspontja 64—66 C°. Kitermelés: 34%.

37. példa

2'-klór-2-jód-benzofenon előállítása

A cím szerinti vegyületet az 5-klór-2-jód-benzofenon előállításával analóg módon állítjuk elő. A halványsárga prizmák olvadáspontja 62—64 C°. Kitermelés: 35%.

38. példa l-(4-klór-2-benzoil-fenil)-3-ftálimido-propin előállítása

0,71 g (4,0 millimól) palládium-klorid, 2,1 g (8,0 millimól) trifenil-foszfin, 0,80 g (4,2 millimól) kupro-jodid,

68,8 g (0,20 mól) 5-klór-2-jód-benzofenon, 200 ml dili

-11184957 etil-amin és 400 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten argon-atmoszférában teljes oldódásáig keverjük. Ezután egy részletben 40,0 g (0,22 mól) N-propargil-ftálimidet adunk az oldathoz és a keletkező elegyet 20 órán át keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 200 ml izopropanollal kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük. A nyerstermék acetonos átkristályosítása után a cím szerinti vegyületet 148—150 C°-on olvadó krémszínű prizmák alakjában kapjuk. Kitermelés: 68%.

39. példa l-[4-klór-2-(2-fluor-benzoil)-fenil]-3-ftálimido-propin előállítása

A cím szerinti vegyületet az l-(4-klór-2-benzoil-fenil)-3-ftálimido-propin előállításával analóg módon állítjuk elő. A kapott krémszínű prizmák olvadáspontja 158—161 C°. Kitermelés: 80%.

40. példa l-[4-klór-2-(2-klór-benzoil)-fenil]-3-ftálimido-propin előállítása

A cím szerinti vegyületet az l-(4-klór-2-benzoil-fenil)-3-ftálimido-propin előállításával analóg módon állítjuk elő. A kapott krémszínű prizmák olvadáspontja 144— 145 C°. Kitermelés: 39%.

41. példa l-([2-(2-kIór-benzoil)-fenil]-3-ftálimido-propin előállítása

A cím szerinti vegyületet az l-(4-klór-2-benzoil-fenil)-3-ftálimido-propin előállításával analóg módon állítjuk elő. A kapott krémszínű prizmák olvadáspontja 149—150 C°. Kitermelés: 64%.

42. példa

3-amino-l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-propin előállítása

A módszer g (0,18 mól) l-(4-klór-2-benzoil-fenil)-3-ftálimido-propin, 90 ml 40%-os vizes metil-amin és 300 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. A reakcióelegyet 300 ml éterrel hígítjuk és a kiváló csapadékot leszűrjük. A szűrletet 300 ml éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az éteres oldat vákuumban történő bepárlása után kapott barna olajat éterrel kezeljük. Éteres átkristályosítás után 68—69 C°-on olvadó halványsárga prizmákat kapunk. Kitermelés: 78%.

B módszer g (10 millimól) l-(4-klór-2-benzoil-fenil)-3-ftálimido-propin és 0,6 g (16 millimól) 85%-os hidrazin-hidrát 150 ml 95%-os etanollal képezett elegyét 5,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A re12 akcióelegyet lehűtjük és az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szűrletet vízzel hígítjuk, sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes oldatot híg nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott halványsárga szilárd anyag 68—69 C°-on olvad és a termék hiteles mintájával minden tekintetben azonosnak bizonyult.

A 3-amino-l-(4-klór-2-benzoil-fenil)-propin-bidrokloridot oly módon állítjuk elő, hogy a fenti bázis metanolos oldatához fölös mennyiségű 6%-os metanolos hidrogénkloridot adunk, majd a sót éter hozzáadásával kicsapjuk. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 173—174 C°-on olvadó fehér tűk alakjában kapjuk a hidrokloridot. Kitermelés: 30%.

43. példa

3-amino-l-[4-klór-2-(2-fluor-benzoiI)-fenil]-propin előállítása

A módszer

A 42. példa A) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A kapott sárga prizmák olvadáspontja 89—91 C°. Kitermelés: 78%.

B módszer g l-[4-klór-2-(2-fluor-benzoil)-fenil]-3-ftálimido-propin, 50 ml 40%-os vizes metil-amin és 150 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 25 percen át keverjük. Ezután 50 ml vizet csepegtetünk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, majd metilén-kloridban oldjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A halványsárga szilárd maradékot éterből átkristályosítva 89—91 C°-on olvadó sárga prizmás anyagot kapunk, mely a termék hiteles mintájával minden tekintetben azonos. Kitermelés: 91%.

C módszer

400 g (0,96 mól) l-[4-kIór-2-(2-fluor-benzoil)-fenil]-3-ftálimido-propin, 1,3 liter etanol és 300 ml 40%-os vizes metil-amin elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 2,8 liter vizet csepegtetünk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük. A kapott halványsárga szilárd anyagot (op.: 79—80 C°) éterből átkristályosítva 89—91 C°-on olvadó sárga prizmákat kapunk; ez a termék a hiteles mintával minden tekintetben azonos. Kitermelés: 99%.

44. példa

3-amino-l-[4-klór-2-(2-klór-benzoil)-feniI]-propin előállítása

A cím szerinti vegyületet a 3-amino-l-(4-klór-2-benzoil-fenil)-propin előállításával (A módszer) analóg módon állítjuk elő. A kapott halványsárga prizmák olvadáspontja 81—82 C°. Kitermelés: 90%.

-12184957

45. példa

3-amino-l-[2-(2-klór-benzoil)-fenil]-propin előállítása

A cím szerinti vegyületet a 3-amino-l-(4-klór-2-benzoil-fenil)-propin előállításával (A módszer) analóg módon állítjuk elő. Olajos terméket kapunk.

A 3-amino-l-[2-(2-klór-benzoil)-fenil]-propin-hidrokloridot oly módon állítjuk elő, hogy az előző bekezdés 10 szerint előállított bázis metanolos oldatához fölös mennyiségű 6%-os metanolos hidrogén-kloridot adunk.

A sót éter hozzáadásával kicsapjuk, majd metanol-éter elegyből átkristályositjuk. Fehér, 160—162 C°-on olvadó tűkristályokat kapunk. Kitermelés: 88%.

46. példa

8-klór-l-fenil-5-(l-ftálimido-2-propin-3-il)-3H-2-benzazepin-2-oxid előállítása

10,5 g (30 millimól) 5-bróm-8-klór-l-fenil-3H-2-benzazepin-2-oxid, 9 g (48 millimól) N-propargil-ftálimid és 300 ml trietil-amin elegyét keverés közben kb.

percig nitrogén-atmoszféra alatt oxigénmentesítjük, majd 0,6 g (0,85 millimól) diklfr-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-t és 0,3 g (1,6 millimól) réz(I)jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 36 órán át keverjük, majd 30 vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (200 g szilikagélen; eluálószer: metilén-klorid, 35 majd 10% étert tartalmazó metilén-klorid), Op.: 190—

192 C°. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 195—200 C°-on olvadó, cserszínű kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 33%.

47. példa

8-klór-5-(l-amino-2-propinil)-l-fenil-3H-2-benzazepin-2-oxid-bidroklorid · 0,25 H₂O előállítása

7,6 g (16,7 millimól) 8-klór-l-fenil-5-(l-ftálimido-2-propin-3-il)-3H-2-benzazepin-2-oxid, 140 ml etanol és 60 ml 40%-os vizes metil-amin elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban 50 kis térfogatra bepároljuk, majd vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot fölös mennyiségű etanolos hidrogén-kloridban oldjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékót etanol és izopropanol elegyéből kristályosítva 230—

250 C°-on bomlás közben olvadó nyersterméket kapunk.

Éter és 10%-os vizes etanol elegyéből történő átkristályosítás után cserszínű prizmák alakjában a 294— 5 295 C°-on bomlás közben olvadó cím szerinti vegyületet kapjuk. (A termék állandó olvadáspontját a kristályokba bezárt oldószer vagy víz miatt nehéz meghatározni.) Kitermelés: 49%.

48. példa

8-klór-l-(2-klór-fenil)-5-(l-ftálimido-2-propin-3-il)-3H-2-benzazepin előállítása

11 g (30 millimól) 8-klór-5-bróm-l-(2-klór-fenil)-3H-2-benzazepin, 9 g (48 millimól) N-propargil-ftálimid és 180 ml trietil-amin elegyét keverés közben kb. 10 percig nitrogén-atmoszférában oxigénmeníesítjük. Az elegyet az oldódás teljessé válásáig forraljuk, majd 2,1 g (3 mil20 limól) diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(n)-t és 1,2 g (6 millimól) réz(I)jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 26 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén alatt keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A metilén25 -kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (95 g szilikagélen; eluálószer: metilén-klorid). A kapott nyerstermék 136— 138 C°-on olvad. Acetonos átkristályosítás után 136— 138 C³-on olvadó cserszínű kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 22%.

49. példa

8-klór-5-(l-amino-2-propin-3-il)-l-(2-klór-fenil)-3H-2-benzazepin-dihidroklorid előállítása

4,9 g (10,3 millimól) 8-klór-l-(2-klór-fenil)-5-(l-ftálimido-2-propin-3-il)-3H-2-benzazepin, 50 ml etanol és 40 60 ml 40%-os vizes metil-amin elegyét egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot fölös mennyiségű etanolos 45 hidrogén-kloridban oldjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat metanol és metilén-klorid elegyéből kristályosítjuk. A kapott termék 218—220 C°on olvad (bomlás). Etanolos átkristályosítás után cserszínű tűk alakjában, 219—221 C°-on bomlás közben olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 65%.

50. példa

Nedves granulálási eljárással alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Sorszám	Komponens	mg/tabl.	rog/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.
1.	8-klór-l-fenil-3H-2-benzazepin-2-oxid vagy 3 -[8 -klór-1 -(2-fluor-fenil)-3 H-2-benzazepin-5 -il j- -2-propin-l-amin	1	5	10	50
2.	Laktóz	195	230	264	263

-13184957

Sorszám	Komponens	mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.
3.	Módosított keményítő	12,5	15	17.5	20
4.	Előzselatinált keményítő	12,5	15	17,5	20
5.	Kukoricakeményítő	25	30	35	40
6.	Magnézium-sztearát	4	5	6	7
7.	Desztillált víz q. s.	—	—	—	—
	Tabletta összsúlya:	250	300	350	400

A tablettákat a következőképpen készítjük el:

1. Az 1—5. sz. komponenseket megfelelő keverőberendezésben összekeverjük.

2. A keverékből desztillált vízzel megfelelő konzisztenciájú anyagot granulálunk, melyet megőrlünk.

3. A granulákat megfelelő kemencében megszárítjuk.

4. A száraz granulákat megőröljük és a magnézium-sztearáttal összekeverjük.

5. A keverékből megfelelő szerszámmal tablettákat préselünk.

51. példa

Közvetlen tablettázással alábbi összetételű tablettákat 20 készítünk:

Sorszám	Komponens	mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabí.	mg/tabl.
1.	8-klór-l-fenil-3H-2-benzazepin-2-oxid vagy 3-[8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin-5-ilj- -2-propin-l-amin	1	5	10	50
2.	Laktóz	127	155,5	182	206
3.	Mikrokristályos iellulóz	40	50	60	80
4.	Közvetlenül préselhető keményítő	10	12	15	20
5.	Kukoricakeményítő	20	25	30	40
6.	Magnézium-sztearát	2	2,5	3	4
	Tabletta összsúlya:	200	250	300	400

A tablettákat a következő eljárással készítjük el: 3. A keveréket megfelelő szerszámmal ellátott be1. Az 1—5. sz. komponenseket megfelelő keverőbe- rendezésen tablettákká préseljük, rendezésben 1—15 percen át összekeverjük.

52. példa

2. A keverékhez a magnézium-sztearátot hozzáadjuk és 5 percen át keverjük. Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Sorszám	Komponens	mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.
1.	8-klór-l-fenil-3H-2-benzazepin-2-oxid vagy 3-[8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin-5-ilj- -2-propin-l-amin	1	5	10	50
2.	Laktóz	149	182,5	215	250
3.	Kukoi icakeményítő	40	50	60	80
4.	Talkum	8	10	12	16
5.	Magnézium-sztearát	2	2,5	3	4
	Kapszula töltősúly:	200	250	300	400

A kapszulákat az alábbi eljárással készítjük el:

1. Az 1., 2. és 3. sz. komponenseket megfelelő keverőberendezésben összekeverjük és megőröljük.

2. A 4. és 5. sz. komponenst hozzáadjuk és alaposan összekeverjük.

3. A keveréket megfelelő berendezésen kapszulákba töltjük.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű 3H-2-benzazepin-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására (mely képletben

X jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom;

65 Y jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom;

-14184957 a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent;

n jelentése 0 vagy 1;

R, jelentése hidrogén-, bróm-, klór- vagy jódatom vagy valamely (A) vagy (B) általános képletű csoport, ahol

R₂ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino-, mono-(kis szénatomszámú)-alkil-amino- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport és

R₃ jelentése hidroxilcsoport;

azzal a feltétellel, hogy (i) X és Y közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; és (ii) amennyiben Rf hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy a szaggatott vonallal jelölt kötés jelen van a molekulában) azzal jellemezve, hogy

a) Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó és n=0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent); vagy

b) Rj helyén hidrogén-, bróm-, klór- vagy jódatomot és n=l jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent, illetve amennyiben R, jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, úgy a szaggatott vonal kötést képvisel, és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (la) általános képletű vegyületet oxidálunk (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott; R_lt jelentése hidrogén-, bróm-, klór- vagy jódatom és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Rjj hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy a szaggatott vonallal jelölt kötés jelen van a molekulában); vagy

c) R, helyén hidrogénatomot tartalmazó és n=0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a szaggatott vonal kötést jelent és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (III) általános képletű vegyületből (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott és R₁₂ jelentése klór-, brómvagy jódatom) hidrogén-halogenidet hasítunk le; vagy

d) Rj helyén „egyszerű” (A általános képletű) vagy „komplex” (B általános képletű) acetilén-szerkezetű oldalláncot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R₂ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, mono-(kis szénatomszámú)-alkil-amino- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport, R₃ jelentése hidroxilcsoport, n jelentése 0 vagy 1, a szaggatott vonal kötést jelent és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (lb) általános képletű vegyületet (mely képletben X, Y, R₁₂ és n jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R_2l jelentése hidrogénatom, hidroxil-, mono-(kis szénatornszámú)-alkil-amino- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport) valamely palládium-só, kupro-jodid, valamely szerves foszfin- vegyület és valamely szekunder vagy tercier amin jelenlétében ; vagy

e) Rj helyén „egyszerű” (A általános képletű) acetilén-szerkezetű oldalláncot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R₂ jelentése aminocsoport, n jelentése 0 vagy 1, a szaggatott vonal kötést jelent és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (V) általános képletű vegyületből (mely képletben X, Y és n jelentése a fent megadott és Phth jelentése ftálimido-csoport) a ftaloil-csoportot eltávolítjuk; majd kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. (Elsőbbség: 1980. május 16.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (le) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben

X' jelentése klóratom;

Y' jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom és R₁₃ jelentése valamely (A_a) általános képletű csoport, ahol

R₂₃ jelentése amino-, mono-alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport), azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1981. április 6.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R₁₃ helyén valamely (A_a) általános képletű csoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületek előállítására. (mely képletben R₂₃, X' és Y'jelentése a 2. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1981. április 6.)

4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 8-klór-5-( 1 -amino -2-propin-3-il)-1 -(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. május 16.)

5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 8-klór-5-(l-amino-2-propin-3-il)-l-fenil-3H-2-benzazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. május 16.)

6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 8-klór-5-(l-dimetilamino-2-propin-3-il)-l-(2-fluor-fenil)-3H-2-benzazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. május 16.)

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 8-klór-l-fenil-3H-2-benzazepin-2-oxid előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. május 16.)

8. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen szedatív és anxiolitikus hatású készítmények — előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyü. letet (mely képletben Rj, X, Y, n és a szaggatott vonal, lal jelölt kötés jelentése az 1. igénypontban megadott

-15184957 vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1980. május 16.)

9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (le) általános képletű vegyületet (mely képletben X', Y' és R₁₃ jelentése a 2. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag

5 alkalmas sóját alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1981. április 6.)