NO811671L - Benzazepinderivater. - Google Patents
Benzazepinderivater.Info
- Publication number
- NO811671L NO811671L NO811671A NO811671A NO811671L NO 811671 L NO811671 L NO 811671L NO 811671 A NO811671 A NO 811671A NO 811671 A NO811671 A NO 811671A NO 811671 L NO811671 L NO 811671L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- chloro
- formula
- chlorine
- benzazepine
- Prior art date
Links
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000005123 3H-2-benzazepines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MMAZIPBCTHYOBH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-oxido-1-phenyl-3h-2-benzazepin-2-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=CC[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 MMAZIPBCTHYOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 3
- UJTZKEOOWSWGHU-UHFFFAOYSA-N 3-(8-chloro-1-phenyl-3h-2-benzazepin-5-yl)prop-2-yn-1-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(C#CCN)=CCN=C1C1=CC=CC=C1 UJTZKEOOWSWGHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXNFCUKSQIJUEO-UHFFFAOYSA-N 3-[8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-3h-2-benzazepin-5-yl]prop-2-yn-1-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(C#CCN)=CCN=C1C1=CC=CC=C1F CXNFCUKSQIJUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DYZHOSWEDZDNCK-UHFFFAOYSA-N 3-[8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-3h-2-benzazepin-5-yl]-n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(C#CCN(C)C)=CCN=C1C1=CC=CC=C1F DYZHOSWEDZDNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 5
- GFXAUMBEMYXIPK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-3h-2-benzazepine Chemical class C1CCN=CC2=CC=CC=C21 GFXAUMBEMYXIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 88
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- MPXCXAKEUVBVIE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)prop-2-ynyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C#CCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 MPXCXAKEUVBVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- AQDOLAWKRIYYAT-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-iodophenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=C(I)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 AQDOLAWKRIYYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LNSQAJGEVZJVJA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-chloro-1-phenyl-3h-2-benzazepine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C(=CCN=2)Br)C=1C=2C1=CC=CC=C1 LNSQAJGEVZJVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- YDUKXANHBVTTJW-UHFFFAOYSA-N [2-(3-aminoprop-1-ynyl)-5-chlorophenyl]-phenylmethanone Chemical compound NCC#CC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YDUKXANHBVTTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- ZCFKAMQTTUUNBY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-chloro-2-(2-fluorobenzoyl)phenyl]prop-2-ynyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C#CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ZCFKAMQTTUUNBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGBONZYGHPARAC-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-ynylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C(CC#C)C2=C1C(=O)NC2=O RGBONZYGHPARAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 4
- ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CN(C)CC#C ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIZUQBOBEOPLRI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)prop-2-enyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C=CCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 JIZUQBOBEOPLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKPBOBHXVKAQSG-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-8-chloro-1-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydro-3h-2-benzazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(Br)C(Br)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl OKPBOBHXVKAQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSTQDXRDUODDGA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-chloro-1-phenyl-3h-2-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(Cl)=CC=C(C(=CCN=2)Br)C=1C=2C1=CC=CC=C1 ZSTQDXRDUODDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRRJQZXMKVFJKL-UHFFFAOYSA-N [2-(3-aminoprop-1-ynyl)phenyl]-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NCC#CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl SRRJQZXMKVFJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 3
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- ZSYPPOBHGIGJOD-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-(2-iodophenyl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1I ZSYPPOBHGIGJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEIFVWINIHKENC-UHFFFAOYSA-N (2-iodophenyl)-phenylmethanone Chemical compound IC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MEIFVWINIHKENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- GHDUWHHOYQOLEI-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-iodophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1I GHDUWHHOYQOLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHEJRHVSNMAUCH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2-oxido-3h-2-benzazepin-2-ium Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1Cl CHEJRHVSNMAUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWVALOJQNFHYBW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(CCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 XWVALOJQNFHYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHZPMUOFRKVJEL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(8-chloro-1-phenyl-3h-2-benzazepin-5-yl)prop-2-ynyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C(=CCN=2)C#CCN3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)C=1C=2C1=CC=CC=C1 JHZPMUOFRKVJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDUQKSDGZTUDEM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]prop-2-ynyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C#CCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl ZDUQKSDGZTUDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALAIOQHINAXCIY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-chloro-2-(2-fluorobenzoyl)phenyl]prop-2-enyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C=CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ALAIOQHINAXCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKBSHMRSWRKZBI-UHFFFAOYSA-N 3-(8-chloro-1-phenyl-3h-2-benzazepin-5-yl)prop-2-yn-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2C(C#CCN)=CCN=C1C1=CC=CC=C1 AKBSHMRSWRKZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFFZIKMDXZDGJV-UHFFFAOYSA-N 3-[8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-3h-2-benzazepin-5-yl]-n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2C(C#CCN(C)C)=CCN=C1C1=CC=CC=C1F CFFZIKMDXZDGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGMMTCNIPYALPZ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-3h-2-benzazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(Br)C(Br)C2=CC=C(Cl)C=C12 OGMMTCNIPYALPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWULMTQSOPRCFU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-8-chloro-1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2-benzazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(Br)C(Br)CN=C1C1=CC=CC=C1 BWULMTQSOPRCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGMLTNDPHJXSJZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-3h-2-benzazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC=C(Br)C2=CC=C(Cl)C=C12 KGMLTNDPHJXSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDJXJLQYGSUBDK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-chloro-2-oxido-1-phenyl-3h-2-benzazepin-2-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(Br)=CC[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 NDJXJLQYGSUBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMIISQCJRYGUJA-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-chlorophenyl)-2-oxido-3h-2-benzazepin-2-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=CC[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1Cl CMIISQCJRYGUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKMJMAKCIZBRHA-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-chlorophenyl)-3h-2-benzazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=CCN=C1C1=CC=CC=C1Cl VKMJMAKCIZBRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZOLHPLJSODQLR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-2-oxido-3h-2-benzazepin-2-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=CC[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F OZOLHPLJSODQLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWPXLEMJGRXRKT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-phenyl-3h-2-benzazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=CCN=C1C1=CC=CC=C1 HWPXLEMJGRXRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKTIEKJEPYAWCB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-phenyl-3h-2-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2C=CCN=C1C1=CC=CC=C1 DKTIEKJEPYAWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAWNFEZSVLJZKY-UHFFFAOYSA-N [2-(3-aminoprop-1-ynyl)-5-chlorophenyl]-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound NCC#CC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F QAWNFEZSVLJZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYLAKLVTLNZJE-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-iodophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=CC=C(I)C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 AUYLAKLVTLNZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQPCXYGBYGFDOX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3h-2-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1C1=NCC=CC2=CC=CC=C12 WQPCXYGBYGFDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWWGHHCGBBOEFB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]prop-2-ynyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C#CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WWWGHHCGBBOEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDILBDSCPNEMIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-3h-2-benzazepin-5-yl]prop-2-ynyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C11)=NCC=C1C#CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NDILBDSCPNEMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZCLCHJOWLTGA-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC#C)C(=O)C2=C1 PAZCLCHJOWLTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQZGQFOCTQAOOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(8-chloro-1-phenyl-3h-2-benzazepin-5-yl)-n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2C(C#CCN(C)C)=CCN=C1C1=CC=CC=C1 FQZGQFOCTQAOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTTLZNCOMMTUQS-UHFFFAOYSA-N 3-(8-chloro-1-phenyl-3h-2-benzazepin-5-yl)prop-2-yn-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2C(C#CCO)=CCN=C1C1=CC=CC=C1 GTTLZNCOMMTUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNPPFQYUGOKOJ-UHFFFAOYSA-N 3-[8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-3h-2-benzazepin-5-yl]prop-2-yn-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2C(C#CCN)=CCN=C1C1=CC=CC=C1F ICNPPFQYUGOKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTXGVXTXRZCTGI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-3h-2-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC=C1C1=NCC(Br)C(Br)C2=CC=C(Cl)C=C12 NTXGVXTXRZCTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBZEZITPDZUKD-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-8-chloro-1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2C(Br)C(Br)CN=C1C1=CC=CC=C1 FWBZEZITPDZUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBUKGHJFVFZRQQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-chloro-1-(2-chlorophenyl)-3h-2-benzazepine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C(=CCN=2)Br)C=1C=2C1=CC=CC=C1Cl CBUKGHJFVFZRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGUXIOVLZIITK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-3h-2-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC=C1C1=NCC=C(Br)C2=CC=C(Cl)C=C12 MQGUXIOVLZIITK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGQWXGHGJDKPHU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-3-methoxy-3h-2-benzazepine Chemical compound N=1C(OC)C=CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F KGQWXGHGJDKPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLDGRWGIIMPKB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-3h-2-benzazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC=CC2=CC=C(Cl)C=C12 LDLDGRWGIIMPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOCOAINNNOZIA-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-3h-2-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC=C1C1=NCC=CC2=CC=C(Cl)C=C12 VZOCOAINNNOZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAWBWPIWGBEGCR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-3h-2-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC=C1C1=NCCCC2=CC=C(Cl)C=C12 DAWBWPIWGBEGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYEIMMTYMYIMMK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2-benzazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CCCN=C1C1=CC=CC=C1 MYEIMMTYMYIMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPZYHQUOWRVEO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2CCCN=C1C1=CC=CC=C1 ZAPZYHQUOWRVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVFGPZIOCGZNKE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-phenyl-5-prop-1-ynyl-3h-2-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2C(C#CC)=CCN=C1C1=CC=CC=C1 UVFGPZIOCGZNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXQGOALBYMYJPL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-oxido-1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2-benzazepin-2-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CCC[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 SXQGOALBYMYJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFNTWKSSKXRMM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-methoxy-1-phenyl-3h-2-benzazepine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.N=1C(OC)C=CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ADFNTWKSSKXRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATPDPHTZFVALMD-UHFFFAOYSA-N [2-(3-aminoprop-1-ynyl)-5-chlorophenyl]-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NCC#CC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl ATPDPHTZFVALMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOUAMOYRYXBNBN-UHFFFAOYSA-N [6-(3-aminoprop-1-ynyl)-6-chlorocyclohexa-2,4-dien-1-yl]-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NCC#CC1(Cl)C=CC=CC1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl AOUAMOYRYXBNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008020 pharmaceutical preservative Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GHUURDQYRGVEHX-UHFFFAOYSA-N prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1 GHUURDQYRGVEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
3-H-2-benzasepiner og og 4,5-dihydro-3H-2-benzasepiner med formel. hvor X er hydrogen, klor eller brom, Y er hydrogen, fluor eller klor, den brutte linje angir en eventuell binding, n er null eller 1 og R, er hydrogen, brom, klor, jod, en rest medeller en rest medhvor er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy, amino. monoalkylamino eller dialkylamino og R, er hydroksy eller amino med det forbehold at (i) X og Y kan ikke begge være hydrogen, og (ii) når Rer forskjellig fra hydrogen må bindingen som angis med den brutte linje foreligge, og farmasøytisk fordragelige salter derav.Forbindelsene har antikonvulsiv, sedativ, angstmotvirkende, depresjonsmotvirkende og muskelrelakserende virkninger eller kan være mellomprodukter for forbindelser med slike virkninger.Nye mellomprodukter og fremgangsmåter for å. fremstille de ovennevnte benzasepiner er også beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører 3H-'2-benzazepines med den generelle formel R
hvor X er hydrogen, klor eller brom, Y er hydrogen, fluor
• eller klor, den brutte linje betegner en eventuell binding, n er null eller 1 og R, er hydrogen, brom, klor, jod, en|
rest med formel
eller en rest med formel
hvor R2er hydrogen, lavere alkyl, hydroxy, amino, monoalkylamino eller dialkylamino og R^ er hydroxy eller amino med det forbehold at
(i) X og Y ikke begge kan være hydrogen, og
(ii) hvor eller når R^er forskjellig fra hydrogen, må bindingen som er angitt med den brutte linje foreligge,
og
farmasøytisk fordragelige salter derav.
I
3H-2benzazepiner hvor R=Y=X=H er tidligere beskrevet, se
Tetrahedron Letters nr. 1, sider 33-36, 1974, Pergamon Press. Disse forbindelser har imidlertid under utprøving vist seg å være inaktive. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser imidlertid god psykotropisk aktivitet selv om de strukturelt er beslektet med den inaktive forbindelse.
Ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene med formell I og farmasøytisk fordragelige salter derav fremstilles ved
a) å cyklisere en forbindelse med den generelle formel
hvor X og Y har den ovenfor angitte betydning og den brutte
linje angir en eventuell binding,
eller
b) å oksydere en forbindelse med den generelle formel
hvor X og Y har ovenfor angitte betydning, R^^er hydrogen, brom, klor eller jod og den brutte linje angir en eventuell j binding med det forbehold at R^ er forskjellig fra hydrogen, må bindingen som er angitt ved den brutte linje være tilstede, eller c) å dehydrohalogenere en forbindelse med den generelle formel
hvor X og Y har den ovenfor angitte betydning og R12er klor, brom eller jod,
eller,
d) å omsette en forbindelse med den generelle formel
hvor X, Y, R12°9n har ovenror angitte betydning,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor R21er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy, mono-lavere alkylamino eller di-lavere alkylamino
i nærvær av et palladium salt, kopper (I) jodid, et organisk fosfin eller et sekundært eller tertiært amin,
eller!
e) phthaloyl-gruppen(e) fra en forbindelse med den generelle formel i :
hvor X, Y og n har de ovenfor angitte betydninger og Phth er phthalimido,
eller
f) overføre en forbindelse med formel I i et farma-søytisk fordragelig salt.
De ovenfor nevnte prosessutførelsesformer for fremstillingen av forbindelsene med formel I og fremstillingen av utgangs-materialene for disse er illustrert ved det følgende reaksjons-skjerna hvor X, Y, R12'n og<p>hth har ovenfor angitte betydning og R.-,- er hydrogen, phthalimido, lavere alkyl, hydroksy, amino, monoalkylamino eller dialkylamino, R^-^er hydroksy, phthalimido eller amino og R^er lavere alkoksy: Forbindelsene med formlene II, III, V, VI, VIII og IX danner også del av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel VII og X danner ikke del av foreliggende oppfinnelse, men eksemplene 34 - 45 i foreliggende beskrivelse angir fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser.
Forbindelsene med formel VII kan generelt fremstilles ved å diazotere de tilsvarende kjente aminobenzofenoner ved bruk av natriumnitrit i svovelsyre og isolere saltene ved utfelling av de respektive tetrafluorborat salter som deretter oppslemmes i vann og behandles med vandig kaliumjodid for å gi jodobenzofenon. Disse omsetninger utføres ved å bruke metoder som er tidligere kjent. Deretter behandles jodobenzo-fenonen med propargylphthalimid i nærvær av en blanding av
palladium klorid, et organofosfin, kopper (I) jodid og et sekundært amin i et passende løsningsmiddel for dannelse av phtalimidopropynet med formel VII.
VII— » VIII
Forbindelsen med formel VII hydrogeneres ved bruk av en over-gangs metallkatalysator så som Raney nikkel eller platina-oksyd ved fra ca. atmosfæretrykk til 3,4 atm idet atmosfærisk trykk foretrekkes. Løsningsmidler som kan anvendes omfatter C.- Cr alkoholer, tetrahydrofuran, dioxan og toluen.
16
VIII » Ia' og IX Ia"
Forbindelsene med formel VIII og IX kan omsettes med en '■ vandig løsning av et lavere alkylamin, f.eks. metylamin.
En C^- alkohol kan benyttes som løsningsmiddel, idet etanol foretrekkes. Reaksjonen utføres fortrinnsvis rundt romtemperatur. Det første dannede åpne aminet isoleres ikke, men gjennomgår spontant ringslutning til forbindelsen med formel. Ia og Ia".
En alternativ metode for å fremstille forbindelsene med formlene Ia' og Ia" ligger i omsetningen av forbindelsene med formel VIII og IX med hydrasin i et inért løsningsmiddel, så som etanol, tetrahydrofuran, vandig etanol eller en blanding av etanol og kloroform. Reaksjonstemperaturen kan variere fra ca. romtemperatur til ca. 100°C, hvorunder tilbakeløps-temperaturen for det valgte løsningsmiddel foretrekkes. Produktet ekstraheres med fortynnet mineralsyre og gjen-vinnes deretter og nøytraliseres.
En tredje metode som kan brukes for å fremstille forbindelsene med formel Ia og Ia" består av en base etterfulgt av en sur hydrolyse av forbindelsene med formlene VIII og IX. For den basiske del av hydrolysen anvendes et alkalimetall hydroksyd så som kalium eller natrium hydroksyd. For den sure del av hydrolysen kan en 10% løsning av en mineralsyre så
som saltsyre, hydroklorid, hydrobromid, svovelsyre eller fosforsyre benyttes. Hydrolysene utføres ved eller rundt romtemperatur til tilbakeløpstemperatur, hvorunder tilbake-løpstemperatur foretrekkes. Organiske løsningsmidler så som C1~C4 alkoholer eller tetrahydrofuian kan anvendes for å løs-liggjøre bestanddelene.
VII IX.
Forbindelsene med formel VII hydrogeneres ved bruk av en Lindlar k atalysator (f orhydrogenert 10%. palladium eller barium sulfat) ved ca. atmosfærisk trykk- og ca. romtemperatur. Egnede løsningsmidler for reaksjonen omfatter c^~cg alkoholer, tetrahydrofuran, dioxan eller toluen.
VII X.
Forbindelsen med formel VII kan omsettes med et primært lavere alkylamin, f.eks. metyl eller etylamin eller med hydrasin i et vannblandbart løsningsmiddel, så som C1 .-C6 ,I alkoholer, etere eller dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra ca. 0°C - 60°C, hvorunder rundt romtemperatur foretrekkes.
En annen fremgangsmåte som kan anvendes for å fremstille forbindelsen med formel X består av en basisk etterfulgt av en sur hydrolyse av forbindelsen med formel VII. For den basiske del av hydrolysen anvendes et alkalimetall hydroksyd så som kalium- eller natriumhydroksyd. For den sure del av hydrolysen kan en 10% løsning av en mineralsyre så som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre eller fosforsyre anvendes. Hydrolysene utføres ved eller rundt romtemperatur til tilbakeløpstempe-ratur hvorunder tilbakeløpstemperatur foretrekkes.•Organiske løsningsmidler så som C-^-C^ alkoholer eller tetrahydrof uran. kan anvendes for å løsliggjøre bestanddelene.
X Ia".
Forbindelsen med formel X kan overføres til en forbindelse med formel Ia" under anvendelse av reaktanten og reaksjonspara-meterne fra VII MX. Det første dannede åpne aminet isoleres ikke, men gjennomgår spontant ringslutning til forbindelsen med formel Ia".
X Ia'
Forbindelsen med formel X kan hydrogeneres ved bruk ay Raney nikkel som katalysator ved fra atmosfærisk trykk til 3,4 atm. hvorunder atmosfæretrykk foretrekkes. Reaksjonen utføres ved rundt romtemperatur. Egnede løsningsmidler for reaksjonen omfatter c-j_~cg alkoholer, tetrahydrof uran, dioxan og toluen.'Det første dannede åpne amin isoleres ikke, men gjennomgår spontan ringslutning til. forbindelsen med formel Ia<1>.
Ia' —-► Ic og Ia" Id og Ib' —- » Ib"
Forbindelsene med formelene Ia' og Ia" og Ib' kan omsettes med et passende oksydasjonsmiddel så som metaklorperbenzosyre i et inert organisk løsningsmiddel så som etylenklorid. t '<:>i Reaksjonen kan utføres ved mellom 0°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, idet romtemperaturen foretrekkes.
Ia" —- » III '
Forbindelsen med formel Ia" kan halogeneres ved bruk av et halogeneringsmiddel så som elementært klor, brom eller jod i et halogenert hydrokarbon som metylenklorid eller kloroform. Reaksjone.i utføres ved fra ca. 0°C til ca. romtemperatur idet rundt romtemperatur foretrekkes.
III Ib'
Forbindelsen med formel III kan dehydrohalogeneres ved bruk av et alkalimetall, f.eks. natrium eller kalium, hydroksyd, karbonater eller alkoksyd. Egnede løsningsmidler omfatter C - Cg alkoholer, tetrahydrofuran, dioksan. og dimetylformamid. Når en C,-C, alkohol anvendes som løsningsmiddel i den bven-16 .
nevnte reaksjon, fremstilles en sluttprodukt-blanding av forbindelse: med formel Ib<1>og XI. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 0° til tilbakeløpstemperaturen for det valgte løsningsmiddel, idet romtemperatur foretrekkes.
Ib — » XII eller XIII
Forbindelsene med formel Ib kan omsettes med et mono-substi-tuert acetylen med formel H=C-CH2-R22hvor R22er hydrogen, phthalimido, lavere alkyl, hydroksy, mono-lavere alkylamino eller di-lavere alkylamino. Eksempler på de ovennevnte er propargyl alkohol, propargylphthalimid, N-metylpropargylamin, propyn eller N,N-dimetylpropargylamin. Reaksjonen utføres i nærvær av palladium klorid, kopper (I) jodid, trifenylfosfin og et di- eller trialkylamin, så som di- eller trietylamin. Egnede løsningsmidler er halogenerte hydrokarboner, f.eks. metylen klorid eller kloroform og dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen kan variere fra ca. 0°C til tilbakeløpstempera-tur idet romtemperatur foretrekkes.
Man har funnet at kortere reaksjonstider og bruk av mono-eller di-alkyl amino substituerte acetylener har tendens til å gi forbindelser med formel XII, mens'lengre reaksjonstider og bruk av hydroksy og phthalimido substituerte acetylener har tendens til å danne forbindelser med formel XIII.
For å komme til og R^som amino, kan man fjerne phthaloyl substituenten på°9^ 21 me(^ en sYre eHer base hydrolyse eller ved omsetning med et vandig monoalkyl amin eller hydrazin som i trinn VII X.
Som brukt heri skal uttrykket "lavere alkyl" eller "alkyl" bety en C^-C^ hvorunder C-^-C^er foretrukket rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonkjede, f.eks. metyl, etyl, propyl etc.
En egnet farmasøytisk doseringsenhet kan inneholde fra ca.
1 - 500 mg av benzazepin sluttproduktene hvorundet et doseringsområde fra ca. 1 mg - 100 mg foretrekkes som oral administrering og et doseringsområde fra ca. 1 mg - 50 mg foretrekkes for parenteral administrering. For ethvert spesielt formål bør imidlertid den spesifikke dosering justeres avhengig av det individuelle behov og den faglige bedømmelse til personen som administrerer eller overvåker administre-ringen av de forutnevnte forbindelser. Det skal være klart at doseringsområdene som her angis bare er eksempler og at det ikke på noen måte begrenser omfanget eller praksis av foreliggende oppfinnelse.
Uttrykket "doseringsenhet" slik det anvendes i denne beskrivelse betyr farmasøytiske, avgrensede enheter som er egnet som engangsdoser for pattedyr hvilke hver inneholder en forutbestemt mengde av aktivt materiale som er beregnet å gi den ønskede terapeutiske virkning i kombinasjon med det nødvendige farmasøytiske fortynningsmiddel, bærer eller hjelpestoff.
3H-2-benzasepiner med formel I er nyttige som farmasøytika og karakteriseres ved virkning spesielt som sedative og angsthemmende midler. Disse forbindelser kan brukes i form av konvensjonelle farmasøytiske preparater, f.eks. kan de forannevnte forbindelser blandes med konvensjonelle organiske eller uorganiske inerte farmasøytiske bærere som er egnet for parenteral eller enteral administrering så som f.eks. vann, gelatin, lactose, stivelse, magnesium stearat,
talkum, vegetabilsk olje, gummi, polyalkylen glykoler, vase-lin eller lignende. De kan gis i konvensjonelle farmasøytiske former, f.eks. faste former, f.eks. tabletter, drageer, kapsler, suppositorier eller lignende i flytende form, f.eks. løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Videre kan de far-masøytiske blandinger som inneholder forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse underkastes vanlige farmasøytiske behand-linger så som sterilisering, og kan inneholde konvensjonelle farmasøytiske fortynningsmidler og konserveringsmidler, stabi-liseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, salter for justering av osmotisk trykk eller buffere. Blandingene kan også inneholde andre terapeutiske aktive materialer.
Et eksempel på virkningene til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse illustreres gjennom resultatene av metra-solforsøket med flere forbindelser fra foreliggende oppfinnelse.
Et metrasol standardiseringsforsøk går forut for målingen for å fastslå mengden av metrasol gitt til kontrollmus som er tilstrekkelig til å indusere konvulsive reaksjoner hos alle dyr. Den er normalt 125 mg/kg. I antimetrasol forsøket gis en forbindelse oralt til grupper på 4 mus i forskjel-lige doseringsnivåer. En time senere gis metrazol (i en forutbestemt dosering i standardiseringstesten) subkutant
i og dyrene betraktes med hensyn til beskyttelse mot konvulsive reaksjoner. Resultatene nedtegnes som antall dyr som beskyttes mot konvulsjoner. Den dose ved hvilken 50% av dyrene beskyttes mot konvulsive reaksjoner uttrykkes som EDj-q På aktive forbindelser anvendes 8 dyr pr. doserings-gruppe. ED^q beregnes ved Miller-Tainter-metoden (Proc.Soc. Exp.Med.and Bio., 57, 261, 1944).
8-klor-5-(l-amino-2-propyn-3-yl)-1-fenyl-3H-2-benzasepin dihydroklorid
8-klor-5-(l-amino-2-propyn-3-yl)-1-(2-fluorfenyl)-3H-2 benzasepin dihydroklorid 8-klor-1-fenyl-3H-2-benzasepin-2-oksyd 8-klor-5-(l-dimetylamino-2-propyn-3-yl)-1-(2-fluorfenyl)-3H-2-benzasepin dihydroklorid
Forbindelsene - ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R.^er hydrogen, brom, klor og jod er også mellomprodukter ved fremstillingen av andre aktive benzasepiner, f.eks. pyrimidobenza-sepiner.
Foretrukne er forbindelsene med formel
hvor X' ér klor, Y' er hydrogen, fluor eller klor og
R,, er en rest med formel
eller en rest med formelen hvor R22er amino, monoalkylamino eller dialkylamino og R^2er amino. Spesielt foretrukket er forbindelser med ovenstående formel Ia hvor R^^er en rest med formel
hvor R22er amino, monoalkylamino eller dialkylamino.
Spesielt foretrukne forbindelser med ovenstående formel Ia er: 8- klor-5-(l-amino-2-propyn-3-yl)-1-fenyl-3H-2-benzasepin;
og
8-klor-5- (l-amino-2-propyn--3-yl) -1- (2-fluorfenyl) -3H-2-benzasepin.
De ovennevnte forbindelser med formel le viser antidepressiv aktivitet som illustrert i imipramin bindingsforsøket som er beskrevet nedenfor.
Hanrotter (180 g) åpnes og hjernene plasseres umiddelbart på is. Cortex dissekeres og homogeniseres i 8 volumdeler 0,25 M sucrose. Homogenisatet sentrifugeres ved 2900 rpm (1000 x g). Supernantanten helles fra og polytroniseres i 60 sek. Fortynninger av imipramin hydroklorid lages i etanol
(1:5) Hver måleprøve inneholder: 1,8 mlKrebs Ringer buffer,
20 ul imipramin eller andre legemidler og 20 ul<3>H-imipramin
-3
(0,1 mM). Imipramin (10 M) brukes for å definere ikke-spesi-fikk binding. Inkuberingen er i 15 min. ved romtemperatur. Prøver plasseres så i et isbad i 5 min. Hver prøve filtreres. Filterpapiret plasseres i 13 ml akvasol og ristes i 2 timer, radioaktiviteten som er oppfanget på filteret bestemmes ved :
væske-scintillisasjons spektrometri.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" brukes for å om-fatte salter med både uorganiske og organiske farmasøytisk fordragelige syrer, så som saltsyre, hydrogenbromid, salpet-ersyre, svovelsyre, fosforsyre, citronsyre, maursyre, malein-syre, eddikksyre, vinsyre, metalsulfonsyre, paratoluensulfon-syre og lignende. Slike salter kan lett fremstilles av en fag- mann. Etter tidligere kjente metoder og under hensyntagen til egenskapene hos forbindelsen som skal overføres i salt-form.
De følgende eksempler er illustrerende, men ikke begrensende for denne oppfinnelse. Alle temperaturer er gitt i Celsius grader, medmindre annet er angitt.
EKSEMPLER
. Eksempel 1
1-[ 4- klor- 2- benzoylfenyl]- 3- phthalimidopropan
En blanding av 2 g (5 mmol) 1- [ 4-klor-2^-benzoylf enyl]-3-phthalimidopropyn og 1/2 teskje Raney nikkel i 25 ml tetrahydrofuran hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Da 240 ml hydrogen var absorbert, ble katalysatoren skilt fra ved filtrering og filtratet konsentrert ved redusert trykk til tørr-het. Resten ble krystallisert fra en blanding av eter og petrolelter og gav et råprodukt som brunt,fast stoff,
smp 94-97°. Omkrystallisering fra eter gav blekgule prismer, smp 98-99°.
Eksempel 2
1- [ 4- klor- 2- ( 2- f luorbenzoyl). f enyl] - 3- phthalimidopropan
En blanding av 9,6 g (23 mmol) 1-[4-klor-2-(2-fluorbenzoyl) fenyl]-3-phthalimidopropyn og 1 teskje Raney nikkel i 70 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Da 1,05 liter hydrogen var absorbert, ble katalysatoren skilt fra ved filtrering og filtratet ble konsentrert ved redusert' trykk til tørrhet. Resten krystalliserte fra en blanding med eter og petroleter til en produkt som var et brunt, fast stoff, smp 98-99°.
Eksempel 3
8- klor- 4, 5- dihydro- l- fenyl- 3H- 2- benzasepin hydroklorid
En løsning av 5,1 g (12,6 mmol) 1-[4-klor-2-benzoylfenyl]-3-phthalimido-propan i 100 ml etanol og 20 ml 3N natriumhydroksyd ble tilbakeløpskokt 2 timer. Løsningen ble fortynnet med 60 ml 3N saltsyre og tilbakeløpskokt i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Det vandige sjiktet ble skilt fra, gjort alkalisk med fortynnet natrium- : hydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble renset ved plugg-filtrering (kiselgel 10 g;eluent metylenklorid) og eluenteh ble surgjort med metanolisk hydrogenklorid. Løsningen ble konsentrert ved redusert trykk til tørrhet og resten ble krystallisert fra en blanding av isopropanyl og eter til et fargeløst fast stoff, smp 234-235°. Omkrystallisering fra' en blanding av metylenklorid og eter gav fargeløse nåler,
smp 234-235°(spaltning).
Eksempel 4
8- klor- 4, 5- dihydro- l-( 2- fLuorfenyl)- 3H- 2- benzasepin hydroklorid
Metode A
En blanding av 2,9 g (10 mmol) 3-amino-l-[4-klor-2-(2-fluorbenzoyl) fenyl]propyn og 1/4 teskje Raney nikkel i 50 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Da 430 ml hydrogen var absorbert ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. En løsning av resten i et overskudd av metanolisk hydrogenklorid ble fortynnet med eter og sluttproduktet smp 176-177° (spaltning) ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering fra en blanding av metanol og eter gav blekgule plater, smp 209-215° (spaltning).
Metode B
En løsning av 5,9 g (14 mmol) 1-[4-klor-2-(2-fluorbenzoyl)fenyl-3-phthalimidopropan i en blanding av 100 ml etanol og 20 ml 3N natrium hydroksyd ved tilbakeløpskok i 2 timer, fortynnet med 60 ml 3N saltsyre og tilbakeløpskokt 12 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med eter. Det vandige sure sjiktet ble skilt fra, gjort alkalisk med fortynnet natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylen-kloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Rensning ved plugg-filtrering (aluminiumoksyd Woelm I, 50g; eluent, metylenklorid) gav en olje som ble fortynnet med et overskudd av metanolisk hydrogenklorid og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av metanol fra eter til et produkt som var identisk i ethvert henseende med en autentisk prøve.
Eksempel 5
1-[ 4- klor- 2- benzoylfenyl]- 3- phthalimidopropen
En blanding av 2,0 g (5 mmol) 1-[4-klor-2-benzoylfenyl]-3-phthalimidopropyn og 0,1 g forhydrogenert 10% palladium på bariumsulfat i 50 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk inntil 85 ml hydrogen var absorbert. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet'. Resten ble krystallisert fra eter til et hvitt, fast stoff, smp 70-72°. Omkrystallisering fra eter gav fargeløse prismer, smp 70-72°.
Eksempel 6
1-[ 4- klor- 2-( 2- fluorbenzoyl) fenyl]- 3- phthalimidopropen
Fremstillingen av 1-[4-klor-2-(2-fluorbenzoyl)fenyl]-3-phthalimidopropen ble utført på samme måte som fremstillingen av 1-[4-klor-2-benzoylfenyl]-3-phthalimidopropen og gav farge-løse nåler, smp 117°.
Eksempel 7
8- klor- 1- fenyl- 3H- 2- benzasepiri hydroklorid
Metode A
En blanding av 0,1 g forhydrogenert 10% palladium på bariumsulfat og 27 g (0,1 mol) 3-amino-l-[2-benzoyl-4-klorfenyl] propyn i 100 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk inntil 2,4 liter (ca. 0,1 mol) hydrogen var absorbert. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble fortynnet med overskudd av metanolisk hydrogenklorid og 100 ml isopropanol og konsentrert ved redusert trykk til en krystallinsk rest. Riving med en blanding av eter og metanol gav et brunt fast stoff, smp 224-226° (spaltning). Omkrystallisering fra en blanding av metanol og eter gav kremfargede prismer, smp 227-228° (spaltning).
Metode B
En blanding av 6 g (15 mmol) 1-[4-klor-2-benzoylfenyl]-3-phthalimidopropen, 0,9 g (18 mmol) 85% hydrazin hydrat og 70 ml 95% etanol ble tilbakeløpskokt 2,5 timer. Den uløselige felling som ble dannet ble skilt fra ved filtrering. Filtratet ble surgjort med iskald fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter.
Det vandige sjiktet ble skilt fra, gjort alkalisk med fortynnet natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylen-kloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, surgjort med metanolisk hydrogenklorid, fortynnet med isopropanol og konsentrert ved redusert trykk til et lite volum. Råproduktet ble oppsamlet ved filtrering og gav brune prismer, smp 223-225° (spaltning) som i alle henseender var identisk med en autentisk prøve.
Eksempel 8
8- klor- l-( 2- fluorfenyl)- 3H- 2- benzasepin hydroklorid
Fremstilling av 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3H-2-benzasepin
.hydroklorid ble utført på samme måte som fremstilling av 8-klor-l-fenyl-3H-2-benzasepin hydroklorid og gav et produkt (Metode A) og (Metode B) som gråhvite prismer, smp 210-212°
(spaltning).
Eksempel 9
8- klor- l-( 2- klorfenyl)- 3H- 2- benzasepin
En blanding av 4,6 g (15 mmol) 3-amino-l-[2-(2-klorbenzoyl)- 4-klorfenyl]profyn og 0,1 g forhydrogenert palladium og barium sulfat i 30 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk inntil 355 ml hydrogen var absorbert. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert ved redusert trykk. Resten ble krysalli-■ sert fra eter og ga et kremfarget fast stoff, smp 113-115°. Omkrystallisering fra eter gav kremfargede prismer, smp 117-118°.
Metansulfonatsaltet av 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3H-2-benzasepin ble fremstilt ved tilsetning av et overskudd av IM meta-nolløsning av metansulfonsyre til en metanolløsning av ovennevnte forbindelse og isolert ved å felle saltet ved tilsetning av eter. Omkrystallisering fra en blanding av etanol og eter gav metansulfonatsaltet som fargeløse plater, smp. 201-202°.
Eksempel 10
1-( 2- klorfenyl)- 3H- 2- bénzasepin hydroklorid
Fremstillingen av 1-(2-klorfenyl)-3H-benzasepin hydroklorid ble utført på samme måte (Metode A) som fremstillingen av 8-klor-l-fenyl-3H-2-benzasepin hydroklorid og gav brune nåler, smp 201-202°.
Eksempel 11
8- klor- 4, 5- dihydro- l- fenyl- 3H- 2- benzasepin- 2- oksyd
En blanding av 1,4 g (5,5 mmol) 8-klor-4,5-dihydro-l-fenyl-3H-2-benzasepin og 1,4 g (7 mmol) 85% m-klorperbenzonsyre i 50 ml metylenklorid ble rørt 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med fortynnet vandig natriumhydroksyd og det organiske sjiktet skilt fra, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum til tørrhet. Resten ble krystallisert fra eter og gav et fargeløst fast stoff, smp 120-125°. Omkrystallisering fra etergass gav
fargeløse prismer, smp 142-143°.
Eksempel 12
8- klor- 1- fenyl- 3H- 2- benzasepin- 2- oksyd
En blanding av 10,7 g (42 mmol) 8-klor-l-fenyl-3H-2-benzasepin 10,7 g (53 mmol) 85% metaklorperbenzonsyre og 100 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble vasket med kald fortynnet vandig natriumhydroksyd og saltvann. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble krystallisert med eter til et råprodukt, smp 130-131°. Omkrystallisering fra eter gav brune prismer, smp 122-123°.
Eksempel 13
8- klor- l-[ 2- fluorfenyl]- 3H- 2- benzasepin- 2- oksyd
Fremstilling av 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3H-2-benzasepin-2-oksyd ble utført på samme måte som fremstilling av 8-klor-l-f enyl-3H-2-benzasepin-2-oksyd og gav fargeløse prismer,
smp 138-139°.
Eksempel 14
8- klor- l-( 2- klorfenyl)- 3H- 2- benzasepin- 2- oksyd
Fremstilling av 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3H-2-benzasepin-2-oksyd ble utført på samme måte som fremstilling av 8-klor-l-f enyl-3H-2-benzasepin-2-oksyd og gav kremfargete prismer, smp 196-197°.
Eksempel 15
1- ( 2- klorfenyl)- 3H- 2- benzasepin- 2- oksyd
Fremstilling av 1-(2-klorfenyl)-3H-2-benzasepin-2-oksyd ble ble utført på samme måte som fremstilling av' 8-klor-l-fenyl-3H-2-benzasepin-2-oksyd og gav kremfargete staver, smp 115-116°.
Eksempel 16
8- klor- 4 , 5- dibrom- 4 , 5- dih. ydro- l- f enyl- 3H- benzasepin
Dråpevis ble 200 ml (0,18 mol) av en 5% bromløsning i metylenklorid satt til 26,5 g (0,1 mol) 8-klor-l-fenyl-3H-2-benzasepin i 300 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i time, fortynnet med et overskudd av mettet vandig natriumkarbonat og rørt ved romtemperatur i 15 min. Metylenkloridløsningehble skilt fra, tørket over vannfritt natriumsulfat og fortynnet med et overskudd av metanolisk hydrogenklorid. Den sure løsningen ble konsentrert til et lite volum ved redusert trykk og saltet ble felt ved tilsetning av eter, hvilket gav saltet som et fargeløst fast stoff, smp 164-165°. Omkrystallisering fra metylenklorid gav fargeløse krystaller, smp 164-165° (spaltning). Forbindelsen er funnet å ha et andre smeltepunkt på 172-173° (spaltning) .
En metanolløsning av salter ble nøytralisert med fortynnet vandig natriumhydroksyd og de resulterende krystaller samlet ved filtrering. Omkrystallisering fra metanol gav sluttprodukt som fargeløse prismer, smp 113-115°.
Eksempel 17
8- klor- 4, 5- dibrom- 4, 5- dihydro- l-( 2- £Luorfenyl)- 3H- 2- benzasepin
Fremstilling av 8-klor-4,5-dibrom-4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3H-2-benzasepin. ble utført på samme måte som fremstilling av 8-klor-4,5-dibrom-4,5-dihydro-l-fenyl-3H-2-benzasepin og gav hydroklorid saltet som et fargeløst fast stoff, smp 158-159° (spaltning) og.sluttprodukt som fargeløse prismer,
.smp. 102 -•103°. Eksempel 18 8- klor- 4, 5- dibrom- 4, 5- dihydro- l-( 2- klorfenyl)- 3H- 2- benzasepin Fremstilling av 8-klor-4,5-dibromo-4,5-dihydro-l-(2-klorfenyl) -3H-2-benzasepin ble utført på samme måte som fremstillingen av 8-klor-4,5-dibrom-4,5-dihydro-l-fenyl-3H-2-benzasepin og gav blekgule prismer, smp 139° (spaltning).
Eksempel 19
8- klor- 5- brom- l- fenyl- 3H- 2- benzasepin hydroklorid og 8- klor- 3- metoksy- l- fenyl- 3H- 2- benzasepin matansulfonat
En løsning av 24 g (53 mmol) 8-klor-4,5-dibromo-4,5-dihydro-l-f enyl-3H-2-benzasepin hydroklorid i 1 liter metanol og 180 ml 10% vandig natriumhydroksyd ble rørt i romtemperatur i 45 timer. Blandingen ble rørt i vakuum til et lite volum og resten ble ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble tør-ket over vannfritt natriumsulfat, fortynnet med et overskudd av metanolisk hydrogenklorid og konsentrert i vakuum til tørr-het. Resten krystalliserte fra en blanding av isopropanol og eter og gav et gråhvitt fast stoff, smp 229-230°. Omkrystallisering fra metylenklorid gav hydrokloridet av bromforbindelsen som fargeløse prismer, smp 230-235° (spaltning).
De rå moderluter ble gjort basiske med fortynnet vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridløs-ningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing ved kolonnekromotografi (kiselgel; eluenter-metylenklorid, deretter eter) gav etter konsentrasjon av eter fraksjonene en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i en metanol-løsning av metansulfonsyre og saltet ble felt ved tilsetning av eter. Omkrystallisering fra en blanding av metanol og eter gav gråhvite prismer, smp 139-140°.
Eksempel 20
8- klor- 5- brom- l-( 2- fluorfenyl)- 3H- 2- benzasepin hydroklorid
En blanding av 21 g (45 mmol) 8-klor-4,5-dibrom-4,5-dihydro-1-(2-fluorfenyl)-3H-2-benzasepin hydroklorid, 40 ml dioxan,
360 ml metanol og 40 ml 10% vandig natriumhydroksyd ble rørt ved romtemperatur i 5 timer og deretter konsentrert ved redusert trykk til et lite volum. Konsentratet ble fortynnet med vann og ekstrahert metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, fortynnet med isopropanol og et overskudd av metanolisk hydrogenklorid. Blandingen ble konsentrert ved redusert trykk til et lite volum og gav hydrokloridsalt som et fargeløst fast stoff, smp 231-232°. Omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og eter gav saltet som fargeløse krystaller, smp 233-234°
(spaltning). Metansulfonatsaltet av biproduktet (8-klor-3-metoksy-1-(2-fluorfenyl)-3H-2-benzasepin ble ikke isolert.
Eksempel 21
8- klor- 5- brom- l-( 2- klorfenyl)- 3H- 2- benzasepin og 8-^ klor- 3- metoksy- l- ( 2- klorfenyl) - 3H- 2- benzasepin
En blanding av 60,0 g (0,134 mol) 8-klor-4,5-dibrom-4,5-dihydro-1-(2-klorfenyl)-3H-2-benzasepin og 75 ml 40%
vandig natriumhydroksyd i en blanding av 300 ml dioxan og 900 ml metanol ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum til et lite volum og resten ble ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, fortynnet med et overskudd av metanolisk hydrogenklorid og isopropanol og konsentrert i vakuum til tørrhet. Resten krystalliserte fra en blanding av isopropanol og eter og gav et hvitt fast stoff. Det hvite faste stoff ble fordelt mellom etylenklorid og vandig natrium bikarbonat. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til en ravfarget olje. Rensing på kolonnekromatografi
(kiselgel, 250 g; eluent, metylenklorid) gav bromforbindelsen som fargeløse prismer, smp 125-127°.
l' De rå moderluter ble fordelt mellom metylenklorid og vandig ammonium hydroksyd. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Riving med en blanding av eter og petroleter gav metoksy-forbindelsen som et brunt fast stoff. Omkrystallisering fra. en blanding av eter og petroleter gav kremfargede prismer,
smp. 83-85°.
Eksempel 22
8- klor- 5- brom- 1- fenyl- 3H- 2- benzasepin- 2- oksyd
En løsning av 6,9 g (20,7 mmol) 8-klor-5-brom-l-fenyl-3H-2-benzasepin og 6 g (29 mmol) 85% m-klorperbensonsyre i 100 ml metylenklorid ble rørt i romtemperatur i 1 time. Blandingen ble vasket med kald fortynnet natriumhydroksyd, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble krystallisert fra eter og gav et hvitt, fast stoff, smp 184-185°. Omkrystallisering fra eter gav fargeløse prismer, smp 185-186° (spaltning).
Eksempel 23
8- klor- 5-( l- dimetylamino- 2- propyn- 3- yl)- 1- fenyl- 3H- 2- benzasepin dihydroklorid 1/ 4 molar hydrat
En blanding av 120 ml 98% dietylamin, 88,6 mg (0,5 mmol) palladium klorid, 262,4 mg (1 mmol) trifenylfosfin, 95,2 mg (0,5 mmol) kopperjodid, 8,7 g (26 mmol) 8-klor-5-brom-l-fenyl-3H-2-benzasepin og 25 g (0,3 mol) l-dimetylamino-2-propyn ble rørt under argon i 24 timer. Blandingen ble konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Rensing ved kolonnekromatografi (kiselgel 50 g; eluent, metylenklorid deretter eter) gav en olje. Oljen ble oppløst i etanol og fortynnet med et overskudd av etanolisk hydrogenklorid og gav hydrokloridsaltet som et fargeløst, fast stoff, smp 193-195° (spaltning). Omkrystallisering fra metylenklorid gav saltet som fargeløse krystaller, smp 198-199° (spaltning).
Eksempel 24
8- klor- 5-( 1- dimetylamino- 2- propyn- 3- yl)- 1-( 2- fluorfenyl)- 3H-2- benzasepin dihydroklorid
En blanding av 40 ml 98% dietylamin, 44,3 mg (0,25 mmol) palladium klorid, 131,2 mg (0,5 mmol) trifenylfosfin, 47,6
mg (0,25 mmol) kopper jodid, 3,5 g (9,4 mmol) 8-klor-5-brom-1— (2-fluorfenyl)-3H-2-benzasepin og 16 ml l-dimetylamino-2-propyn ble rørt under nitrogen ved romtemperatur i 23 timer. Blandingen ble konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble oppløst i metylenklorid, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Metylenkloridløsningen ble fortynnet med et overskudd metanolisk hydrogenklorid og konsentrert i vakuum til tørrhet. Resten krystalliserte fra en blanding av etanol og isopropanol og gav dihydrokloridet som et gult fast stoff, smp 155-156 °. Omkrystallisering fra en blanding av etanol og eter gav saltet som lysegule staver, smp 194-195° (spaltning).
Eksempel 2 5
8- klor- ( l- dimetylamino- 2- propyn- 3- yl) - 1- f enyl- 3H- 2^- benzasepin-2- oksyd
En blanding av 3,5 g (10 mmol) 8-klor-5-brom-l-fenyl-3H-2-benzasepin-2-oksyd, 40 ml 98% dietylamin, 40 ml dimetylformamid, 44,3.mg (0,25 mmol) palladium klorid, 131,2 mg (0,5 mmol) trifenylfosfin, 47,6 mg (0,25 mmol) kopper jodid og 16 ml 1-dimetylamino-2-propyn ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 24 timer. Blandingen ble konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. En eterløsning av resten inneholdende petroleter ble vasket med vann etterfulgt av fortynnet kald saltsyre. Den vandige løsning ble skilt fra, gjort alkalisk med fortynnet kald natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Resten krystalliserte fra en blanding av eter og petroleter og gav et brunt fast stoff, smp 121-123°. Omkrystallisering fra eter gav brune prismer, smp 124-125°.
Eksempel 2 6
8- klor- 5-( l- hydroksy- 2- propyn- 3- yl)- 1- fenyl- 3H- 2- benzasepin hydroklorid
En blanding av 40 ml 98% dietylamin, 44,3 mg (0,25 mmol) pal-■ ladium klorid, 131,2 mg (0,5 mmol) trifenylfosfin, 47,6 mg (0,25 mmol) kopper jodid, 3,5 g (10,5 mmol) 8-klor-5-brom-l-fenyl-3H-2-benzasepin og 5 ml propargyl alkohol ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 7 timer. Blandingen ble konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resning ved kolonnekromatografi (kiselgel 20 g; eluent 20% eter i metylenklorid) gav en farge-løs olje. Oljen ble oppløst i et overskudd av metanolisk hydrogenklorid og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten krystalliserte fra en blanding av metanol og eter og gav et brunt fast stoff, smp 228-229° (spaltning).
Eksempel 27
8- klor- 5-( 1, 6- dihydroksy- 2- hexen- 4- yn- 3- yl)- 1- feny1- 3H- 2-benzasepin
En blanding på 40 ml 98% dietylamin, 44,3 mg (0,25 mmol) palladium klorid, 131 mg (0,5 mmol) trifenyl fosfin, 47,6 mg (0,25 mmol) kopper jodid, 3,5 g (10,5 mmol) 8-klor-5-brom- 1-fenyl-3H-2-benzasepin og 5 ml propargyl alkohol ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 24 timer. Blandingen ble konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann. Metylenklorid-løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Rensing ved kolonnekromatografi (20 g kiselgel; eluent, 20% eter i metylenklorid) gav en olje som krystalliserte fra en blanding av tetrahydrofuran og eter til brune prismer, smp 210-211°
(spaltning).
Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved å oppløse sluttproduktet
i et overskudd av metanolisk hydrogenklorid og isolert ved felling av saltet ved tilsetning av eter. Omkrystallisering fra en blanding av metanol og eter gav hydroklorid saltet som kremfargede plater, smp 290°.
Eksempel 28
8- klor- 5-( 1- propynyl)- 1- fenyl- 3H- 2- benzasepin hydroklorid
En omrørt blanding av 180 ml 98% dietylamin (avgasset med nitrogen), 7,2 g (21,6 mmol) 8-klor-5-brom-l-fenyl-3H-2-benzasepin, 0,4 g(0,6 mmol) diklorbis(trifenylfosfin)palladium (II), 0,1 g (0,5 mmol) kobber (I) jodid ble mettet med propyn og rørt under en atmosfære av propyn i 23 timer. Blandingen ble konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble opp-løst i metylenklorid og vasket først med fortynnet natriumkarbonat og vann. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved trykk til tørrhet til en olje. En metylenkloridløsning av oljen ble fortynnet med et overskudd etanolisk hydrogenklorid, konsentrert ved redusert trykk og krystallisert fra' en blanding av etanol og isopropanol til hydrokloridsalt som et gult fast stoff, smp 206-207° (spaltning). Omkrystallisering fra en blanding av etanol og eter gav salt som lysgule. prismer, smp 210-211°.
Eksempel 29
8- klor- 5-( l- phthalimido- 2- propyn- 3- yl)- 1- fenyl- 3H- 2- benzasepin og 8- klor- 5-( 1, 6- duphthalimido- 2- hexen- 4- yn- 3- yl)- 1- fenyl
- benzasepin
En blanding av 600 ml 98% dietylamin, 600 ml metylenklorid,
24 g (65 mmol) 8-klor-5-brom-l-fenyl-3H-2-benzasepin hydroklorid, 7,2 g (10 mmol) diklorbis(trifenylfosfin)palladium (11), 1,8 g (9,5 mmol) kopper (1) jodid og 20 g (0,11 mol) propargyl phthalimid ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 5,5 timer. Blandingen ble konsentrert ved redusert trykk til tørrhet og resten ble oppløst ble oppløst i metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Rensning ved kolonn.ekromatografi (kiselgel, 450 g; eluent, metylenklorid gradient til 10% eter i metylenklorid) gav som det første produkt binding propyn-3-yl forbindelsen som et brunt fast stoff, smp 177^178°. Omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid gav brune prismer, smp 185^186°.
Et andre produkt binding gav hexen-4-yn-3-yl. forbindelsen
som et gråhvitt fast stoff, smp 185-190°. Omkrystallisering fra acetonitril gav grå nåler, smp 196-198°.'
Eksempel 3 0
8- klor- l- ( 2- f luorf enyl) - 5- ( l- phthalimido- 2- propyn- 3- y3)-3H- 2- benzasepin
En blanding av 40 ml 98% dietylamin, 50 ml metylenklorid,
0,6 g (0,9 mmol)diklorbis(trifenylfosfin)palladium (II),
0,15 g (0,8 mmol) kopper (I) jodid, 3,8 g (10,8 mmol) 8-klor-5-brom-l-(2-fluorfenyl)-3H-2-benzasepin og 3 g (16 mmol) propargyl phthalimid ble rørt under nitrogen ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble oppløst i metylenklorid og
vasket med vann. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Rensing av resten ved kolonne kromatografi (kiselgel 50 g; eluent, metylenklorid gradient til 5% eter i metylenklorid) gav som hovedfraksjon et fargeløst fast stoff. Omkrystallisering fra eter gav fargeløse nåler, smp 164-165°^
Eksempel 31
8- klor- 5-( N- mety1- 1- amino- 2- propyn- 3- yl)- 1- fenyl- 3H- 2- benzasepin dihydroklorid
En blanding av 3,7 g (10 mmol) 8-klor-5-brom-l-fenyl-3H-2-benzasepin hydroklorid, 0,4 g (0,6 mmol) diklorbis(trifenylfosfin)palladium (II), 0,2 g (1 mmol) kopper (I) jodid og 2 ml (til overs) 97% N-metylpropargylamin i 50 ml 98% dietyl-: amin og 100 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet ved redusert trykk. Resten ble oppløst i metylenklorid og ekstrahert med fortynnet iskald saltsyre. Det sure ekstraktet ble gjort alkalisk med fortynnet iskald natriumkarbonat og ekstrahert med eter. Eterløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Rensing av resten ved kolonnekromatografi (kiselgel 20 g; eluent, 20% eter i metylenklorid etterfulgt av 10% metanol i metylenklorid) gav en ravfarget olje fra den siste eluent. Oljen ble oppløst i et overskudd av metanolisk hydrogenklorid og konsentrert ved redusert trykk til tørr-het. Resten krystalliserte fra isopropanol og gav sluttprodukt som deretter ble omkrystallisert fra isopropanol til brune krystaller, smp 169-175° (spaltning).
Eksempel 32
8- klor- 5-( l- amino- 2- propyn- 3- yl)- 1- fenyl- 3H- 2- benzasepin dihydroklorid
En blanding av 5 g (11,4 mmol) 8-klor-5-(l-phthalimido-2-propyn-3-yl)-1-fenyl-3H-2-benzasepin, 100 ml etanol og 20 ml 40% vandig metylamin ble rørt ved romtemperatur i 1 time, helt i isvann og ekstrahert med eter. Eterløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble oppløst i et overskudd av metanolisk hydrogenklorid og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Rresten krystalliserte fra en blanding av etanol og isopropanol og gav et brunt fast stoff, smp 247-248°. Omkrystallisering fra en blanding av etanol og eter gav brune prismer, smp 247-248°.
Eksempel 33
8- klor- 5-( l- amino- 2- propyn- 3- yl)- 1-( 2- fluorfenyl)- 3H- 2-benzasepin dihydroklorid
En blanding av 1,3 g (2,9 mmol) 8-klor-5-(l-phthalimido-2-propyn-3-yl)-1-(2-fluorfenyl)-3H-2-benzasepin, 50 ml etanol og 10 ml 4 0% vandig metylamin ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble helt i isvann og ekstrahert med eter. Eterblandingen ble tørket over vandig natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble oppløst i et overskudd av etanolisk hydrogenklorid og det resulterende salt utfelt ved tilsetning av eter hvilket, gav et gråhvitt fast stoff, smp 211-216°. Omkrystallisering fra en blanding av metanol og eter gav grå nåler, smp 216-218°.
(spaltning).
Eksempel 34
5- klor- 2- jodobenzofenon
En blanding av 76 g (1,1 mol) natrium nitrit og 450 ml svovelsyre ble. oppvarmet på et dampbad til ca. 80° inntil man fikk fullstendig oppløsning. Løsningen ble avkjølt til 30° og 232 g (1,0 mol) 2-amino-5-klorbenzofenon ble tilsatt i por-sjoner for å holde temperaturen mellom 30° og 40°. Blandingen ble rørt 1 time og deretter helt i 3 liter blanding av is og vann. Løsningen ble filtrert gjennom Hy-Flo og det omrørte filtrat ble langsomt tilsatt en løsning av 200 g (1,83 mol) natrium fluorborat i 800 ml vann. Den resulterende felling ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (2x100 ml) hvilket gav et fuktig hvitt stoff.
Det fuktige 2-benzoyl-4-klorbenzendiazonium fluorborat ble oppslemmet i 3 liter vann og en løsning av 332 g (2 mol) kalium jodid i 1 liter vann ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og den resulterende felling oppsamlet ved filtrering. Råproduktet ble satt til 1 liter kokende eter, filtrert og tørket med vannfritt natriumsulfat. Eterløsningen ble konsentrert til 500 ml og tilsetning av 100 ml petroleter gav sluttproduktet. En liten mengde sluttprodukt ble omkrystallisert fra en blanding av eter og petroleter og gav lysgule prismer, smp 8o-82°.
Eksempel 35
5- klor- 2'- fluor- 2- jodbenzofenon
Fremstillingen av 5-klor-2'-fluor-2-jodbenzofenon ble utført på samme måte som fremstillingen av 5-klor-2-jodbenzofenon hvilket ga sluttproduktet som lysgule prismer, smp 78-81°.
Eksempel 36
2', 5- diklor- 2- jodbenzofenon
Fremstilling av 2<1->5-diklor-2-jodbenzofenon ble utført på samme måte som fremstillingen av 5-klor-2-jodbenzofenon hvilket gav sluttproduktet som lysgule prismer, smp 64-66°.
Eksempel 37
2 ' - klor- 2- jodbenzofenon
Fremstilling av 2'-klor-2-jodbenzofenon ble utført på samme måte som 5-klor-2-jodbenzofenon og gav sluttproduktet som blekgule prismer,'smp 62-64°.
Eksempel 38
1-[ 4- klor- 2- benzoylfenyl]- 3- phthalimidopropyn
En blanding av 0,71 g (4,0 mmol) palladium klorid, 2,1 g
(8,0 mmol) trifenylfosfin, 0,80 g (4,2 mmol) kopper (I) jodid 68,8 g (0,20 mol) 5-klor-2-jodbenzofenon, 200 ml dietylamin og 400 mlnetylenklorid ble rørt ved romtemperatur under argon inntil fullstendig oppløsning...I en porsjon ble 40,0 g (0,22 mol) N-propargyl-phthalimid tilsatt løsningen og den resulterende blanding ble rørt i 20 timer. De flyktige be-standdeler ble fjernet ved redusert trykk og resten ble revet med 200 ml isopropanol. Den resulterende felling ble oppsamlet ved filtrering og gav rått sluttprodukt. Omkrystal-. lisering fra aceton gav kremfargete. prismer, smp 148-150°.
Eksempel 3 9
1-[ 4- klor- 2-( 2- fluorbenzoyl) fenyl]- 3- phthalimidopropyn
Fremstillingen av 1-(4-klor-2-(2-fluorbenzoyl)fenyl]-3-phthalimidopyropyn ble utført på lignende måte som fremstillingen av 1-[4-klor-2-benzoylfenyl]-3-phthalimidopropyn og gav kremfargede prismer, smp 158-161°.
Eksempel 4 0
1-[ 4- klor- 2-( 2- klorbenzoyl) fenyl]- 3- phthalimidopropyn
Fremstilling av 1-[4-klor-2-(2-klorbenzoyl)fenyl]-3-phthalimidopropyn ble utført på samme måte som fremstilling
av 1—[4-klor-2-benzoylfenyl]-3-phthalimidopropyn og gav kremfargede prismer, smp. 144-145°.
Eksempel 41
1- [ 2-( 2- klorbenzoyl) fenyl]- 3- phthalimidopropyn
Fremstilling av 1-(2-klorbenzoyl)fenyl]-3-phthalimidopropyn
ble utført på samme måte som fremstillingen av l-[4-klor-2- benzoylfenyl]-3-phthalimidopropyn og gav kremfargede prismer, smp 149-150°.
Eksempel 42
3- amino- l-[ 2- benzoyl- 4- klorfenyl] propyn
Metode A
En blanding av 72 g (0,18 mol) 1-[4-klor-2-benzoylfenyl]-3-phthalimidopropyn, 90 ml 40% vandig metylamin og 300 ml etanol ble rørt ved romtemperatur i 90 min. Blandingen ble fortynnet med 300 ml eter og fellingen ble fjernet ved filtrering. Filtratet bie videre fortynnet med 300 ml eter, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering av eterløsningen ved redusert trykk ga en brun olje,.som etter rivning med eter gav et gult fast stoff. Omkrystallisering fra eter gav blekgule prismer, smp 68-69°.
Metode B
En blanding av 4 g (10 mmol) 1-[4-klor-2-benzoylfenyl]-3-phthalimidopropyn og 0,6 g (16 mmol) 85% hydrasin hydrat i 150 ml 95% etanol ble tilbakeløpskokt i 5,5 timer. Blandingen ble avkjølt og dens uløselige felling fjernet ved filtrering. Filtratet ble fortynnet med vann, surgjort med saltsyre og ekstrahert med eter. Den vandige løsningen ble gjort basisk med fortynnet natriumkarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til tørrhet. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av eter og petroleter og gav et blekgult fast stoff, smp 68-69° som var identisk i alle henseende med en autentisk prøve.
Hydrokloridsaltet av 3-amino-l-[4-klor-2-benzoylfenyl]propyn ble fremstilt ved tilsetning av et overskudd av 6% metanolisk hydrogenklorid til en metanolisk løsning av produktet og isolert ved utfelling av saltet ved tilsetning av eter. Omkrystallisering av en blanding av metanol og eter gav hydrokloridet som hvite nåler, smp 173-174°.
Eksempel 43
3- amino- l-[ 4- klor- 2-( 2- fluorbenzoyl) fenyl propyn
Metode A
Fremstilling av 3-amino-l-[4-klor-2-(2-fluorbenzoyl)fenyl]-propyn ble utført på samme måte (Metode A) som fremstillingen av 3-amino-l-[4-klor-2-benzoylfenyl]propyn og gav gule prismer, smp 89-91°.
Metode B
En blanding av 50 g 1-[4-klor-2-(2-fluorbenzoyl)fenyl]-3-phthalimidopropyn, 50 ml 40% vandig metylamin og 150 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i 25 min. Dråpevis 500 ml vann ble tilsatt og resulterende felling ble oppsamlet ved filtrering..Utfellingen ble oppløst i metylenklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til et blekgult stoff. Omkrystallisering fra eter gav blekgule prismer, smp 89-91°, som i alle henseende var identisk med en autentisk prøve.
Metode C
En blanding av 400 g (0,96 mol).1-[4-klor-2-(2-fluorbenzoyl)-fenyl]-3-phthalimidopropyn, 1,3 liter etanol og 300 ml 40% vandig metylamin ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. 2,8 1 vann ble dråpevis tilsatt og den resulterende felling ble oppsamlet ved filtrering og gav lysgult fast stoff, smp 79-80°. Omkrystallisering fra eter gav lysgule prismer,
smp 89-91° som var identiske i hvert henseende med en autentisk prøve.
Eksempel 44
3- amino- l-[ l- klor- 2-( 2- klorbenzoyl) fenyl] propyn
Fremstilling av 3-amino-l-[4-klor-2-(2-klorbenzoyl)fenyl] propyn ble utført på samme måte som fremstillingen av 3-amino-1- [4-klor-2-benzoyl -fenyl]propyn (Metode A) og gav blekgule prismer, smp 81-82°.
Eksempel 4 5
3- amino- l-[ 2-( 2- klorbenzoyl) fenyl] propyn
Fremstilling av 3-amino-l-[2-(2-klorbenzoyl)fenyl]propyn ble utført på samme måte som fremstillingen av 3-amino-l-[4-klor-2- benzoyl)fenyl]propyn (metode A) og gav en ravfarget olje.
Hydrokloridsaltet av 3-amino-l-[2-(2-klorbenzoyl)fenyl]propyn ble fremstilt ved tilsetning av et overskudd av 6% metanolisk hydrogenklorid til en metanolløsning av produktet og isolert ved felling av saltet ved tilsetning av eter. Omkrystallisering av en blanding av metanol og eter gav saltet som hvite nåler, smp 160-162°.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 3H-2-benzasepiner
med den generelle formel
hvor X er hydrogen, klor eller brom, Y er hydrogen, fluor eller klor, den brutte linje betegner en eventuell binding, n er 0 eller 1 og R-^ er hydrogen, brom, klor, jod, en rest med formel
eller en rest med formel
hvor R2 er hydrogen, lavere alkyl, hydroxy, amino, monoalkylamino eller dialkylamino og R^ er hydroxy eller amino méd det forbehold at
(1) X og Y kan ikke begge være hydrogen, og
(ii) hvor R, er forskjellig fra hydrogen må bindingen som er angitt ved den brutte linje være tilstede,
og av farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at mana) cycliserer en forbindelse med den generelle formel
hvor X og Y har den ovenfor angitte betydning og den brutte linje angir en eventuell binding,
ellerb) oksyderer en forbindelse med den generelle formel
hvor X og Y har den ovenfor angitte betydning, er hydrogen, brom eller jod og den brutte linje angir en eventuell binding med det forbehold at når R-^ er forskjellig fra hydrogen, må bindingen som angis ved den brutte linje være tilstede,
ellerc) dehydrohalogenerer en forbindelse med den generelle forbindelse
hvor X og Y har den ovenfor angitte betydning og er klor, brom eller jod,
ellerd) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor X, Y, R-j 2°9 n har ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel
hvor er hydrogen, lavere alkyl, hydroxy, mono-lavere alkyamino eller di-lavere alkylamino,
i nærvær av et palladium salt, kopper (I) jodid, et organisk fosfin eller et sekundært eller tertiært amin, ellere) fjerner phtaloyl gruppen(e) fra en forbindelse med den generelle formel
hvor X, Y og n har den ovenfor angitte betydning og Phth er phtalimido,
eller
f) overfører en forbindelse med formel I i et farma-søytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelse med den gene
relle formel
hvor X <1> er klor, Y" er hydrogen, fluor eller klor og R,^ er en rest med formel
eller en rest med formel
hvor R ?., er amino, monoalkylamino eller dialkylamino og R^2 er amino.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med den generelle formel le som er angitt i krav 2, hvor R^ er en rest med formel
hvor R~_. er SOm definert i krav 2.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av 8-klor-5-(l-amino-2-propyn-3-yl)-1-(2-fluorfenyl)-3H-2-benzasepin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av 8-klor-5-(l-amino-2-propyn-3-yl)-l-fenyl-3H-2-benzasepin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av 8-klor-5-(l-dimetylamino-2-propyn-3-yl)-1-(2-fluorfenyl)-3H-2-benzasepin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-klor-l-fenyl-3H-2-benzasepin-2-oksyd, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Forbindelser karakterisert ved formelen
hvor X er hydrogen, klor eller brom, Y er hydrogen, fluor eller klor med det forbehold at X og Y ikke begge kan være hydrogen, Z er amino eller phthalimido, og hvor den brutte linje betegner en eventuell binding.
9. Forbindelser karakterisert ved
formelen
hvor X er hydrogen, klor er brom og Y er hydrogen, fluor' eller klor med det forbehold at X og Y ikke begge kan være hydrogen og R, ~ er klor, brom eller jod.
10. Forbindelser karakterisert ved
formelen
hvor X er hydrogen, klor eller brom og Y er hydrogen, fluor
eller klor med det forbehold at X og Y ikke begge kan være hydrogen, n er null eller 1 og Phth er phthalimido.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15050880A | 1980-05-16 | 1980-05-16 | |
US25157981A | 1981-04-06 | 1981-04-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO811671L true NO811671L (no) | 1981-11-17 |
Family
ID=26847744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO811671A NO811671L (no) | 1980-05-16 | 1981-05-15 | Benzazepinderivater. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0041627B1 (no) |
AR (2) | AR228355A1 (no) |
AU (1) | AU542482B2 (no) |
CA (1) | CA1157856A (no) |
DE (1) | DE3165365D1 (no) |
DK (1) | DK216581A (no) |
ES (2) | ES8302663A1 (no) |
FI (1) | FI811489L (no) |
HU (1) | HU184957B (no) |
IE (1) | IE51286B1 (no) |
IL (1) | IL62872A (no) |
MC (1) | MC1388A1 (no) |
NO (1) | NO811671L (no) |
NZ (1) | NZ197103A (no) |
PT (1) | PT73047B (no) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4022800A (en) * | 1974-06-03 | 1977-05-10 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Pyrazolyl-benzophenones |
ZA786230B (en) * | 1977-12-21 | 1979-10-31 | Smithkline Corp | 8 and/or 9 substituted 2-benzazepine compounds |
NZ192775A (en) * | 1979-02-07 | 1982-12-07 | Hoffmann La Roche | Preparation of 1-phenyl-3,4-dihydro-5h-2-benzazepin-5-ones and precursors therein |
-
1981
- 1981-05-12 EP EP81103659A patent/EP0041627B1/de not_active Expired
- 1981-05-12 DE DE8181103659T patent/DE3165365D1/de not_active Expired
- 1981-05-14 IL IL62872A patent/IL62872A/xx unknown
- 1981-05-14 CA CA000377541A patent/CA1157856A/en not_active Expired
- 1981-05-14 NZ NZ197103A patent/NZ197103A/en unknown
- 1981-05-14 ES ES502211A patent/ES8302663A1/es not_active Expired
- 1981-05-14 DK DK216581A patent/DK216581A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-05-14 FI FI811489A patent/FI811489L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-05-15 AU AU70639/81A patent/AU542482B2/en not_active Ceased
- 1981-05-15 NO NO811671A patent/NO811671L/no unknown
- 1981-05-15 AR AR285347A patent/AR228355A1/es active
- 1981-05-15 MC MC811514A patent/MC1388A1/xx unknown
- 1981-05-15 HU HU811359A patent/HU184957B/hu unknown
- 1981-05-15 IE IE1095/81A patent/IE51286B1/en unknown
- 1981-05-15 PT PT73047A patent/PT73047B/pt unknown
-
1982
- 1982-03-01 ES ES510003A patent/ES8304938A1/es not_active Expired
- 1982-04-12 AR AR289063A patent/AR230627A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0041627A3 (en) | 1982-02-24 |
DK216581A (da) | 1981-11-17 |
PT73047B (en) | 1983-04-29 |
ES502211A0 (es) | 1983-02-01 |
MC1388A1 (fr) | 1982-04-27 |
AU7063981A (en) | 1981-11-19 |
IL62872A (en) | 1984-10-31 |
AR230627A1 (es) | 1984-05-31 |
ES510003A0 (es) | 1983-04-01 |
EP0041627B1 (de) | 1984-08-08 |
ES8304938A1 (es) | 1983-04-01 |
EP0041627A2 (de) | 1981-12-16 |
PT73047A (en) | 1981-06-01 |
HU184957B (en) | 1984-11-28 |
FI811489L (fi) | 1981-11-17 |
AR228355A1 (es) | 1983-02-28 |
CA1157856A (en) | 1983-11-29 |
DE3165365D1 (en) | 1984-09-13 |
NZ197103A (en) | 1984-07-31 |
IE811095L (en) | 1981-11-16 |
ES8302663A1 (es) | 1983-02-01 |
AU542482B2 (en) | 1985-02-21 |
IL62872A0 (en) | 1981-07-31 |
IE51286B1 (en) | 1986-11-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI88504C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2H)-ftalazinonderivat | |
Cholody et al. | Chromophore-modified antineoplastic imidazoacridinones. Synthesis and activity against murine leukemias | |
US7612201B2 (en) | Pyrazole compounds | |
SK285703B6 (sk) | 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahoma medziprodukt na jeho prípravu | |
CZ280597A3 (cs) | 6-substituované pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4ony a kompozice je obsahující, a jejich použití | |
JP2001048882A (ja) | 2−アリール−8−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬 | |
NO802326L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen | |
UA57088C2 (uk) | Похідні 4-оксо-3,5-дигідро-4н-піридазино-[4,5-b]індол-1-ацетаміду, лікувальний засіб та фармацевтична композиція | |
NZ243595A (en) | Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions | |
DK170279B1 (da) | 3-substituerede l-aminoalkyl-lH-indol-forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
NO146470B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nye 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner | |
NO811671L (no) | Benzazepinderivater. | |
US3557095A (en) | Pyrazolodiazepinone compounds | |
NO834438L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater | |
NO166645B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepinon-derivater. | |
NO119593B (no) | ||
JPS6137249B2 (no) | ||
US4549988A (en) | 3H-2-Benzazepines | |
US3553210A (en) | 3-methyl-8-phenylpyrazolo(4,3-e)(1,4)diazepin-5(1h)-one, 7-oxide compounds | |
US4260773A (en) | Intermediates for triazolobenzazepines | |
IL32604A (en) | 5-Aryl Compounds-H1-1,5-Benzodiazepine-2,4-Discussion and Preparation | |
NO164845B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av indanylderivater. | |
PT86154B (pt) | Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazoles e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
CS212736B2 (en) | Method of preparing 3h-pyrido-/3,2-e/-1,4-diazepines | |
JPS59141580A (ja) | インド−ル誘導体 |