HU180199B - Process for producing 4,5-dihydro-4-oxo-furane-2-carboxylic acid derivatives of hypolipemic activity - Google Patents

Process for producing 4,5-dihydro-4-oxo-furane-2-carboxylic acid derivatives of hypolipemic activity Download PDF

Info

Publication number
HU180199B
HU180199B HU79AE575A HUAE000575A HU180199B HU 180199 B HU180199 B HU 180199B HU 79AE575 A HU79AE575 A HU 79AE575A HU AE000575 A HUAE000575 A HU AE000575A HU 180199 B HU180199 B HU 180199B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
compound
dihydro
defined above
Prior art date
Application number
HU79AE575A
Other languages
English (en)
Inventor
Ivo L Jirkovsky
Dushan M Dvornik
Mitchel N Cayen
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HU180199B publication Critical patent/HU180199B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/30—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/31—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with compounds containing mercury atoms, which may be regenerated in situ, e.g. by oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás aj 4,5-dlhidro-4-oxo-farán-2~ -karbonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány közelebbről olyan uj 4,5-dihidro-4-oxo-furán-2-karbonsav-származékok előállítására vonatkozik, ahol két szubsztituens van az helyzetben, továbbá adott esetben a 3helyzetben rövidszénlánou alkilcsporttal van helyettesítve, valamint ezen vegyületek észterei előállítására vonatkozik. A találmány szerint előállítható vegyületek emlősöknél hipolipémiás szerként alkalmazhatók, nem kívánatos mellékhatásokat még nem előidéző mennyiségben.
A 4,5-dlhidro-4-oxo-furán-szármázékokat az irodalomban széles körben tárgyalták. A 4,5-d.ihidro-4-oxo-furán-karbonsav származékait is leírták, igy például a 4,5-dihidro-2-metil-4-oxo-furán-3-karbonsavat és etilészterét R.E. Rösenkranz és tsai: Helv, Chim. Acta.. 46, 1259 /1963/ és az ott idézett helyeken írták le. Az idezeE leírja a 4,5-dihidro-5-metil-4-oxo-furán-2-karbonsav szerkeztet is, mint hipotétikua közbenső terméket a 4-metoxi-5-metilfurán-2-karbonsav dekarboxilezésekor.A
4,5-dlhidro-5-metll-4-oxo-furán-2-karbonsav jelenlétét azonban izolálással vagy más eszközzel nem bizonyították.
Nemrégen néhány furán-származékot Írtak le, mint hlpoll* pémiás szert. Közelebbről a 2.3,4,5-üetrahidro-3-oxo-4-hidroxi-lminofuránok, 2.5-dihidrofuránok és 2,3,4,5-tetrahidrofuránok származékait Írtak le, mint gyengén hipolipémiás hatású vegyü-1180199 leteket /G.B. Bennett eb. al., J. Med. Chem., 13, 709 /1976/. Ez utóbbi irodalom azonban azt állítja, hogy az ott leírt furán-száxmasékok nem érik el a kívánt hlpolipémiáa hatásszintet.
A találmány szerint előállított aj 4,5-dihidro-4-oxo-furán-2-karbonsav-származékok anélkül fejtenek ki hipolipémiás hatást, hogy befolyásolnák a máj súlyát.
A találmány szerint /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő - ahol jelentése 1-4 szénatomos alkil-, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R és R a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak spiro-£1,2-3,4-tetrahidronafta.l inj-l-csoportot képezhetnek,
R^ jelentése hidrogénatom,
R2* jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil·-, vagy 3-piridinil /1-4-szénatomos/ alkiléncsoport vagy ezek gyógyászatilag elfogadható addiciós sói.
Az /1/ általános képletű vegyületek egy előnyös csoportja, azok a vegyületek, melyekben Rl jelentése 1-4 azénatomos alkil-, adott esetben- halogénatommal szubsztituált fenilosoport; R2 jelentése 1-4 azénatomos alkilcsoport, vagy Rl és R2 azzal a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak spiro £1,2,3,
4-tetrahidronaftalin}-l-csoportot képeznek; R3 jelentése hidrogénatom; R2*- jelentése hidrogénatom, 1-4 szénátomos alkilvagy 3-plridinil 1-4 azénatomos alkiléncsoport, vagy gyógyászatllag elfogadható addiciós sói.
Előnyösek azok az /1/ általános képletű vegyületek is, ahol RJ- jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy 4-klórfenilcsoport; R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy Rl és R2 a szénatommal, melyhez csatlakoznak spiro (1,2,3,4-tetrahidronaftalirij-l-csoportot képeznek; R^ jelentése hidrogénatom; R2*· jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-piridinilmetilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik. 1 O
Azok az /1/ általános képletű vegyületek- ahol R , R2 f R^ 'és R^ jelentése a fenti - úgy állíthatók elő, hogySa/valamely /X/ általános képletű vegyületet - ahol Rl, R2 és R5 jelentése a fenti - savas feltételek mellett gyűrűbe zárunk és á kapott /1/ általános képletű vegyületet - ahol Rl, R2, R> jelentése a fenti és R2*- hidrogénatom - kivánt esetben észterezzük és igy olyan /1/ általános képletű vegyületet kapunk, melyben Rl, R2, R? jelentése a fenti és R2*- jelentése 1-4 szénatomos alkil-, vagy 3-piiidinil /rövidszénlánou/ alkiléncsoport.
Az /1/ általános képletű vegyületeket - ahol r\ R2, éa R* jelentése a fenti - úgy is előállíthatjuk, hogy , b/valamely /11/ általános képletű vegyületet - ahol Rx, R2éa R? jelentése a fenti - valamely di/1-4 szénatomos/ alkil/ oxaláttal reagáltatunk erős szervetlen proton-akoeptor jelenlétében vízmentes körülmények mellett, az elegyet pH = 10-12 értéken hidrolizáljuk és savas feltételek mellett állni hagS” juk. A kapott /1/ általános képletű vegyületben Rl, R2 éa R5
-2180199 jelentése a fenti és R^ jelentése hidrogénatom. A vegyületet kívánt esetben észterezzük és igy olyan /1/ általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R1, R2 és R^ jelentése a fenti, R^ jelentése /1-4 szenatomos/alkii-, vagy 5-plridlnil /rövidszénlánou/ alkiléncsoport, vagy c/ valamely /XI/ általános képletű vegyületet - ahol r\ R2 és R5 jelentése a fenti - vizes, lúgos körülmények között pH 10-12 értékén hidrolizálunk, majd a kapott elegyet pH = 0,53-ra savanyítjuk és kivánt esetben a kapott /1/ általános képletű vegyületet - ahol R3· , R2 , R^ jelentése a fenti és R^ jelentése hidrogénatom - észterezzük.
Az /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható addíciós sói az emlősökben a lipid-szintet csökkentik, ha megfelelően hatásos hipolipémiás mennyiségben adagoljuk az emlősnek.
Az /1/ általános képletű vegyületekből gyógyászati készítményeket készítünk, amelyek hatóanyagként az /1/ általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoporton egyenes láncú 1-4 szénatomos vagy elágazó láncú 5-4 szánatomos alkll-csoportokat értünk, például metil-, etil-, propil-, izo-propil-, butil·-, izobutil-, stb. csoportot.
Az 1-4 szénatomom alkiléncsoporton egyenes vagy elágazó láncú kétértékű szerves csoportot értünk, amelyből két hidrogénatomot eltávolítunk, például metilén-, etilén-, 1-metilpropilén-, 2-metilpxopilén-, csoport, stb.
A rövidszénláncú alkanol kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkanolokat jelenthet, melyek 1-4 szénatomosak és például metanol-, etanol-, izopropanol-, vagy butanol lehetnek.
Az erős szervetlen proton-akceptor kifejezés szervetlen bázisokat, előnyösen alkáli fémeket, alkáli fémhidxideket, amidokat, hidroxidokat, alkoxldokat, például nátriumot, nátrium-hidxoxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-etoxidot, nátrium -metoxidot, nátrium-hidridet jelenthet.
A rövidszénláncú alkanoilcsoport egyenes láncú, 2-6 szénatomos alkanoilcsoportot vagy elágazó láncú 4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, mint például acetil-, propionil-, izobutiril- vagy hexanoilcsoport.
A szerves proton-akceptor kifejezés szerves bázisokat, aminokat jelenthet, például trietilámint, piridint, N-etilmorfolint, 1,5-diazabiciklo[4,3»<2non-5-ént, stb.
A gyógyászatilag elfogadható addíciós só kifejezés gyógyászatilag elfogadható /1/ altalános képletű sókat jelent, ahol R^ jelentése vagy 3-niridlnil· 1-4 szénatomos alkiléncsoport. A savaddiciós sókat úgy állítjuk elő, hogy az /1/ általános képletű vegyület bázisformáját egy vagy több ekvivalens, előnyösen feleslegben lévő megfelelő savval reagáltatjuk szerves oldószerben, például dietiléterben vagy etanol-dietiléter elegyben. Ha a sokat emlősöknek adjuk, akkor a sók farmakológiai aktivitása azonos a megfelelő bázis hatásával. Számos célra előnyösebb a sók adagolása, mint a bázisoké. A sókat a megfelelő savakból képezzük, például közönséges ásványi savakból, például hidrogén-halogensavból, kén- vagy foszforsavból, továbbá
-3180199 szerves savakból, például hangyasavból, ecetsavból, maleinsavból, al.üuoavból. aszkorbinsavból. borostyánkősavból·, fumársavból, citroHí-avból vagy borkősavbol, vagy a testíolyadékban mérsékelten oldódó savakból, éa amelyek a megfelelő sóknak lassan felszabaduló tulajdonságokat kölcsönöznek, ilyenek például a 2,2’-dib.idroxi-l,l,-dinaftil-metán-3,3,-dikarbonsav vagy csersav vagy karboxlmetll-cellulóz.
Az így kapott addíciós sók gyógyászati felhasználás szempont jelből ekvivalensek a bázisvegyülettel. A találmány szerinti eljáráshoz hozzátartozik az addíciós sók előállítása ls és csak a használt savak terjedelmében korlátozódik a gyógyászatilag elfogadható sóképző savakra.
A gyógyászatilag elfogadható addiclós só fogalma magában foglalja az Rr helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves bázisaddicios sóit, azaz azon vegyületek sóit, amelyek /1/ általános képletű savak. A sók aktivitása azonos a sav hatásával és igy a találmány körébe tartoznak. A savat jó terméssel alakíthatjuk a megfelelő gyógyászatilag elfogadható sóvá, ha a savat megfelelő szervetlen vagy szerves bázissal semlegesítjük. A savak adagolása a sav-vegyületekhez hasonló módon történik. A sóképző szervetlen bázisok közül megemlítjük például az alkáli fémek, alkáli földfémek, például nátrium, kálium, magnézium, kalcium, stb. hidroxldjait, karbonátjait, hidrogénkarbonátjait vagy alkoxidjait. Szerves bázisok közül megemlítjük a következő aniinokat: rövid szénláncu mono-, di- és trialkilaminok, melyeknek alkil-csoportjal legfeljebb 3 szénatomosak, például metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dies trietilamin, N-metil-N-etilamin, stb., mono-, di- és trialkanólaminokat, az álkanolcsoportok itt legfeljebb 3 szénatomosak, például mono-, di- és trietanolamin, alkilén-diaminokat, melyek legfeljebb 6 szénatomosak, például hexametilén-diamin, fenilalkilamin, például benzilamin, feniletilamin, N-metilfeniletilamln, ciklusos telitett vagy telítetlen bázisokat, melyek legfeljebb 6 szénatomosak, például pirrolidln, piperiain, morfolin, piperazin, N-álkil- es N-hidroxi-alkil-származékaik. például N-metilmorfolin, N-/2-hidroxi-etil/-pipeIldin, továbbá piridin. Megemlíthetők továbbá a megfelelő kvaterner sók, mint például tetraalkil, például tetrametilsó, alkil-alkanol, például metiltrimetanol- es trimetil-monoetanol, ciklusos emmóniumsók, például N-metilpiridinium, IT-metil-N-/2-hidroxietil/-morfolinium, Ν,Ν-dimetil-moifolinium, N-metil-N-/2-hidroxietil/-morfolinlum, Ν,Ν-dimetilpiperidiniumsók, melyeket jó vizoldékonyság jellemez. Elvben azonban valamennyi fiziológiailag kompatibilis ammóniumsók alkalmazhatók.
A sókká történő átalakítást, különböző az irodalomból ismert módon véghezvihetjük, igy például szervetlen sók esetében előnyös, ha az /1/ általános képletű savat a szervetlen sónak megfelelő legalább 1 ekvivalens mennyiségű hidroxidot, karbonátot vagy hidrogénkarbonátot tartalmazó vizben oldjuk. A reakciót előnyösen vizzel elegyedő inéra szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban viz jelenlétében végezzük. így például nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát használata nátriuma ó-oldatot ad. Ha az oldatot bepároljuk vagy vizzel elegyedő mérsékelt polaritás au oldószert adunk hozzá, igy például rövidszénláncú alkanolt, közelebbről butanolt vagy rövidszénláncú alkanont, például etil-metll-ketont, akkor kívánt esetben szilárd szervetlen sót
-4180199 kapunk.
Ha amlnsót akarunk előállítani, akkor az /1/ általános képletü savas vegyületet megfelelő mérsékelt vagy alacsony polaritásu oldószerben, például etanolban, metanolban, etil-acetátban,dietiléterben vagy benzolban oldjuk. Az oldathoz a kívánt kationnak megfelelően legalább 1 ekvivalens mennyiségű amint adunk. Ha a kapott só nem csapódik ki, rendszerint úgy kapjuk a szilárd terméket, ha alacsony polaritásu elegyedő oldószert, például benzolt, petrolétert adunk hozzá vagy bepároljuk. Ha az amin viszonylag illékony, akkor az amin feleslegét bepárlással könnyen eltávolíthatjuk. Előnyös, ha a kevésbé illékony aiainokat lényegében ekvivalens mennyiségben használjuk. Ha a itat ion kvaterner ammónium, a sókat úgy állítjuk elő, hogy az /1/ általános képletü savat ekvivalens mennyiségű kvaterner-ammónium-hidroxid vizes oldatával keverjük össze, majd a vizet lepároljuk.
A találmány szerinti eljárásban az /1/ általános képletü vegyületek sztereokémiái izomer jelt is előállítjuk. A vegyületek ugyanis aszimmetria centrumokat tartalmaznak. Természetesen a találmány tárgyához tartozik a diasztereomerek előállítása is. A dlasztereomereket klasszikus elválasztási technikával és sztérikusan szabályzott szintézissel lényegében tiszta formában állíthatjuk elő.
Az egyes enantiomereket frakcionált krlstályositással állíthatjuk elő a diasztereomersók szétválasztásakor. Az /1/ általános képletü vegyületek vagy gyögyászatilag elfogadható sóik emlősöknél orálisan vagy parenterálisan alkalmazva hasznos hipolipémiás szerek. A hipolipémiás tulajdonságokat az alábbi módszerrel mutatjuk ki: himnemü albínó patkányokat /csoportonként 8 patkányt, súlyúk 140-170 g/ naponta egyszer orálisan a teszt-vegyülettel kezelünk. A hatóanyagot 2 %-os Tween80-ban 1 ml vízben szuszpendálva adagoljuk. Hasonló módon adjuk a kontrollt is, amely csak 2 %-os Tween 80 1 ml vízzel képezett oldatából áll naponta. Egyhetes kezelés után az állatokat lefejezzük és a vérüket összegyűjtjük. A savót centrifugával elválasztjuk és a koleszterin-szintet A. Zlatkls et al., J.Lab. Clin. Med., 41, 486 /1953/ autoanalizálóval módosított módszere szerint /Hp-24 módszer/ mértük. A foszfolipid szérumot félautomatizált technikával határozzuk meg /Ili, Exami, Clin. Chim. Acta.’, 13, 442 /1966/ és a szérum triglicerideket M. Kraml és
L. Cosyns, Clin. Biochem. 2, 373 /1959/ félautomatizált módszerével mértük. A tesztvegyűlet hatását úgy határoztuk meg, hogy összevetettük a teszt-vegyülettel kezelt és a kontroll patkányok szérum koleszterin, foszfolipid és/vagy triglicerld szintjét. Az adatok szignifikanciáját Student-fele t-teszttel elemeztük. A hipotrigliceridémiás hatást úgy számítottuk ki, hogy a kezelt állatok szérum-triglicerid szintjét kivontuk a kontrollállatok szérum triglioerid szintjéből és a különbséget a kontroll szint százalékában fejeztük ki. Az alábbi /1/ általános képletü vegyületek 1,0 mmól/testsulykg/nap dózisban az alábbi százalékkal csökkentik a triglicerld szintet: 4,5-dihidxo_5-metil-4-oxo-5-fenil-furán-2-karbonsav /42 %, 4. példa/, 4,5~dihidr o-5-/l-met il-e t i 1/-4-oxo-5-f en 11-f ur án-5-kar bonsav /53%, 4. példa/» 4,5-dihidro-5,5-üíde til-4-oxo-f urán-2-karbonsav /37%, 4. példa/, spirorTuxan-5/4H/,l*/2’H/-naftar/-3’,'4*-dihidro-4-oxo-2-karbonsav /43 %, 4. példa/, 4,5-dihiSro-5~metil-4-oxo-5-fenil-fürán-2-karbon5av-nBtilészter /53 %» 5· pél-5180199 j
cLa/ és 4,5-dihidro-5-metll-4-oxo-5-fenil-furán-2-karbonaav-J-piridinll-inetilészter /61 %, 6. példa/.
Az /1/ általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóit ismert hipolipémiás szerekkel, például klofibráttal kombinálva is használhatjuk az emlősök magas lipidszintjenek csökkentésére. Ha kombinációban használjuk a vegyületeket, akkor az /1/ általános képletű vegyületet a másik hatóanyaggal egyidőbcn vagy egymás után is adagolhatjuk. Az adagolás alkalmas módjait, a készítményeket és a klofibrát /ATROJ.íID-S/ dózisait Charles E. Baker, Jr. Bhysiclan’s Desk Refcrence, Hedical Economics Company, Oradell, N.J. 1977» 593-594 oldalán Írják le. Az adagolás például 0,5 - 2,0 g lehet naponta osztott dózisokban. Az /1/ általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóit ismert hipolipémiás szerrel kombinálva ugyanolyan módon használják, mint ahogy a hipo— lipémiás szer alkalmazásánál leírtuk.
Ha az /1/ általános képletű vegyületeket emlősöknél, pél-, dául patkánynál vagy kutyánál használjuk hipolipémiás szerként, akkor gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombináljuk, melynek aranyat az oldékonyság és a vagyület kémiai természete, valamint az adagolás választott módja és a standard biológiai gyakorlat szabja meg. így például a vegyületeket orálisan szilárd formában, például kapszulában vagy tablettában adagoljuk. Adagolhatjuk orálisán szuszpenzió vagy oldat formájában is, vagy pedig parenterális injekciózás formájában. A parenterális adagolás céljából izotóniás oldatot képező, például fizológiai sóoldatot vagy glukózt tartalmazó steril oldat formájában adagoljuk.
A tablettakészitraény orális adagolása céljából a hatóanyagot nem-toxikus gyógyászati segédanyagokkal együtt összekeverve alkalmazzuk. Gyógyászati segédanyagként például keményítőt, tejcukrot, agyagfajtákat, stb. használhatunk. A tabletták lehetnek bevonat nélkül vagy bevonattal. Ismert módszerrel bevonhatjuk olyan réteggel, amely a szétesést és a gasstrointsztlnális traktusban történő felszívódást késlelteti és ezáltal nyújtott hatást biztosit.
Az orális alkalmazásra haszhált vizes szuszpenziók a hatóanyagot egy vagy több nem-toxikus gyógyászati segédanyaggal, például emulgáló- és szuszpendálósserrel keverve tartalmazzák, ezek' a segédanyagok a vizes szuszpenziók előállítási eljárásánál ismertek. Ilyen segédanyagok például a metil-oellulóz, a nátrium-alginát, a gumiarábikum, lecitin, stb. A vizes szuszpenziók tartalmazhatnak egy vagy több tartósítószert, egy vagy több színező- és/vagy egy vagy több édesítőszert is.
Az orális alkalmazásra szolgáló nem-vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot növényi olajban, például arachinolajban, olívaolajban, szezám olajban vagy kókuszdióolajban vagy ásványolajban szuszpendáljuk. A szuszpenzió tartalmazhat süritőszert, például méhviaszt, keményparaffint vagy cetllalkoholt. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak édesítőszert, Ízesítő- és/vagy antioxidáns-szert.
A parenterális adagolásnál, amelyhez tartozik az intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás alkálmazásmód, a találmány szerint előállított vegyületetot steril oldat formájában alkalmazzuk, ahol a pH-t megfelelően be kell állítani és pufferezni. Az oldat más gyógyászati segédanyagokat is tartalmazhat, igy például izotóniás oldat készítéséhez
-6180199 elegendő fiziológiai sóoldatot vagy glukózt.
Az /1/ általános képletű vegyület adagolása mint hipolipémiás szer attól függ, hogy milyen módon történik az adagolás és milyen a beteg, annak kora és állapota a kezelés alatt. Általában a kezelést kismennyiségü dózisokkal kezdjük, amely dózisok lényegesen alacsonyabbak, mint az optimális dózis. Ezután a dózist kisütemben addig növeljük,ágiig a körülményekhez képest az optimális hatást el nem érjük. Általában a vegyületet olyan koncentrációban adagoljuk, amely hatásos eredmény elérését teszi lehetővé káros mellékhatások nélkül. A hatásos hipolipémiás mennyiség általában 1,0 mg - 500 mg/testsulykg/nap, bár eltérések lehetségesek. A legelőnyösebb, ha 5 mg -300 mg/ testsulykg dózishatáron belül alkalmazzuk a gyógyszert.
Kémiai eljárás
Az /1/ általános képletű 4,5-dihidro-4—oxo-furán-2-karbonsav-származékok előállításához előnyös' kiindulási anyagok a /11/ általános képletű o^hidroxiketonok - ahol R^· és R2 jelentése 1-4 szénatömos alkil·-, adott esetben egyszeresen halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy Rl és R2 a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak spiro £l,2,3,4-tetra-hidronaftalinj-l-csoportot képeznek és Rí jelentése hidrogénatom. .
P Azok a /11/ általános képletű vegyületek, melyekben Rx és R jelentése a fenti és R? jelentése hidrogénatom, ismertek vagy az 1. reakcióvázlat szerint előállíthatók.
Az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban számos /IV/ általános képletű acetilén-karbinol vegyület ismert és forgalomban lévő termék. Az acetilénes karbinolokat előállíthatjuk /111/ általános képletű keton - ahol Rlés R2 jelentése a fenti - és fémes acetilid addiciójával. A módszer irodalmát illetően lásd: ΑΛΊ. Johnson, Acetylenic Compounds, Vol. I., The Acetylenic Alcohols, E. Arnold Go., London, 1946; R.A. Raphael, Acetylenio Compounds in Organic Synthesis, London, Butterviorth’s Sci.Publ., 1955; P.A. Robins and J. Walker, J. Chem. Soc., 17? /1957/ és E.D. Bergmann et al., J. Appl.Chem. 3, 39 /1953/· Egy előnyös foganatosítási mód'szerint a /111/ általános képletű vegyületet és lítiumot vagy nátriumot vízmentes gáz-acetilénnel telített folyékony ammoniás oldatban egymással 9 óra hosszat reagáltatunk és a megfelelő /IV/ általános képletű vegyületet 1zoláljuk.
A /IV/ általános képletű acetilénes karbinolokat a megfelelő /11/ általános képletű Q^-hidroxi ke bonokká alakíthatjuk, ha az acetilénes karbinolt higanyoxid /vörös forma/ vagy higany-szulfát, vizes tetrahid rofurán és kénsav elegyében 60-65' öC-on 1-6 óra hosszat hidráljuk /A.W. Johnson, lásd fent, 102-
105. oldal; E.D. Bergmann és D.F. Hermán, J.Appl. Chem., 3,42 /1953/, G.F. Hennian és B.R. Fleck, J. Amer. Chem. Soo., 77 3253 /1955/ és G.F. Hennian és E.J. Watson, J.Org.Chem., 23, 656 /1958/. , ‘ 12
A /11/ általános képletű vegyületek, ahol R és R jelentése a fenti, R> jelentőse rövidszénláncú alkil-csoport, vagy ismertek vagy a 2. reakcióvázlat szerint állíthatok elő.
A 2. reakcióvázlatban a /VIII/ általános képletfü szerves fémvegyületet a /111/ általános képletű ketonnal kondenzáljuk és igy kapjuk a he gfelelő /11/ általános képletű o$-hidroxiketont, amelyben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. A
-i180199 reakció .föltételeit illetően lásd I.I. Lapkin és T.N. Povarnitsyna, Zh. Obschch. Khim., 38, 99 /1968/, cf. Chem.Abstr., 69, 19233«.
Az /V/ általános képletű vegyületből kiindulva egy másik eljárásváltozat is létezik, amely különösen alkalmas azoknak a /11/ általános képletű o^-keto-alkoholoknak az előállítására, ahol Rl jelentése fenilcsoport vagy halogénatómmal mono-szubsztituált fenilcsoport. Az /V/ általános képletű vegyületet alkilezve K. Binovic és S. Vrancea, Chem. Ther., 313 /1968/ szerint a megfelelő /VI/ általános képletű vegyületet kapjuk. Utóbbi vegyületet J. R. Catch et al., J. Chem. Soc. 272 /1948/ szerint brómozzuk és igy a /VII/ általános képletű bróm-ketont kapjuk. Utóbbi bróm-ketont a megfelelő /11/ általános képletű ű^-hidr oxi ke tonna alakítjuk /lásd: J.G. Aston és R.B. Greenberg, J. Amer. Chem. Soc., 62, 2590 /1940/; J. Kapron és J. V/iemann, Bull. Soc. Chim. Francé, 12, 945 /1945/» és Y.L. Pascal, Ann. Chim. /Párizs/, 245 /1968/7
A fent leírt reakciókon kivül a /11/ általános képletű (/-hidroxlketonokat előállíthatjuk Y.L. Pascal, lásd fent, és P. Kaufmann, J. Amer. Chem. Soc., 26, 5794 /1954/ szerint.
A 3. reakclóvázlat azt mulatja, hogy a /11/ általános képletűoC-hldroxiketont hogy alakítjuk az /1/ általános képletű vegyületté, ahol Rl, R2 és R3 jelentése a fenti.
A 3· reakcióvázlat szerint az /1/ általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése hidrogénatom, a /11/ általános képletű vegyületből kiindulva a /YLf és /X/ általános képletű vegyületen keresztül állítjuk elő. Bár a /IX/ és /X/ általános képletű közbenső termékeket izolálhatjuk és további lépésekben továbbreagáltathatjuk, a /11/ általános képletű vegyületet közvetlenül is átalakíthatjuk az /1/ általános képletű vegyületté a /IX/ és /X/ általános képletű közbenső vegyületeken keresztül egyetlen reakcióedényben az intermedierek izolálása nélkül. Az első lépés az c(-hidroxiketon átalakításában az _oC-hidroxiketon ekvimolaris mennyiségének kondenzálása di/rövidszénláncu alkil/ oxaláttal, előnyösen dimetil- vagy dietil-oxaláttal, 1-4 mólekvivalens erős szervetlen proton-akceptor, előnyösen nátrium-hidricl jelenlétében vízmentes iners szerves oldószerben. Iners szerves oldószerként előnyösen di/rövidszénláncu alkil/étereket vagy ciklusos étereket, például dietil-étert, dioxánt és tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. A reakcióelegyet 30-70 °C-on, előnyösen 50-60 °C-on 10-30 óra hosszat tartjuk. A kapott enolátsót olyan gyorsan szűrjük, ahogy csak lehet, vízben oldjuk, hig szervetlen savval megsavanyitjak és a megfelelő /IX/ általános képletű végyületet iners, vízben nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen dietiléterrel extra^áljuk. Az utóbbi vegyületet lugos körülmények mellett könnyen hídrólízálhatjak. A hidrolízist 1-3 mólekvivalens kálium- vagy nátrium-hidroxid vizzel elegyedő szerves oldószeres, előnyösen metanolos, etanolos, tetrahidrofurános vagy dloxános oldószer vizes oldatában 15-30 °0on 15-40 óra hosszat végezzük. Az utóbbi oldatot vizzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen dletil-réterrel, benzollal, kloroformmal, diklórmetánnal, stb.extraháljuk. A vizes oldatot megsavanyitjuk és vizzel nem elegyedő oldószerrel ismét extraháljak és az extraktumot a megfelelő /X/ általános képletű vegyületté pároljuk be.'
Utóbbi vegyületet savas körülmények között gyűrűbe zárjuk és igy a megfelelő /1/ általános képletű vegyületet kapjuk,
-8180199 amelyben R , R és R^ jelentése a fenti és R^ jelentése hidrogénatom. Az egyik gyürüzárásl módszer szerint a /X/ általános képletű vegyület oldatát és 0,1 - 10 mólekvivalens, előnyösen 0,1 - 0,4 nólekvivalens savkatalizátort, például sósavat, hidrogén-bromidot, sósavgázt, hidrogén-bromidgázt, p-toluolszulfonsavat, kénsavat, foszforsavat, polifoszforsavat, előnyösen p-toluolazulfonsavat vagy sósavgazt, inéra szerves oldószerben, előnyösen benzolban vagy toluolban tartunk 20-100 °0-on 2-50 óra hosszat. Más módszer szerint a /X/ általános képletű vegyületet savkatalizátort tartalmazó vizes oldatban 10-50 °C-on
10-50 óra hosszat ciklizáljuk. Savkatalizátorként vizes körülmények között előnyösen sósavat, kénsavat, hidrogénbromidsavab és foszforsavat alkalmazunk. A vizes oldathoz rendszerint elegendő savkatalizátor szükséges, így hogy az oldat pH-ját 0,53,0, előnyösen 1-2 értéken tartjuk.
A /11/ általános képletű vegyület /1/ általános képletű vegyületté alakításának egyik változata szerint a kondenzalás, a lúgos hidrolízis és a gyürüzárás egyes lépéseit egy eljárásban hajtjuk végre, anélkül, hogy a /IX/ és /X/ általános képletü közbenső termékeket izolálnánk.
Ebben a változatban a /11/ általános képletűeC-hidroxiketont a fenti módon kondenzáljuk dl/rövidszénláncu/-alklloxaláttal. A reakcióelegyet azonban nem szűrjük, hanem összekeverjük körülbelül ekvivalens térfogatú vizzel. A kapott vizes-lugos oldatot kívánt esetben pH = 10-12 értékre állítjuk be nátrium-hidroxid hozzáadásával és ezen a pH értéken tartjuk 15-50 °C-on 10-40 óra hosszat és vizzel nem elegyedő szerves oldószerrel. előnyösen dietil-éterrel vagy benzollal mossuk. A savkatalizatort, előnyösen sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat vagy £oszforsavat, addig adagoljuk a vizes oldathoz, amig az oldat pH értéke 0,5-3-at, előnyösen 1,0-2.0-t el nem éri. A savas oldatot 10-50 θθ-on, előnyösen 20-30 öC-on tartjuk 0,5-10 óra hosszat és vizzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, dietil-éterrel, benzollal, toluollal, kloroformmalj diklórmetánnal, stb. extraháljuk. A szerves extraktumot beparoljuk és kívánt esetben a megfelelő /1/ általános képletű vegyületet kapjuk — ahol R4 jelentése hidrogénatom — tiszta állapotban.
Ha utóbbi reakciónál a vizes-lúgos oldatot pH - 8-9 értéken tartjuk pH = 10-12 helyett, akkor a megfelelő /XI/ általános képletű közbenső terméket kapjuk, amelyben Rí, R2 és R3 jelentése a fenti, éa a vlzes-lugoa oldat megsavanyltása után ez utóbbit izoláljuk. Közelebbről a /11/ általános képletű ot-hidroxiketont a fent leirt módon kondenzáljuk di/rövidszencián cu alkil/oxaláttal, a reakcióelegyet nem szűrjük, hanem helyette összekeverjük ekvivalens térfogatú vizzel éa szükség esetén a kapott vizes oldatot pH - 8-9-re állítjuk be hig sósav vagy nátrium-hidroxid hozzáadásával. Á kapott vizes oldatot pH ss 8-9 értéken 10-30 °C-on tartjuk 1-5 óra hosszat és vizzel nem elegyedő szerves oldószerrel mossuk a fent leirt módon. Az elegyet megsavanyitjuk, 10-50 °C-on, előnyösen 20-30 °c-on tartjuk
1-30 percig és a fent leírt módon extraháljuk.·Ily módon a /XI/ általános képletű közbenső terméket kapjuk*
Ha ezt a /XI/ általános képletű. közbenső terméket vizeslúgos körülmények mellett pH =s 10-12 érték mellett reagáltatjuk, akkor R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletű. vegyületet kapunk. Ennél a reakciónál a /11/ általános
-9180199 képlett! vegyület vizes kálium- vagy nátrlum-hidroxiddal képezett oldatát pll = 10-12 értéken tartjuk 15γ3Ο °C-on 10-40 óra hosszat és vizzel nem elegyedő szerves oldószerrel mossuk a fent le irt módon. Ezután a vizes oldatot megsavanyltjuk, a savas oldatot extraháljuk a fent leirt módon és igy R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet kapunk.
Az RH helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet R4 helyén rövidszénláncú alkil-, vagy J-prldinil 1^4 szénatomos alkilén-észterekké alakíthatjuk. Számos észterezési módszert alkalmazhatunk, igy például vegyes anhidriddel, dehidráló kupolálószerrel, például diciklohexil-karbodiimiddel, savkatalizátorral, diazoalkánokkal és savkloriddal hajthatjukvégre.a reakciót.
Az észterezés előnyös módszere szerint savkatalizátort alkalmazunk, előnyösen 0,1-1 mólekvivalens vízmentes kénsavat vagy sósavat, 2-50 ekvivalens 1-4 szénatomos alkanolt, vagy 3-piridinil/rövidszénláncu/alkanolt. A reakciót 50-100 °C-on,
1-10 óra hosszat végezzük. Megjegyezzük, hogy ha 3-piridlnil
1-4 szénatomos alkanolt alkalmazunk* akkor a reakcióedényben további mól mennyiségnél savkatalizator legyen jelen. Ha a reagensek egymásban kölcsönösen oldódnak, az eszterezéshez nem szükséges oldószer. Más esetben bármilyen vízmentes iners szerves oldószert, például dimetilformamidot, benzolt, toluolt, kloroformot, stb. alkalmazhatunk.
Az észterezés egyik másik módszere szerint savkloridot használunk. Ennél a módszernél az /1/ általános képletű R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó savas vegyület oldatát 5-50 mólekvivalens tionilkloriddal együtt 50-80 °C-on melegítjük 1-10 óra hosszat és bepárlás után a megfelelő savkloridot kapjuk. A savklorid oldatát, valamint a fent megjelölt alkoholok 1-10 mólekvivalensét és szerves proton-akceptort, például piridint vagy trietilamint* iners szerves oldószerben, például acetonban, benzolban, diklormetánban, toluolban, kloroformban vagy dimetilformamidban, előnyösen acetonban 2-10 óra hosszat 0-50 °C-on tartunk. Bepárlás és tisztítás után az /1/ általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben R1, R^ és R* jelentése a fenti és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, vagy J-piridinil /rövidszénláncu/alkiléncsoport.
A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
3-Hidroxi-4-metil-3-fenil-l-pentin //IV/ általános képlet, ahol R2 = CH/CHj/2 ®3 - fenil/
Száraz jég viaszaiolyató kondenzálóval ellátott lombikot megtöltünk 700 ml frissen kondenzált folyékony ammóniával. Az amnóniagázt kálium-hidroxid pasztillákkal töltött tornyon engedjük keresztül. Keverés hatására kénsav mosópalackban szárított aoetiléngázt vezetünk gyors áramban 10 percen keresztül az ammóniába, majd az acetilén átvezetésének sebességét csökkentjük és a reakcióelegyen folytatólagosan áramoltatunk'acetilént körülbelül 9 óra hosszat a következő műveletek alatt. 9,2 8 kis nátrium darabokat helyezünk be^ majd 2 óra múlva 5θ 8 2-metil-1-fenil-l-propanont csepegtetünk az elegybe. A keverést -33 on 6 óra hosszat folytatjuk, majd az acetilénáramlást leállítjuk
-10180199 és az ammóniát egész éjjel hagyjuk elpárologni, óvatosan jég éa viz elegyét adjuk az elegyhez. a kapott oldatot hig kénsavval megaavanyitjuk, majd dietil-eterrel extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk és Így 45,5 β cim szerinti vegyületet kapunk.
IB /CIIOlj/ 3600, 3310, 1450 és 1010 cm1 és NMR /CDCl,/ y 0,85 és 1,07 /d/, 2,10 /heptuplett/,
2,35 /a/, 2,66 /s/, 7,27 /m/ és 7,55 /m/.
2. példa
3-IIidroxi-4-met il-3-f enil-2-pen£anon / /II képletű vegyület, pl = CH/CH^/g, - fenil és R3 = hidrogén/ ml tetrahidrofurán, 5 ml viz és 1,5 g kénsav visszafolyató hűtő alatt tartott elegyét hozzáadjuk 1 g vörös higanyoxidhoz és a,visszafolyató hűtő alatti melegítést 5 percig folytatjuk. /úzután a belső hőmérsékletet 60-62 0C-ra állítjuk be és 10 g, az 1. példában leirt 3-hidroxi-4-metil-3-fenll-l-pentlnt adunk hozzá. A reakció exoterm /spontán enyhe visszafolytás/ és az elegy észrevehetően tisztul. További 1 g higany-oxidot adunk hozza és az oldatot 30 percig visszafolyató hütő alatt melegítjük. A reakcióelegyet 60 °C-on további 3 óra hosszat kevertetjuk, ez alatt a higany-szuszpenzió kicsapódik. Hűtés hatására a szuszpenziót 100 ml dietil-éterrel higitjuk és diatomaföldön keresztül szűrjük. A szürőkalácaot 200 ml dietil-éterrel mossuk és az összeöntött szürleteket vízzel többször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepárlás után 10,6 g cim szerinti vegyületet kapunk.
IR /CDCl,/ 3470 és 1715-1710 cm1 és MáB /CDCl,/ </0,91 /d/, 2,15 /s/, 2,79 /heptuplett/, 9 4,39 /s/ és 7,20-7,65 /m/.
3« példa
3-Hidroxi-3-fenil-2-butanon / vegyület, ahol ΙΓ = Me, R1 = Ph és ír /11/ általános = H/.
képletű
A cim szerinti vegyületet G.F. Hennion és B.R. Fleck, J.Amer. Chem. Soc., 77« 5250 /1955/ irodalmi helyen leírt módszerének módosított változatával állítjuk elő. 5 ml metanol, 0,2 ml viz, 100 mg kénsav és 100 mg higany-szulfát elegyéhez 55 °C-on 90 perc leforgása alatt 2 g 3-hidxoxi-3-fenil-l-butin 5 ml 90 %-os vizes metanollal képezett oldatát adjuk. A reakció enyhén exoterm és a belső hőmérséklet 55-57 °C~on marad. A' reakció ideje alatt 50 mg higany-szulfátot adunk még hozzá. Amikor az acetilén komponens adagolás befejeződött, további 50 mg higany-szulfátot adunk hozzá és az elegyet 55 °C-on 1 óra hosszat kevertetjük. Ez alatt az idő alatt 1 ml viast adunk hozzá. Hűtés után a reakcióelegyet jég és viz elegyében öntjük és dietiléterrel extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajat benzol alkalmazásával szilikagéler kromatografáljuk. Az eluatumokat bepárolva 0,5 g óim szerinti vegyületet kapunk.
IR /CHCl,/ 3450 és 1751 cm1 és NMR /CDOlj/ 1,75 /9/, 2,08 /a/, 4,50 /a/ és 7»40 /m/.
-11180199
Afenti eljárást megismételjük, de 3-fenil-3-hidroxl-l-butln helyett ekvivalens mennyiségű 3“hidroxi-5-/4-klórf enll/~l-butin, 3-hidi'oxi-3-metil-l-butin, 1—etinil-l,2,3,4-tetrahidronaftol, 3-etil-3-hidroxi-l-heptin, 3-hldroxi-3,3-difenil-l-propin, 3~ciklohexil-3-hldroxi-l-hexin, 4-etoxl-3-/3-metoxi-feni 1/-3-M droxi-l-bútin, 3-/3*4-diet ilfeni 1/-3-hidroxl-3-/4-ni tr ofen il/-l-propin, 3-etinil-3-hidroxi-tetrahidr ofurán, 1-etinil-l-hidroxiciklohexán, 1-etinil-l-hidroxiindán vagy 3-ciklopentil-5-etoxi-3-hidroxi-l-pentin vegyületeket használunk és az alábbi /11/ általános képletű vegyületeket kapjuk:
3-hidroxi-3-/4-klóríenil/-2-butanoh /ír /CHCl,/ 3440 és l?10 cm~l/, 5-hidroxi-3-met i1-2-butanon. 1-acet11-1-hi dr oxi-1,2,3*4-tetrahidronaftol /IR /film/ 3450 es 1710 cm-1·/, 3-etil-3-hidroxi-2-haptanon, 3-hidr oxi-3,3-difeni1-2-propanon, 3-ciklohexil-3~hidroxi—2-hexanon, 4-etoxi-3-/3-metoxifenil/-3-hidroxi-2-butanon, 3-/3,4-dietilfenil/-3-hldroxi-3-/4-nitrofenil/-2-propanon, 3-&ce t i1-3-hidr oxi-te tr ahidr of ux án-l-acet i1-1-hi dr oxi-o i klohexán, 1-acetil-l-hidroxiindán és 3-ciklopentil-5-etoxi-3-hidroxi-2-pentanon.
4. példa
4,5-Dihidro-5-metil-4-oxo~5-fenilfurán-2-karbonsav / /1/ általános képletű vegyület, ahol R1- = Me, R2 s ph, és R3 és R4 = H/
10,5 g 54 %-oa ásványolajban készített nátrium-hidrid 400 ml száraz tetrahidrofuránnál képezett kevert szuszpénziájához 16 g dietil-oxalát és 16,4 g, a 3· példa szerint leírt 3-hidroxl-3-fenil-2-butanon 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az oldat hőmérsékletét 55-60 °C-on tartjuk és az oldatot ezen a hőmérsékleten 18 óráig tartjuk, miután az a— dagolás befejeződött. A hideg reakcióelegyet vízbe öntjük, az elegyet pH - ll-re állítjuk be nátrium-hidroxid hozzáadásával és 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd dietil-éterrel mossuk. 6 n sósav hozzáadására a vizes oldat pH-ját 1-re állítjuk be. A savas elegyet 20-30 °C-on tartjuk 2 óra hosszat és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot megszáritjuk és lassan bepárolva 20 g kristályt kapunk, amely a cim szerinti vegyül étből áll. Op.; 174-176 °C.
Analízis a ci2^10°4 ^plet alapján számított: C % = 66,06, H % = 4,62;
talált: C % = 66,41, H % = 4,69.
A cim szerinti vegyületet dietil-éterben oldjuk és az oldatot összekeverjük benzilamin dietil-éterrel képezett oldatával ekvimoláris mennyiségben 0 °C-on. a csapadékot szűréssel elkülönítjük és izopropanolból kristályosítva a cim'szerinti vegyület benzilaminsóját kapjuk, amely 192-193 °C-on olvad.
Hasonló módon járunk el, azonban 3-hidroxi-3-feni1-2-butanon helyett más ekvivalens mennyiségű /11/ általános képletű vegyületet használunk, melyeknek leírása a 2. és 3· példákban található. Ily módon az alábbi /1/ általános képletű vegyületeket kapjuk: 4,5-dihldro-5-/l-nietiletil/-4-oxo-5-fenilfurán-2-karbonsav /op.: 151-153 °C és NMR /CDCl3/cTO92 t 2,55 /heptuplett/, 603 /a/, 7,15 /a/ 7,65 /m//, 5-/4-klórfenll/-4,5-dlhidro-5-metil-4-oxo-furán-2-karbonsav /op.: 169 °0 éa NMR /CDClj/ 1,75 /a/, 625 /a/ éa 7,45 /m/ /, 4,5-dihidro-5,5-di12
-12180199 net11-4-oxo-furán-2-karbonsav /op.: 180-181 °c és IR /nujol/ 2800 /széles/, 1757» 1670 és 1600 cm—l/f gpiro £furán-5/4H/,1* /2’H/-naftalén7-3’,4*-dihidro-4-oxo-karbonsav /op.: 152-154 °C és NMR AleOH-c^/tf 2,07 /m/, 2,84 /t/, 6,29 /a/ és 6,8-7,4 /m//,
5-'butil-5-etil-4,5-dihldxo-4-oxo-furán-2-kar bonsav, 4,5-dihldro-4—oxo-5,5-difenil-fuxán-2-karbonsav, 5-ciklohexil-4,5-dihidro-4-oxo-5-pr opilf ur án-2-kar b ons av, 4,5-dlhidr ο-5-etoximet11-5-/5-metoxlfenil/-4-oxofurán-2-kar bonsav, 4,5-dihidro-5-/3,4-dietilfenil/-5-/4-nitrofenil/-4-oxofurán-2-karbonsav, 1.7-dloxaspixo/?i-,Ajnon-2-én-4-oxo-2-karbonsav, l-oxaspixo-£4,5Jdec-2-én-4-oxo-2-karbonsav ég 5-olklopentil-4,5-dihidro-5-/3-etoxipxopll/-4-oxofuxán-2-karbonsav.
5. példa
4,5-Di hí dx ο-5-me t1l-4-oxo-5~fen i1-f ux án-2-kar b ons av-metil-éazter / /1/ általános képletű vegyület, ahol R^ és R^Mao, R^· = Ph és R^ = H/ °,4 g 4,5-dihldro-5-metll-4-oxo-5-fenil-fuxán-2-kaxbonsav /4. példa/, 50 ml abszolút metanol és 3 csepp kénsav elegyét éjjel visszaíolyató hűtő alatt melegítjük es bepáxoljuk. A maradékot 50 ml dletll-étexrel hígítjuk és az oldatot gyorsan mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljük. A maradékot dietil-éterből kristályosltjuk es igy 0,32 g óim szexinti vegyületet kapunk. Op.: 60-62 °C; NMR /ODC1X/ <f 1,81 /s/, 3,99 /s/, 6,25 /a/, éa
7,42 /m/.
Hasonló módon járunk el, de metanol helyett ekvivalens mennyiségű etanolt, propanolt vagy butanolt használunk és az alábbi /1/ általános képletű vegyületeket kapjuk: 4,5-dihidro-5-metil-4—οχο-5-fenll-furán-2-karbonsav-etilészter, 4,5-dihidro-5-metil-4—οχο-5-fenil-furán-2-karbonsav-propilészter és 4,5-dlhidxο-5-met11-4—οχο-5-feni1-f ux án-2-kar b ons av-b ut ilés zter.
Hasonlóan járunk el mint a fent leirt példában, de 4,5-dihidro-5-metil-4— οχο-5-fenil-furán-2-karbonsavat ekvivalens mennyiségű más, a 4. példában leirt /1/ általános képletű vegyülettel helyettesítve az alábbi /1/ általános képletű vegyületeket kapjuk: 4,5-dihldro-5-/l-metil-etil/-4—οχο-5-fenil-furán-2-karbonsav-metiléazter; 5-/4-klórfenil/-4,5-dihidro-5-inetil-4-oxo-furán-2-kaxbonaav-metllészter; 4,5-dihidro-5,5-dimetil-4-oxo-furán-2-karbonsav-metilészter /op^: 66 °C,· IR /CHC1,/ 1720, 1695 és 1575 cm1/. apiro/furán-5/4H/,l,/2»H/-naftalén7-3’,4*-dihidro-4-oxo-2-karbonaav-metilésztex; 5-butil-5-etií-4,5-dlhidro-4-oxo-furán-2-karbonsav-metilészter; 4,5-dihidro-4-oxo-5,5-difenil-fuxán-2-karbonaav-metilészter; 5-ciklohexil-4,5-dihidro-4-oxo-5-propllíuxán-2-karbonsav-iiB tll-észter; 4,5— -dihidro-4-etoximetil-5-/5-metoxifenil/-4-oxo-furán-2-karbonsav-metilészter; 4,5-dihidro-5-/3»4-dietil-fenil/-5-/4-nitrofénll/-4—oxofurán-2-karbonsav-tietileazter; és 5-ciklopeütil-4,5dl hidr Ο-5-/3-Θ t oxipx opi l/-4-oxo-f ur án-2-kax b ons av-met 11 é s z t e r.
6. példa
4,5-Di hidr ο-5-me 11 l-4-oxo-5-f en 11-f ur án-2-kar b ona av-3-piridinilmetiléazter / /1/ általános képletű vegyület, ahol Rl = Me, R2 » Ph, R^ = H éa r4 = 3-piridinllmetilcaoport/8,75 g*
-13180199 a 4. példában leírt 4,5-dihidro-5-metll-4-oxo-5-fenll-furán-2-karbonsav, és 90 ml tionllklorld elegyét 3 óra hosszat melegítjük visczafolyató hütő alatt és bepároljuk. A maradékot 100 ml benzolban feloldjuk és kétszer bepároljuk.. A maradék Infravörös spektruma azt mutatja, hogy a karbonsavat-kvantitatív átalakítottuk karbonil-klörlddá; IR /CH01,/ 1820 és 1795, 1755 és 1715 cm-1. Ezt az anyagot 50 ml száraz aoetonban feloldjuk és hozzáadjuk 4,8 g 3-pixidinmetanol, 3,1 g plridln és 100 ml aceton elegyéhez 0 °C-on. A reakcióelegyet 20-30 öC-on 4 óra hosszat kevertetjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroform és telitett nátrium-hidrogén-karbonát között kirázzuk. A szerves fázist összegyűjtjük, megszáritjuk és bepárolva 8,8 g cím szerinti vegyületet.kapunk. Ί
IR /CHGlj/ 1753, 1742, 1715 /széles/, 1595 és 1100 cm1 és 11MR /0001,/^1,78 /s/, 5,45 /s/, 6,29 /s/, 7,42 /m/, y triplettek
7*84 /dublettje / és 8,60 /m/.
gdin szerinti vegyületet 20 ml aoetonban oldunk és sósav dietil-éteres oldatát adjuk hozzá addig, ameddig a kicsapódás nem fejeződik be. Az oldószert dekantáljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük.;A maradékot aoetónból kristályosítjuk és 15 g mennyiségben a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk. Op.: 124-125 °0.;
Analízis a Ο^θΗ-^ΝΟ^ . H01-képiét .'alapján: számított: C % .= 62,52; 4,66; . N % = 4,05;
talált: . 0 % s.62,30; H % >4,53; H % = 3,94.
A cím szerinti /vegyület dietil-éteres oldatát és fél mólekvivalens /E/-2-but'éndikaibonsav izopropanolos oldatát -10 °0-ön egyesitjük/ A'kapott4csapádékot leszűrjük és acetonitritből kristályosítjuk és így hemi-/E/-2-buténdloátsót kapunk. Op.: 128-130 °C. ' Hasonló módon, ..de 4j5-dihidro-5-i3ietil-4—οχο-5-fenil-furán-2-karbonsav helyett ekvivalens mennyiségű más, a 4. példában leirt /1/ általános” képletű vegyületet alkalmazva, az alábbi /1/ általános képletű vegyületeket kapjuk: 4,5-dihidro-5/1-me t ilet il/-4~oxo-5~f en il-furán-2-karb ons av-3-pir idin ilme 111észter; 5-’/4-klórfehil7-4,5-dlhidro-5-metil-4-oxo-furán-2-karbonsav-3-piildinil-métilészter /NMR /ODCl,/<f 1,77 /s/, 5,46 /s/, 6,29 /a/, 7,42 /m/, 7,86 /m/ és 8,70 /m/;p 4,5-dihidro-5,5-dlmetil-4-oxo-furán-2j-karbonsav-3-pixidinil-m.etilészter /op.: 109-110 °C/; splroLfurán-5/4H/,l»/2’H/-naftalénJ-3*,4*-dihidro-4-oxo-2-karbonsav-3-pixidini 1-metilészter; 5-buti 1-5-e111-4,5-* -dihidro-4-oxo-furán-2-karbonsav-3-pixidinil-metil-észter; 4,5-dihidro-4-oxo-5,5-difenil-furán-2-karbonsav-3-pixidinil-metilészter'; 5“-oiklohexil-4,5-dihidro-4-oxo-5-propilfurán-2-karbonsav-3~pix 1 dlni 1-metilészter; 4,5-dihidrο-5-βtoximetil-5-/3-metoxifenil/-4-oxo-furán-2-karbonsav-3-pÍxidinil-metilésztei;
4,5-'dihi dr O-5-/3,4-diet ilfen il/-5-/4-ni tr of en ll/-4-oxo-f ur án-2-karbonsav-3-pixidinil-metilészter; és 5-ciklopentil-4,5-dihidrO-5-/3-Qtoxipropll/-4-oxo-furán-2-karbonsav-3-pix1dlη1l-metilészter.
7. példa < ' -
6-Metll-6-feniltetráhldropirán-2,3,5-txioB / /XI/ álta-
-14180199 lános képletü vegyület. ahol R2 = He, R1 = Ph és R^ = H/
10,5 β 54 %-os ásványolajos natrlumhidrid 400 ml száraz tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához 16 g dletil-oxalát és 16,4 g, a 3· példában leírt 3-hldroxl-3-fenil-2-butanon 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az oldat hőmérsékletét 55-60 °C-on tartjuk és az oldatot ezen a hőmérsékleten 18 óráig tartjuk, miután az adagolást befejeztük. A hideg reakcióelegyet vizbe öntjük és az elegy pH értékét nátrium-hiaroxiddal vagy sósavval pH - 8-9 értékre állítjuk be. Az elegyet a pH = 8-9 értéken 24 óra hosszat állni hagyjuk és dletll-eterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot megszáxitjuk, bepároljuk és dietll-éterből kristályosítjuk. A óim szerinti vegyületet kapjuk, amely 142-144 °C-on olvad. IR /nujol/ 3130, 1718 és 1640 cm*“l. uy /LfeOH/Xmax 268 nm /c = 8830/ és NME /LleOH-d^/ <f 1,89 /s/, 5,92 /s/ és 7,54 /s/. q Analízis a C^HqO^ képlet alapján: számított: C %'= 66,05; H % = 4,62;
talált: C % = 66,14; H % = 4,83·
8. példa
4.5- Dihidro-5-metll-4-oxo-5-fenil<*f uxán-2-karbonsav / /1/ általános képletü vegyület, ahol Rx = Me, R2 s ph és R* és R4 = H/
2,18 g, a 7. példában leirt 6-metil-6-fenil-tetrahidxopirán-2,3,5-t^ion 15 ml vizes nátrium-hidroxiddal,képezett elegyét pH = 11 értéknél 24 óra hosszat kevertetjük és dietil-éterrel mossuk. 6 n sósavat adunk hozzá, ameddig az oldat pH értéke el nem éri az 1-4-et. A csapadékot összegyűjtjük és dietil-étérből kristályosítjuk. Ily módon 2 g cím szerinti vegyületet kapunk, emely 174-176 °C-on olvad.
9. példa
4.5- Dihidro-5-metil-4-oxo-5-fenil-furán-2-karbonsav optikai rezolválása
5,63 6 /+/-Oé-metil-benzilamint 5θ ml dietil-éterrel készített oldatát hozzáadjuk 6,54 g, a 4. példában leirt 4,5-dihidro-5-metil-4-oxo-5-fenil-furán-2-karbonsav 200 ml 10 %-os izopropil-alkohol dietil-éteres oldatához. Az elegyet lehűtjük és a 6,5 β kristályt összegyűjtjük, mialatt az anyalugot félretesszük. A kristályokat metanolba háromszor átkristályositjuk és igy £ g benzllaminsót kapunk, amelynek állandó optikai forgat óképessége ZKJ 25 _ +iio° /0 = 2, metanol/ és olvadáspontja 194-196 °0. Az utóbbi só 5 g-ját 100 ml vizbe és 100 ml dietiléterbe öntjük és keverjük, majd 6 n sósavat adunk hozzá, ameddig az oldat pH-ja 1 értéket el nem éri. Az éteres fázist összegyűjtjük, vizzel semlegesre mossuk, száritjük, bepároljuk és dietiléterből átkristályositjuk. 2,7 g /+/-4·,5-dihidro-5-metil-4-oxo-5-fenll-furán-2—karbonsavat kapunk. Op.: 87-89 θ.
“ +146,4° /0 s 2, metanol; IR /nujol/ 3440, 3320, 254-0, 2440, 1720 és 1669 cm?1.
Analízis a C]_2H10°4 ♦ HgO képlet alapján: számított: 0 % = 61,01; H % * 5,12; viz % = 7,62;
-15180199 talált: C % = 61,19; H % = 5,07; víz % = 7,85A fenti benzllaminsóból kapott anyalugokat bepároljuk, a 4,3 g maradékot 50 ml víz éa 50 ml dietil-éter oldatában feloldjuk éa 6 n sósavat csepegtetünk hozzá, amíg a vizes réteg pH értéke 1 nem lesz. Az eteres réteget összegyűjtjük, vízzel mossuk, ameddig semlegessé nem válik és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 2,7 g maradékot 70 ml 10 %-os izopropil-alkohol és dietll-éter oldatában feloldjuk és $0 ml /-/-OÉ-metil-benzilamin dietil-éteres oldatát adjuk hozzá. Az oldatot lehűtjük és a kapott 3,9 g kristályt öazszegyüjtjük, majd híiromszox átkristályositjuk metanolból. 2,4 g benzil-aminsót kapunk, amely állandó, forgatóképess ége^ = -103° /c = 2, metanol/ és olvadáspontja 198-199 θο. Az utóbbi 2,4 g sót 70 ml vízben és 70 ml dietil-éterben keverjük éa 6 n sósavot adunk hozzáj amig a vizes fázis pH értéke az 1-et el nem éri. Az ét.eres fázist elválasztjuk, vizzel semlegesre mossuk és igy 1,6 g maradékot kapunk bepárlás után. A maradékot dietil-eterből átkristályositva 1,2 g /-/-4,5-dihidro-5-metil-4-oxo-5-fenilfurán-2-karbonsavat kapunk. Op.: 87-89 °C. /cxj =-144,1 /c = 2,metanol/ IR /nujol/ 3440, 3320, 2540, 1720 és 1669 cnT3·.
Analízis a számított: talált:
θΧ2Η10°4 * H2° alapján:
C % - 61,01; H % = 5,12; víz % = 7,62;
C % = 61,14; H % - 5,05; viz % = 5,82.
10. példa
4,5-Dihidro-5-metil-4-oxo-5-fenil-furán-2-karbonsav /1 általános képletű vegyület, ahol R^ = Ph, R^ = Me, és R^ és R^ — H/
10,5 g /54 %-os ásványolaj/ nátrlum-hidrld 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához 16 g dietil-oxalát és 16,4 g 3. példában leirt 3-hidroxi-3-feníl-2-butanon 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az oldat hőmérsékletét 55-60 °0-on tartjuk az adagolás alatt és 18 óra hosszat az adagolás befejezése után. A hideg reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. Az elegyet 90 percig állni hagyjuk, dietil-éterrel mossuk és 6 n sósavval megsavanyltjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A 32 g maradék 5-hidroxi-2,4-dioxo-5-íenll-hexánsav /X általános képlet, ahol R·1 = Ph, R^ = Me, R^ = H/ és ennek ketoenol tautomerjelnek elegye és NMR színképe /deutexokloroformban/:tf 1,67, 1,80, 1,82 /38, 3H/; 2,32 és 3,40 /2d, jgeminális = 18 hz, 0,44 köxül/,
6,29 és 6,35 /széles szingulettek; 1,64 köxül/ /deutexezés hatására cserélhető/, 7,40 /m 5H/ IR /CHC1,/, 3490, 3100-2800 /széles/, 1765-1760, széles karbonil abszorpciók, sáv 1730 cm-l-nél. Az elegyet 1600 ml benzolban feloldjuk. Az oldathoz
3,2 g p-toluol-szulfonsavat adunk. Az elegyet visszaíolyató hütő alatt 4 óra hosszat melegítjük, majd leszűrjük. A szürletet bepáxoljuk. A kicsapódott kristályos anyagot izoláljuk és dietileterbol átkristályositjuk. 19,8 g cim szerinti vegyületet kapunk. Op.: 175-176 °C, a termék a 4. példa termékével azonos.
R1
R2
Rl éa
R5
R4 éa <
állítására, azzal· jellemezve, hogy

Claims (7)

  1. Szabadalmi Igénypontok
    1. Eljárás az /1/ általános képletű vegyületek - ahol jelentése 1-4 szénatomos alkil-, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak aplroCl,
  2. 2,3,4—tetrahidroftalinj-l-csoportot képeznek, jelentése hidrogénatom éa jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, vagy 3-pirldinll 1-4 szénatomos alkolénosopórt adott esetben gyógyászatilag elfogadható addiciós sói elő' ' . í a/ valamely /X/ általános képletű vegyületet - ahol R”1·, R2 éa Tr jelentése a fenti -/sav katalizátor jelenlétében/ gyűrűbe zárunk éa a kapott /1/ általános képletű vegyületet - ahol R·1*, R2, jelentése a fenti és R4 jelentése hidrogénatom - kívánt esetben észterezzük, vagy b/ valamely /11/ általános képletű vegyületet - ahol r\ R2 éa iP jelentése a fenti - erős szervetlen proton akceptor jelenlétében éa vízmentes körülmények között di/1-4 szénatomos/ alkiloxaláttal reagáltatunk, az elegyet 10-12 pH értéken vizzel Ilidről íz áljuk és az elegyet savas feltételek mellett állni hagy juk és kivant esetben a kapott /1/ általános képletű vegyületeket, amelyekben R^-, R2 és R5 jelentése a fenti éa R4 jelentése hidrogénatom - észterezzük, vagy c/ valamely /XI/ általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 és jelentése a fenti - vizes, lúgos körülmények között pH 10-12 értéken hidrolizálunk, majd a kapott elegyet pH * 0,5-
  3. 3-ra savanyítjuk és kívánt esetben a kapott /1/ általános képletű vegyületet - ahol Rl, R2, r5 jelentése a fenti éa R4 jelentése hidrogénatom - észterezzük, kívánt eaetbenaz a/ vagy b/ vagy c/ eljárásokkal előállított /1/ általános képletű vegyületeket - ahol Rl. R2, r3 jelentése a fenti és R4 jelentése hidrogénatom - gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen bázissal reagálhatjuk, vagy kívánt esetben az a/, b/ vagy c/ eljárásokkal kapott /1/ általános képletű vegyületeket - ahol Rí, R2 éa R5 jelentése a fenti és R4 jelentése 3-pi·1 idinil/1-4 szénatomos/ alkiléncsoport gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatjuk, vagy kívánt esetben a kapott /1/ általános képletű vegyületeket ahol R1, R2. R^ és R4 jelentése a fenti - diaaztereomerek formájában elválasztjuk.
    2. Az 1. igénypont a/ eljárásának foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy iners szerves oldószerben vagy sósavat, hidrogénbromldot, Sósavgázt, hldrogénbromidgázt, p-toluol-szulfonsavat, kénsavat, foszforsavat vagy polifoszforsavat tartalmazó vizes oldatban dolgozunk.
    3· Az 1. igénypont b/ eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a savas körülmények létrehozására sósavat, hidrogénbromldot, kénsavat, foszforsavat vagy polifoszfor17 savat adunk az elegyhez.
  4. 4. Az 1. igénypont b/ eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy erős szervetlen proton akceptorként nátrium-hidridet haszhálunk.
  5. 5. Az 1. igénypont b/ eljárásának foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy di/rövidszénláncu/alkiloxalátként dimetil-oxalátot vagy diettl-oxalátot használunk.
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállításárβ, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerint előállitott /1/ általános képletű vegyületet - ahol és R2*· jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4,5-dihidro-5-metil-4-oxo-5-fenil-furáa-2-karbonsav-5-piiidinil-metilésztert vagy hidrokloridját vagy hemi-/E/-2-buténdioát sóját alkalmazzuk.
HU79AE575A 1978-06-05 1979-06-05 Process for producing 4,5-dihydro-4-oxo-furane-2-carboxylic acid derivatives of hypolipemic activity HU180199B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/912,798 US4169202A (en) 1978-06-05 1978-06-05 Process for preparing 4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carboxylic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180199B true HU180199B (en) 1983-02-28

Family

ID=25432464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79AE575A HU180199B (en) 1978-06-05 1979-06-05 Process for producing 4,5-dihydro-4-oxo-furane-2-carboxylic acid derivatives of hypolipemic activity

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4169202A (hu)
EP (1) EP0006305B1 (hu)
JP (1) JPS648629B2 (hu)
AU (1) AU537177B2 (hu)
CA (1) CA1118777A (hu)
CY (1) CY1305A (hu)
DE (1) DE2963526D1 (hu)
DK (1) DK165005C (hu)
ES (1) ES481233A0 (hu)
HK (1) HK76785A (hu)
HU (1) HU180199B (hu)
MY (1) MY8600277A (hu)
PH (1) PH15720A (hu)
WO (1) WO1980000025A1 (hu)
ZA (1) ZA792773B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL62200A (en) * 1980-03-01 1984-09-30 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3141194A1 (de) * 1981-10-16 1983-05-11 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München Verbundwerkstoff und verfahren zu seiner herstellung
JPS58175487A (ja) * 1982-04-08 1983-10-14 Meito Sangyo Kk 改質微生物レンネツト及びその製法
US4537623A (en) * 1984-03-29 1985-08-27 Chevron Research Company Herbicidal 2-(oxa or thia heterocycle)5-amino-3-oxo-4-(substituted-phenyl)-2,3-dihydrofurans
DE3577384D1 (de) * 1985-08-02 1990-06-07 Chevron Res Unkrautvertilgende 2-(oxa- oder thiaheterozyklische) 5-amino-3-oxo-4-(substituierte phenyl)-2,3-dihydrofurane.
US4704475A (en) * 1986-06-02 1987-11-03 American Home Products Corporation (Del.) Preparation of 3-hydroxy-3-phenylbutan-2-one
JPH0753678B2 (ja) * 1986-07-25 1995-06-07 ダイセル化学工業株式会社 アセトイン誘導体の直接光学分割方法
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
ES2331521T3 (es) * 2003-11-21 2010-01-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de acido 4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxilico y procedimientos de tratamiento de trastornos metabolicos relacionados del mismo.
EP3049397A1 (en) * 2013-09-27 2016-08-03 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the purification of dapagliflozin

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2436532A (en) * 1945-02-24 1948-02-24 Robertson Co H H Production of 4-keto pimelic acid
US2744917A (en) * 1950-06-30 1956-05-08 Lilly Co Eli Process for the preparation of thiophene dicarboxylic acid
US2745845A (en) * 1950-06-30 1956-05-15 Lilly Co Eli 1-formyl-2-dialkoxymethyl-succinic acid esters and their cyclization to heterocyclic compounds
US3344150A (en) * 1962-04-18 1967-09-26 Technion Res & Dev Foundation 6-substituted 2, 3, 5-trioxo-tetrahydropyrans and their 3-enol esters and ethers
US3393204A (en) * 1963-04-23 1968-07-16 Cais Michael Heterocyclic compound and use
DE1518369A1 (de) * 1965-01-28 1969-11-06 Technion Res & Dev Foundation 4-Halogen-3,5,6-trioxotetrahydropyrane und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3442913A (en) * 1965-10-06 1969-05-06 Richardson Merrell Inc 2-(trifluoromethyl)-3-fuoricacid esters and other 2 - fluoromethyl furan derivatives
US3439000A (en) * 1965-10-06 1969-04-15 Richardson Merrell Inc Aldehydes and ketones of trifluoromethylfurans
US3393205A (en) * 1966-02-15 1968-07-16 Cais Michael Heterocyclic compound and use
US3393206A (en) * 1966-02-15 1968-07-16 Cais Michael Heterocyclic compound and use
GB1199101A (en) * 1967-03-15 1970-07-15 Ajinomoto Kk Substance and Reaction Products Suitable for Improving the Flavour and Aroma of Food and Medicines
CH474500A (fr) * 1967-06-16 1969-06-30 Firmenich & Cie Procédé pour la préparation d'un dérivé furannique
NL6712748A (hu) * 1967-09-18 1969-03-20
US3887589A (en) * 1968-03-28 1975-06-03 Lever Brothers Ltd 2,5-Diethyl-4-hydroxy-2,3,-dihydrofuran-3-one
GB1271082A (en) * 1968-05-07 1972-04-19 Wyeth John & Brother Ltd Furan, pyrrole and thiophene derivatives
US3743656A (en) * 1969-05-01 1973-07-03 Wyeth John & Brother Ltd Thiophene and furan lower alkanoic acids and derivatives
US3904655A (en) * 1969-06-26 1975-09-09 Lever Brothers Ltd Process for the preparation of a flavor substance by reacting a 4-oxy-5-alkyl-3-furanone with a hydrogen sulfide liberating substance
DE2013261A1 (de) * 1970-03-20 1971-10-07 Badische Anilin & Soda Fabnk AG, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von Furanen
GB1383492A (en) * 1970-12-21 1974-02-12 Unilever Ltd Dicarbonyl compounds and preparation of dihydrofuranones therefrom
NL7216271A (hu) * 1972-11-30 1974-06-04
US4000164A (en) * 1973-04-02 1976-12-28 Richardson-Merrell Inc. Hypolipidemic agents
GB1489734A (en) * 1975-04-08 1977-10-26 Nippon Chemiphar Co Ascorbic acid derivative and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP0006305A1 (en) 1980-01-09
AU537177B2 (en) 1984-06-14
CY1305A (en) 1985-12-06
PH15720A (en) 1983-03-18
ES8100283A1 (es) 1980-11-01
AU4689279A (en) 1979-12-13
CA1118777A (en) 1982-02-23
EP0006305B1 (en) 1982-08-11
JPS648629B2 (hu) 1989-02-14
MY8600277A (en) 1986-12-31
DK37580A (da) 1980-01-29
JPS55500473A (hu) 1980-07-31
DK165005C (da) 1993-02-08
US4169202A (en) 1979-09-25
ZA792773B (en) 1981-01-28
HK76785A (en) 1985-10-18
DK165005B (da) 1992-09-28
ES481233A0 (es) 1980-11-01
WO1980000025A1 (en) 1980-01-10
DE2963526D1 (en) 1982-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100191774B1 (ko) 피라졸로[1,5-알파] 피리미딘 유도체 및 이것을 함유하는 항염증제
EP0576357B1 (fr) Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
Yanagisawa et al. Synthesis and anti-ulcer activities of sodium alkylazulene sulfonates
EP0658546A1 (fr) Dérivés de 3-pyrazolecarboxamide avec une affinité pour le récepteur des cannabinoides
FR2606018A1 (fr) Nouveaux a-aminoacides substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments
CA1212380A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole
HU180199B (en) Process for producing 4,5-dihydro-4-oxo-furane-2-carboxylic acid derivatives of hypolipemic activity
HU176050B (en) Process for preparing hydroxamic acid derivatives
SU873887A3 (ru) Способ получени производных имидазо/2,1-в/тиазолина или имидазо /2,1-в/тиазина или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси изомеров или отдельных изомеров
JP2009543837A (ja) Ｅｐ１受容体に対して親和性を有するインドール化合物
CA2497632A1 (fr) Nouveaux derives de thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RU2175966C2 (ru) 4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
US4774253A (en) Oxazole and isoxazole derivatives having anti-arthritic activity
US5081118A (en) Benzothiazine dioxide derivatives
BE897617A (fr) Thioesters d&#39;acide acetylsalicylique procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment
EP0153230B1 (fr) Nouveaux dérivés du pyrimido /2,1-b/ benzothiazole et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
Tschudy et al. Malonic Ester Synthesis of δ-Aminolevulinic Acid. The Reaction of N-3-Bromoacetonylphthalimide with Malonic Ester
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
US4244958A (en) Hypolipidemic derivatives of 4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carboxylic acid
CS213395B2 (en) Method of making the derivatives of 1-phenyl-2,5-cyclohexadien-1-ethylamine
FR2824826A1 (fr) Nouveaux derives de 5-cyano-1h-indole antagonistes des recepteurs de l&#39;interleukine-8
US3527796A (en) N-acyl phenylhydrazine sulfamic acids and salts thereof
JP2008506680A (ja) ピラゾリン誘導体、それを得るための方法および治療薬としてのその使用
Langlois et al. Synthèses totales de la (±) déséthyl-ervatamine et de la (±) déhydro-15, 20 ervatamine
KR890005204B1 (ko) 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee